Insivo

Hépatite C chronique

Insivo® (télaprévir), en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée, y compris la cirrhose, qui sont naïfs de traitement ou qui ont déjà été traités avec traitement à base d'interféron, y compris les répondeurs nuls antérieurs, les répondeurs partiels et les rechoirs et les rechapeurs.

Les points suivants doivent être pris en compte lors de l'initiation du traitement par Insivo :

• Insivo ne doit pas être administré en monothérapie et ne doit être prescrit qu'avec du peginterféron alfa et de la ribavirine.
• Une proportion élevée de répondeurs nuls précédents (en particulier ceux atteints de cirrhose) n'a pas obtenu de réponse virologique soutenue (SVR) et a vu émerger des substitutions associées à la résistance au télaprévir lors du traitement par un traitement combiné Insivo.
• L'efficacité insivo n'a pas été établie pour les patients qui ont déjà échoué au traitement avec un schéma thérapeutique qui comprend des inhibiteurs de protéase Insivo ou autres HCV NS3 / 4A.

Traitement combiné Insivo / Peginterféron Alfa / Ribavirine

La dose recommandée de comprimés Insivo est de 1125 mg (trois comprimés de 375 mg) pris par voie orale deux fois par jour (à 10-14 heures d'intervalle) avec de la nourriture (pas faible en gras). Pour des instructions posologiques spécifiques pour le peginterféron alfa et la ribavirine, reportez-vous à leurs informations de prescription respectives.

Durée du traitement

La durée recommandée du traitement par Insivo est de 12 semaines en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Les taux d'ARN du VHC doivent être surveillés aux semaines 4 et 12 pour déterminer la durée du traitement combiné et évaluer la futilité du traitement (tableaux 1 et 2).

Tableau 1: Durée du traitement recommandée (voir également le tableau 2 pour les règles de fonctionnement du traitement)

Aux fins de l'évaluation de l'admissibilité à un traitement axé sur la réponse aux semaines 4 et 12 (voir tableau 1) un ARN HCV «indétectable» (Cible non détectée) le résultat est requis; un résultat confirmé d'ARN du VHC «détectable mais inférieur à la limite de quantification» ne doit pas être considéré comme équivalent à un ARN du VHC «indétectable» (Cible non détectée) résultat.

Les patients atteints de cirrhose non détectables avec un ARN du VHC indétectable (cible non détecté) aux semaines 4 et 12 du traitement combiné Insivo peuvent bénéficier de 36 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et de ribavirine (48 semaines au total).

Réduction de dose

Pour éviter l'échec du traitement, la dose d'Insivo ne doit pas être réduite ou interrompue. Reportez-vous aux informations de prescription respectives pour la modification de la dose de peginterféron alfa et de ribavirine.

Arrêt du dosage

Les patients présentant une réponse virale inadéquate sont peu susceptibles d'atteindre la RVS et peuvent développer des substitutions de résistance émergentes du traitement. L'arrêt du traitement est recommandé chez tous les patients présentant (1) des taux d'ARN du VHC supérieurs à 1000 UI / ml à la semaine de traitement 4 ou 12; ou (2) des niveaux d'ARN du VHC détectables confirmés à la semaine de traitement 24 (voir tableau 2).

Tableau 2: Règles de futilité du traitement: tous les patients

Si le peginterféron alfa ou la ribavirine est arrêté pour une raison quelconque, Insivo doit également être arrêté.

Des contre-indications au peginterféron alfa et à la ribavirine s'appliquent également au traitement d'association Insivo.

Le traitement combiné insivo est contre-indiqué dans:

• les femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. La ribavirine peut nuire au fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce traitement, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus.
• les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes.

Insivo est un puissant inhibiteur du CYP3A. Insivo est contre-indiqué lorsqu'il est combiné avec des médicaments fortement dépendants du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou mortels (indice thérapeutique étroit). L'insivo est contre-indiqué lorsqu'il est combiné avec des médicaments qui induisent fortement le CYP3A et peuvent donc entraîner une exposition et une perte d'efficacité plus faibles de l'Insivo. Les médicaments contre-indiqués sont répertoriés ci-dessous dans le tableau 3 [voir également INTERACTIONS DE DROGUES, Tableau 5 et

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Réactions graves de la peau / éruption cutanée

Des réactions cutanées graves et non mortelles, notamment le syndrome de Stevens Johnson (SJS), la réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (DRESS) et la nécrolyse épidermique toxique (RTE), ont été rapportées chez des patients traités par un traitement combiné Insivo. Des cas mortels ont été rapportés chez des patients présentant une éruption cutanée progressive et des symptômes systémiques qui ont continué à recevoir un traitement combiné Insivo après une réaction cutanée grave.

Pour les réactions cutanées graves, y compris les éruptions cutanées présentant des symptômes systémiques ou une éruption cutanée sévère progressive, l'Insivo, le peginterféron alfa et la ribavirine doivent être arrêtés immédiatement. L'arrêt d'autres médicaments connus pour être associés à des réactions cutanées graves doit être envisagé. Les patients doivent être rapidement référés pour des soins médicaux urgents.

Dans les essais cliniques, des réactions cutanées graves, y compris la ROBE et la SJS, ont été rapportées chez moins de 1% des sujets ayant reçu un traitement combiné Insivo, contre aucun ayant reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine seuls. Ces réactions cutanées graves ont nécessité une hospitalisation et tous les sujets se sont rétablis. Les signes présentateurs de ROBE peuvent inclure une éruption cutanée, de la fièvre, un œdème facial et des signes d'atteinte interne à l'organe (par ex., hépatite, néphrite). L'éosinophilie peut ou non être présente. Les signes présentateurs de SJS peuvent inclure de la fièvre, des lésions cibles et des érosions ou ulcérations muqueuses (par ex., conjonctivae, lèvres).

TEN et Erythema Multiforme (EM) ont été observés dans l'expérience post-commercialisation. Les événements indésirables (tous grades) se sont développés chez 56% des sujets ayant reçu un traitement combiné Insivo et chez 34% des sujets ayant reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine. L'éruption a commencé le plus souvent au cours des 4 premières semaines, mais peut survenir à tout moment pendant le traitement combiné Insivo. Les événements indésirables ont entraîné l'arrêt de l'Insivo seul chez 6% des sujets et l'arrêt du traitement combiné Insivo chez 1% des sujets. Éruption cutanée sévère (par ex., une éruption cutanée ou une éruption cutanée généralisée avec des vésicules ou des bulles ou des ulcérations autres que SJS) a été rapportée chez 4% des sujets ayant reçu un traitement combiné Insivo contre moins de 1% ayant reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine seuls. L'éruption cutanée sévère peut avoir une composante eczémateuse importante.

Les patients présentant des éruptions cutanées légères à modérées doivent être suivis pour la progression d'une éruption cutanée ou le développement de symptômes systémiques. Si l'éruption progresse et devient grave, l'Insivo doit être arrêté. Le peginterféron alfa et la ribavirine peuvent être poursuivis. Si aucune amélioration n'est observée dans les 7 jours suivant l'arrêt de l'Insivo, une interruption ou un arrêt séquentiel ou simultané de la ribavirine et / ou du peginterféron alfa doit être envisagé. Si cela est médicalement indiqué, une interruption ou un arrêt antérieur de la ribavirine et du peginterféron alfa doit être envisagé. Les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que l'éruption cutanée soit résolue. Insivo ne doit pas être réduit ou redémarré s'il est arrêté en raison d'une éruption cutanée. Le traitement de l'éruption cutanée avec des antihistaminiques oraux et / ou des corticostéroïdes topiques peut fournir un soulagement symptomatique mais l'efficacité de ces mesures n'a pas été établie. Le traitement de l'éruption cutanée avec des corticostéroïdes systémiques n'est pas recommandé.

Anémie

Une anémie a été rapportée avec un traitement par peginterféron alfa et ribavirine. L'ajout d'Insivo au peginterféron alfa et à la ribavirine est associé à une diminution supplémentaire des concentrations d'hémoglobine. Une diminution des taux d'hémoglobine s'est produite au cours des 4 premières semaines de traitement, les valeurs les plus faibles ayant été atteintes à la fin de l'administration d'Insivo. Les valeurs d'hémoglobine sont progressivement revenues aux niveaux observés avec le peginterféron alfa et la ribavirine après l'administration de l'Insivo. Des valeurs d'hémoglobine inférieures ou égales à 10 g par dL ont été observées chez 36% des sujets ayant reçu un traitement combiné Insivo, contre 17% des sujets ayant reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine. Dans les essais cliniques, le délai médian d'apparition de l'hémoglobine inférieur ou égal à 10 g par dL était plus rapide chez les sujets traités par un traitement combiné Insivo que chez ceux qui ont reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine: 56 jours (8-365 jours) contre 63 jours (13-341 jours) respectivement. Des valeurs d'hémoglobine inférieures à 8,5 g par dL ont été observées chez 14% des sujets ayant reçu un traitement combiné Insivo, contre 5% des sujets recevant du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Chez les sujets recevant un traitement combiné Insivo, 32% ont subi une modification de la dose de ribavirine (réduction, interruption ou arrêt) en raison d'une anémie, 6% ont reçu une transfusion sanguine, 4% ont arrêté Insivo et 1% ont arrêté le traitement combiné Insivo. Chez les sujets traités par le peginterféron alfa et la ribavirine seuls, 12% ont subi une modification de la dose de ribavirine due à une anémie, 1% ont reçu une transfusion sanguine et moins de 1% ont arrêté le traitement. Une anémie nécessitant une réduction de la dose de ribavirine, une transfusion sanguine et / ou un agent stimulant l'érythropoïèse (ESA) s'est produite dès 10 jours après le début du traitement combiné par Insivo.

L'hémoglobine doit être surveillée avant et au moins aux semaines 2, 4, 8 et 12 pendant le traitement combiné Insivo et comme cliniquement approprié. Une surveillance plus précoce et plus fréquente de certains patients doit être envisagée. Pour la prise en charge de l'anémie, des réductions de dose de ribavirine doivent être utilisées (voir les informations de prescription pour la ribavirine pour ses directives de réduction de dose). Si les réductions de dose de ribavirine sont insuffisantes, l'arrêt de l'Insivo doit être envisagé. Si la ribavirine est définitivement arrêtée pour la gestion de l'anémie, Insivo doit également être définitivement arrêté. La ribavirine peut être redémarrée conformément aux directives de modification posologique de la ribavirine. La dose d'Insivo ne doit pas être réduite et l'Insivo ne doit pas être redémarré s'il est arrêté.

Grossesse: utiliser avec la ribavirine et le peginterféron alfa

La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et / ou la mort du fœtus exposé. Des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et chez les partenaires féminines des patientes. Le traitement par la ribavirine ne doit pas être instauré à moins qu'un rapport sur un test de grossesse négatif n'ait été obtenu immédiatement avant le début du traitement.

Étant donné que l'Insivo doit être utilisé en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, les contre-indications et avertissements applicables à ces médicaments sont applicables à la thérapie combinée. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ainsi que les patientes et leurs partenaires féminins doivent utiliser 2 méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant 6 mois après la fin de tout traitement. Les patientes doivent subir des tests de grossesse mensuels pendant le traitement et pendant la période de 6 mois après l'arrêt du traitement. Des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et chez les partenaires féminines des patientes, car des effets tératogènes et / ou embryocides importants ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Reportez-vous également aux informations de prescription pour la ribavirine.

Patientes

Les contraceptifs hormonaux peuvent être poursuivis mais peuvent ne pas être fiables pendant le dosage de l'Insivo et jusqu'à 2 semaines après l'arrêt de l'Insivo. Pendant ce temps, les patientes en âge de procréer doivent utiliser 2 méthodes de contraception efficaces non hormonales. Les exemples peuvent inclure des méthodes de barrière ou des dispositifs intra-utérins (DIU). Deux semaines après la fin du traitement par Insivo, les contraceptifs hormonaux sont à nouveau appropriés comme l'une des 2 méthodes efficaces requises de contraception; cependant, des recommandations spécifiques de prescription doivent être suivies pour les contraceptifs.

Interactions médicamenteuses

Voir le tableau 3 pour une liste des médicaments qui sont contre-indiqués pour une utilisation avec Insivo en raison d'événements indésirables potentiellement mortels ou d'une perte potentielle d'effet thérapeutique pour Insivo. Reportez-vous au tableau 5 pour les interactions médicamenteuses établies et potentiellement importantes.

Tests de laboratoire

Les niveaux d'ARN du VHC doivent être surveillés aux semaines 4 et 12 et comme indiqué cliniquement. L'utilisation d'un test RT-PCR sensible en temps réel pour surveiller les niveaux d'ARN du VHC pendant le traitement est recommandée. Le test doit avoir une limite inférieure de quantification de l'ARN du VHC égale ou inférieure à 25 UI par ml et une limite de détection de l'ARN du VHC d'environ 10 à 15 UI par ml. Aux fins de l'évaluation de l'admissibilité à la thérapie guidée par la réponse, un ARN HCV «indétectable» (Cible non détectée) le résultat est requis; un résultat confirmé d'ARN du VHC «détectable mais inférieur à la limite de quantification» ne doit pas être considéré comme équivalent à un résultat d'ARN du VHC «indétectable» (signalé comme «cible non détecté» ou «ARN du VHC non détecté»).

Des évaluations hématologiques (y compris l'hémoglobine, le différentiel des globules blancs et le nombre de plaquettes) sont recommandées avant et aux semaines 2, 4, 8 et 12 et comme cliniquement approprié. Les évaluations de chimie (y compris les électrolytes, la créatinine sérique, l'acide urique, les enzymes hépatiques, la bilirubine et la TSH) sont recommandées aussi souvent que les évaluations d'hématologie ou si cela est cliniquement approprié.

Reportez-vous aux informations de prescription pour le peginterféron alfa et la ribavirine, y compris les exigences de test de grossesse.

Général

Insivo ne doit pas être administré en monothérapie et ne doit être prescrit qu'avec du peginterféron alfa et de la ribavirine. Par conséquent, les informations de prescription pour le peginterféron alfa et la ribavirine doivent être consultées avant de commencer le traitement par Insivo.

Il n'y a pas de données cliniques sur le traitement de nouveau des patients qui ont échoué à un traitement basé sur un inhibiteur de protéase du VHC NS3 / 4A, ni de données sur les cycles répétés de l'Insivo.

Insuffisance hépatique

Insivo n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C, score supérieur ou égal à 7) ou les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Se référer aux informations de prescription pour le peginterféron alfa et la ribavirine qui doivent être co-administrées avec l'Insivo.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médication).

Réactions graves de la peau / éruption cutanée

Les patients doivent être informés que le traitement combiné Insivo peut provoquer une éruption cutanée. L'éruption peut être grave, peut s'accompagner de fièvre et de dégradation de la peau, peut nécessiter un traitement urgent à l'hôpital et peut entraîner la mort. Les patients doivent signaler rapidement tout changement de peau ou démangeaisons à leur fournisseur de soins de santé. Les patients ne doivent pas arrêter Insivo en raison d'une éruption cutanée, sauf instruction de leur professionnel de la santé.

Grossesse

La ribavirine ne doit pas être utilisée par les femmes enceintes ou par les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes. Le traitement par ribavirine ne doit pas être initié tant qu'un rapport de test de grossesse négatif n'a pas été obtenu immédiatement avant le début du traitement. Étant donné que l'Insivo doit être utilisé en association avec la ribavirine et le peginterféron alfa, les contre-indications et avertissements applicables à ces médicaments sont applicables au traitement combiné. Le traitement combiné insivo est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes (voir aussi les informations de prescription pour la ribavirine).

Les patientes doivent être informées des risques tératogènes / embryocides de la ribavirine et doivent être informées que des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et chez les partenaires féminins des patientes, à la fois pendant le traitement et pendant 6 mois après la fin de tout traitement. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées sur l'utilisation d'une contraception efficace (2 méthodes) avant de commencer le traitement. Les patientes (hommes et femmes) doivent être avisées d'en informer immédiatement leur professionnel de la santé en cas de grossesse.

Les patients doivent également être informés que les contraceptifs hormonaux peuvent ne pas être fiables pendant l'administration d'Insivo et jusqu'à 2 semaines après l'arrêt de l'Insivo. Pendant ce temps, les patientes en âge de procréer doivent utiliser 2 méthodes non hormonales de contraception efficace. Des exemples de méthodes de contraception non hormonales comprennent un préservatif masculin avec de la gelée spermicide OU un préservatif féminin avec de la gelée spermicide (une combinaison d'un préservatif masculin et d'un préservatif féminin ne convient pas), un diaphragme avec de la gelée spermicide, un capuchon cervical avec de la gelée spermicide , ou un dispositif intra-utérin (DIU).

Transmission du virus de l'hépatite C

Les patients doivent être informés que l'effet du traitement de l'infection par l'hépatite C sur la transmission n'est pas connu et que des précautions appropriées pour prévenir la transmission du virus de l'hépatite C pendant le traitement ou en cas d'échec du traitement doivent être prises.

Importance de l'hydratation

Les patients doivent être informés de l'importance de l'hydratation et de l'apport hydrique pendant le traitement combiné Insivo. Les patients doivent être informés de la reconnaissance des signes et symptômes de déshydratation tels qu'une soif accrue, une bouche sèche, une diminution du débit urinaire et une urine plus concentrée. Les patients doivent être avisés de contacter leur professionnel de la santé si l'apport de liquide buccal est médiocre ou si le patient présente des vomissements et / ou de la diarrhée sévères.

Administration

Les patients doivent être informés que l'Insivo doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Si le peginterféron alfa et / ou la ribavirine est arrêté pour une raison quelconque, Insivo doit également être arrêté.

Les patients doivent être informés que la dose d'Insivo ne doit pas être réduite ou interrompue, car elle peut augmenter le risque d'échec du traitement.

La dose recommandée de comprimés Insivo est de 1125 mg (trois comprimés de 375 mg) pris par voie orale deux fois par jour (à 10-14 heures d'intervalle) avec des aliments contenant environ 20 grammes de matières grasses. Les patients doivent être informés que la teneur en matières grasses du repas ou de la collation est essentielle pour l'absorption du télaprévir. Les aliments pris avec Insivo doivent être ingérés dans les 30 minutes précédant chaque dose d'Insivo. Des exemples de certains aliments qui pourraient être pris avec Insivo comprennent: un bagel avec du fromage à la crème, ½ tasse de noix, 3 cuillères à soupe de beurre d'arachide, 1 tasse de crème glacée, 2 onces de fromage américain ou de cheddar, 2 onces de croustilles ou ½ tasse de mélange de sentiers.

Les patients doivent être informés de l'avalation des comprimés Insivo entiers (par ex., les patients ne doivent pas mâcher, écraser, casser, couper ou dissoudre les comprimés).

Les patients doivent être informés de ce qu'il faut faire en cas de manque d'une dose d'Insivo :

• Si une dose d'Insivo est oubliée dans les 6 heures suivant la prise habituelle, les patients doivent être informés de la dose prescrite d'Insivo avec de la nourriture dès que possible.
• Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis que l'Insivo est généralement pris, la dose oubliée ne doit PAS être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel.
• Les patients doivent être invités à contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils ont des questions.

Les patients doivent être informés qu'ils peuvent contacter le centre de contrôle des poisons local en cas de surdosage.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse et mutagenèse

Traitement combiné Insivo / Peginterféron Alfa / Ribavirine

La ribavirine s'est révélée génotoxique chez plusieurs in vitro et des tests in vivo. La ribavirine n'était pas oncogène dans une étude p53 + / - transgénique de 6 mois ou dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat. Voir les informations de prescription pour la ribavirine.

Comprimés Insivo (télaprévir)

Aucune preuve de génotoxicité n'a été observée dans un test de mutagénicité bactérienne in vitro essai d'aberration chromosomique de mammifère ou étude in vivo du micronoyau chez la souris. Telaprevir n'a pas été testé pour son potentiel cancérogène.

Insuffisance de la fertilité

Traitement combiné Insivo / Peginterféron Alfa / Ribavirine

Des études animales ont montré que la ribavirine induisait une toxicité réversible chez les mâles tandis que le peginterféron alfa pouvait altérer la fertilité féminine. Voir les informations de prescription pour la ribavirine et le peginterféron alfa.

Comprimés Insivo (télaprévir)

Le traitement par le télaprévir seul a eu des effets sur les paramètres de fertilité chez le rat. Le niveau sans effet indésirable observé (NOAEL) pour la toxicité testiculaire dégénérative a été établi à des expositions multipliées par 0,17, les expositions humaines à la dose clinique recommandée. Effets potentiels sur le sperme (par ex., une diminution du% de sperme mobile et une augmentation du nombre de spermatozoïdes non mobiles) ont été observées dans une étude de fertilité chez le rat à des expositions de 0,30 fois les expositions humaines à la dose clinique recommandée. Les effets supplémentaires sur la fertilité comprennent des augmentations mineures du pourcentage de perte préimplantatoire, le pourcentage de mères avec des embryons non viables et le pourcentage de conceptions non viables par litière. Ces effets sont probablement associés à une toxicité testiculaire chez les rats mâles, mais les contributions de la femelle ne peuvent être exclues. Aucune toxicité testiculaire dégénérative n'a été observée dans les études de toxicité chronique chez le chien. De plus, les changements moyens des biomarqueurs hormonaux proposés de la toxicité testiculaire chez les sujets ayant reçu le télaprévir étaient comparables au placebo.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Étant donné que l'Insivo doit être utilisé en association avec la ribavirine et le peginterféron alfa, les contre-indications et avertissements applicables à ces médicaments sont applicables au traitement combiné. Des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et chez les partenaires féminines des patientes.

Traitement combiné Insivo / Peginterféron Alfa / Ribavirine

Catégorie de grossesse X

Des études animales ont montré que la ribavirine provoque des malformations congénitales et / ou des décès fœtaux tandis que le peginterféron alfa est abortif. Voir les informations de prescription pour la ribavirine.

Des effets tératogènes et / ou embryocides importants ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine; et la ribavirine est donc contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes. Les interférons ont des effets abortifs chez les animaux et doivent être supposés avoir un potentiel abortif chez l'homme (voir informations de prescription de peginterféron alfa).

Une extrême prudence doit être prise pour éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patientes tout en prenant cette combinaison. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne devraient pas recevoir de ribavirine à moins qu'elles n'utilisent une contraception efficace (2 formes fiables) pendant le traitement par la ribavirine et pendant 6 mois après le traitement. Les contraceptifs hormonaux systémiques peuvent ne pas être aussi efficaces chez les femmes lors de la prise de l'Insivo. Par conséquent, 2 méthodes alternatives efficaces de contraception, y compris les dispositifs intra-utérins et les méthodes de barrière, doivent être utilisées chez les femmes pendant le traitement par Insivo et la ribavirine concomitante.

Un registre de grossesse de la ribavirine a été établi pour surveiller les résultats maternels et fœtaux des grossesses chez les patientes et les partenaires féminins des patientes exposées à la ribavirine pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. Les fournisseurs de soins de santé et les patients sont encouragés à signaler de tels cas en composant le 1-800-593-2214.

Comprimés Insivo (télaprévir)

Catégorie de grossesse B

Le traitement par le télaprévir seul chez la souris et le rat n'a pas nui au fœtus. Les doses les plus élevées testées ont produit des expositions égales à 1,84 et 0,60 fois les expositions chez l'homme à la dose clinique recommandée, respectivement. Le traitement par le télaprévir seul a eu des effets sur les paramètres de fertilité chez le rat. Le niveau sans effet indésirable observé (NOAEL) pour la toxicité testiculaire a été établi à des expositions multipliées par 0,17, les expositions humaines à la dose clinique recommandée. Effets potentiels sur le sperme (par ex., une diminution du% de sperme mobile et une augmentation du nombre de spermatozoïdes non mobiles) ont été observées dans une étude de fertilité chez le rat à des expositions de 0,30 fois les expositions humaines à la dose clinique recommandée. Les effets supplémentaires sur la fertilité comprennent des augmentations mineures du pourcentage de perte préimplantatoire, du pourcentage de mères avec des embryons non viables et du pourcentage de conceptions non viables par litière. Ces effets sont probablement associés à une toxicité testiculaire chez les hommes mais les contributions de la femelle ne peuvent être exclues. Il n'y a cependant pas d'essais adéquats et bien contrôlés chez les femmes enceintes.

Des effets tératogènes et / ou embryocides importants ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et chez les partenaires féminines des patientes - à la fois pendant le traitement et pendant 6 mois après la fin de tout traitement. Le traitement combiné insivo ne doit pas être instauré à moins qu'une patiente ait un test de grossesse négatif immédiatement avant le début du traitement. Les tests de grossesse doivent avoir lieu tous les mois pendant le traitement d'association Insivo et pendant 6 mois après la fin de tout traitement. Les tests de grossesse chez les partenaires féminines non enceintes sont recommandés avant le traitement d'association Insivo, tous les mois pendant le traitement d'association Insivo et pendant 6 mois après la fin du traitement par la ribavirine.

Les contraceptifs hormonaux peuvent être poursuivis mais peuvent ne pas être fiables pendant le dosage de l'Insivo et jusqu'à 2 semaines après l'arrêt de l'Insivo. Pendant ce temps, les patientes en âge de procréer doivent utiliser 2 méthodes de contraception efficaces non hormonales. Les exemples peuvent inclure des méthodes de barrière ou des DIU. Reportez-vous également aux informations de prescription pour la ribavirine.

Deux semaines après la fin du traitement par Insivo, les contraceptifs hormonaux sont à nouveau appropriés comme l'une des 2 méthodes efficaces requises de contraception; cependant, des recommandations spécifiques de prescription doivent être suivies pour les contraceptifs. Reportez-vous également aux informations de prescription pour la ribavirine.

Mères infirmières

On ne sait pas si le télaprévir est excrété dans le lait maternel humain. Lorsqu'ils étaient administrés à des rates allaitantes, les taux de télaprévir étaient plus élevés dans le lait que ceux observés dans le plasma. La progéniture de rat exposée au télaprévir in utero n'a montré aucun effet sur le poids corporel à la naissance. Cependant, lorsqu'il était alimenté par le lait des mères traitées par le télaprévir, le gain de poids corporel des chiots était inférieur à celui des chiots nourris avec du lait des mères témoins. Après le sevrage, le gain de poids corporel des petits de rat était similaire chez les descendants des mères traitées au télaprévir et témoins. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, les soins infirmiers doivent être interrompus avant le début du traitement. Voir aussi les informations de prescription pour la ribavirine.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique d'Insivo chez les patients pédiatriques n'ont pas été établis.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de l'Insivo n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, la prudence est de mise dans l'administration et la surveillance de l'Insivo chez les patients gériatriques reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Insuffisance hépatique

Insivo n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C, score supérieur ou égal à 7) car les doses appropriées n'ont pas été établies. Aucun ajustement posologique d'Insivo n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6). Se référer également aux informations de prescription pour le peginterféron alfa et la ribavirine qui doivent être co-administrées avec l'Insivo.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Insivo chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Insivo n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VHC avec CrCl inférieur ou égal à 50 ml par min.

La pharmacocinétique du télaprévir a été évaluée après l'administration d'une dose unique de 750 mg à des sujets négatifs pour le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl moins de 30 ml par minute). Insivo n'a pas été étudié chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD) ou d'hémodialyse. Se référer également aux informations de prescription pour le peginterféron alfa et la ribavirine qui doivent être co-administrées avec l'Insivo.

Transplantation hépatique

L'innocuité et l'efficacité d'Insivo n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques.

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Réactions graves de la peau / éruption cutanée
• Anémie
• Grossesse: utiliser avec la ribavirine et le peginterféron alfa

Insivo doit être administré avec du peginterféron alfa et de la ribavirine. Reportez-vous à leurs informations de prescription respectives pour leurs effets indésirables associés.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

L'évaluation de l'innocuité est basée sur les données des essais cliniques regroupés et bien contrôlés, dont 1797 sujets ayant reçu un traitement combiné Insivo et 493 qui ont reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 3% des sujets ayant reçu un traitement combiné Insivo, contre aucun des sujets traités par le peginterféron alfa et la ribavirine. Les événements indésirables graves les plus fréquents chez les sujets traités par un traitement combiné Insivo étaient les troubles cutanés (éruption cutanée et / ou prurit) et l'anémie. Quatorze pour cent des sujets ont arrêté Insivo en raison d'effets indésirables du médicament. L'éruption cutanée, l'anémie, la fatigue, le prurit, les nausées et les vomissements ont été les effets indésirables les plus fréquents du médicament entraînant l'arrêt de l'insivo.

Insivo a été administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Le tableau suivant répertorie les effets indésirables des médicaments survenus chez les sujets traités par Insivo avec une incidence au moins 5% supérieure à celle des sujets recevant du peginterféron alfa et de la ribavirine seule (tableau 4).

Tableau 4: Effets cliniques indésirables du médicament signalés à une fréquence au moins supérieure de 5% chez les sujets recevant Insivo

Description de certains effets indésirables du médicament

Signes et symptômes anorectaux

Dans les essais cliniques contrôlés, 29% des sujets traités par un traitement combiné Insivo ont présenté des événements indésirables anorectaux, contre 7% de ceux traités par le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. La majorité de ces événements (par ex., hémorroïdes, inconfort anorectal, prurit anal et brûlure rectale) étaient d'intensité légère à modérée; moins de 1% ont conduit à l'arrêt du traitement et tous ont disparu pendant ou après la fin de l'administration d'Insivo.

Anomalies de laboratoire

Cellules sanguines blanches: Le traitement par le peginterféron alfa est associé à une diminution des valeurs moyennes des globules blancs totaux, du neutrophile absolu et du nombre absolu de lymphocytes. Plus de sujets traités par Insivo ont présenté une diminution du nombre de lymphocytes à 499 / mm³ ou moins (15% contre 5%). Les diminutions du nombre total de globules blancs à 1 499 / mm³ ou moins étaient comparables (8% contre 5%). L'incidence de diminutions du nombre absolu de neutrophiles à 749 / mm³ ou moins était de 15% chez les sujets traités par le peginterféron alfa et la ribavirine seuls, contre 12% chez ceux traités par un traitement combiné Insivo.

Plaquettes: Le traitement par le peginterféron alfa est associé à une diminution du nombre moyen de plaquettes. Plus de patients traités par un traitement combiné Insivo ont présenté une diminution des valeurs plaquettaires moyennes de tous les grades: 47% contre 36% traités par le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. Trois pour cent des sujets traités combinés Insivo ont diminué à 49 999 / mm³ ou moins, contre 1% de ceux traités par le peginterféron alfa et la ribavirine seule.

Bilirubine: Quarante et un pour cent des sujets traités par Insivo, contre 28% des sujets traités par le peginterféron alfa et la ribavirine, avaient toutes des élévations de grade des taux de bilirubine; 4% et 2% des sujets, respectivement, avaient des élévations supérieures ou égales à 2,6 x LSN. Les niveaux de bilirubine ont augmenté le plus fortement au cours des 1 à 2 premières semaines de dosage insivo, stabilisés et entre les semaines 12 et 16 étaient au niveau de référence.

Acide urique: Pendant la période de traitement combiné Insivo, 73% des sujets avaient des niveaux élevés d'acide urique contre 29% pour ceux traités par le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. Les changements à plus ou à égalité à 12,1 mg par dL par rapport à la valeur initiale dans les niveaux d'acide urique étaient également plus fréquents chez les sujets traités par Insivo (7%) par rapport au peginterféron alfa et à la ribavirine (1%). Moins de 1% des sujets présentaient des événements cliniques de goutte / arthrite goutteuse; aucun n'était grave et aucun n'a entraîné l'arrêt du traitement.

Données supplémentaires des essais cliniques

Dans l'analyse d'une étude supplémentaire (essai C211), le profil d'innocuité du traitement combiné avec Insivo 1125 mg deux fois par jour était similaire au profil d'innocuité des patients recevant un traitement combiné avec Insivo 750 mg toutes les 8 heures (q8h). Aucun nouveau résultat de sécurité n'a été identifié.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'Insivo. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Nécrolyse épidermique toxique (RTE) et érythème polymorphe (EM)

Troubles rénaux et urinaires: Azotémie pré-rénale avec ou sans insuffisance rénale aiguë / échec, néphropathie à l'acide urique

La dose documentée la plus élevée administrée est de 1875 mg toutes les 8 heures pendant 4 jours chez des sujets sains avec Insivo seul. Dans cet essai, les événements indésirables courants suivants ont été rapportés plus fréquemment avec le schéma de 1875 mg toutes les 8 heures par rapport au schéma de 750 mg toutes les 8 heures: nausées, maux de tête, diarrhée, diminution de l'appétit, dysgueusie et vomissements.

Aucun antidote spécifique n'est disponible pour un surdosage avec Insivo. Le traitement d'un surdosage avec Insivo consiste en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser les mesures de soutien standard, telles que l'élimination du matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, l'utilisation d'une surveillance clinique (y compris l'obtention d'un électrocardiogramme) et l'instauration d'une thérapie de soutien si nécessaire.

On ne sait pas si le télaprévir est dialyzable par péritonéale ou hémodialyse.

Évaluation ECG

L'effet du télaprévir 750 et 1875 mg sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai QT complet à quatre périodes croisé en double aveugle, double mannequin, randomisé, placebo et contrôlé par actif (moxifloxacine 400 mg) sur quatre périodes dans 44 sujets. Dans l'essai avec une capacité démontrée à détecter de petits effets, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour le QTc ajusté au placebo le plus important basé sur la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était inférieure à 10 ms, le seuil de réglementation préoccupation. La dose de 1875 mg est adéquate pour représenter le scénario clinique à forte exposition.

Les propriétés pharmacocinétiques du télaprévir ont été évaluées chez des sujets adultes en bonne santé et chez des sujets atteints d'hépatite chronique C. Après plusieurs doses de télaprévir (750 mg toutes les 8 heures) en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine chez les sujets naïfs de traitement atteints d'hépatite C chronique de génotype 1, méchant (SD) Cmax était de 3510 (1280) ng / mL, Cmin était en 2030 (930) ng / mL, et AUC8h était de 22 300 (8650) ng • h / mL .

L'exposition totale au télaprévir (ASC24h, ss) était similaire, que la dose quotidienne totale de 2250 mg ait été administrée sous forme de 750 mg toutes les 8 heures ou 1125 mg deux fois par jour.

Absorption et biodisponibilité

Le télaprévir est disponible par voie orale, probablement absorbé dans l'intestin grêle, sans aucune preuve d'absorption dans le côlon. Les concentrations plasmatiques maximales après une dose unique de télaprévir sont généralement atteintes après 4 à 5 heures. Des études in vitro réalisées avec des cellules humaines de Caco-2 ont indiqué que le télaprévir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). L'exposition au télaprévir est plus élevée pendant la co-administration de peginterféron alfa et de ribavirine qu'après l'administration de télaprévir seul.

Effets des aliments sur l'absorption orale

L'exposition systémique (ASC) au télaprévir a été augmentée de 237% lorsque le télaprévir a été administré avec un repas gras standard (contenant 533 kcal et 21 g de graisses) par rapport au moment où le télaprévir a été administré à jeun. De plus, le type de repas affecte considérablement l'exposition au télaprévir. Par rapport au jeûne, lorsque le télaprévir a été administré avec un repas faible en gras (249 kcal, 3,6 g de matières grasses) et un repas riche en graisses (928 kcal, 56 g de matières grasses), l'exposition systémique (ASC) au télaprévir a été augmentée d'environ 117% et 330%, respectivement. Des doses d'Insivo ont été administrées dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas ou d'une collation contenant environ 20 grammes de matières grasses dans les essais de phase 3. Par conséquent, l'Insivo doit toujours être pris avec de la nourriture (pas faible en gras).

Distribution

In vitro, dans une plage de concentration de 0,1 μM (68 ng par ml) à 20 μM (13600 ng par ml), le télaprévir est lié à environ 59% à 76% aux protéines plasmatiques. Le télaprévir se lie principalement à la glycoprotéine alpha-acide et à l'albumine et la liaison dépend de la concentration, diminuant avec l'augmentation des concentrations de télaprévir. Après administration orale, le volume de distribution apparent typique (Vd / F) a été estimé à 252 L, avec une variabilité interindividuelle de 72%.

Métabolisme

Le télaprévir est largement métabolisé dans le foie, impliquant une hydrolyse, une oxydation et une réduction. Plusieurs métabolites ont été détectés dans les excréments, le plasma et l'urine. Après administration orale répétée, le diastéréomère R du télaprévir (30 fois moins actif), de l'acide pyrazinoïque et d'un métabolite qui a subi une réduction à la liaison α-cétoamide du télaprévir (non actif) se sont révélés être les métabolites prédominants du télaprévir. Des études in vitro utilisant des isoformes du cytochrome P450 (CYP) humain recombinant ont indiqué que le CYP3A4 était la principale isoforme responsable du métabolisme du télaprévir médié par le CYP. Des études in vitro utilisant des aldo-cétoréductases recombinantes ont indiqué que ces réductases et potentiellement d'autres sont également responsables de la réduction du télaprévir. D'autres enzymes protéolytiques sont également impliquées dans l'hydrolyse du télaprévir. Ces voies de métabolisme non médiées par le CYP jouent probablement un rôle majeur après l'administration multiple de télaprévir.

Élimination

Après administration d'une dose orale unique de 750 mg ¹⁴C-télaprévir chez les sujets sains, 90% de la radioactivité totale a été récupérée dans les excréments, l'urine et l'air expiré dans les 96 heures suivant la dose. La récupération médiane de la dose radioactive administrée était d'environ 82% dans les fèces, 9% dans l'air expiré et 1% dans l'urine. La contribution de inchangé ¹⁴Le C-télaprévir et le diastéréomère R du télaprévir vers la radioactivité totale récupérée dans les fèces étaient respectivement de 31,9% et 18,8%. Après administration orale, la clairance totale apparente (Cl / F) a été estimée à 32,4 L par heure avec une variabilité interindividuelle de 27,2%. La demi-vie d'élimination moyenne après administration orale à dose unique de 750 mg de télaprévir variait généralement d'environ 4,0 à 4,7 heures. À l'état d'équilibre, la demi-vie effective est d'environ 9 à 11 heures.