Sovriad

Capsules de gélatine solide taille Non. 0, avec un corps blanc à l'encre noire "TMC435 150" et un couvercle blanc. Le contenu des gélules est en poudre blanche ou presque blanche.

Traitement de l'hépatite C chronique du génotype 1 en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée (y compris la cirrhose) qui n'avaient pas reçu de traitement auparavant ou qui avaient déjà subi un traitement (sur la base d'interféron (pigilé ou non pégilé) avec ou sans ribavirine) était inefficace. Le médicament Sovriad ne peut pas être utilisé en monothérapie.

À l'intérieur, en mangeant. La dose recommandée du médicament Sovriad est de 1 capsule. (150 mg) 1 fois par jour. Le type d'aliment n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques du simprevir. Les capsules doivent être avalées dans leur intégralité.

Le médicament Sovriad ne peut pas être utilisé en monothérapie. Sovriad doit être utilisé en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine.

Des informations sur la méthode d'utilisation et les doses de peginterféron alpha et de ribavirine sont données dans les instructions d'utilisation pertinentes.

Tableau 1

Durée recommandée du traitement par Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine

¹ Rechute après un traitement antérieur par interféron (pagilé ou non pégilé) avec ou sans ribavirine.

² Durée recommandée du traitement, à condition que l'abolition du traitement ne soit pas requise.

³ Thérapie préalable avec ou sans interféron (pagilé ou non phégilé) avec ou sans ribavirine.

Les règles d'annulation du traitement chez les patients recevant un traitement par Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine sont décrites dans le tableau 2.

Annulation du traitement chez les patients présentant une réponse virologique insuffisante pendant le traitement

Il est peu probable d'obtenir une réponse virologique durable (UVO) chez les patients présentant une réponse virologique inadéquate pendant le traitement. Par conséquent, chez ces patients, il est recommandé d'annuler le traitement.

Le tableau 2 présente les valeurs seuils des niveaux d'ARN du virus de l'hépatite C, qui sont à la base de l'abolition du traitement chez les patients prenant le médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine.

Tableau 2

Les règles d'arrêt du traitement chez les patients prenant le médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine, avec une réponse virologique insuffisante au traitement

Si le niveau d'ARN du virus de l'hépatite C est déterminé au moins 25 ME / ml après le niveau indétectable précédemment enregistré, il est recommandé de redéfinir le niveau d'ARN du virus de l'hépatite C afin de confirmer les valeurs obtenues avant de décider d'annuler le traitement.

En cas d'annulation du peginterféron alpha ou de la ribavirine pour quelque raison que ce soit, le traitement par un médicament de Sovriad doit également être aboli.

Correction de la dose ou de la suspension du traitement

Afin de prévenir l'inefficacité du traitement, il n'est pas permis d'abaisser la dose ou de suspendre le traitement par le médicament Sovriad. En cas d'annulation d'un traitement par un médicament, Sovriad en raison de réactions indésirables ou d'une réponse virologique inadéquate, la reprise du traitement par ce médicament n'est pas autorisée.

En cas de développement de réactions indésirables potentiellement associées au peginterféron alpha ou à la ribavirine et nécessitant une correction de la dose ou une suspension du traitement par l'un de ces médicaments, il est nécessaire d'être guidé par les instructions énoncées dans les instructions d'utilisation du médicament approprié.

Passer la dose

Si le retard dans la prise du médicament Sovriad était inférieur à 12 heures, la dose oubliée doit être prise avec de la nourriture dès que possible et le mode de dosage normal doit être repris.

Si le retard dans la prise du médicament Sovriad était supérieur à 12 heures, la dose oubliée ne doit pas être prise; la dose suivante est prise en temps normal.

Groupes de patients spéciaux

Enfants et adolescents (moins de 18 ans). L'innocuité et l'efficacité du médicament Sovriad chez les enfants et les adolescents n'ont pas été étudiées.

Patients âgés (plus de 65 ans). Les données sur l'innocuité et l'efficacité du médicament Sovriad chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. La correction de la dose chez les patients plus âgés n'est pas requise.

Violation de la fonction des reins. La correction de la dose du médicament Sovriad chez les patients présentant une insuffisance rénale n'est pas requise à un degré léger et modéré. L'innocuité et l'efficacité du médicament Sovriad chez les patients présentant une insuffisance rénale (créatinine Cl <30 ml / min) ou le stade terminal de l'insuffisance rénale, y compris les patients hémodialysés, n'ont pas été étudiées. Le siméprévir se caractérise par un degré élevé de liaison des protéines plasmatiques sanguines. Ainsi, l'hémodialyse avec un haut degré de probabilité n'entraînera pas un retrait significatif du simprevir.

Des informations sur l'utilisation du peginterféron alpha et de la ribavirine chez les patients présentant une insuffisance rénale sont données dans les instructions d'utilisation pertinentes.

Violation de la fonction hépatique. Il n'est pas possible de fournir des recommandations pour la correction de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique de degrés modérés et sévères (classe B ou C pour le ragoût de l'enfant) en raison de concentrations plus élevées de simprevir sanguin. Dans les essais cliniques, une augmentation des concentrations sanguines de simprevir chez ces patients a provoqué une augmentation de la fréquence des effets secondaires, y compris une éruption cutanée et une photosensibilité. L'efficacité et l'innocuité du médicament Sovriad n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'hépatite C et d'insuffisance hépatique de degrés moyens et sévères (classe B ou C par Child Pugh). L'utilisation de l'association du peginterféron alpha et de la ribavirine est contre-indiquée chez les patients atteints de cirrhose décompensée du foie (fonction altérée de la partie médiane et sévère du foie). Les avantages potentiels et le risque d'utilisation du médicament Sovriad doivent être soigneusement évalués avant utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique de degrés modérés et sévères.

Co-infection VIH de type 1 (VIH-1). Chez les patients atteints de co-infection par l'hépatite C et le VIH-1, la correction de la dose du médicament n'est pas requise.

Dans le cas de l'utilisation du médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine, les patients atteints de co-infection à l'hépatite C et de VIH-1, quel que soit le résultat du traitement antérieur contre l'hépatite C, doivent subir un traitement de la même durée que les patients sans co-infection. Si un patient atteint de co-infection a une cirrhose du foie, puis après avoir terminé 12 semaines de traitement avec le médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine, il est nécessaire de poursuivre le traitement par le peginterféron alpha et la ribavirine pendant 36 semaines (la durée totale du traitement est de 48 semaines).

Course. Chez les patients d'origine asiatique, des concentrations plus élevées de simprevir dans le plasma sanguin sont trouvées. Dans les essais cliniques, des concentrations plus élevées de simprevir dans le sang ont provoqué une augmentation de la fréquence des effets secondaires, y compris une éruption cutanée et une photosensibilité. Les données de sécurité disponibles sont insuffisantes pour fournir des recommandations aux patients d'origine asiatique. Les avantages potentiels et le risque d'utilisation du médicament Sovriad doivent être soigneusement évalués avant d'être utilisés chez les patients d'origine asiatique.

hypersensibilité au simprevir ou à tout composant auxiliaire du médicament;

carence en lactase;

intolérance au lactose;

malabsorption du glucose-galactose;

prise simultanée avec des médicaments inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants de l'isopurment du CYP3A: médicaments anticonvulsivants (carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne), bloqueurs H₁-histaminiques (astémisol, terphénadine), antibiotiques (éritromycine, claritromycine, télithromycine), médicaments antifongiques pour l'ingestion (étraconazole, kétokonazole, periconazole, voriconazole), médicaments antituberculeux (rifampiciname) (Silybum marianum), perky perforé (Hypericum perforatum)Médicaments anti-VIH (contenant du cobicistat; inhibiteurs non proléclusidiques pour la transcription inverse: épavirection, delavirdin, étravirine, névirapine; inhibiteurs de protéase: association darunavir / ritonavir, atazanavir, fosamprénavir

grossesse, y compris.h. partenaire d'un homme sous traitement par Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine;

période de lactation;

enfance jusqu'à 18 ans.

Les contre-indications pour le traitement par le paginterféron alpha et la ribavirine sont également applicables au traitement d'association avec le médicament Sovriad: insuffisance rénale (créatinine Cl <50 ml / min), cirrhose décompensée du foie, altération de la fonction hépatique moyenne et sévère (classe B et C par Child Pew). Une liste complète des contre-indications pour le traitement par le peginterféron alpha et la ribavirine est donnée dans les instructions d'utilisation pertinentes.

Avec prudence : patients présentant une insuffisance rénale (Créatinine Cl <30 ml / min) patients âgés (plus de 65 ans) prise simultanée avec des médicaments, métabolisé principalement par l'isoporique du CYP3A4, ainsi qu'avec des drogues, Substrats de la glycoprotéine P: médicaments anti-arythmiques (amiodaron, disopiramides, flécaïnide, lidocaïne (systémiquement) toxique, propafénon, chinidine) BKK (amlodipine, blanchi, diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, nisoldipin, vérapamil) sédatifs / anxiolitiques (midazolam, triazolam).

Aucune étude clinique contrôlée complète du siméprévir chez la femme enceinte n'a été menée. Des études animales ont démontré l'effet du simprevir sur la fonction reproductrice.

L'utilisation du médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine est contre-indiquée pendant la grossesse, y compris.h. pendant la grossesse, le partenaire de l'homme recevant un traitement, en raison du fait qu'une tératogène importante et / ou la mort d'embryons a été observée lors de l'utilisation de la ribavirine. Des précautions extrêmes doivent être prises pour prévenir la grossesse chez les femmes sous traitement, ainsi que chez les partenaires des hommes sous thérapie. Les patients capables d'accoucher, ainsi que les patients ayant des partenaires capables de procréer, ne doivent commencer à prendre de la ribavirine que s'ils utilisent une combinaison de deux contraceptifs efficaces tout au long du traitement, ainsi que dans les 6 mois suivant sa fin.

Des informations sur l'utilisation pendant la lactation sont données dans les instructions pertinentes pour l'utilisation du peginterféron alpha et de la ribavirine.

On ne sait pas si le siméprévir et ses métabolites avec le lait maternel chez l'homme se démarquent. Lorsqu'il a été utilisé chez le rat pendant la lactation, le siméprévir a été détecté dans le plasma de rats allaités, ce qui était probablement dû à l'excrétion d'un simprevir avec du lait maternel. En raison des effets indésirables possibles du médicament Sovriad sur les nourrissons, il est nécessaire de décider de l'arrêt de l'allaitement maternel ou de l'abolition / refus du traitement par le médicament Sovriad, en tenant compte des bienfaits de l'allaitement maternel pour l'enfant et des effets positifs de la thérapie chez la mère.

Données de recherche doklinique. Il n'y a actuellement aucune donnée sur les effets du simprevir par rapport à la fertilité chez l'homme. Aucun effet sur la fertilité n'a été trouvé chez les animaux. Dans les études chez le rat et la souris à doses, 0,5 fois (chez le rat) et 6 fois (chez la souris) dépassant la moyenne recommandée quotidiennement (150 mg), la tératogénicité de la thyméprévira n'a pas été observée.

Dans des études embryofétales chez la souris à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg, le siméprévir a causé la mort précoce et tardive d'embryons in uteroainsi que la mortalité maternelle précoce à doses, environ 6 fois plus élevée que la dose quotidienne recommandée. Une diminution significative de la masse du fœtus et une augmentation du nombre de changements osseux ont été observés lors de la prise de doses environ 4 fois supérieures à la dose quotidienne recommandée.

Dans les études pré et postnatales, les rats ont reçu un simprevir à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour pendant la gestation et pendant la lactation. Chez les rates gravides, le siméprévir a provoqué une mortalité précoce lorsqu'il a été pris à une dose de 1000 mg / kg / jour.

Une diminution significative de la vitesse de prise de poids a été observée lors de la prise de doses à partir de 500 mg / kg / jour. Avec le développement d'une progéniture de rats qui ont reçu des doses de simprevir pendant la grossesse ou l'allaitement, approximativement égal à la dose quotidienne recommandée, il y a eu une diminution du poids corporel et des effets négatifs sur la croissance (retard dans le développement physique et diminution de la taille du corps) et développement (diminution de l'activité motrice). La survie, le comportement et la capacité de reproduire la progéniture ultérieurs n'ont pas changé.

Le médicament Sovriad doit être utilisé en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine. Les réactions indésirables observées en thérapie avec le peginterféron alpha et la ribavirine sont décrites dans les instructions d'utilisation pertinentes.

Profil de sécurité général pour une combinaison du médicament Sovriad lorsqu'il est utilisé en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine chez des patients atteints d'hépatite C du génotype 1, auparavant ne recevant pas de traitement ou avec l'inefficacité du traitement précédent basé sur l'interféron avec ou sans ribavirine, sur la base des données récapitulatives de deux études cliniques IIb (recherche C205 et C206) et 3 études cliniques de la phase III (recherche C208, C216 et HPC3007). Les données sommaires des études de phase IIb et III comprenaient des informations sur 1 486 patients, prise de simprevir en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine (De ceux-ci, 924 patients ont pris un siméprévir à une dose de 150 mg une fois par jour pendant 12 semaines) et 540 patients, recevoir un placebo avec du peginterféron alpha et de la ribavirine.

Le tableau 3 répertorie les réactions indésirables d'une gravité au moins modérée (c.-à-d. degrés ≥2) enregistrés chez les patients pendant un traitement de 12 semaines avec le médicament Sovriad à une dose de 150 mg une fois par jour ou un placebo en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine selon les données récapitulatives des études de phase III (recherche C208, C216 et HPC3007). Ces effets secondaires sont répertoriés en fonction des classes et de la fréquence organiques du système. Aucun autre effet secondaire n'a été signalé dans d'autres essais cliniques.

Dans les données de sécurité résumées des études de phase III, la plupart des réactions indésirables signalées au cours du traitement médicamenteux de 12 semaines par le médicament Sovriad étaient de gravité jusqu'aux degrés 1 ou 2. Des effets secondaires du degré 3 ou 4 ont été enregistrés chez 2,8% des patients ayant reçu le médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine, et chez 0,5% des patients du groupe placebo avec le peginterféron alpha et la ribavirine.

Des effets indésirables graves ont été enregistrés chez 0,3% des patients recevant du siméprévir, tandis que dans le groupe placebo avec le peginterféron alpha et la ribavirine, il n'y a eu aucune réaction de ce type. L'abolition du médicament Sovriad ou placebo en raison de réactions indésirables était requise chez 0,9 et 0,3% des patients ayant reçu un simprevir avec du peginterféron alpha et de la ribavirine ou un placebo avec du peginterféron alpha et de la ribavirine, respectivement.

Le profil d'innocuité du médicament Sovriad est comparable chez les patients atteints d'hépatite C du génotype 4 (n = 107) et du génotype 1.

Tableau 3

Effets secondaires, gravité au moins modérée (c.-à-d. degrés 2 à 4¹) enregistré chez les patients adultes atteints d'hépatite C du génotype 1 (selon les résultats des études de phase III C208, C216 et HPC3007; les 12 premières semaines de traitement; analyse selon le traitement prescrit)

¹ Conformément à l'échelle d'évaluation de la toxicité de l'OMS.

² Le terme de groupe «constipation» comprend le terme préféré «constipation».

³ Le terme de groupe «augmenté» du niveau de bilirubine dans le sang comprend les termes préférés suivants: «concentration accrue de bilirubine conjuguée», «concentration accrue de bilirubine dans le sang», «concentration accrue de bilirubine non conjuguée» et « hyperbilirubinémie ».

⁴ Le terme de groupe «boisson» comprend les termes préférés suivants: «bricolage», «dermatite médicinale."," Eritoma "," Eritima century."," éruption exfoliative."," Œdème généralisé."," spot "," Ladon erythema."," Dadula "," lichen rose."," rashes polymorphes légères."," boire "," Éruption éritmatostique."," Éruption folliculaire."," Éruption généralisée."," Éruption de maculose."," Éruption maculopapulaire."," éruption cutanée possible."," Éruption cutanée."," une éruption cutanée qui démange."," Éruption cutanée prétentieuse."," Éritome du scrotum."," peau qui s'entaille."," Peau cassée."," réaction cutanée "," éruptions cutanées toxiques."," Poop erythema "et" vasculite rash.".

⁵ Le terme de groupe «dent» comprend les termes préférés suivants: «dent du siècle», «prurigo», «dent» et « démangeaisons généralisées».

⁶ Le terme de groupe «réponse de sensibilité photo» comprend les termes préférés suivants: «photodermatose», «réponse de photosensibilité», «dermatite solaire» et «coups de soleil».

⁷ Le terme de groupe «lunches» comprend le terme préféré «lun» et «rires à l'effort physique».

Éruption cutanée et démangeaisons

Pendant 12 semaines de traitement par le médicament Sovriad, des éruptions cutanées et des démangeaisons ont été enregistrées chez 21,8 et 21,9% des patients prenant du siméprévir, contre 16,6 et 14,6% des patients du groupe placebo avec du peginterféron alpha et de la ribavirine, respectivement. La plupart des manifestations d'éruption cutanée et de démangeaisons chez les patients prenant le médicament Sovriad étaient légères ou modérées (degré 1 ou 2). L'éruption cutanée ou les démangeaisons du degré 3 ont été enregistrées chez 0,5 et 0,1% des patients recevant du siméprévir, respectivement. Aucun rapport d'éruption cutanée ou de démangeaisons n'a été enregistré.

L'arrêt du traitement par le médicament Sovriad en raison d'une éruption cutanée ou de démangeaisons était nécessaire chez 0,8 et 0,1% des patients utilisant du siméprévir, contre 0,3 et 0% des patients du groupe placebo avec du peginterféron alpha et de la ribavirine, respectivement.

Essoufflement

Pendant 12 semaines de traitement, un essoufflement a été observé chez 12% des patients du groupe recevant le médicament Sovriad, contre 8% des brevets du groupe placebo. Tous les cas d'essoufflement chez les patients recevant le médicament Sovriad étaient légers ou modérés (1er et 2e degrés). L'essoufflement du 3e ou 4e degré ne s'est pas produit. De plus, pas un seul patient n'a arrêté le traitement en raison de l'essoufflement. 61% de tous les cas d'essoufflement ont été notés au cours des 4 premières semaines de traitement par le médicament Sovriad.

Augmentation de la concentration de bilirubine

Plus de 12 semaines de traitement par le médicament Sovriad, une augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang a été enregistrée chez 7,4% des patients recevant du simprevir, contre 2,8% des patients recevant un placebo avec du peginterféron alpha et de la ribavirine. Une augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang de degré 3 ou 4 a été enregistrée chez 2% et 0,3% des patients prenant le médicament Sovriad, respectivement (selon les résultats des études de phase II). L'arrêt du traitement par un siprévir en raison d'une augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang était rarement nécessaire (0,1%; n = 1).

L'augmentation de la bilirubine directe et indirecte était principalement légère ou modérée et réversible. L'augmentation de la concentration de bilirubine ne s'est généralement pas accompagnée d'une augmentation du niveau de transaminases du foie et était due à une diminution de l'élimination de la bilirubine due à l'inhibition des protéines de transport de l'OATP1B1 et du MRP2 sous l'influence d'un simprevir. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.

Réactions de photosensibilité

Au cours du traitement médicamenteux de 12 semaines, la réponse d'Uriad à la photosensibilité a été enregistrée chez 4,7% des patients du groupe du simprevir contre 0,8% des patients du groupe placebo avec le peginterféron alpha et la ribavirine. La plupart des réactions de photosensibilité chez les patients prenant le médicament Sovriad étaient légères ou modérées (degrés 1 ou 2); chez 0,1% des patients prenant du siméprévir, des données de réaction de degré 3 ont été enregistrées. Aucune réaction de photosensibilité du degré 4 n'a été notée. Aucun des patients n'a arrêté le traitement en raison de réactions de photosensibilité.

Écarts par rapport aux indicateurs de laboratoire

Les différences de niveau d'hémoglobine ou de nombre de neutrophiles et de plaquettes entre les groupes ne sont pas enregistrées. Les écarts par rapport aux indicateurs de laboratoire qui ont été enregistrés avec une fréquence plus élevée dans le traitement par le médicament Sovriad par rapport à la combinaison du placebo avec le peginterféron alpha et la ribavirine sont indiqués dans le tableau 4.

Tableau 4

Les anomalies survenues lors du traitement par les indicateurs de laboratoire (avec le plus haut degré de toxicité sur l'échelle de l'OMS de 1 à 4) enregistré avec une fréquence plus élevée dans le traitement du médicament Sovriad (sur la base des résultats des études de phase III C208, C216 et HPC3007; les 12 premiers non-drogues; analyse selon le traitement prescrit)

Informations supplémentaires sur des groupes spéciaux de patients

Patients atteints de co-infection VIH-1. Le profil d'innocuité du médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C du génotype 1 avec une co-infection du VIH-1 (N = 106) et sans lui est comparable.

Symptômes : les informations sur une surdose de simprevir chez l'homme sont limitées. Avec une seule réception d'un siprévir à des doses allant jusqu'à 600 mg ou avec plusieurs doses allant jusqu'à 400 mg une fois par jour pendant 5 jours chez des volontaires adultes en bonne santé, ainsi que dans une dose de 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines chez les patients adultes atteints d'hépatite C ce médicament, habituellement, bien enduré.

Traitement: l'antidote spécifique est inconnu. En cas de surdosage, il est recommandé de suivre un traitement d'entretien et de surveiller l'état du patient.

Le siméprévir est caractérisé par un degré élevé de liaison du plasma sanguin avec les protéines, de sorte que l'hémodialyse avec un degré élevé de probabilité n'entraînera pas un retrait significatif du simprevir.

Le mécanisme d'action. Le siméprévir est un inhibiteur de la protéase du virus de l'hépatite C qui joue un rôle clé dans la réplication du virus. Selon les résultats du test sanguin biochimique, le simprevir a inhibé l'activité protéolithique de la prothèse recombinante des virus de l'hépatite C 1a et 1b NS3 / 4A avec des valeurs médianes K_i 0,5 et 1,4 nmol / l respectivement.

Les propriétés pharmaceutiques du simprevir ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et chez des patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C. Valeurs C_max dans le plasma et l'ASC, après avoir pris le médicament à plusieurs reprises à des doses de 75 à 200 mg 1 fois par jour, a augmenté plus que proportionnellement à la dose; après une prise répétée du médicament, son accumulation a été observée. L'égalité des conditions a été atteinte après 7 jours d'admission 1 fois par jour. La concentration d'un siprévir dans le plasma (ASC) chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C était 2 à 3 fois supérieure aux valeurs correspondantes pour les volontaires sains. Valeurs C_max et l'ASC du simprevir dans le plasma lorsqu'il était utilisé avec le peginterféron alpha et la ribavirine et la monérothérapie par le simprevir étaient similaires.

Aspiration. La valeur moyenne de la biodisponibilité d'un siprévir après une dose unique de 150 mg vers l'intérieur pendant les repas est de 62%. C_max dans le plasma sont généralement atteints 4 à 6 heures après la prise du médicament. Recherche in vitro sur la culture cellulaire Caco-2 les gens ont montré que le simprevir est un substrat de la glycoprotéine P.

L'effet de manger sur la biodisponibilité d'un simprevir. Comparé à la prise d'une salope, lorsque vous prenez un simprevir tout en mangeant de volontaires sains, L'ASC a augmenté de 61% après un petit-déjeuner riche en calories à forte teneur en matières grasses (928 kcal) et 69% après le petit déjeuner avec une teneur en calories normale (533 kcal) alors qu'il y avait une augmentation du temps d'aspiration de 1 et 1,5 h, respectivement.

Distribution. Le siméprévir est largement associé aux protéines plasmatiques (> 99,9%), principalement à l'albumine et, dans une moindre mesure, à l'α₁- glycoprotéine acide. Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, aucun changement significatif de liaison avec les protéines plasmatiques n'est enregistré. Chez les animaux, le siméprévir pénètre en grande partie dans les tissus des intestins et du foie (le rapport de teneur en foie et en sang chez le rat est de 29: 1).

Métabolisme. Le siméprévir est métabolisé dans le foie. Selon les résultats de la recherche in vitro sur les microsomes hépatiques humains, un siprévir est principalement exposé au métabolisme oxydatif à l'aide de l'isopurmium hépatique CYP3A. Il est également impossible d'exclure la participation des isophermes CYP2C8 et 2C19.

Les informations sur les effets des inhibiteurs ou inducteurs du CYP en termes de pharmacocinétique du siméprévir, ainsi que sur le potentiel inhibiteur du simprevir par rapport au CYP isophéni, se trouvent dans la section Interaction.

Après un seul rendez-vous intérieur ¹⁴C-siméprévir à une dose de 200 mg chez des volontaires sains, la majeure partie de la substance radioactive dans le plasma (jusqu'à 98%) était un médicament inchangé, et seule une petite partie était des métabolites (dont aucun n'était un métabolite significatif). Les métabolites identifiés dans les fèces ont été formés à la suite de l'oxydation du groupe macrocyclique ou aromatique ou des deux groupes, ainsi que de l'o-déméthylation avec oxydation ultérieure.

La conclusion. L'élimination du simprevir se produit avec la bile. Les reins jouent un rôle mineur dans la prise du médicament. Après un seul rendez-vous intérieur ¹⁴Le C-siméprévir à une dose de 200 mg chez des volontaires sains, en moyenne 91% des substances radioactives se sont démarquées par les intestins, <1% de la dose acceptée - par les reins. Le maimérevir inchangé dans les fèces représentait en moyenne 31% de la dose acceptée.

T_1/2 pris à une dose de 200 mg chez des volontaires sains était de 10 à 13 heures et chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C, 41 heures.

Groupes de patients spéciaux

Enfants (moins de 18 ans). Aucune étude sur l'étude de la pharmacocinétique du siméprévir chez l'enfant n'a été menée.

Patients âgés. Il existe une quantité limitée de données sur l'utilisation du médicament Sovriad chez les patients de plus de 65 ans. Sur la base d'une analyse populaire de la pharmacocinétique chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C recevant du siméprévir, l'âge (18–73 ans) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir. Chez les patients plus âgés, la correction de la dose n'est pas requise.

Patients atteints d'insuffisance rénale. L'élimination du simprevir par les reins est insignifiante. Comparé aux patients sans hépatite C chronique et avec une fonction rénale normale (classé selon la formule de modification du régime alimentaire pour les maladies rénales (MDRD) pour calculer la vitesse de filtrage des billes; vitesse estimée de filtration de l'enchevêtrement ≥80 ml / min) valeurs d'ASC moyennes d'un siprévir en équilibre chez les patients sans hépatite C chronique et présentant une insuffisance rénale (vitesse de filtration enchevêtré <30 ml / min) étaient 62% plus élevés. Sur la base des changements étudiés et attendus de la concentration de simprevir dans le plasma sanguin, la correction de la dose du médicament Sovriad chez les patients présentant une insuffisance pulmonaire, une fonction rénale modérée et sévère n'est pas requise. L'efficacité et l'innocuité du médicament Sovriad n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'hépatite C chronique et présentant une insuffisance rénale ou un stade terminal d'insuffisance rénale, y compris les patients qui ont besoin d'hémodialyse.

Selon les résultats d'une analyse populaire de la pharmacocinétique, chez les patients présentant une insuffisance rénale de degrés légers ou moyens avec des médicaments, Sovriad à une dose de 150 mg une fois par jour Cl créatinine n'a pas affecté les paramètres de la pharmacocinétique du simprevir. Ainsi, l'effet cliniquement significatif d'une insuffisance rénale d'un degré léger ou modéré au niveau d'un simprevir n'est pas attendu. Étant donné que le simprevir est largement associé aux protéines plasmatiques, l'élimination d'une quantité importante de ce médicament par hémodialyse est peu probable.

Des informations sur le traitement par le peginterféron alpha et la ribavirine chez les patients présentant une insuffisance rénale sont données dans les instructions d'utilisation pertinentes.

Patients présentant une insuffisance hépatique. Le siméprévir est métabolisé principalement dans le foie. La concentration de simprevir dans le plasma sanguin chez les patients atteints d'hépatite C était 2 à 3 fois plus élevée que celle des volontaires sains. Comparé à des volontaires sains ayant une fonction hépatique normale chez des patients sans hépatite C présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B sur l'échelle Child Pugh) la valeur moyenne de l'ASC du simprevir en équilibre était 2,4 fois plus élevée, chez les patients sans hépatite C présentant une insuffisance hépatique, un degré sévère (classe C sur l'échelle Child Pugh) il était 5,2 fois plus élevé. La correction de la dose du médicament Sovriad n'est pas requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique d'un degré léger (classe A pour Child Pugh). Chez les patients atteints d'hépatite C présentant une insuffisance hépatique de degré modéré ou sévère (classes C et B sur l'échelle Child Pu), la sécurité et l'efficacité du simprevir n'ont pas été étudiées. Dans les essais cliniques, une augmentation de la concentration de simprevir sanguin a provoqué une augmentation de la fréquence des effets secondaires, y compris une éruption cutanée et une photosensibilité. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, il n'y a aucune recommandation de correction de la dose de simprevir. Les avantages potentiels et le risque d'utilisation du médicament Sovriad doivent être soigneusement évalués avant utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Sur la base d'une analyse populaire de la pharmacocinétique chez les patients atteints d'hépatite C qui ont reçu le médicament Sovriad, le stade de la fibrose hépatique n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir.

Des informations sur le traitement par le peginterféron alpha et la ribavirine sont données dans les instructions d'utilisation pertinentes.

Autres groupes de patients

Sexe, poids corporel ou indice de masse corporelle. La correction de la dose en fonction du sexe, du poids corporel ou de l'indice de masse corporelle n'est pas requise. Sur la base d'une analyse populaire de la pharmacocinétique chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C qui ont reçu le médicament Sovriad, ces caractéristiques n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir.

Patients atteints de co-infection VIH-1. Les paramètres de la pharmacocinétique du siprévir chez les patients atteints d'hépatite C du génotype 1 avec ou sans co-infection par le VIH étaient comparables.

Course. Selon des études de patients sans hépatite C et hépatite C, la concentration de simprevir dans le plasma sanguin chez les patients de race mongoloïde était plus élevée que chez les patients de race caucasienne. Dans les études de phase III, lors de la prise du médicament Sovriad à une dose de 150 mg 1 fois par jour, la concentration moyenne de siméprévir chez les patients de la race mongoloïde était 3,4 fois plus élevée que tous les autres patients. Dans les essais cliniques, des concentrations plus élevées de simprevir dans le sang ont provoqué une augmentation de la fréquence des effets secondaires, y compris une éruption cutanée et une photosensibilité. Les données de sécurité disponibles sont insuffisantes pour fournir des recommandations aux patients d'origine asiatique.

Les avantages potentiels et le risque d'utilisation du médicament Sovriad doivent être soigneusement évalués avant de prescrire le médicament aux patients d'origine asiatique.

Une analyse pharmacocinétique populaire a montré que les concentrations de simprevir dans le plasma sanguin étaient comparables chez les patients de race blanche et les patients de race négroïde atteints d'hépatite C

• Antivirus [Visible (à l'exclusion du VIH) signifie]

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas appliquer après la date d'expiration indiquée sur le colis.

Capsules, 150 mg. 7 caps chacun. dans une plaquette en PVC / PE / PVDH / aluminium. 1 ou 4 bl. dans un pack carton.

Selon la recette.

Il n'est pas permis d'utiliser le médicament Sovriad comme moyen de monothérapie.

Le siméprévir doit être prescrit en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine. Ainsi, avant le début du traitement, vous devez vous familiariser avec les instructions d'utilisation du peginterféron alpha et de la ribavirine.

Les instructions spéciales décrites pour le peginterféron alpha et la ribavirine sont également pertinentes pour la thérapie combinée avec un simprevir.

Exigences de grossesse et de contraception

Étant donné que le médicament Sovriad est destiné à être utilisé en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine, les instructions concernant la grossesse et les exigences contraceptives pour tous les médicaments qui composent cette association s'appliquent à la thérapie combinée.

La ribavirine est capable de provoquer des malformations et / ou des décès fœtaux pendant le développement fœtal. Ainsi, une extrême prudence doit être exercée afin d'éviter une grossesse chez les femmes sous traitement et chez les partenaires des hommes sous traitement.

Les femmes et leurs partenaires capables de procréer, ainsi que les hommes sous traitement avec leurs partenaires pendant le traitement et pendant la période spécifiée dans l'instruction pour l'utilisation de la ribavirine, après son achèvement, doivent utiliser une combinaison de 2 méthodes de contraception efficaces.

Mesure des indicateurs de laboratoire pendant le traitement par le médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine

Les niveaux d'ARN du virus de l'hépatite C doivent être évalués aux 4e et 12e semaines selon les indications cliniques. Pour surveiller le niveau d'ARN du virus de l'hépatite C pendant le traitement, il est recommandé d'utiliser une analyse quantitative sensible du virus de l'hépatite C de l'ARN .

Les exigences pour le test sanguin biochimique initial, ainsi que les résultats du test sanguin clinique général (y compris les tests des enzymes hépatiques et de la bilirubine) et pour les tests de grossesse sont données dans les instructions d'utilisation du peginterféron alpha et de la ribavirine.

L'utilisation chez les patients après l'inefficacité du traitement précédent avec des médicaments antiviraux d'action directe contre l'hépatite virale C

L'innocuité et l'efficacité du simprevir chez les patients après l'inefficacité du traitement précédent par un simprevir ou d'autres médicaments antiviraux directs pour le traitement de l'hépatite C n'ont pas été étudiées.

L'utilisation du virus de l'hépatite C chez les patients atteints d'autres génotypes

Actuellement, les preuves cliniques sont insuffisantes pour soutenir l'utilisation du médicament Sovriad chez les patients atteints d'hépatite C des génotypes 2, 3, 5 ou 6, de sorte que le médicament Sovriad ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Interaction avec les drogues

L'utilisation conjointe du médicament, combinée à des médicaments qui ont un effet inducteur ou inhibiteur fort ou modéré par rapport à l'isoferment du CYP3A, n'est pas recommandée, car cela peut entraîner une diminution ou une augmentation significative de la concentration de simprevir.

Utilisation conjointe avec d'autres médicaments antiviraux directs pour le traitement de l'hépatite C

Les données sur l'utilisation conjointe du médicament Sovriad avec le body-previr ou le bocérévir ne sont pas disponibles. On suppose que ces inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C peuvent être résistants. À cet égard, leur application conjointe n'est pas recommandée.

Application en combinaison avec le paginterféron alpha-2b

Dans les essais cliniques menés chez des patients prenant du simprevir en association avec du peginterféron alpha-2b et de la ribavirine, les taux d'UVO12 étaient légèrement inférieurs, le plus souvent il y avait une augmentation de la charge virale et une rechute de viremia par rapport aux patients recevant un traitement par simprevir en association avec le peginterféron alpha-2a et ribavine.

Co-infection par le virus de l'hépatite B

L'innocuité et l'efficacité d'un siprévir dans le traitement de l'hépatite C chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B n'ont pas été étudiées.

Transplantation d'organes

L'innocuité et l'efficacité du simprevir chez les patients après une transplantation d'organe n'ont pas été étudiées.

L'utilisation conjointe du médicament Covriad avec la cyclosporine n'est pas recommandée, t.to. en même temps, la concentration de siméprévir peut augmenter considérablement.

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité (principalement légères ou modérées) ont été observées chez des patients prenant un traitement par Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine.

Il est nécessaire d'utiliser une protection solaire appropriée pendant le traitement par le médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine. L'utilisation d'améliorations du bronzage, ainsi qu'une exposition prolongée à la lumière directe du soleil, sont contre-indiquées pendant le traitement par Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine. En cas de réactions de photosensibilité, il est nécessaire de considérer l'opportunité d'annuler le traitement par le médicament Sovriad et de procéder à une surveillance approfondie des patients jusqu'à disparition des réactions de photosensibilité.

Éruption cutanée

L'éruption cutanée a été observée chez les patients sous traitement par le médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine. L'éruption est apparue le plus souvent au cours des 4 premières semaines de traitement, mais son apparence est possible à tout moment pendant le traitement. Une éruption cutanée sévère et une éruption cutanée ont également été observées, nécessitant l'abolition du traitement par le médicament Sovriad. Le plus souvent, une éruption cutanée d'un degré léger ou modéré a été notée. Les patients présentant une éruption cutanée légère à modérée doivent être surveillés par un médecin pour une éventuelle progression de l'éruption cutanée, y compris le développement de muqueuses (par exemple, des dommages à la muqueuse de la cavité buccale, une conjonctivite) ou des manifestations systémiques. Si l'éruption cutanée prend une forme sévère, le traitement par le médicament Sovriad doit être aboli. Les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à ce que les manifestations de l'éruption cutanée disparaissent.

Violation de la fonction hépatique

La concentration du simprevir dans le plasma sanguin est significativement augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (classe C chez Child Pugh). L'innocuité et l'efficacité du simprevir n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'hépatite C présentant une insuffisance hépatique de degrés moyens et sévères (classes C et B sur l'échelle enfant-Poif), ainsi que chez les patients décompensation. Des précautions doivent être prises lors de la prescription du médicament à Sovriad à ces patients.

L'utilisation du siméprévir chez les patients atteints d'hépatite C chronique du génotype 1a

Les taux de traitement UV du médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine ont été réduits chez les patients atteints d'hépatite C du génotype 1a avec le polymorphisme NS3 Q80K par rapport aux patients sans polymorphisme NS3 Q80K. Si des tests appropriés sont disponibles, il est nécessaire de considérer la possibilité de déterminer le polymorphisme du Q80K chez les patients atteints d'hépatite génotype 1a. Dans le cas d'une telle détermination, les résultats des tests doivent être pris en compte lors de la décision de nomination du traitement par le médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine. Il est nécessaire de considérer la possibilité d'utiliser une thérapie alternative si le patient présente un polymorphisme Q80K, ainsi que s'il est impossible de procéder à des tests appropriés.

Impact sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes. À l'heure actuelle, aucun effet du médicament Sovriad sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes n'est inconnu. Aucune étude spéciale n'a été menée pour évaluer l'effet du médicament Sovriad sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes.

Un traitement combiné avec un siprévir, du peginterféron alpha et de la ribavirine peut affecter la capacité du patient à conduire des véhicules et des mécanismes. Des informations sur les effets potentiels du peginterféron alpha et de la ribavirine concernant les capacités et mécanismes de conduite sont fournies dans les instructions d'utilisation pertinentes.

• B18.2 Hépatite virale chronique C