Talofilina

Considérations générales

La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle posologique et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie quadruple chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournira des concentrations sériques sûres et efficaces à tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre une concentration thérapeutique de théophylline sérique dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / j chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / j chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre sera <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. La dose de théophylline doit être individualisée sur le bas est constituée de mesures de concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir un dos e qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.

Les effets indésirables transitoires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose, si elle est jugée cliniquement indiquée, par petits incréments (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sériques de théophylline d'atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement posologique doit être guidé par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI). Les prestataires de soins de santé devraient demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute posologie qui provoque des effets indésirables, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de reprendre le traitement à une posologie inférieure et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).

Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a aucun effet indésirable apparent et aucun facteur intermédiaire qui pourrait modifier les exigences posologiques (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à des intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex., toutes les 24 heures.

La théophylline se distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal.

Le tableau V contient un schéma de titration posologique de la théophylline recommandé pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique de la théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements de l'âge des dos afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de théophylline.

Tableau V: Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*

A. Nourrissons <1 an.

1. Posologie initiale.

1. Néonates prématurés:
   1. <24 jours d'âge postnatal; 1,0 mg / kg toutes les 12 heures
   2. ≥ 24 jours d'âge postnatal; 1,5 mg / kg toutes les 12 heures
2. Enfants et nourrissons à terme jusqu'à 52 semaines:
3. Dose quotidienne totale (mg) = [(0,2 x âge en semaines) + 5,0] x (Kg body Wt).
   1. jusqu'à 26 semaines; diviser la dose en 3 quantités égales administrées à des intervalles de 8 heures.
   2. > 26 semaines; diviser la dose en 4 quantités égales administrées à des intervalles de 6 heures.

2. Dosage final.

Ajusté pour maintenir une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre de 5 à 10 mcg / ml chez les nouveau-nés et de 10 à 15 mcg / ml chez les nourrissons plus âgés (voir Tableau VI). Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est fonction de la demi-vie théophylline, jusqu'à 5 jours peuvent être nécessaires pour atteindre l'état d'équilibre dans un nouveau-né prématuré alors que seulement 2-3 jours peuvent être nécessaires chez un nourrisson de 6 mois sans autres facteurs de risque de dégagement altéré en l'absence d'une dose de charge. Si une concentration sérique de théophylline est obtenue avant l'atteinte de l'état d'équilibre, la dose d'entretien ne doit pas être augmentée, même si la concentration sérique de théophylline est <10 mcg / ml

B. Enfants (1-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs ris k pour une clairance altérée.

C. Patients présentant des facteurs de risque de dégagement altéré, personnes âgées (> 60 ans) et celles dans lesquelles il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline

Chez les enfants de 1 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

Chez les adolescents ≥ 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de diminution de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

D. Dose de chargement pour la bronchodilatation aiguë

Un agoniste sélectif bêta-2 inhalé, seul ou en association avec un corticostéroïde administré par voie systémique, est le traitement le plus efficace pour les exacerbations aiguës de l'obstruction des voies respiratoires réversibles. La théophylline est un bronchodilatateur relativement faible, est moins efficace qu'un agoniste sélectif bêta-2 inhalé et n'apporte aucun avantage supplémentaire dans le traitement du bronchospasme aigu. Si un agoniste bêta inhalé ou parentéral n'est pas disponible, une dose de charge d'une théophylline à libération immédiate orale peut être utilisée comme mesure temporaire. Une dose unique de 5 mg / kg de théophylline, chez un patient qui n'a reçu aucune théophylline au cours des 24 heures précédentes, produira une concentration sérique maximale moyenne de théophylline de 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / mL). Si l'administration de théophylline doit se poursuivre au-delà de la dose de charge, les directives des sections A.1.b., B.3 ou C. ci-dessus, doit être utilisé et la concentration sérique de théophylline doit être surveillée à des intervalles de 24 heures pour ajuster la posologie finale.

* Les patients présentant un métabolisme plus rapide, identifiés cliniquement par des besoins de dose supérieurs à la moyenne, devraient recevoir une dose plus faible plus fréquemment pour prévenir les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales avant la dose suivante. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduira les fluctuations et permettra des intervalles de dosage plus longs.

Tableau VI: Ajustement posologique guidé par la concentration sérique de théophylline

Ces solutions sont à usage intraveineux uniquement.

Considérations générales

La concentration sérique de Talofilina à l'état d'équilibre est fonction du débit de perfusion et du taux de clairance de Talofilina chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de Talofilina, la dose requise pour atteindre une concentration sérique de Talofilina dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie de quatre fois chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de Talofilina. Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de Talofilina qui fournira des concentrations sériques sûres et efficaces à tous les patients. L'administration de la dose médiane de Talofilina requise pour atteindre une concentration sérique thérapeutique de Talofilina dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques de Talofilina sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. La dose de Talofilina doit être individualisée sur la base des mesures de concentration sérique de Talofilina afin d'obtenir une dose qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.

Lorsque Talofilina est utilisé comme bronchodilatateur aigu, l'objectif d'obtenir une concentration sérique thérapeutique est mieux atteint avec une dose de charge intraveineuse. En raison de la distribution rapide dans les fluides corporels, la concentration sérique (C) obtenue à partir d'une dose de charge initiale (LD) est principalement liée au volume de distribution (V), l'espace apparent dans lequel le médicament diffuse :

C = LD / V

Si un volume de distribution moyen d'environ 0,5 L / kg est supposé (la plage réelle est de 0,3 à 0,7 L / kg), chaque mg / kg (poids corporel idéal) de Talofilina administré en dose de charge sur 30 minutes entraîne une moyenne de 2 mcg / mL augmentation de la concentration sérique de Talofilina.

Par conséquent, chez un patient qui n'a reçu aucune Talofilina au cours des 24 heures précédentes, une dose de charge de Talofilina intraveineuse de 4,6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en 30 minutes, en moyenne, produira une concentration sérique maximale post-distribution de 10 mcg / ml avec une plage de 6 à 16 mcg / mL. Lorsqu'une dose de charge devient nécessaire chez le patient qui a déjà reçu Talofilina, l'estimation de la concentration sérique basée sur l'histoire n'est pas fiable, et une détermination immédiate du niveau sérique est indiquée. La dose de charge peut alors être déterminée comme suit:

D = (C-mesuré C) (V) souhaité

Où D est la dose de charge, C est la concentration sérique de Talofilina et V est le volume de distribution. Le volume de distribution moyen peut être supposé être de 0,5 L / kg et la concentration sérique souhaitée doit être prudente (par exemple., 10 mcg / mL) pour permettre la variabilité du volume de distribution. Une dose de charge ne doit pas être administrée avant d'obtenir une concentration sérique de Talofilina si le patient a reçu de la Talofilina au cours des 24 heures précédentes.

Une concentration sérique obtenue 30 minutes après une dose de charge intraveineuse, une fois la distribution terminée, peut être utilisée pour évaluer la nécessité et la taille des doses de charge ultérieures, si cela est cliniquement indiqué, et pour guider la poursuite du traitement. Une fois qu'une concentration sérique de 10 à 15 mcg / ml a été atteinte avec l'utilisation d'une ou de plusieurs doses de charge, une perfusion intraveineuse constante est commencée. Le taux d'administration est basé sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la population et calculé pour atteindre une concentration sérique cible de 10 mcg / mL (voir Tableau V). Par exemple, chez les adultes non-fumeurs, initiation d'une perfusion intraveineuse constante de Talofilina de 0,4 mg / kg / h à la fin de la dose de charge, en moyenne, se traduira par une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / ml avec une plage de 7-26 mcg / ml. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires lorsque l'enfant moyen (1 à 9 ans) reçoit une dose de charge de 4,6 mg / kg de Talofilina suivie d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. Puisqu'il existe une grande variabilité interpatiente dans la clairance de la Talofilina, les concentrations sériques augmenteront ou diminueront lorsque la clairance du patient est significativement différente de la valeur moyenne de la population utilisée pour calculer le débit de perfusion initial. Par conséquent, une deuxième concentration sérique doit être obtenue une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante (par exemple., environ 4 heures pour les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures pour les adultes non-fumeurs; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires) pour déterminer si la concentration s'accumule ou diminue à partir du niveau de dose après la charge. Si le niveau est en baisse en raison d'une clairance supérieure à la moyenne, une dose de charge supplémentaire peut être administrée et / ou le débit de perfusion augmenté. En revanche, si le deuxième échantillon démontre un niveau supérieur, l'accumulation du médicament peut être supposée, et le débit de perfusion doit être diminué avant que la concentration ne dépasse 20 mcg / ml. Un échantillon supplémentaire est obtenu 12 à 24 heures plus tard pour déterminer si d'autres ajustements sont nécessaires, puis à des intervalles de 24 heures pour s'adapter aux changements, s'ils se produisent. Cette méthode empirique, basée sur les paramètres pharmacocinétiques moyens, empêchera de grandes fluctuations de la concentration sérique pendant la période la plus critique du cours du patient.

Chez les patients atteints de cor pulmonaire, de décompensation cardiaque ou de dysfonctionnement hépatique, ou dans les médicaments de l'écheveau qui réduisent considérablement la clairance de la talofiline (par exemple., cimétidine), le débit de perfusion initial de Talofilina ne doit pas dépasser 17 mg / h, sauf si les concentrations sériques peuvent être surveillées à des intervalles de 24 heures. Chez ces patients, 5 jours peuvent être nécessaires avant que l'état d'équilibre ne soit atteint.

La talofiline se distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal. Tableau V contient les débits initiaux de perfusion de Talofilina après une dose de charge appropriée recommandée pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique final de Talofilina sur la base des concentrations sériques de Talofilina. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de Talofilina.

Tableau V. Débits initiaux de perfusion de Talofilina après une dose de charge appropriée.

Tableau VI. Ajustement posologique final guidé par la concentration sérique de Talofilina.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.

Considérations générales

La talofiline (capsule anhydre théophylline) ®, comme d'autres produits théophylline à libération prolongée, est destinée aux patients présentant des symptômes relativement continus ou récurrents qui ont besoin de maintenir des taux sériques thérapeutiques de théophylline. Il n'est pas destiné aux patients souffrant d'un épisode aigu de bronchospasme (associé à l'asthme, à une bronchite chronique ou à un emphysème). Ces patients nécessitent un soulagement rapide des symptômes et doivent être traités avec une préparation de théophylline à libération immédiate ou intraveineuse (ou d'autres bronchodilatateurs) et non avec des produits à libération prolongée.

Les patients qui métabolisent la théophylline à un rythme normal ou lent sont des candidats raisonnables pour une administration une fois par jour de Talofilina (capsule anhydre théophylline) ®. Patients qui métabolisent rapidement la théophylline (par ex., les jeunes, les fumeurs et certains adultes non fumeurs) et qui présentent des symptômes à plusieurs reprises à la fin d'un intervalle posologique, nécessiteront soit des doses accrues administrées une fois par jour, soit de préférence, seront probablement mieux contrôlées par un calendrier de deux fois par jour. dosage. Les patients qui nécessitent des doses quotidiennes accrues sont plus susceptibles de ressentir des différences de pic relativement importantes et peuvent être candidats à une administration deux fois par jour avec Talofilina (capsule anhydre théophylline) ®.

Les patients doivent être informés de prendre ce médicament chaque matin à peu près au même moment et de ne pas dépasser la dose prescrite.

Des études récentes suggèrent que le dosage de produits à libération prolongée de théophylline la nuit (après le repas du soir) entraîne des concentrations sériques de théophylline qui ne sont pas identiques à celles enregistrées pendant les heures de veille et peuvent être caractérisées par des creux précoces et des niveaux de pic retardés. Cela semble se produire que le médicament soit administré en tant que produit à libération immédiate, à libération prolongée ou intraveineuse. Pour éviter ce phénomène lorsque deux doses par jour sont prescrites, il est recommandé d'administrer la deuxième dose 10 à 12 heures après la dose du matin et avant le repas du soir.

La nourriture et la posture, ainsi que les changements associés au rythme circadien, peuvent influencer le taux d'absorption et / ou de clairance de la théophylline à partir de formes posologiques à libération prolongée administrées la nuit. La relation exacte de ces facteurs et d'autres avec les concentrations sériques nocturnes et la signification clinique de ces résultats nécessitent une étude supplémentaire. Par conséquent, il n'est pas recommandé cela

Talofilina (capsule anhydre théophylline) ® (lorsqu'il est utilisé comme produit une fois par jour) doit être administré la nuit.

Patients qui nécessitent une dose relativement élevée de théophylline (c.-à-d. une dose égale ou supérieure à 900 mg ou 13 mg / kg, selon le moindre des deux) ne doit pas prendre Talofilina (capsule anhydre de théophylline) ® moins d'une heure avant un repas à teneur élevée en matières grasses car cela peut entraîner une augmentation significative du taux sérique maximal et du degré d'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à jeun (voir PRÉCAUTIONS, interactions médicamenteuses / alimentaires).

La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la dose, de l'intervalle posologique et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles marquées dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 mcg / ml varie quadruple chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connus pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournira des concentrations sériques sûres et efficaces à tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre une concentration thérapeutique de théophylline sérique dans une population donnée peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / jour chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / jour chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre sera <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. La dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de concentration sérique maximale de théophylline afin d'atteindre une dose qui fournira un bénéfice potentiel maximal avec un risque minimal d'effets indésirables.

Les effets indésirables transitoires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose, si elle est jugée cliniquement indiquée, par petits incréments (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sériques de théophylline d'atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement posologique doit être guidé par la mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Les prestataires de soins de santé devraient demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute posologie qui provoque des effets indésirables, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de reprendre le traitement à une posologie inférieure et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).

Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a aucun effet indésirable apparent et aucun facteur intermédiaire qui pourrait modifier les exigences posologiques (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à des intervalles de 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex., toutes les 24 heures.

La théophylline se distribue mal dans la graisse corporelle, par conséquent, la dose de mg / kg doit être calculée sur la base du poids corporel idéal. Le tableau V contient un schéma de titration posologique de la théophylline recommandé pour les patients de divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement posologique de la théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations importantes inattendues de la concentration sérique de théophylline.

Tableau V. Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*

B. Patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance de clairance, personnes âgées (> 60 ans) et personnes chez lesquelles il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline :

Chez les enfants de 12 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

Chez les adolescents ≥ 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 400 mg / jour en présence de facteurs de risque de diminution de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.

* Les patients présentant un métabolisme plus rapide, identifiés cliniquement par des besoins de dose supérieurs à la moyenne, devraient recevoir une dose plus faible plus fréquemment pour prévenir les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales avant la dose suivante. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduira les fluctuations et permettra des intervalles de dosage plus longs.

Tableau VI. Ajustement posologique guidé par la concentration sérique de théophylline.

Talofilina Elixir est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.

Talofilina dans 5% des injections de dextrose USP sont contre-indiquées chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à Talofilina ou à d'autres composants du produit.

Les solutions contenant du dextrose peuvent être contre-indiquées chez les patients allergiques connus au maïs ou aux produits du maïs.

Talofilina (capsule anhydre théophylline) ® est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.

AVERTISSEMENTS

Maladie concomitante

La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de l'état concomitant:

Maladie de l'ulcère gastro-duodénal actif
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)

Conditions qui réduisent la clairance théophylline

Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale

n'est pas suffisamment réduit en présence de ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de la théophylline et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants

Âge
Néonates (terme et prématuré)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies concomitantes
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque congestive
Cor pulmonale
Fièvre; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des élévations de température moindres pendant de plus longues périodes
Hypothyroïdie
Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë
Réduction de la fonction rénale chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Cessation de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajouter un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline érythromycine, tacrine) ou arrêter un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la théophylline (par ex., carbamazépine, rifampicine).
(voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Tableau II).

Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité théophylline sont présents

Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et la concentration d'asérum théophylline doit être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre toute posologie qui provoque des effets indésirables et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes soient résolus, moment auquel le clinicien peut demander au patient de reprendre le médicament à une posologie inférieure (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Directives posologiques, Tableau VI).

La posologie augmente

L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline apporte peu d'avantages supplémentaires aux agonistes sélectifs bêta inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systémique dans cette circonstance et augmente le risque d'effets indésirables. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse aux symptômes chroniques persistants pour vérifier si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le clinicien doit déterminer si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a adhéré au schéma prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).

Comme le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation des augmentations de dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI).

PRÉCAUTIONS

Général

Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent altérer la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par la théophylline, avant l'augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée pour l'initiation du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmentée lentement sur une période d'une semaine ou plus avec la dose finale guidée par la surveillance des concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau V).

Surveillance des concentrations sériques de théophylline

Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:

1. Lors de l'initiation du traitement pour guider l'ajustement posologique final après titration.
2. Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
3. Chaque fois que des signes ou symptômes de toxicité théophylline sont présents.
4. Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut altérer la clairance de la théophylline (par ex., fièvre> 102 ° F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés dans le tableau II sont ajoutés ou arrêtés).

Pour guider une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 1 à 2 heures après une dose à l'état d'équilibre. Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours de dosage lorsqu'aucune dose n'a été oubliée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration minimale (c.-à-d., à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation de dose inappropriée car la concentration sérique maximale de théophylline peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale avec une formulation à libération immédiate. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, en présence de signes ou de symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat doit être signalé au clinicien sans délai. Chez les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par ex., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL

Les concentrations de salive de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster le dosage sans techniques spéciales.

Effets sur les tests de laboratoire

En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml augmente légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) acides gras libres (d'une moyenne de 451 μeq / l à 800 μeq / l) cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sériques de triiodothyronine (144 auparavant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline). L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez chaque patient.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente.

La théophylline a été étudiée à Ames salmonella in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et ne s'est pas révélé génotoxique.

Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, la théophylline, administrée aux paires d'accouplements du B6C3F₁ souris à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m²) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile, et augmente la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée.

Dans des études de toxicité de 13 semaines, la théophylline a été administrée à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.

Grossesse

Catégorie C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par ex., lapins). La théophylline ne s'est pas révélée tératogène chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité a été observée chez le rat en l'absence de toxicité maternelle.

Mères infirmières

La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons. La concentration de théophylline dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de théophylline par jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.

Utilisation pédiatrique

La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS ET UTILISATION). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline est très variable dans la tranche d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.

Utilisation gériatrique

Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de présenter une toxicité grave de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de théophylline en réponse à une dose de théophylline donnée. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient continue d'être symptomatique et que la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.

AVERTISSEMENTS

Maladie concomitante

Talofilina doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de l'état concomitant:

Ulcère gastro-duodénal actif Affections des crises Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)

Conditions qui réduisent le dégagement de Talofilina

Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la Talofilina. Si le débit de perfusion n'est pas correctement réduit en présence de ces facteurs de risque, une toxicité sévère et potentiellement mortelle de Talofilina peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de Talofilina et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de Talofilina chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:

Âge

Néonates (à terme et prématurés) Enfants <1 an Personnes âgées (> 60 ans)

Maladies concomitantes

Œdème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive Fièvre corpulmonale; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou élévations de température moindres pendant de plus longues périodes Hypothyroïdie Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë Fonction rénale réduite chez les nourrissons de moins de 3 mois Sépis avec insuffisance multi-organes Choc

Cessation de fumer

Interactions médicamenteuses

Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la talofiline (par exemple., cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la talofiline (par exemple., carbamazépine, rifampicine). (Voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Tableau ll.)

Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité de la talofiline sont présents

Chaque fois qu'un patient recevant Talofilina développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de Talofilina (même si une autre cause peut être suspectée), la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et une concentration sérique de Talofilina mesurée immédiatement.

La posologie augmente

L'augmentation de la dose de Talofilina intraveineuse ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes, sauf si la concentration sérique de Talofilina à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL

Comme le taux de clairance de Talofilina peut dépendre de la dose (c'est à dire., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation du débit de perfusion à environ 25% du débit de perfusion précédent réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de Talofilina (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI).

Les solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées simultanément avec du sang à travers le même kit de perfusion en raison de la possibilité d'agglomération d'érythrocytes.

L'administration intraveineuse de ces solutions peut provoquer une surcharge hydrique entraînant une dilution des concentrations sériques d'électrolyte, une surhydratation, des états congestionnés ou un œdème pulmonaire.

Parce que les doses de ces médicaments sont titrées en réponse (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION), aucun additif ne doit être fabriqué à Talofilina dans une injection de 5% de dextrose USP

PRÉCAUTIONS

Général

Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent altérer la clairance de Talofilina et nécessiter un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par Talofilina et avant l'augmentation de la dose de Talofilina (voir AVERTISSEMENTS).

Surveillance des concentrations de Talofilina sérique

Les mesures de concentration de Talofilina sérique sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de Talofilina doit être mesurée comme suit:

1. Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
2. Chaque fois que des signes ou des symptômes de toxicité de la talofiline sont présents.
3. Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie concomitante existante ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de Talofilina (par exemple., fièvre> 102 ° F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés Tableau ll sont ajoutés ou abandonnés).

Chez les patients qui n'ont reçu aucune Talofilina au cours des 24 heures précédentes, une concentration sérique doit être mesurée 30 minutes après la fin de la dose de charge intraveineuse pour déterminer si la concentration sérique est <10 mcg / mL indiquant la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou> 20 mcg / mL indiquant la nécessité de retarder le démarrage de la constante perfusion IV. Une fois la perfusion commencée, une deuxième mesure doit être obtenue après une demi-vie prévue (par exemple., environ 4 heures chez les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures chez les adultes non-fumeurs; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé. Le débit de perfusion peut ensuite être ajusté avant que l'état d'équilibre ne soit atteint afin d'empêcher une concentration excessive ou sous-thérapeutique de Talofilina.

Si un patient a reçu Talofilina au cours des 24 heures précédentes, la concentration sérique doit être mesurée avant d'administrer une dose de charge intraveineuse pour s'assurer qu'il est sûr de le faire. Si une dose de charge n'est pas indiquée (c'est à dire., la concentration sérique de Talofilina est ≥ 10 mcg / mL), une deuxième mesure doit être obtenue comme ci-dessus au moment approprié après le début de la perfusion intraveineuse. Si, en revanche, une dose de charge est indiquée (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION pour des conseils sur la sélection de la dose de charge appropriée), un deuxième échantillon de sang doit être obtenu après la dose de charge et un troisième échantillon doit être obtenu une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé .

Une fois les procédures ci-dessus liées au début de la perfusion intraveineuse de Talofilina terminées, des échantillons de sérum ultérieurs pour la détermination de la concentration de Talofilina doivent être obtenus à des intervalles de 24 heures pendant la durée de la perfusion. Le débit de perfusion de Talofilina doit être augmenté ou diminué selon les besoins en fonction des taux sériques de Talofilina.

Lorsque des signes ou symptômes de toxicité de Talofilina sont présents, la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et un échantillon de sérum pour la concentration de Talofilina doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au clinicien sans délai. Chez les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par exemple., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de Talofilina non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL

Les concentrations de salive de Talofilina ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster le dosage sans techniques spéciales.

Une évaluation clinique et des déterminations périodiques en laboratoire sont nécessaires pour surveiller les changements dans l'équilibre hydrique, les concentrations d'électrolytes et l'équilibre acide-base pendant un traitement prolongé ou chaque fois que l'état du patient justifie une telle évaluation.

N'utilisez pas de récipient en plastique en connexion série.

Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompage, il faut veiller à interrompre l'action de pompage avant que le conteneur ne s'épuise ou que l'embolie aérienne puisse en résulter.

Ces solutions sont destinées à une administration intraveineuse utilisant un équipement stérile. Il est recommandé de remplacer l'appareil d'administration intraveineuse au moins une fois toutes les 24 heures.

Utiliser uniquement si la solution est limpide et que les récipients et les joints sont intacts.

Effets sur les tests de laboratoire

En raison de ses effets pharmacologiques, la talofiline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml augmente légèrement la glycémie (de 88 mg% à 98 mg% en moyenne), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl), acides gras libres (à partir d'une moyenne de 451 µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl), HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl), rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24. La talofiline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sériques de triiodothyronine (144 auparavant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de Talofilina). L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de Talofilina chez chaque patient.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente. Talofilina a été étudié à Ames salmonella , in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et ne s'est pas révélé génotoxique.

Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, Talofilina, administré à des paires d'accouplements de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m²) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile, et augmente la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée. Dans des études de toxicité de 13 semaines, Talofilina a été administrée à des rats F344 et des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.

Grossesse

CATÉGORIE C : Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par exemple., lapins). Il n'a pas été démontré que la talofiline est tératogène chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m² ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité a été observée chez le rat en l'absence de toxicité maternelle.

Mères infirmières

La talofiline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons. La concentration de Talofilina dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de Talofilina par jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de Talofilina par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables à moins que la mère n'ait des concentrations sériques toxiques de Talofilina.

Utilisation pédiatrique

Talofilina est sûr et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS ET UTILISATION). Le débit de perfusion constant de Talofilina intraveineuse doit être sélectionné avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de Talofilina est très variable dans la tranche d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de Talofilina chez les patients pédiatriques de moins d'un an, une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de Talofilina sont nécessaires lorsque Talofilina est prescrit aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.

Utilisation gériatrique

Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de présenter une toxicité grave de Talofilina que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de la talofiline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de Talofilina en réponse à un débit de perfusion de Talofilina donné. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de Talofilina sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la talofiline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, le débit de perfusion maximal de Talofilina chez les patients de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 17 mg / h, sauf si le patient continue d'être symptomatique et si la concentration sérique de Talofilina à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Un débit de perfusion de Talofilina supérieur à 17 mg / h doit être prescrit avec prudence chez les patients âgés.

AVERTISSEMENTS

Maladie concomitante

La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de l'état concomitant:

Maladie de l'ulcère gastro-duodénal actif
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)

Conditions qui réduisent la clairance théophylline

Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale n'est pas réduite de manière appropriée en présence de ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de la théophylline et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:

Âge

Néonates (terme et prématuré)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)

Maladies concomitantes

Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque congestive
Cor-pulmonale
Fièvre; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des élévations de température moindres pour des périodes plus longues
Hypothyroïdie
Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë
Réduction de la fonction rénale chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc

Cessation de fumer

Interactions médicamenteuses

Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (par ex., cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la théophylline (par ex., carbamazépine, rifampicine) (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, tableau II).

Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité théophylline sont présents

Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et une concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre toute posologie qui provoque des effets indésirables et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes soient résolus, moment auquel le professionnel de la santé peut demander au patient de reprendre le médicament à une posologie inférieure (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Lignes directrices posologiques, tableau VI).

La posologie augmente

L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes d'une maladie pulmonaire chronique, car la théophylline n'apporte que peu d'avantages supplémentaires à la bêta inhalée₂ -les agonistes sélectifs et les corticostéroïdes administrés par voie systémique dans cette circonstance et augmentent le risque d'effets indésirables. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse aux symptômes chroniques persistants pour vérifier si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le professionnel de la santé doit déterminer si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a adhéré au schéma prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).

Comme le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation des augmentations de dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI).

PRÉCAUTIONS

Général

Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent altérer la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par la théophylline, avant l'augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée pour l'initiation du traitement doit être faible et, si toléré, augmenté lentement sur une période d'une semaine ou plus avec la dose finale guidée par la surveillance des concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V).

Surveillance des concentrations sériques de théophylline

Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:

1. Lors de l'initiation du traitement pour guider l'ajustement posologique final après titration.
2. Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
3. Chaque fois que des signes ou symptômes de toxicité théophylline sont présents.
4. Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut altérer la clairance de la théophylline (par ex., fièvre> 102 ° F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés dans le tableau II sont ajoutés ou arrêtés).

Pour guider une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique maximale prévue de théophylline se situe entre 5 et 15 mcg / ml). Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours de dosage lorsqu'aucune dose n'a été oubliée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration minimale (c.-à-d., à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation de dose inappropriée car la concentration sérique maximale de théophylline peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale avec une formulation à libération prolongée. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, en présence de signes ou de symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat doit être signalé sans délai au professionnel de la santé. Chez les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par ex., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL Les concentrations de salive de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.

Effets sur les tests de laboratoire

En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml augmente légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dL à 6 mg / dL) acides gras libres (d'une moyenne de 451 µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dL) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dL) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sériques de tri-iodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dL après 4 semaines de théophylline). L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez chaque patient.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente.

La théophylline a été étudiée à Ames salmonella in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et ne s'est pas révélé génotoxique.

Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, la théophylline, administrée à des paires d'accouplements de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m² base) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile, et augmente la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée. Dans des études de toxicité de 13 semaines, la théophylline a été administrée à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m² base). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.

Grossesse

Catégorie C

Dans les études dans lesquelles des souris, des rats et des lapins gravides ont été dosés pendant la période d'organogenèse, la théophylline a produit des effets tératogènes.

Dans les études avec des souris, une dose intrapéritonéale unique à 100 mg / kg et plus (environ égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m² base) pendant l'organogenèse a produit une fente palatine et des anomalies numériques. Des micromélies, des micrognathies, des pieds-club, un hématome sous-cutané, des paupières ouvertes et une embryolétalité ont été observés à des doses qui représentent environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m² base.

Dans une étude portant sur des rats dosés dès la conception par organogenèse, une dose orale de 150 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m² base) a produit des anomalies numériques. Une embryolétalité a été observée avec une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m² base).

Dans une étude dans laquelle des lapines gravides ont été dosées tout au long de l'organogenèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m² base), qui a causé la mort d'une biche et des signes cliniques chez d'autres, a produit une fente palatine et était embryolétale. Doses à 15 mg / kg / jour et plus (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m² base) a augmenté l'incidence des variations squelettiques.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères infirmières

La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons. La concentration de théophylline dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de théophylline par jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.

Utilisation pédiatrique

La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline est très variable dans la tranche d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.

Utilisation gériatrique

Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de souffrir d'une toxicité grave de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de la théophylline est diminuée en moyenne de 30% chez les personnes âgées en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux jeunes adultes en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore réduite par des maladies concomitantes répandues chez les personnes âgées, qui altèrent davantage la clairance de ce médicament et peuvent augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces conditions comprennent une insuffisance rénale, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie hépatique et une prévalence accrue de l'utilisation de certains médicaments (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES) avec le potentiel d'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion accrue de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients âgés (voir PRÉCAUTIONS, Surveillance des concentrations sériques de théophylline, et DOSAGE ET ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient continue d'être symptomatique et que la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.

Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 mcg / ml, la théophylline produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE). Les effets indésirables transitoires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant de plus de> 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets indésirables de type caféine peuvent altérer transitoirement le comportement des patients, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement.

L'initiation d'un traitement par théophylline à une faible dose avec un titrage lent ultérieur à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir chez un petit pourcentage de patients ( <3% des enfants et <10% des adultes) les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c'est à dire., 10-20 mcg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine chez ces patients, cependant, les effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité d'un traitement par théophylline continu et du bénéfice thérapeutique potentiel d'un traitement alternatif.

Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie et un flutter auriculaires multifocaux ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline résultant d'un surdosage (c.-à-d., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique).

Tableau IV: Manifestations de la toxicité de la théophylline.*

Les effets indésirables associés à la talofiline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques de talofiline sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques de Talofilina dépassent 20 mcg / ml, Talofilina produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE).

Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de Talofilina <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie auriculaire multifocale et un flutter ont été rapportés aux concentrations sériques de Talofilina ¡Ý15 mcg / ml. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de Talofilina <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de Talofilina <20 mcg / mL peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de Talofilina sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de Talofilina <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de Talofilina résultant d'un surdosage (c'est à dire., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique). Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient atteint d'une maladie hyperthyroïdienne aux concentrations thérapeutiques de Talofilina (voir SURDOSAGE).

Tableau IV. Manifestations de la toxicité de la talofiline.*

Les réactions qui peuvent survenir en raison de la solution ou de la technique d'administration comprennent la réponse fébrile, l'infection au site d'injection, la thrombose veineuse ou la phlébite s'étendant du site d'injection, l'extravasation et l'hypervolémie.

Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 mcg / ml, la théophylline produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE). Les effets indésirables transitoires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant au-delà de 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets indésirables de type caféine peuvent altérer transitoirement le comportement des patients, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement. L'initiation d'un traitement par théophylline à une faible dose avec un titrage lent ultérieur à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). Chez un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et <10% des adultes), les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c.-à-d., 10-20 mcg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine chez ces patients, cependant, les effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité d'un traitement par théophylline continu et du bénéfice thérapeutique potentiel d'un traitement alternatif.

Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie et un flutter auriculaires multifocaux ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline résultant d'un surdosage (c.-à-d., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique).

Tableau IV. Manifestations de la toxicité de la théophylline.*

General

The chronicity and pattern of theophylline overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, i.e., ingestion of a single large excessive dose ( > 10 mg/kg) as occurs in the context of an attempted suicide or isolated medication error, and (2) chronic overdosage, i.e., ingestion of repeated doses that are excessive for the patient's rate of theophylline clearance. The most common causes of chronic theophylline overdosage include patient or care giver error in dosing, clinician prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of theophylline clearance, and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum theophylline concentration to determine whether a dose increase is safe.

Severe toxicity from theophylline overdose is a relatively rare event. In one health maintenance organization, the frequency of hospital admissions for chronic overdosage of theophylline was about 1 per 1000 person-years exposure. In another study, among 6000 blood samples obtained for measurement of serum theophylline concentration, for any reason, from patients treated in an emergency department, 7% were in the 20-30 mcg/mL range and 3% were > 30 mcg/mL. Approximately two-thirds of the patients with serum theophylline concentrations in the 20-30 mcg/mL range had one or more manifestations of toxicity while > 90% of patients with serum theophylline concentrations > 30mcg/mL were clinically intoxicated. Similarly, in other reports, serious toxicity from theophylline is seen principally at serum concentrations > 30 mcg/mL.

Several studies have described the clinical manifestations of theophylline overdose and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum theophylline concentration is > 100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum theophylline concentration; patients > 60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, e.g., patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum theophylline concentration compared to patients without the underlying disease.

The frequency of various reported manifestations of theophylline overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.

Other manifestations of theophylline toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magnesium, acute myocardial infarction, and urinary retention in men with obstructive uropathy.

Seizures associated with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL are often resistant to anticonvulsant therapy and may result in irreversible brain injury if not rapidly controlled. Death from theophylline toxicity is most often secondary to cardiorespiratory arrest and/or hypoxic encephalopathy following prolonged generalized seizures or intractable cardiac arrhythmias causing hemodynamic compromise.

Overdose Management

General Recommendations for Patients with Symptoms of Theophylline Overdose or Serum

Theophylline Concentrations > 30 mcg/mL (Note: Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care.)

1. While simultaneously instituting treatment, contact a regional poison center to obtain updated information and advice on individualizing the recommendations that follow.
2. Institute supportive care, including establishment of intravenous access, maintenance of the airway, and electrocardiographic monitoring.
3. Treatment of seizures Because of the high morbidity and mortality associated with theophyllineinduced seizures, treatment should be rapid and aggressive. Anticonvulsant therapy should be initiated with an intravenous benzodiazepine, e.g., diazepam, in increments of 0.1-0.2 mg/kg every 1-3 minutes until seizures are terminated. Repetitive seizures should be treated with a loading dose of phenobarbital (20 mg/kg infused over 30- 60 minutes). Case reports of theophylline overdose in humans and animal studies suggest that phenytoin is ineffective in terminating theophylline-induced seizures. The doses of benzodiazepines and phenobarbital required to terminate theophyllineinduced seizures are close to the doses that may cause severe respiratory depression or respiratory arrest; the clinician should therefore be prepared to provide assisted ventilation. Elderly patients and patients with COPD may be more susceptible to the respiratory depressant effects of anticonvulsants. Barbiturate-induced coma or administration of general anesthesia may be required to terminate repetitive seizures or status epilepticus. General anesthesia should be used with caution in patients with theophylline overdose because fluorinated volatile anesthetics may sensitize the myocardium to endogenous catecholamines released by theophylline. Enflurane appears to less likely to be associated with this effect than halothane and may, therefore, be safer. Neuromuscular blocking agents alone should not be used to terminate seizures since they abolish the musculoskeletal manifestations without terminating seizure activity in the brain.
4. Anticipate Need for Anticonvulsants In patients with theophylline overdose who are at high risk for theophylline induced seizures, e.g., patients with acute overdoses and serum theophylline concentrations > 100 mcg/mL chronic overdosage in patients > 60 years of age with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL, the need for anticonvulsant therapy should be anticipated. A benzodiazepine such as diazepam should be drawn into a syringe and kept at the patient's bedside and medical personnel qualified to treat seizures should be immediately available. In selected patients at high risk for theophylline-induced seizures, consideration should be given to the administration of prophylactic anticonvulsant therapy. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of theophylline (e.g., transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance theophylline clearance (e.g., a neonate where dialysis may not be technically feasible or a patient with vomiting unresponsive to antiemetics who is unable to tolerate multipledose oral activated charcoal). In animal studies, prophylactic administration of phenobarbital, but not phenytoin, has been shown to delay the onset of theophylline induced generalized seizures and to increase the dose of theophylline required to induce seizures (i.e., markedly increases the LD50). Although there are no controlled studies in humans, a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance theophylline clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression, particularly in elderly patients and patients with COPD.
5. Treatment of cardiac arrhythmias Sinus tachycardia and simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias, they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise, and they resolve with declining serum theophylline concentrations. Other arrhythmias, especially those associated with hemodynamic compromise, should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.
6. Gastrointestinal decontamination Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g and repeat at least once 1-2 hours after the first dose) is extremely effective in blocking the absorption of theophylline throughout the gastrointestinal tract, even when administered several hours after ingestion. If the patient is vomiting, the charcoal should be administered through a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. Phenothiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since they can lower the seizure threshold and frequently cause dystonic reactions. A single dose of sorbitol may be used to promote stooling to facilitate removal of theophylline bound to charcoal from the gastrointestinal tract. Sorbitol, however, should be dosed with caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid and electrolyte abnormalities, particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. Ipecac syrup should be avoided in theophylline overdoses. Although ipecac induces emesis, it does not reduce the absorption of theophylline unless administered within 5 minutes of ingestion and even then is less effective than oral activated charcoal. Moreover, ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose and significantly decrease the retention and the effectiveness of oral activated charcoal.
7. Serum Theophylline Concentration Monitoring The serum theophylline concentration should be measured immediately upon presentation, 2-4 hours later, and then at sufficient intervals, e.g., every 4 hours, to guide treatment decisions and to assess the effectiveness of therapy. Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care as a result of continued absorption of theophylline from the gastrointestinal tract. Serial monitoring of serum theophylline serum concentrations should be continued until it is clear that the concentration is no longer rising and has returned to non-toxic levels.
8. General Monitoring Procedures Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation and continued until the serum theophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes and glucose should be measured on presentation and at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid and electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitoring and treatment should be continued until the serum concentration decreases below 20 mcg/mL.
9. Enhance clearance of theophylline Multiple-dose oral activated charcoal (e.g., 0.5 mg/kg up to 20 g, every two hours) increases the clearance of theophylline at least twofold by adsorption of theophylline secreted into gastrointestinal fluids. Charcoal must be retained in, and pass through, the gastrointestinal tract to be effective; emesis should therefore be controlled by administration of appropriate antiemetics. Alternatively, the charcoal can be administered continuously through a nasogastric tube in conjunction with appropriate antiemetics. A single dose of sorbitol may be administered with the activated charcoal to promote stooling to facilitate clearance of the adsorbed theophylline from the gastrointestinal tract. Sorbitol alone does not enhance clearance of theophylline and should be dosed with caution to prevent excessive stooling which can result in severe fluid and electrolyte imbalances. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. In patients with intractable vomiting, extracorporeal methods of theophylline removal should be instituted (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).

Specific Recommendations

Acute Overdose

1. Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL
   1. Administer a single dose of oral activated charcoal.
   2. Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
2. Serum Concentration > 30 < 100 mcg/mL
   1. Administer multiple dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   2. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
   3. Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
3. Serum Concentration > 100 mcg/mL
   1. Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
   2. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   3. Consider extracorporeal removal, even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
   4. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.

Chronic Overdosage

1. Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
   1. Administer a single dose of oral activated charcoal.
   2. Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
2. Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients < 60 years of age
   1. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   2. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
   3. Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
3. Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age.
   1. Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
   2. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   3. Consider extracorporeal removal even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
   4. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.

Extracorporeal Removal

Increasing the rate of theophylline clearance by extracorporeal methods may rapidly decrease serum concentrations, but the risks of the procedure must be weighed against the potential benefit. Charcoal hemoperfusion is the most effective method of extracorporeal removal, increasing theophylline clearance up to six fold, but serious complications, including hypotension, hypocalcemia, platelet consumption and bleeding diatheses may occur. Hemodialysis is about as efficient as multiple-dose oral activated charcoal and has a lower risk of serious complications than charcoal hemoperfusion. Hemodialysis should be considered as an alternative when charcoal hemoperfusion is not feasible and multiple-dose oral charcoal is ineffective because of intractable emesis. Serum theophylline concentrations may rebound 5-10 mcg/mL after discontinuation of charcoal hemoperfusion or hemodialysis due to redistribution of theophylline from the tissue compartment. Peritoneal dialysis is ineffective for theophylline removal; exchange transfusions in neonates have been minimally effective.

General

The chronicity and pattern of Talofilina overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, i.e., infusion of an excessive loading dose or excessive maintenance infusion rate for less than 24 hours, and (2) chronic overdosage, i.e., excessive maintenance infusion rate for greater than 24 hours. The most common causes of chronic Talofilina overdosage include clinician prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of Talofilina clearance and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum Talofilina concentration to determine whether a dose increase is safe.

Several studies have described the clinical manifestations of Talofilina overdose following oral administration and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum Talofilina concentration is > 100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum Talofilina concentrations > 30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum Talofilina concentration; patients > 60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, e.g., patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum Talofilinaconcentration compared to patients without the underlying disease.

The frequency of various reported manifestations of oral Talofilina overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.

Other manifestations of Talofilina toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magnesium, acute myocardial infarction, and urinary retention in men with obstructive uropathy. Hypercalcemia has been reported in a patient with hyperthyroid disease at therapeutic Talofilina concentrations.

Seizures associated with serum Talofilina concentrations > 30 mcg/mL are often resistant to anticonvulsant therapy and may result in irreversible brain injury if not rapidly controlled. Death from Talofilina toxicity is most often secondary to cardiorespiratory arrest and/or hypoxic encephalopathy following prolonged generalized seizures or intractable cardiac arrhythmias causing hemodynamic compromise.

Overdose Management

General Recommendations for Patients with Symptoms of Talofilina Overdose or Serum Talofilina Concentrations > 30 mcg/mL while receiving intravenous Talofilina.

1. Stop the Talofilina infusion.
2. While simultaneously instituting treatment, contact a regional poison center to obtain updated information and advice on individualizing the recommendations that follow.
3. Institute supportive care, including establishment of intravenous access, maintenance of the airway, and electrocardiographic monitoring.
4. Treatment of seizures. Because of the high morbidity and mortality associated with Talofilina-induced seizures, treatment should be rapid and aggressive. Anticonvulsant therapy should be initiated with an intravenous benzodiazepine, e.g.,
5. Anticipate Need for Anticonvulsants. In patients with Talofilina overdose who are at high risk for Talofilina-induced seizures, e.g., patients with acute overdoses and serum Talofilina concentrations > 100 mcg/mL or chronic overdosage in patients > 60 years of age with serum Talofilina concentrations > 30 mcg/mL, the need for anticonvulsant therapy should be anticipated. A benzodiazepine such as diazepam should be drawn into a syringe and kept at the patient's bedside and medical personnel qualified to treat seizures should be immediately available. In selected patients at high risk for Talofilina-induced seizures, consideration should be given to the administration of prophylactic anticonvulsant therapy. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of Talofilina (e.g., transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance Talofilina clearance (e.g., a neonate where dialysis may not be technically feasible or a patient with vomiting unresponsive to antiemetics who is unable to tolerate multiple-dose oral activated charcoal). In animal studies, prophylactic administration of phenobarbital, but not phenytoin, has been shown to delay the onset of Talofilinainduced generalized seizures and to increase the dose of Talofilina required to induce seizures (i.e., markedly increases the LD50). Although there are no controlled studies in humans, a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance Talofilina clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression, particularly in elderly patients and patients with COPD.
6. Treatment of cardiac arrhythmias.Sinus tachycardia and simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias, they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise, and they resolve with declining serum Talofilina concentrations. Other arrhythmias, especially those associated with hemodynamic compromise, should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.
7. Serum Talofilina Concentration Monitoring. The serum Talofilina concentration should be measured immediately upon presentation, 2-4 hours later, and then at sufficient intervals, e.g., every 4 hours, to guide treatment decisions and to assess the effectiveness of therapy. Serum Talofilina concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care as a result of continued absorption of Talofilina from the gastrointestinal tract. Serial monitoring of Talofilina serum concentrations should be continued until it is clear that the concentration is no longer rising and has returned to non-toxic levels.
8. General Monitoring Procedures. Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation and continued until the serum Talofilina level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes and glucose should be measured on presentation and at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid and electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitoring and treatment should be continued until the serum concentration decreases below 20 mcg/mL.
9. Enhance clearance of Talofilina. Multiple-dose oral activated charcoal (e.g., 0.5 mg/kg up to 20 g every two hours) increases the clearance of Talofilina at least twofold by adsorption of Talofilina secreted into gastrointestinal fluids. Charcoal must be retained in, and pass through, the gastrointestinal tract to be effective; emesis should therefore be controlled by administration of appropriate antiemetics. Alternatively, the charcoal can be administered continuously through a nasogastric tube in conjunction with appropriate antiemetics. A single dose of sorbitol may be administered with the activated charcoal to promote stooling to facilitate clearance of the adsorbed Talofilina from the gastrointestinal tract. Sorbitol alone does not enhance clearance of Talofilina and should be dosed with caution to prevent excessive stooling which can result in severe fluid and electrolyte imbalances. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. In patients with intractable vomiting, extracorporeal methods of Talofilina removal should be instituted (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).

Specific Recommendations

Acute Overdose (e.g., excessive loading dose or excessive infusion rate for < 24 hours)

1. Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL
   1. Stop the Talofilina infusion.
   2. Monitor the patient and obtain a serum Talofilina concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is decreasing.
2. Serum Concentration > 30 < 100 mcg/mL
   1. Stop the Talofilina infusion.
   2. Administer multiple dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   3. Monitor the patient and obtain serial Talofilina concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
   4. Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
3. Serum Concentration > 100 mcg/mL
   1. Stop the Talofilina infusion.
   2. Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
   3. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   4. Consider extracorporeal removal, even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
   5. Monitor the patient and obtain serial Talofilina concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.

Chronic Overdosage (e.g., excessive infusion rate for greater than 24 hours)

1. Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL (with manifestations of Talofilina toxicity)
   1. Stop the Talofilina infusion.
   2. Monitor the patient and obtain a serum Talofilina concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is decreasing.
2. Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients < 60 years of age
   1. Stop the Talofilina infusion.
   2. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   3. Monitor the patient and obtain serial Talofilina concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
   4. Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
3. Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age
   1. Stop the Talofilina infusion.
   2. Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
   3. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   4. Consider extracorporeal removal even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
   5. Monitor the patient and obtain serial Talofilina concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.

Extracorporeal Removal

Increasing the rate of Talofilina clearance by extracorporeal methods may rapidly decrease serum concentrations, but the risks of the procedure must be weighed against the potential benefit. Charcoal hemoperfusion is the most effective method of extracorporeal removal, increasing Talofilina clearance up to six fold, but serious complications, including hypotension, hypocalcemia, platelet consumption and bleeding diatheses may occur. Hemodialysis is about as efficient as multiple-dose oral activated charcoal and has a lower risk of serious complications than charcoal hemoperfusion. Hemodialysis should be considered as an alternative when charcoal hemoperfusion is not feasible and multiple-dose oral charcoal is ineffective because of intractable emesis. Serum Talofilina concentrations may rebound 5-10 mcg/mL after discontinuation of charcoal hemoperfusion or hemodialysis due to redistribution of Talofilina from the tissue compartment. Peritoneal dialysis is ineffective for Talofilina removal; exchange transfusions in neonates have been minimally effective.

General

The chronicity and pattern of theophylline overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, i.e., ingestion of a single large excessive dose ( > 10 mg/kg) as occurs in the context of an attempted suicide or isolated medication error, and (2) chronic overdosage, i.e., ingestion of repeated doses that are excessive for the patient's rate of theophylline clearance. The most common causes of chronic theophylline overdosage include patient or care giver error in dosing, healthcare professional prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of theophylline clearance, and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum theophylline concentration to determine whether a dose increase is safe.

Severe toxicity from theophylline overdose is a relatively rare event. In one health maintenance organization, the frequency of hospital admissions for chronic overdosage of theophylline was about 1 per 1000 person-years exposure. In another study, among 6000 blood samples obtained for measurement of serum theophylline concentration, for any reason, from patients treated in an emergency department, 7% were in the 20-30 mcg/mL range and 3% were > 30 mcg/mL. Approximately two-thirds of the patients with serum theophylline concentrations in the 20-30 mcg/mL range had one or more manifestations of toxicity while > 90% of patients with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL were clinically intoxicated. Similarly, in other reports, serious toxicity from theophylline is seen principally at serum concentrations > 30 mcg/mL.

Several studies have described the clinical manifestations of theophylline overdose and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum theophylline concentration is > 100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum theophylline concentration; patients > 60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, e.g., patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum theophylline concentration compared to patients without the underlying disease.

The frequency of various reported manifestations of theophylline overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.

Other manifestations of theophylline toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magnesium, acute myocardial infarction, and urinary retention in men with obstructive uropathy. Seizures associated with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL are often resistant to anticonvulsant therapy and may result in irreversible brain injury if not rapidly controlled. Death from theophylline toxicity is most often secondary to cardiorespiratory arrest and/or hypoxic encephalopathy following prolonged generalized seizures or intractable cardiac arrhythmias causing hemodynamic compromise.

Overdose Management

General Recommendations for Patients with Symptoms of Theophylline Overdose or Serum Theophylline Concentrations > 30 mcg/mL (Note: Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care.)

1. While simultaneously instituting treatment, contact a regional poison center to obtain updated information and advice on individualizing the recommendations that follow.
2. Institute supportive care, including establishment of intravenous access, maintenance of the airway, and electrocardiographic monitorin
3. Treatment of seizures. Because of the high morbidity and mortality associated with theophylline-induced seizures, treatment should be rapid and aggressive. Anticonvulsant therapy should be initiated with an intravenous benzodiazepine, e.g., diazepam, in increments of 0.1-0.2 mg/kg every 1-3 minutes until seizures are terminated. Repetitive seizures should be treated with a loading dose of phenobarbital (20 mg/kg infused over 30-60 minutes). Case reports of theophylline overdose in humans and animal studies suggest that phenytoin is ineffective in terminating theophylline-induced seizures. The doses of benzodiazepines and phenobarbital required to terminate theophylline-induced seizures are close to the doses that may cause severe respiratory depression or respiratory arrest; the healthcare professional should therefore be prepared to provide assisted ventilation. Elderly patients and patients with COPD may be more susceptible to the respiratory depressant effects of anticonvulsants. Barbiturate-induced coma or administration of general anesthesia may be required to terminate repetitive seizures or status epilepticus. General anesthesia should be used with caution in patients with theophylline overdose because fluorinated volatile anesthetics may sensitize the myocardium to endogenous catecholamines released by theophylline. Enflurane appears less likely to be associated with this effect than halothane and may, therefore, be safer. Neuromuscular blocking agents alone should not be used to terminate seizures since they abolish the musculoskeletal manifestations without terminating seizure activity in the brain.
4. Anticipate need for anticonvulsants. In patients with theophylline overdose who are at high risk for theophylline-induced seizures, e.g., patients with acute overdoses and serum theophylline concentrations > 100 mcg/mL or chronic overdosage in patients > 60 years of age with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL, the need for anticonvulsant therapy should be anticipated. A benzodiazepine such as diazepam should be drawn into a syringe and kept at the patient's bedside and medical personnel qualified to treat seizures should be immediately available. In selected patients at high risk for theophylline-induced seizures, consideration should be given to the administration of prophylactic anticonvulsant therapy. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of theophylline (e.g., transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance theophylline clearance (e.g., a neonate where dialysis may not be technically feasible or a patient with vomiting unresponsive to antiemetics who is unable to tolerate multiple-dose oral activated charcoal). In animal studies, prophylactic administration of phenobarbital, but not phenytoin, has been shown to delay the onset of theophylline-induced generalized seizures and to increase the dose of theophylline required to induce seizures (i.e., markedly increases the LD₅₀). Although there are no controlled studies in humans, a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance theophylline clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression, particularly in elderly patients and patients with COPD.
5. Treatment of cardiac arrhythmias. Sinus tachycardia and simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias, they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise, and they resolve with declining serum theophylline concentrations. Other arrhythmias, especially those associated with hemodynamic compromise, should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.
6. Gastrointestinal decontamination. Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g and repeat at least once 1-2 hours after the first dose) is extremely effective in blocking the absorption of theophylline throughout the gastrointestinal tract, even when administered several hours after ingestion. If the patient is vomiting, the charcoal should be administered through a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. Phenothiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since they can lower the seizure threshold and frequently cause dystonic reactions. A single dose of sorbitol may be used to promote stooling to facilitate removal of theophylline bound to charcoal from the gastrointestinal tract. Sorbitol, however, should be dosed with caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid and electrolyte abnormalities, particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. Ipecac syrup should be avoided in theophylline overdoses. Although ipecac induces emesis, it does not reduce the absorption of theophylline unless administered within 5 minutes of ingestion and even then is less effective than oral activated charcoal. Moreover, ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose and significantly decrease the retention and the effectiveness of oral activated charcoal.
7. Serum theophylline concentration monitoring. The serum theophylline concentration should be measured immediately upon presentation, 2-4 hours later, and then at sufficient intervals, e.g., every 4 hours, to guide treatment decisions and to assess the effectiveness of therapy. Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care as a result of continued absorption of theophylline from the gastrointestinal tract. Serial monitoring of serum theophylline concentrations should be continued until it is clear that the concentration is no longer rising and has returned to non-toxic levels.
8. General monitoring procedures. Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation and continued until the serum theophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes and glucose should be measured on presentation and at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid and electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitoring and treatment should be continued until the serum concentration decreases below 20 mcg/mL.
9. Enhance clearance of theophyllineOVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).

Specific Recommendations

Acute Overdose

1. Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL
   1. Administer a single dose of oral activated charcoal.
   2. Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
2. Serum Concentration > 30 < 100 mcg/mL
   1. Administer multiple dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   2. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
   3. Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
3. Serum Concentration > 100 mcg/mL
   1. Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
   2. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   3. Consider extracorporeal removal, even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
   4. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.

Chronic Overdosage

1. Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
   1. Administer a single dose of oral activated charcoal.
   2. Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
2. Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients < 60 years of age
   1. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   2. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
   3. Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
3. Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients ³ 60 years of age.
   1. Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
   2. Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
   3. Consider extracorporeal removal even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
   4. Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.

Extracorporeal Removal

Increasing the rate of theophylline clearance by extracorporeal methods may rapidly decrease serum concentrations, but the risks of the procedure must be weighed against the potential benefit. Charcoal hemoperfusion is the most effective method of extracorporeal removal, increasing theophylline clearance up to six fold, but serious complications, including hypotension, hypocalcemia, platelet consumption and bleeding diatheses may occur. Hemodialysis is about as efficient as multiple-dose oral activated charcoal and has a lower risk of serious complications than charcoal hemoperfusion. Hemodialysis should be considered as an alternative when charcoal hemoperfusion is not feasible and multiple-dose oral charcoal is ineffective because of intractable emesis. Serum theophylline concentrations may rebound 5-10 mcg/mL after discontinuation of charcoal hemoperfusion or hemodialysis due to redistribution of theophylline from the tissue compartment. Peritoneal dialysis is ineffective for theophylline removal; exchange transfusions in neonates have been minimally effective.

Overview

Theophylline is rapidly and completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. Theophylline does not undergo any appreciable pre-systemic elimination, distributes freely into fat-free tissues and is extensively metabolized in the liver.

The pharmacokinetics of theophylline vary widely among similar patients and cannot be predicted by age, sex, body weight or other demographic characteristics. In addition, certain concurrent illnesses and alterations in normal physiology (see Table I) and co-administration of other drugs (see Table II) can significantly alter the pharmacokinetic characteristics of theophylline. Within-subject variability in metabolism has also been reported in some studies, especially in acutely ill patients. It is, therefore, recommended that serum theophylline concentrations be measured frequently in acutely ill patients (e.g., at 24-hour intervals) and periodically in patients receiving long-term therapy, e.g., at 6-12 month intervals. More frequent measurements should be made in the presence of any condition that may significantly alter theophylline clearance (see PRECAUTIONS, Laboratory tests).

Table I: Mean and range of total body clearance and half-life of theophylline related to age and altered physiological states¶

Note: In addition to the factors listed above, theophylline clearance is increased and half-life decreased by low carbohydrate/high protein diets, parenteral nutrition, and daily consumption of charcoal-broiled beef. A high carbohydrate/low protein diet can decrease the clearance and prolong the half-life of theophylline.

Absorption

Theophylline is rapidly and completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. After a single dose of 5 mg/kg in adults, a mean peak serum concentration of about 10 mcg/mL (range 5-15 mcg/mL) can be expected 1-2 hr after the dose. Coadministration of theophylline with food or antacids does not cause clinically significant changes in the absorption of theophylline from immediate-release dosage forms.

Distribution

Once theophylline enters the systemic circulation, about 40% is bound to plasma protein, primarily albumin. Unbound theophylline distributes throughout body water, but distributes poorly into body fat. The apparent volume of distribution of theophylline is approximately 0.45 L/kg (range 0.3-0.7 L/kg) based on ideal body weight. Theophylline passes freely across the placenta, into breast milk and into the cerebrospinal fluid (CSF). Saliva theophylline concentrations approximate unbound serum concentrations, but are not reliable for routine or therapeutic monitoring unless special techniques are used. An increase in the volume of distribution of theophylline, primarily due to reduction in plasma protein binding, occurs in premature neonates, patients with hepatic cirrhosis, uncorrected acidemia, the elderly and in women during the third trimester of pregnancy. In such cases, the patient may show signs of toxicity at total (bound +unbound) serum concentrations of theophylline in the therapeutic range (10- 20 mcg/mL) due to elevated concentrations of the pharmacologically active unbound drug. Similarly, a patient with decreased theophylline binding may have a subtherapeutic total drug concentration while the pharmacologically active unbound concentration is in the therapeutic range. If only total serum theophylline concentration is measured, this may lead to an unnecessary and potentially dangerous dose increase. In patients with reduced protein binding, measurement of unbound serum theophylline concentration provides a more reliable means of dosage adjustment than measurement of total serum theophylline concentration. Generally, concentrations of unbound theophylline should be maintained in the range of 6-12 mcg/mL.

Metabolism

Following oral dosing, theophylline does not undergo any measurable first-pass elimination. In adults and children beyond one year of age, approximately 90% of the dose is metabolized in the liver. Biotransformation takes place through demethylation to 1-methylxanthine and 3-methylxanthine and hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. 1-methylxanthine is further hydroxylated, by xanthine oxidase, to 1-methyluric acid. About 6% of a theophylline dose is N-methylated to caffeine. Theophylline demethylation to 3-methylxanthine is catalyzed by cytochrome P-450 1A2, while cytochromes P-450 2E1 and P-450 3A3 catalyze the hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. Demethylation to 1- methylxanthine appears to be catalyzed either by cytochrome P-450 1A2 or a closely related cytochrome. In neonates, the N-demethylation pathway is absent while the function of the hydroxylation pathway is markedly deficient. The activity of these pathways slowly increases to maximal levels by one year of age.

Caffeine and 3-methylxanthine are the only theophylline metabolites with pharmacologic activity. 3- methylxanthine has approximately one tenth the pharmacologic activity of theophylline and serum concentrations in adults with normal renal function are < 1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease, 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates, caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration and thus, exert a pharmacologic effect.

Both the N-demethylation and hydroxylation pathways of theophylline biotransformation are capacitylimited. Due to the wide intersubject variability of the rate of theophylline metabolism, non-linearity of elimination may begin in some patients at serum theophylline concentrations < 10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose, it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible, but patients with very high initial clearance rates (i.e., low steady state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.

Excretion

In neonates, approximately 50% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. Beyond the first three months of life, approximately 10% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. The remainder is excreted in the urine mainly as 1,3-dimethyluric acid (35-40%), 1-methyluric acid (20-25%) and 3-methylxanthine (15-20%). Since little theophylline is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of theophylline (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children > 3 months of age. In contrast, the large fraction of the theophylline dose excreted in the urine as unchanged theophylline and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations in neonates with reduced renal function (See WARNINGS).

Serum Concentrations At Steady State

After multiple doses of theophylline, steady state is reached in 30-65 hours (average 40 hours) in adults. At steady state, on a dosage regimen with 6-hour intervals, the expected mean trough concentration is approximately 60% of the mean peak concentration, assuming a mean theophylline halflife of 8 hours. The difference between peak and trough concentrations is larger in patients with more rapid theophylline clearance. In patients with high theophylline clearance and half-lives of about 4-5 hours, such as children age 1 to 9 years, the trough serum theophylline concentration may be only 30% of peak with a 6-hour dosing interval. In these patients a slow release formulation would allow a longer dosing interval (8-12 hours) with a smaller peak/trough difference.

Overview

The pharmacokinetics of Talofilina vary widely among similar patients and cannot be predicted by age, sex, body weight or other demographic characteristics. In addition, certain concurrent illnesses and alterations in normal physiology (see Table I) and co-administration of other drugs (see Table II) can significantly alter the pharmacokinetic characteristics of Talofilina. Within-subject variability in metabolism has also been reported in some studies, especially in acutely ill patients. It is, therefore, recommended that serum Talofilina concentrations be measured frequently in acutely ill patients receiving intravenous Talofilina (e.g., at 24-hr intervals). More frequent measurements should be made during the initiation of therapy and in the presence of any condition that may significantly alter Talofilina clearance (see PRECAUTIONS, Laboratory tests).

Table l. Mean and range of total body clearance and half-life of Talofilina related to age and altered physiological states.¶

Note: In addition to the factors listed above, Talofilina clearance is increased and half-life decreased by low carbohydrate/high protein diets, parenteral nutrition, and daily consumption of charcoal-broiled beef. A high carbohydrate/low protein diet can decrease the clearance and prolong the half-life of Talofilina.

Distribution

Once Talofilina enters the systemic circulation, about 40% is bound to plasma protein, primarily albumin. Unbound Talofilina distributes throughout body water, but distributes poorly into body fat. The apparent volume of distribution of Talofilina is approximately 0.45 L/kg (range 0.3-0.7 L/kg) based on ideal body weight. Talofilina passes freely across the placenta, into breast milk and into the cerebrospinal fluid (CSF). Saliva Talofilina concentrations approximate unbound serum concentrations, but are not reliable for routine or therapeutic monitoring unless special techniques are used. An increase in the volume of distribution of Talofilina, primarily due to reduction in plasma protein binding, occurs in premature neonates, patients with hepatic cirrhosis, uncorrected acidemia, the elderly and in women during the third trimester of pregnancy. In such cases, the patient may show signs of toxicity at total (bound + unbound) serum concentrations of Talofilina in the therapeutic range (10-20 mcg/mL) due to elevated concentrations of the pharmacologically active unbound drug. Similarly, a patient with decreased Talofilina binding may have a sub-therapeutic total drug concentration while the pharmacologically active unbound concentration is in the therapeutic range. If only total serum Talofilina concentration is measured, this may lead to an unnecessary and potentially dangerous dose increase. In patients with reduced protein binding, measurement of unbound serum Talofilina concentration provides a more reliable means of dosage adjustment than measurement of total serum Talofilina concentration. Generally, concentrations of unbound Talofilina should be maintained in the range of 6-12 mcg/mL.

Metabolism

In adults and children beyond one year of age, approximately 90% of the dose is metabolized in the liver. Biotransformation takes place through demethylation to 1-methylxanthine and 3-methylxanthine and hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. 1-methylxanthine is further hydroxylated, by xanthine oxidase, to 1-methyluric acid. About 6% of a Talofilina dose is N-methylated to caffeine. Talofilina demethylation to 3-methylxanthine is catalyzed by cytochrome P-450 1A2, while cytochromes P-450 2E1 and P-450 3A3 catalyze the hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. Demethylation to 1-methylxanthine appears to be catalyzed either by cytochrome P-450 1A2 or a closely related cytochrome. In neonates, the N-demethylation pathway is absent while the function of the hydroxylation pathway is markedly deficient. The activity of these pathways slowly increases to maximal levels by one year of age.

Caffeine and 3-methylxanthine are the only Talofilina metabolites with pharmacologic activity. 3-methylxanthine has approximately one tenth the pharmacologic activity of Talofilina and serum concentrations in adults with normal renal function are < 1 mcg/mL. In patients with endstage renal disease, 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized Talofilina concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates, caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized Talofilina concentration and thus, exert a pharmacologic effect.

Both the N-demethylation and hydroxylation pathways of Talofilina biotransformation are capacity-limited. Due to the wide intersubject variability of the rate of Talofilina metabolism, non-linearity of elimination may begin in some patients at serum Talofilina concentrations < 10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum Talofilina concentrations with changes in dose, it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum Talofilina concentrations (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Accurate prediction of dosedependency of Talofilina metabolism in patients a priori is not possible, but patients with very high initial clearance rates (i.e., low steady state serum Talofilina concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum Talofilina concentration in response to dosage changes.

Excretion

In neonates, approximately 50% of the Talofilina dose is excreted unchanged in the urine. Beyond the first three months of life, approximately 10% of the Talofilina dose is excreted unchanged in the urine. The remainder is excreted in the urine mainly as 1,3-dimethyluric acid (35-40%), 1-methyluric acid (20-25%) and 3-methylxanthine (15-20%). Since little Talofilina is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of Talofilina (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children > 3 months of age. In contrast, the large fraction of the Talofilina dose excreted in the urine as unchanged Talofilina and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum Talofilina concentrations in neonates with reduced renal function (see WARNINGS).

Serum Concentrations at Steady State

In a patient who has received no Talofilina in the previous 24 hours, a loading dose of intravenous Talofilina of 4.6 mg/kg, calculated on the basis of ideal body weight and administered over 30 minutes, on average, will produce a maximum postdistribution serum concentration of 10 mcg/mL with a range of 6-16 mcg/mL. In non-smoking adults, initiation of a constant intravenous Talofilina infusion of 0.4 mg/kg/hr at the completion of the loading dose, on average, will result in a steady-state concentration of 10 mcg/mL with a range of 7-26 mcg/mL. The mean and range of steady-state serum concentrations are similar when the average child (age 1 to 9 years) is given a loading dose of 4.6 mg/kg Talofilina followed by a constant intravenous infusion of 0.8 mg/kg/hr. (See DOSAGE AND ADMINISTRATION.)

Overview

The pharmacokinetics of theophylline vary widely among similar patients and cannot be predicted by age, sex, body weight or other demographic characteristics. In addition, certain concurrent illnesses and alterations in normal physiology (see Table I) and co-administration of other drugs (see Table II) can significantly alter the pharmacokinetic characteristics of theophylline. Within-subject variability in metabolism has also been reported in some studies, especially in acutely ill patients. It is, therefore, recommended that serum theophylline concentrations be measured frequently in acutely ill patients (e.g., at 24-hr intervals) and periodically in patients receiving long-term therapy, e.g., at 6-12 month intervals. More frequent measurements should be made in the presence of any condition that may significantly alter theophylline clearance (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).

Table I. Mean and range of total body clearance and half-life of theophylline related to age and altered physiological states.^¶

Absorption

Theophylline is rapidly and completely absorbed after oral administration in solution or immediate-release solid oral dosage form. After a single immediate-release dose of 5 mg/kg in adults, a mean peak serum concentration of about 10 mcg/mL (range 5-15 mcg/ mL) can be expected 1-2 hr after dose. Co-administration of theophylline with food or antacids does not cause clinically significant changes in the absorption of theophylline from immediate-release dosage forms.

Talofilina (theophylline anhydrous capsule) ® capsules contain hundreds of coated beads of theophylline. Each bead is an individual extended-release delivery system. After dissolution of the capsules these beads are released and distributed in the gastrointestinal tract, thus minimizing the probability of high local concentrations of theophylline at any particular site.

In a 6-day multiple-dose study involving 18 subjects (with theophylline clearance rates between 0.57 and 1.02 mL/kg/min) who had fasted overnight and 2 hours after morning dosing, Talofilina (theophylline anhydrous capsule) ® given once daily in a dose of 1500 mg produced serum theophylline levels that ranged between 5.7 mcg/mL and 22 mcg/mL. The mean minimum and maximum values were 11.6 mcg/mL and 18.1 mcg/mL, respectively, with an average peak-trough difference of 6.5 mcg/mL. The mean percent fluctuation [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] equals 80%. A 24-hour single-dose study demonstrated an approximately proportional increase in serum levels as the dose was increased from 600 to 1500 mg.

Taking Talofilina (theophylline anhydrous capsule) ® with a high-fat-content meal may result in a significant increase in the peak serum level and in the extent of absorption of theophylline as compared to administration in the fasted state (see PRECAUTIONS, Drug/Food Interactions).

Following the single-dose administration (8 mg/kg) of Talofilina (theophylline anhydrous capsule) ® to 20 normal subjects who had fasted overnight and 2 hours after morning dosing, peak serum theophylline concentrations of 4.8 ± 1.5 (SD) mcg/mL were obtained at 13.3 ± 4.7 (SD) hours. The amount of the dose absorbed was approximately 13% at 3 hours, 31% at 6 hours, 55% at 12 hours, 70% at 16 hours, and 88% at 24 hours. The extent of theophylline bioavailability from Talofilina (theophylline anhydrous capsule) ® was comparable to the most widely used 12-hour extended-release product when both products were administered every 12 hours.

Distribution

Once theophylline enters the systemic circulation, about 40% is bound to plasma protein, primarily albumin. Unbound theophylline distributes throughout body water, but distributes poorly into body fat. The apparent volume of distribution of theophylline is approximately 0.45 L/kg (range 0.3-0.7 L/kg) based on ideal body weight. Theophylline passes freely across the placenta, into breast milk and into the cerebrospinal fluid (CSF). Saliva theophylline concentrations approximate unbound serum concentrations, but are not reliable for routine or therapeutic monitoring unless special techniques are used. An increase in the volume of distribution of theophylline, primarily due to reduction in plasma protein binding, occurs in premature neonates, patients with hepatic cirrhosis, uncorrected acidemia, the elderly and in women during the third trimester of pregnancy. In such cases, the patient may show signs of toxicity at total (bound + unbound) serum concentrations of theophylline in the therapeutic range (10-20 mcg/mL) due to elevated concentrations of the pharmacologically active unbound drug. Similarly, a patient with decreased theophylline binding may have a sub-therapeutic total drug concentration while the pharmacologically active unbound concentration is in the therapeutic range. If only total serum theophylline concentration is measured, this may lead to an unnecessary and potentially dangerous dose increase. In patients with reduced protein binding, measurement of unbound serum theophylline concentration provides a more reliable means of dosage adjustment than measurement of total serum theophylline concentration. Generally, concentrations of unbound theophylline should be maintained in the range of 6-12 mcg/mL.

Metabolism

Following oral dosing, theophylline does not undergo any measurable first-pass elimination. In adults and children beyond one year of age, approximately 90% of the dose is metabolized in the liver. Biotransformation takes place through demethylation to 1-methylxanthine and 3-methylxanthine and hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. 1-methylxanthine is further hydroxylated, by xanthine oxidase, to 1-methyluric acid. About 6% of a theophylline dose is N-methylated to caffeine. Theophylline demethylation to 3-methylxanthine is catalyzed by cytochrome P-450 1A2, while cytochromes P-450 2E1 and P-450 3A3 catalyze the hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. Demethylation to 1-methylxanthine appears to be catalyzed either by cytochrome P-450 1A2 or a closely related cytochrome. In neonates, the N-demethylation pathway is absent while the function of the hydroxylation pathway is markedly deficient. The activity of these pathways slowly increases to maximal levels by one year of age.

Caffeine and 3-methylxanthine are the only theophylline metabolites with pharmacologic activity. 3-methylxanthine has approximately one tenth the pharmacologic activity of theophylline and serum concentrations in adults with normal renal function are < 1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease, 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates, caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration and thus, exert a pharmacologic effect.

Both the N-demethylation and hydroxylation pathways of theophylline biotransformation are capacity-limited. Due to the wide intersubject variability of the rate of theophylline metabolism, non-linearity of elimination may begin in some patients at serum theophylline concentrations < 10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose, it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible, but patients with very high initial clearance rates (i.e., low steady state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.

Excretion

In neonates, approximately 50% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. Beyond the first three months of life, approximately 10% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. The remainder is excreted in the urine mainly as 1,3-dimethyluric acid (35-40%), 1-methyluric acid (20-25%) and 3-methylxanthine (15-20%). Since little theophylline is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of theophylline (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children > 3 months of age. In contrast, the large fraction of the theophylline dose excreted in the urine as unchanged theophylline and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations in neonates with reduced renal function (see WARNINGS).

Serum Concentrations at Steady State

After multiple doses of theophylline, steady state is reached in 30–65 hours (average 40 hours) in adults. At steady state, on a dosage regimen with 6-hour intervals, the expected mean trough concentration is approximately 60% of the mean peak concentration, assuming a mean theophylline half-life of 8 hours. The difference between peak and trough concentrations is larger in patients with more rapid theophylline clearance. In patients with high theophylline clearance and half-lives of about 4-5 hours, such as children age 1 to 9 years, the trough serum theophylline concentration may be only 30% of peak with a 6-hour dosing interval. In these patients a slow release formulation would allow a longer dosing interval (8-12 hours) with a smaller peak/trough difference.