Zepatier

Formes et forces pharmaceutiques

ZEPATIER est présenté comme un comprimé pelliculé ovale de couleur beige avec «770» d'un côté et au niveau de l'autre. Chaque comprimé contient 50 mg d'élbasvir et 100 mg de grazoprévir.

Stockage et manutention

Chaque comprimé de zépatier contient 50 mg d'elbasvir et 100 mg de grazoprévir, est beige, ovale, pelliculé, portant l'inscription «770» sur une face et un niveau sur l'autre. Les comprimés sont dans une boîte (NDC 0002-3074-02), qui contient deux (2) doses de 14 fois à l'épreuve des enfants pour un total de 28 comprimés.

Conservez ZEPATIER dans le blister d'origine jusqu'à utilisation pour protéger contre l'humidité.

Magasiner ZEPATIER entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (entre 59 ° F et 86 ° F).

Fabriqué par: MSD International GmbH, Ballydine, Clonmel, Irlande. Révisé: nov. 2017

ZÉPATIER_® est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1 ou 4 chez l'adulte.

ZEPATIER est indiqué pour une utilisation avec la ribavirine dans certaines populations de patients.

Examen avant de commencer le traitement

Test d'infection par le VHB

Testez tous les patients pour détecter les signes d'infection actuelle ou antérieure au VHB en mesurant l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et l'anticorps noyau de l'hépatite B (anti-HBc) avant de commencer le traitement du VHC avec ZEPATIER

test de résistance ns5a chez les patients infectés par le génotype 1a du VHC

Il est recommandé de tester les patients atteints d'une infection par le génotype 1a du VHC pour la présence d'un virus avec des polymorphismes associés à la résistance NS5A avant de commencer le traitement par ZEPATIER pour déterminer le schéma posologique et la durée, tableau 1. Chez les sujets ayant reçu ZEPATIER pendant 12 semaines, les taux de réponse virologique soutenue (SVR12) chez les patients infectés par le génotype 1a avec un OU plusieurs polymorphismes associés à la résistance ns5a étaient au début de positions faibles en acides aminés 28, 30, 31 ou 93, tableau 11.

Tests hépatiques de laboratoire

Obtenez des tests de laboratoire hépatique avant et pendant le traitement par ZEPATIER

Posologie recommandée chez l'adulte

ZEPATIER est un produit combiné à deux médicaments avec une dose fixe qui contient 50 mg d'élbasvir et 100 mg de grazoprévir dans un seul comprimé. La dose recommandée de ZEPATIER est prise par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture. ZEPATIER est utilisé en association avec la ribavirine dans certaines populations de patients (voir tableau 1). Lorsqu'elle est administrée avec ZEPATIER, la dose recommandée de ribavirine chez les patients sans insuffisance rénale est administrée en fonction du poids en deux doses divisées avec de la nourriture. Pour plus d'informations sur la posologie et l'administration de ribavirine, consultez les informations sur la prescription de ribavirine.

Schéma thérapeutique et durée du traitement

Les taux de rechute sont influencés par les facteurs de départ hôtes et viraux et diffèrent entre les schémas de traitement et la durée de certains sous-groupes.

Le tableau 1 montre le schéma thérapeutique zépatier recommandé et la durée de traitement recommandée en fonction de la population et du génotype du patient chez les patients infectés par le VHC et le VHC / VIH-1 coinfectés avec ou sans cirrhose et avec ou sans insuffisance rénale, y compris les patients recevant hémodialyse. max .
_{& poignard;}polymorphismes associés à la résistance ns5a aux positions des acides aminés 28, 30, 31 ou 93. Voir section 2.1 Examen au début du traitement, test de résistance NS5A chez les patients infectés par le génotype 1a du VHC.
_{& Dague ;}chez les patients atteints de CrCl supérieur à 50 ml par minute, la dose recommandée de ribavirine dépend du poids (moins plus de 66 kg = 800 mg par jour, 66 à 80 kg = 1000 mg par jour, 81 à 105 kg = 1200 mg par jour, supérieur à 105 kg = 1400 mg par jour) en deux doses divisées avec de la nourriture. Pour les patients avec CrCl inférieur ou égal à 50 ml par Les patients, y compris les patients recevant une hémodialyse, se réfèrent au comprimé de ribavirine, qui fournit des informations sur la prescription correcte posologie de ribavirine.
_§le schéma thérapeutique optimal à base de zépatier et la durée du traitement pour le génotype expérimenté PegIFN / RBV / PI 1 patient infectés par un OU plusieurs polymorphismes associés à la résistance ns5a aux positions 28, 30, 31, et 93 n'ont pas été retrouvés.
_{& para;}Patients ayant échoué au traitement par Pegifn + RBV + HCV NS3 / 4A inhibiteur de protéase (PI): boceprevir, siméprévir ou télaprévir.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de ZEPATIER n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris les patients hémodialysés. Administrer ZEPATIER avec ou sans ribavirine comme recommandé dans le tableau 1. Des informations sur la posologie correcte de ribavirine chez les patients atteints de CrCl inférieur ou égal à 50 ml par minute peuvent être trouvées dans le comprimé de ribavirine.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de ZEPATIER n'est recommandé chez les patients présentant une légère dysfonction hépatique (Child-Pugh A). ZEPATIER est contre-indiqué chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).

• ZEPATIER est contre-indiqué chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) en raison de l'augmentation significative attendue de la concentration plasmatique de grazoprévir et du risque accru d'alanine aminotransférase (ALT).
• zépatier est contre-indiqué avec des inhibiteurs des polypeptides organiques de transport d'anions 1B1 / 3 (OATP1B1 / 3), qui sont connus ou devraient augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de grazoprévir, de forts inducteurs du cytochrome P450 3A (CYP3A) et de l'éfavirenz.
• Lorsque zEPATIER est administré avec de la ribavirine, les contre-indications à la ribavirine s'appliquent également à ce schéma d'association. Une liste des contre-indications à la ribavirine peut être trouvée dans les informations de prescription de la ribavirine.

Le tableau 2 répertorie les médicaments contre-indiqués avec ZEPATIER

Tableau 2: Médicaments contre-indiqués avec ZEPATIER

AVERTISSEMENTS

Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB

Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été rapportée chez des patients co-infectés par le VHC et le VHB qui ont subi ou ont terminé le traitement avec des antiviraux agissant directement et qui ne les ont pas reçus Thérapie antivirale contre le VHB. Certains cas ont entraîné une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et la mort. Des cas ont été rapportés chez des patients atteints d'HBsAg positif et également chez des patients présentant une détection sérologique de l'infection par le VHB (i)., HBsAg négatif et anti-HBc positif). Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients recevant certains immunosuppresseurs ou médicaments de chimiothérapie; le risque de réactivation du VHB associé au traitement par des antiviraux à action directe du VHC peut être augmenté chez ces patients.

La réactivation du VHB se caractérise par une augmentation brutale de la réplication du VHB, qui se manifeste par une augmentation rapide du taux d'ADN du VHB dans le sérum. L'HBsAg peut réapparaître chez les patients infectés par le VHB. La réactivation de la réplication du VHB peut être associée à l'hépatite, D.H. avec une augmentation des taux d'aminotransférase et, dans les cas graves, avec une augmentation des taux de bilirubine, une insuffisance hépatique et la mort.

Testez tous les patients pour détecter les signes d'infection actuelle ou antérieure au VHB en mesurant l'AgHB et l'anti-HBc avant de commencer le traitement du VHC avec ZEPATIER. Surveillez les signes cliniques et biologiques de réactivation de l'hépatite B ou du VHB pendant le traitement du VHC avec ZEPATIER et pendant le traitement de suivi chez les patients présentant des signes sérologiques d'infection par le VHB. Initier une prise en charge appropriée des patients pour les infections à VHB, comme indiqué cliniquement.

Le risque accru d'ALAT augmente

Au cours des essais cliniques avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, 1% des sujets ont connu une augmentation de l'ALAT des niveaux normaux à plus de cinq fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN), généralement pendant ou après la semaine de traitement 8. Les élévations de l'ALAT étaient généralement asymptomatiques et les plus résolues avec la poursuite ou la fin du traitement. Des taux plus élevés d'augmentation tardive de l'ALAT se sont produits dans les sous-populations suivantes: sexe féminin (2% [10/608]), race asiatique (2% [4/164]) et 65 ans ou plus (2% [3/177]).

Les tests de laboratoire hépatiques doivent être effectués au cours de la semaine de traitement 8 et cliniquement indiqués avant le traitement. Chez les patients recevant 16 semaines de traitement, 12 tests de laboratoire hépatique supplémentaires doivent être effectués au cours de la semaine de traitement.

• Les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin s'ils présentent de la fatigue, une faiblesse, une perte d'appétit, des nausées et des vomissements, une jaunisse ou des excréments décolorés.
• Envisagez d'arrêter ZEPATIER si les valeurs ALT restent en permanence supérieures à 10 fois la LSN
• Arrêtez ZEPATIER si l'augmentation de l'ALAT s'accompagne de signes ou de symptômes d'inflammation du foie ou d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, de la phosphatase alcaline ou du rapport international normalisé (INR)).

Risques associés au traitement combiné par la ribavirine

Lorsque ZEPATIER est administré avec de la ribavirine, les avertissements et les précautions concernant la ribavirine, y compris l'avertissement pour éviter une grossesse, s'appliquent également à ce schéma d'association. Une liste complète des avertissements et des précautions concernant la ribavirine se trouve dans les informations de prescription de la ribavirine.

Risque d'effets secondaires ou d'effets thérapeutiques réduits dus aux interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de ZEPATIER et de certains médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement importantes, dont certaines peuvent entraîner:

• Effets indésirables cliniquement significatifs possibles d'une exposition accrue aux médicaments d'accompagnement ou aux composants de ZEPATIER .
• Diminution significative des concentrations plasmatiques d'élbasvir et de grazoprévir, ce qui peut conduire à un effet thérapeutique réduit de ZEPATIER et à un développement possible de la résistance.

Les tableaux 2 et 6 présentent des étapes pour prévenir ou gérer ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement importantes, y compris les recommandations posologiques.

Informations sur les conseils aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES ).

Chez les patients recevant ZEPATIER avec de la ribavirine, recommander aux patients de lire le marqueur patient approuvé par la FDA (instructions de médication) pour la ribavirine.

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB

Dites aux patients que la réactivation du VHB peut se produire chez les patients infectés par le VHB pendant ou après une infection par le VHB Traitement des infections au VHC. Informez les patients à informer votre médecin si vous avez des antécédents infection par le virus de l'hépatite B.

Le risque d'ALAT augmente

Informez les patients de voir des signes d'alerte précoce d'inflammation du foie tels que fatigue, faiblesse, perte d'appétit, nausées et vomissements, ainsi que des signes ultérieurs tels que jaunisse et excréments décolorés, et consultez immédiatement votre médecin si de tels symptômes apparaissent.

Grossesse

Informez les patientes prenant ZEPATIER avec de la ribavirine pour éviter une grossesse pendant le traitement et dans les 6 mois suivant l'arrêt de la ribavirine et pour informer immédiatement votre médecin si elles sont enceintes.

Interaction avec les drogues

Informez les patients que ZEPATIER peut interagir avec certains médicaments; par conséquent, les patients conseillent de signaler l'utilisation de médicaments sur ordonnance, sans ordonnance ou de produits à base de plantes à votre médecin.

Stockage

Conseillez au patient de garder ZEPATIER dans son emballage d'origine jusqu'à ce qu'il soit utilisé pour se protéger contre l'humidité.

Administration

Conseillez aux patients de prendre ZEPATIER avec ou sans nourriture tous les jours à l'heure prévue. Informez les patients qu'il est important de ne pas manquer ou ignorer les doses et de prendre ZEPATIER pendant la durée recommandée par le médecin.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse et mutagenèse

Elbasvir et grazoprevir étaient dans un certain nombre de in vitro - ou in vivo - tests, y compris la mutagenèse microbienne, l'aberration chromosomique dans les ovules de hamster chinois et dans in vivo Dosages du micronoyau de rat, non génotoxiques.

Aucune étude de cancérogénicité avec l'elbasvir ou le grazoprévir n'a été réalisée.

Lorsque ZEPATIER est administré dans un régime contenant de la ribavirine, les informations relatives à la ribavirine sur la cancérogenèse et la mutagenèse s'appliquent également à ce schéma d'association. Des informations sur la cancérogenèse et la mutagenèse peuvent être trouvées dans les informations sur la prescription de ribavirine.

Insuffisance de la fertilité

Aucun effet sur l'accouplement, la fertilité féminine ou masculine ou le développement embryonnaire précoce chez le rat jusqu'à la dose la plus élevée testée n'a été observé. Exposition systémique (ASC) à la fraude à l'elbasvir et au grazoprévir environ le 8 ou. 114 fois l'exposition humaine à la dose recommandée chez l'homme.

Lorsque zEPATIER est administré avec de la ribavirine, les informations sur la ribavirine pour altérer la fertilité s'appliquent également à ce schéma d'association. Des informations sur l'altération de la fertilité se trouvent dans les informations sur la prescription de ribavirine.

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Aperçu des risques

Les données sur les humains sont insuffisantes pour déterminer si ZEPATIER présente ou non un risque pour les résultats de la grossesse. Dans les études de reproduction animale, aucune preuve de résultats de développement indésirables avec les composants de ZEPATIER (elbasvir ou grazoprévir) n'a été observée à des expositions supérieures à celles chez l'homme à la dose humaine recommandée (RHD). Pendant l'organogenèse chez le rat et le lapin, l'exposition systémique (ASC) était d'environ 10 et 18 fois (pour l'élbasvir) ou. le 117 ou. 41 fois (pour le grazoprévir) exposition humaine au RHD. Dans les études de développement pré / postnatal chez le rat, l'exposition systémique des mères (ASC) à l'élbasvir et au grazoprévir était d'environ 10 ou. 78 fois l'exposition humaine au RHD .

Le risque de fond de malformations congénitales graves et de fausses couches pour la population spécifiée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% ou.

Lorsque zEPATIER est administré avec de la ribavirine, le schéma d'association est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les hommes dont les partenaires sont enceintes. Pour plus d'informations sur l'utilisation pendant la grossesse, consultez les informations sur la prescription de ribavirine.

Données

Données animales

Elbasvir : Elbasvir a été administré par voie orale jusqu'à 1000 mg / kg / jour chez des rates et des lapines gravides les jours de la grossesse 6 à 20 ou.. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré / postnatal (rats) n'a été observé à la dose la plus élevée testée. Exposition systémique (AUC) à la fraude elbasvir est environ 10 fois (rats) et 18 fois (lapins) de l'exposition humaine au RHD. Chez les deux espèces, il a été démontré que l'élbasvir traverse le placenta avec des concentrations plasmatiques fœtales allant jusqu'à 0,8% (lapin) et 2,2% (rat) des concentrations observées pendant la grossesse.

Grazoprevir : le grazoprévir a été utilisé chez les rates gravides (doses orales jusqu'à 400 mg / kg / jour) et les lapines (doses intraveineuses jusqu'à 100 mg / kg / jour) les jours de grossesse 6 à 20 et.. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré / postnatal (rats) n'a été observé à la dose la plus élevée testée. Exposition systémique (AUC) au grazoprevir était & 78 (rats) et 41 (lapin) fois l'exposition humaine au RHD. Chez les deux espèces, il a été démontré que le grazoprévir traverse le placenta avec des concentrations plasmatiques fœtales allant jusqu'à 7% (lapin) et 89% (rats) des mères observées le jour de la grossesse 0.

Allaitement maternel

Aperçu des risques

On ne sait pas si ZEPATIER est présent dans le lait maternel humain, qui affecte la production de lait maternel ou a un impact sur l'enfant allaité. Lorsqu'ils étaient administrés à des rates allaitantes, les composants de ZEPATIER (elbasvir et grazoprevir) étaient présents dans le lait, sans effet sur la croissance et le développement, qui ont été observés chez les chiots allaitants.

Les bienfaits pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte chez la mère si le besoin clinique de ZEPATIER et les effets indésirables possibles sur l'enfant allaité de ZEPATIER ou de l'état maternel sous-jacent.

Lorsque zEPATIER est administré avec de la ribavirine, les informations concernant la ribavirine concernant les mères allaitantes s'appliquent également à ce programme combiné. Pour plus d'informations sur l'utilisation pendant l'allaitement, consultez les informations sur la prescription de ribavirine.

Données

Elbasvir :

Aucun effet de l'élbasvir sur la croissance et le développement postnatal chez les chiots allaitants n'a été observé à la dose la plus élevée testée. L'exposition systémique maternelle (aucus) à l'élbasvir était d'environ dix fois celle chez l'homme à la RHD. Après administration orale (1000 mg / kg / jour), Elbasvir a été administré du 6e jour de grossesse au 14e. jour de lactation excrété dans le lait des rates allaitantes, les concentrations de lait atteignant environ quatre fois les concentrations plasmatiques maternelles qui 2 heures après la dose le 14. le jour de lactation a été observé.

Grazoprevir :

Aucun effet du grazoprévir sur la croissance et le développement postnatal chez les chiots allaitants n'a été observé à la dose la plus élevée testée. Exposition systémique maternelle (AUC) le grazoprévir était environ 78 fois exposé à l'homme dans le RHD. Le grazoprévir a été administré après administration orale (jusqu'à 400 mg / kg / jour) excrété dans le lait des rates allaitantes du jour 6 de la grossesse au jour 14 de l'allaitement, des concentrations de lait de 54 et 87% des concentrations plasmatiques maternelles ont été observées 2 et.

Femmes et hommes à potentiel reproducteur

Lorsque zEPATIER est administré avec de la ribavirine, les informations concernant la ribavirine concernant les tests de grossesse, la contraception et l'infertilité s'appliquent également à ce schéma d'association. Pour plus d'informations, voir les informations de prescription de ribavirine.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans.

Application gériatrique

Les études cliniques avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine ont inclus 187 sujets âgés de 65 ans et plus. Des concentrations plasmatiques plus élevées d'élbasvir et de grazoprévir ont été observées chez des sujets âgés de 65 ans et plus. Un taux plus élevé d'élévations tardives de l'ALAT a été observé chez les sujets âgés de 65 ans et plus dans les essais cliniques. Cependant, l'ajustement de la dose de ZEPATIER n'est pas recommandé chez les patients gériatriques.

Sexe

Des concentrations plasmatiques plus élevées d'elbasvir et de grazoprévir ont été observées chez les femmes par rapport aux hommes. Les femmes ont connu un taux plus élevé d'augmentation tardive de l'ALAT dans les essais cliniques. Cependant, aucun ajustement posologique de ZEPATIER selon le sexe n'est recommandé.

Course

Des concentrations plasmatiques plus élevées d'elbasvir et de grazoprévir ont été observées chez les Asiatiques par rapport aux Caucasiens. Les Asiatiques ont connu un taux plus élevé d'augmentation tardive de l'ALAT dans les essais cliniques. Cependant, aucun ajustement posologique de ZEPATIER basé sur la race / l'origine ethnique n'est recommandé.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de ZEPATIER n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris les patients recevant une hémodialyse. Administrer ZEPATIER avec ou sans ribavirine comme recommandé dans le tableau 1. Voir les informations sur la prescription des comprimés de ribavirine pour ajuster la dose rénale de ribavirine chez les patients atteints de CrCl inférieure ou égale à 50 ml par minute.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de ZEPATIER n'est recommandé chez les patients présentant une légère dysfonction hépatique (Child-Pugh A). ZEPATIER est contre-indiqué chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh B) car il n'y a pas d'expériences cliniques de sécurité et d'efficacité chez les patients infectés par le VHC Child-Pugh B. Patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh C) due à une augmentation de 12 fois de l'exposition au grazoprévir chez des sujets Child-Pugh C non infectés par le VHC.

L'innocuité et l'efficacité de ZEPATIER n'ont pas été démontrées chez les patients en attente d'une greffe du foie ou chez les transplantés hépatiques.

Effets secondaires

L'effet secondaire suivant est décrit ci-dessous et ailleurs dans l'étiquette:

• Le risque accru d'ALAT augmente.

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Si ZEPATIER est administré avec de la ribavirine, les informations sur la prescription de ribavirine fournissent une description des effets secondaires associés à la ribavirine.

L'innocuité de ZEPATIER a été évaluée sur la base de 2 études contrôlées contre placebo et de 7 études cliniques non contrôlées de phase 2 et 3 chez environ 1700 patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C avec une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose).

Effets secondaires avec ZEPATIER chez les sujets naïfs de traitement

Le TN C-EDGE était une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, avec 421 sujets naïfs de traitement (TN) infectés par le VHC qui ont reçu un ZEPATIER ou un comprimé placebo une fois par jour pendant 12 semaines. Les effets secondaires (toute intensité) qui surviennent dans l'AMC-EDGE chez au moins 5% des patients traités par ZEPATIER pendant 12 semaines sont répertoriés dans le tableau 3. Chez les sujets traités par ZEPATIER et signalant un effet secondaire, 73% ont eu des effets secondaires de gravité bénigne. Le type et la gravité des effets indésirables chez les patients atteints de cirrhose compensée étaient comparables à ceux des patients sans cirrhose. Aucun sujet traité par ZEPATIER ou placebo n'a eu d'effets secondaires graves. La proportion de sujets traités par ZEPATIER ou placebo qui ont définitivement arrêté le traitement en raison d'effets secondaires était de 1% de fraude dans chaque groupe .

Tableau 3: Effets secondaires (toute intensité) Signalé chez ≥5% des sujets naïfs de traitement avec HCV Traité avec ZEPATIER pendant 12 semaines dans l'AMC C-EDGE

La COINFECTION C-EDGE était une étude ouverte de phase 3 avec 218 sujets naïfs traités par le VHC et le VIH qui ont reçu UN comprimé une fois par jour pendant 12 semaines. Les effets secondaires (toute intensité) rapportés dans une COINFECTION C-EDGE chez au moins 5% des sujets traités par ZEPATIER pendant 12 semaines étaient la fatigue (7%), les maux de tête (7%), les nausées (5%), l'insomnie (5%) et la diarrhée (5%). Aucun sujet n'a signalé d'effets secondaires graves ou d'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires. Aucun sujet n'a changé son schéma antirétroviral en raison de la perte de suppression de l'ARN du VIH-1 dans le plasma. L'augmentation médiane du nombre de cellules CD4 + T de 31 cellules par mm₃ a été observée à la fin du traitement de 12 semaines.

Effets secondaires avec ZEPATIER Avec ou sans ribavirine chez les sujets traités

C-EDGE TE était une étude randomisée de phase 3 ouverte avec des patients ayant une expérience thérapeutique (TE) . Les effets secondaires d'intensité modérée ou sévère, qui ont été rapportés dans C-EDGE TE chez au moins 2% des patients traités par ZEPATIER 1 comprimé une fois par jour pendant 12 semaines ou ZEPATIER 1 comprimé une fois par jour avec ribavirine pendant 16 semaines, sont répertoriés dans le tableau 4. Aucun sujet traité par ZEPATIER sans ribavirine pendant 12 semaines n'a signalé d'effets secondaires graves ou un traitement en raison d'effets secondaires. La proportion de sujets traités par zEPATIER avec ribavirine pendant 16 semaines avec fraude aux effets secondaires graves 1%. La proportion de sujets traités par ribavirine avec ZEPATIER pendant 16 semaines et qui avaient arrêté le traitement de façon permanente en raison d'effets secondaires était de 3%. Le type et la gravité des effets indésirables chez les patients cirrhotiques étaient comparables à ceux des patients sans cirrhose.max

La nature et la gravité des effets indésirables avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine chez 10 sujets traités avec co-infection VHC / VIH étaient comparables à celles rapportées chez des sujets sans co-infection par le VIH. L'augmentation médiane du nombre de cellules CD4 + T de 32 cellules / mm₃ a été observé seul à la fin de 12 semaines de traitement par ZEPATIER. Chez les sujets traités par zEPATIER avec la ribavirine pendant 16 semaines, le nombre de cellules CD4 + T a diminué d'une médiane de 135 cellules par mm₃ à la fin du traitement. Aucun sujet n'a changé son schéma antirétroviral en raison de la perte de suppression de l'ARN du VIH-1 dans le plasma. Aucun sujet n'a connu d'infection opportuniste liée au sida.

C-SALVAGE était une étude ouverte de phase 2 dans 79 sujets expérimentés PegIFN / RBV / PI. Les effets secondaires d'intensité moyenne ou sévère rapportés en C-SALVAGE chez au moins 2% des sujets traités par ribavirine avec ZEPATIER une fois par jour pendant 12 semaines étaient de la fatigue (3%) et de l'insomnie (3%). Aucun sujet n'a signalé d'effets secondaires graves ou d'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires.

Effets secondaires avec ZEPATIER chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris les patients hémodialysés

L'innocuité de l'élbasvir et du grazoprévir par rapport au placebo chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (maladie rénale chronique au stade 4 ou 5, y compris l'hémodialyse) et d'infection chronique par le virus de l'hépatite C avec maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) a été démontrée chez 235 sujets (C-SURFER). Les effets indésirables (toute intensité) qui surviennent chez au moins 5% des patients traités par ZEPATIER pendant 12 semaines sont répertoriés dans le tableau 5. 76% ont eu des effets indésirables légers chez les patients traités par ZEPATIER et des effets indésirables rapportant. La proportion de sujets traités par ZEPATIER ou placebo avec des effets indésirables graves Fraude inférieure à 1% dans chaque mauvais traitement et inférieure à 1% dans chaque traitement de faible traitement ou..max

Au cours des études cliniques avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, quelle que soit la durée du traitement, 1% (12/1599) des sujets ont connu une augmentation de l'ALAT de plus de 5 fois la LSN, généralement pendant ou après la semaine de traitement 8 (durée de début moyenne 10 semaines, plage 6-12 semaines). Ces élévations tardives de l'ALAT étaient généralement asymptomatiques. La plupart des élévations d'ALAT tardives ont été résolues avec un traitement ZEPATIER en cours ou une fois le traitement terminé. La fréquence des augmentations tardives de l'ALAT était plus élevée chez les sujets présentant des concentrations plasmatiques de grazoprévir plus élevées. L'incidence des élévations tardives de l'ALAT n'a pas été affectée par la durée du traitement. La cirrhose n'était pas un facteur de risque d'augmentation tardive de l'ALAT.

Élévations de bilirubine sérique

Au cours des essais cliniques avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, quelle que soit la durée du traitement, 6% des patients ayant reçu ZEPATIER avec ribavirine ont observé une augmentation de la bilirubine de 2,5 fois la LSN inférieure à 1% chez les patients ayant reçu ZEPATIER seul. Ces augmentations de bilirubine étaient principalement indirectes et ont été généralement observées dans le cadre de l'administration simultanée de ribavirine. Les élévations de la bilirubine n'étaient généralement pas associées à des élévations sériques de l'ALAT.

Diminution de l'hémoglobine

Au cours des études cliniques avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, le changement moyen des niveaux d'hémoglobine chez les sujets a été, qui ont été traités avec ZEPATIER pendant 12 semaines, par rapport à la valeur initiale –0,3 g par dL et avec ZEPATIER avec ribavirine pendant 16 semaines était d'environ 2,2 g par dL. L'hémoglobine a diminué au cours des 8 premières semaines de traitement, est resté faible pendant le reste du traitement et normalisé au niveau de départ pendant le suivi. Moins de 1% des sujets traités par zépatier avec la ribavirine ont présenté une diminution des taux d'hémoglobine à moins de 8,5 g par dL pendant le traitement. Aucun sujet traité avec ZEPATIER seul n'avait un taux d'hémoglobine inférieur à 8,5 g par dL .

Interactions avec les MÉDICAMENTS

Potentiel d'interactions médicamenteuses

Grazoprevir est un substrat des transporteurs OATP1B1 / 3. La co-administration de ZEPATIER avec des inhibiteurs de l'OATP1B1 / 3 connus ou susceptibles d'augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de grazoprévir est contre-indiquée, et le tableau 2.

Elbasvir et le grazoprévir sont des substrats du CYP3A et de la P-gp, mais le rôle de la P-gp intestinale dans l'absorption de l'elbasvir et du grazoprévir semble minime. La co-administration d'inducteurs de cyp3a modérés ou forts avec ZEPATIER peut réduire les concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprévir, ce qui conduit à un effet thérapeutique réduit de ZEPATIER. La co-administration de ZEPATIER avec de forts inducteurs du CYP3A ou de l'éfavirenz est contre-indiquée et le tableau 2. L'utilisation concomitante de ZEPATIER avec des inducteurs modérés du CYP3A n'est pas recommandée, et le tableau 6. La co-administration de ZEPATIER avec de forts inhibiteurs du CYP3A peut augmenter les concentrations d'elbasvir et de grazoprévir. La co-administration de ZEPATIER avec certains inhibiteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée, et le tableau 6.

Des fluctuations des taux d'INR peuvent survenir chez les patients recevant de la warfarine en même temps que le traitement du VHC, y compris le traitement par ZEPATIER. Une surveillance fréquente des taux d'INR est recommandée pendant le traitement et après le traitement.

Établi et autres interactions médicamenteuses potentiellement importantes

Si des ajustements posologiques sont apportés aux médicaments d'accompagnement en raison du traitement par ZEPATIER, les doses doivent être ajustées après l'administration de ZEPATIER.

Le tableau 6 répertorie les interactions médicamenteuses établies ou potentiellement cliniquement significatives. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études menées soit avec ZEPATIER, les composants de ZEPATIER (elbasvir [EBR] et grazoprevir [GZR]) en tant que substances individuelles, soit sur les interactions médicamenteuses prévues qui peuvent se produire avec ZEPATIER

Tableau 6: Interactions potentiellement significatives avec les médicaments: un changement de dose Peut être recommandé sur la base des résultats d'études sur l'interaction avec les médicaments ou les interactions prévues *

Médicaments sans clinique Interactions significatives avec ZEPATIER

L'interaction entre les composants de ZEPATIER (elbasvir ou grazoprevir) ou ZEPATIER et les médicaments suivants ont été étudiés dans des études cliniques, et aucun ajustement posologique n'est nécessaire, si ZEPATIER est utilisé individuellement avec les médicaments suivants: agents réducteurs d'acide (Inhibiteur de la pompe à protons, Bloqueur H2, Antazida) Buprénorphine / naloxone, digoxine, dolutégravir, Méthadone, mycophénolate mofétil, contraceptifs oraux, liant phosphate, pitavastatine, pravastatine, Prednisone, raltégravir, Ribavirine, rilpivirine, Fumarate et sofosbuvir de disoproxil TENOFOVIR.

Lorsque ZEPATIER est utilisé en concomitance avec l'abacavir, l'emtricitabine, l'entécavir et la lamivudine, aucune interaction cliniquement pertinente entre le médicament et le médicament n'est attendue.

Aperçu des risques

Les données sur les humains sont insuffisantes pour déterminer si ZEPATIER présente ou non un risque pour les résultats de la grossesse. Dans les études de reproduction animale, aucune preuve de résultats de développement indésirables avec les composants de ZEPATIER (elbasvir ou grazoprévir) n'a été observée à des expositions supérieures à celles chez l'homme à la dose humaine recommandée (RHD). Pendant l'organogenèse chez le rat et le lapin, l'exposition systémique (ASC) était d'environ 10 et 18 fois (pour l'élbasvir) ou. le 117 ou. 41 fois (pour le grazoprévir) exposition humaine au RHD. Dans les études de développement pré / postnatal chez le rat, l'exposition systémique des mères (ASC) à l'élbasvir et au grazoprévir était d'environ 10 ou. 78 fois l'exposition humaine au RHD .

Le risque de fond de malformations congénitales graves et de fausses couches pour la population spécifiée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% ou.

Lorsque zEPATIER est administré avec de la ribavirine, le schéma d'association est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les hommes dont les partenaires sont enceintes. Pour plus d'informations sur l'utilisation pendant la grossesse, consultez les informations sur la prescription de ribavirine.

Données

Données animales

Elbasvir : Elbasvir a été administré par voie orale jusqu'à 1000 mg / kg / jour chez des rates et des lapines gravides les jours de la grossesse 6 à 20 ou.. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré / postnatal (rats) n'a été observé à la dose la plus élevée testée. Exposition systémique (AUC) à la fraude elbasvir est environ 10 fois (rats) et 18 fois (lapins) de l'exposition humaine au RHD. Chez les deux espèces, il a été démontré que l'élbasvir traverse le placenta avec des concentrations plasmatiques fœtales allant jusqu'à 0,8% (lapin) et 2,2% (rat) des concentrations observées pendant la grossesse.

Grazoprevir : le grazoprévir a été utilisé chez les rates gravides (doses orales jusqu'à 400 mg / kg / jour) et les lapines (doses intraveineuses jusqu'à 100 mg / kg / jour) les jours de grossesse 6 à 20 et.. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré / postnatal (rats) n'a été observé à la dose la plus élevée testée. Exposition systémique (AUC) au grazoprevir était & 78 (rats) et 41 (lapin) fois l'exposition humaine au RHD. Chez les deux espèces, il a été démontré que le grazoprévir traverse le placenta avec des concentrations plasmatiques fœtales allant jusqu'à 7% (lapin) et 89% (rats) des mères observées le jour de la grossesse 0.

L'effet secondaire suivant est décrit ci-dessous et ailleurs dans l'étiquette:

• Le risque accru d'ALAT augmente.

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Si ZEPATIER est administré avec de la ribavirine, les informations sur la prescription de ribavirine fournissent une description des effets secondaires associés à la ribavirine.

L'innocuité de ZEPATIER a été évaluée sur la base de 2 études contrôlées contre placebo et de 7 études cliniques non contrôlées de phase 2 et 3 chez environ 1700 patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C avec une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose).

Effets secondaires avec ZEPATIER chez les sujets naïfs de traitement

Le TN C-EDGE était une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, avec 421 sujets naïfs de traitement (TN) infectés par le VHC qui ont reçu un ZEPATIER ou un comprimé placebo une fois par jour pendant 12 semaines. Les effets secondaires (toute intensité) qui surviennent dans l'AMC-EDGE chez au moins 5% des patients traités par ZEPATIER pendant 12 semaines sont répertoriés dans le tableau 3. Chez les sujets traités par ZEPATIER et signalant un effet secondaire, 73% ont eu des effets secondaires de gravité bénigne. Le type et la gravité des effets indésirables chez les patients atteints de cirrhose compensée étaient comparables à ceux des patients sans cirrhose. Aucun sujet traité par ZEPATIER ou placebo n'a eu d'effets secondaires graves. La proportion de sujets traités par ZEPATIER ou placebo qui ont définitivement arrêté le traitement en raison d'effets secondaires était de 1% de fraude dans chaque groupe .

Tableau 3: Effets secondaires (toute intensité) Signalé chez ≥5% des sujets naïfs de traitement avec HCV Traité avec ZEPATIER pendant 12 semaines dans l'AMC C-EDGE

La COINFECTION C-EDGE était une étude ouverte de phase 3 avec 218 sujets naïfs traités par le VHC et le VIH qui ont reçu UN comprimé une fois par jour pendant 12 semaines. Les effets secondaires (toute intensité) rapportés dans une COINFECTION C-EDGE chez au moins 5% des sujets traités par ZEPATIER pendant 12 semaines étaient la fatigue (7%), les maux de tête (7%), les nausées (5%), l'insomnie (5%) et la diarrhée (5%). Aucun sujet n'a signalé d'effets secondaires graves ou d'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires. Aucun sujet n'a changé son schéma antirétroviral en raison de la perte de suppression de l'ARN du VIH-1 dans le plasma. L'augmentation médiane du nombre de cellules CD4 + T de 31 cellules par mm₃ a été observée à la fin du traitement de 12 semaines.

Effets secondaires avec ZEPATIER Avec ou sans ribavirine chez les sujets traités

C-EDGE TE était une étude randomisée de phase 3 ouverte avec des patients ayant une expérience thérapeutique (TE) . Les effets secondaires d'intensité modérée ou sévère, qui ont été rapportés dans C-EDGE TE chez au moins 2% des patients traités par ZEPATIER 1 comprimé une fois par jour pendant 12 semaines ou ZEPATIER 1 comprimé une fois par jour avec ribavirine pendant 16 semaines, sont répertoriés dans le tableau 4. Aucun sujet traité par ZEPATIER sans ribavirine pendant 12 semaines n'a signalé d'effets secondaires graves ou un traitement en raison d'effets secondaires. La proportion de sujets traités par zEPATIER avec ribavirine pendant 16 semaines avec fraude aux effets secondaires graves 1%. La proportion de sujets traités par ribavirine avec ZEPATIER pendant 16 semaines et qui avaient arrêté le traitement de façon permanente en raison d'effets secondaires était de 3%. Le type et la gravité des effets indésirables chez les patients cirrhotiques étaient comparables à ceux des patients sans cirrhose.max

La nature et la gravité des effets indésirables avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine chez 10 sujets traités avec co-infection VHC / VIH étaient comparables à celles rapportées chez des sujets sans co-infection par le VIH. L'augmentation médiane du nombre de cellules CD4 + T de 32 cellules / mm₃ a été observé seul à la fin de 12 semaines de traitement par ZEPATIER. Chez les sujets traités par zEPATIER avec la ribavirine pendant 16 semaines, le nombre de cellules CD4 + T a diminué d'une médiane de 135 cellules par mm₃ à la fin du traitement. Aucun sujet n'a changé son schéma antirétroviral en raison de la perte de suppression de l'ARN du VIH-1 dans le plasma. Aucun sujet n'a connu d'infection opportuniste liée au sida.

C-SALVAGE était une étude ouverte de phase 2 dans 79 sujets expérimentés PegIFN / RBV / PI. Les effets secondaires d'intensité moyenne ou sévère rapportés en C-SALVAGE chez au moins 2% des sujets traités par ribavirine avec ZEPATIER une fois par jour pendant 12 semaines étaient de la fatigue (3%) et de l'insomnie (3%). Aucun sujet n'a signalé d'effets secondaires graves ou d'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires.

Effets secondaires avec ZEPATIER chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris les patients hémodialysés

L'innocuité de l'élbasvir et du grazoprévir par rapport au placebo chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (maladie rénale chronique au stade 4 ou 5, y compris l'hémodialyse) et d'infection chronique par le virus de l'hépatite C avec maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) a été démontrée chez 235 sujets (C-SURFER). Les effets indésirables (toute intensité) qui surviennent chez au moins 5% des patients traités par ZEPATIER pendant 12 semaines sont répertoriés dans le tableau 5. 76% ont eu des effets indésirables légers chez les patients traités par ZEPATIER et des effets indésirables rapportant. La proportion de sujets traités par ZEPATIER ou placebo avec des effets indésirables graves Fraude inférieure à 1% dans chaque mauvais traitement et inférieure à 1% dans chaque traitement de faible traitement ou..max

Au cours des études cliniques avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, quelle que soit la durée du traitement, 1% (12/1599) des sujets ont connu une augmentation de l'ALAT de plus de 5 fois la LSN, généralement pendant ou après la semaine de traitement 8 (durée de début moyenne 10 semaines, plage 6-12 semaines). Ces élévations tardives de l'ALAT étaient généralement asymptomatiques. La plupart des élévations d'ALAT tardives ont été résolues avec un traitement ZEPATIER en cours ou une fois le traitement terminé. La fréquence des augmentations tardives de l'ALAT était plus élevée chez les sujets présentant des concentrations plasmatiques de grazoprévir plus élevées. L'incidence des élévations tardives de l'ALAT n'a pas été affectée par la durée du traitement. La cirrhose n'était pas un facteur de risque d'augmentation tardive de l'ALAT.

Élévations de bilirubine sérique

Au cours des essais cliniques avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, quelle que soit la durée du traitement, 6% des patients ayant reçu ZEPATIER avec ribavirine ont observé une augmentation de la bilirubine de 2,5 fois la LSN inférieure à 1% chez les patients ayant reçu ZEPATIER seul. Ces augmentations de bilirubine étaient principalement indirectes et ont été généralement observées dans le cadre de l'administration simultanée de ribavirine. Les élévations de la bilirubine n'étaient généralement pas associées à des élévations sériques de l'ALAT.

Diminution de l'hémoglobine

Au cours des études cliniques avec ZEPATIER avec ou sans ribavirine, le changement moyen des niveaux d'hémoglobine chez les sujets a été, qui ont été traités avec ZEPATIER pendant 12 semaines, par rapport à la valeur de base -0,3 g par dL et avec ZEPATIER avec ribavirine pendant 16 semaines était d'environ 2,2 g par dL. L'hémoglobine a diminué au cours des 8 premières semaines de traitement, est resté faible pendant le reste du traitement et normalisé au niveau de départ pendant le suivi. Chez moins de 1% des sujets traités par la ribavirine avec ZEPATIER, le taux d'hémoglobine était tombé à moins de 8,5 g par dL pendant le traitement. Aucun sujet traité avec ZEPATIER seul n'avait un taux d'hémoglobine inférieur à 8,5 g par dL .

L'expérience humaine avec un surdosage ZEPATIER est limitée. Aucun antidote spécifique n'est disponible pour une surdose de ZEPATIER. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller les patients pour détecter tout signe ou symptôme d'effets secondaires et un traitement symptomatique approprié.

l'hémodialyse n'élimine pas l'élbasvir ou le grazoprévir car l'élbasvir et le grazoprévir sont fortement liés aux protéines plasmatiques.

Électrophysiologie cardiaque

Des études approfondies sur l'intervalle QT ont été menées pour l'élbasvir et le grazoprévir.

L'effet d'Elbasvir 700 mg sur l'intervalle QTc a été étudié dans une étude randomisée, à dose unique, sous placebo et contrôlée activement (moxifloxacine 400 mg) sur le crossover à 3 périodes chez 42 volontaires sains. À une concentration de 3 à 4 fois de la concentration thérapeutique, l'élbasvir ne prolonge pas le QTc dans une mesure cliniquement pertinente.

L'effet du grazoprévir 1600 mg (16 fois la dose approuvée) sur l'intervalle QTc a été examiné dans une étude randomisée, à dose unique, placebo et activement contrôlée (moxifloxacine 400 mg) sur le crossover à 3 périodes chez 41 volontaires sains. À une concentration de la concentration thérapeutique 40 fois, le grazoprévir ne prolonge pas le QTc dans une mesure cliniquement pertinente.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'élbasvir et du grazoprévir ont été étudiées chez des sujets adultes qui ne sont pas infectés par le VHC et chez des sujets infectés par le VHC. La pharmacocinétique d'Elbasvir était similaire chez des volontaires sains et des sujets infectés par le VHC et était approximativement proportionnelle à la dose sur la plage de 5 à 100 mg une fois par jour. Les expositions orales au grazoprévir sont environ 2 fois plus élevées chez les sujets infectés par le VHC que chez les sujets sains. La pharmacocinétique du grazoprévir a augmenté de plus de la dose proportionnellement chez les sujets infectés par le VHC dans la plage de 10 à 800 mg une fois par jour. La co-administration de ribavirine avec ZEPATIER n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'ASC plasmatique et la Cmax de l'élbasvir et du grazoprévir par rapport à la seule administration de ZEPATIER. Les valeurs géométriques moyennes des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre pour l'élbasvir et le grazoprévir chez les sujets non zirrhotiques infectés par le VHC sont données dans. Après une seule administration quotidienne de ZEPATIER à des sujets infectés par le VHC, l'elbasvir et le grazoprevir ont atteint un état stable en environ 6 jours.

Tableau 7: Moyenne géométrique (intervalle de confiance à 90%) pour l'élbasvir et l'état d'équilibre du grazoprévir Valeurs des paramètres pharmacocinétiques chez les sujets non infectés par le VHC cirrhotique Estimation Sur la base de Modélisation pharmacocinétique de population

Absorption

Après administration de ZEPATIER à des sujets infectés par le VHC, les concentrations maximales d'elbasvir se produisent à un Tmax moyen de 3 heures (intervalle de 3 à 6 heures); les concentrations maximales de grazoprevir se produisent à un Tmax moyen de 2 heures (intervalle de 30 minutes à 3 heures). La biodisponibilité absolue de l'elbasvir est estimée à 32% et du grazoprévir à 27%.

Effet de la nourriture

Par rapport aux conditions de jeûne, l'administration d'une dose unique de ZEPATIER avec un repas riche en graisses (900 kcal, 500 kcal de graisse) à des volontaires sains a entraîné une diminution de l'ASC0-inf et de la Cmax de l'elbasvir d'environ 11% ou. Ces différences d'exposition à l'élbasvir et au grazoprévir ne sont pas cliniquement pertinentes; par conséquent, ZEPATIER peut être pris indépendamment de la nourriture.

Distribution

Elbasvir et le grazoprévir sont largement liés aux protéines plasmatiques humaines (supérieures à 99,9% et. L'élbasvir et le grazoprévir se lient à l'albumine sérique humaine et à l'alpha; Glycoprotéine 1 acide. Le volume apparent de distribution estimé de l'elbasvir et du grazoprévir est d'environ 680 L ou. 1250 L, basé sur la modélisation de la population pharmacocinétique.

Dans les études de distribution préclinique, l'élbasvir est distribué dans la plupart des tissus, y compris le foie; tandis que le grazoprévir est principalement distribué au foie, ce qui est facilité par le transport actif par le transporteur de foie DEN oatp1b1 / 3.

Élimination

La demi-vie terminale apparente géométrique de l'elbasvir (50 mg) et du grazoprévir (100 mg) est d'environ 24 ou chez les sujets infectés par le VHC.

Métabolisme

L'élbasvir et le grazoprévir sont partiellement éliminés par métabolisme oxydatif, principalement par le CYP3A. aucun métabolite circulant de l'élbasvir ou du grazoprévir n'a été détecté dans le plasma humain.

Élimination

Le principal moyen d'éliminer l'élbasvir et le grazoprévir est les excréments avec presque toute (plus de 90%) de la dose radiomarquée dans les fèces contre moins de 1% dans l'urine.