Olysio

Traitement de l'hépatite C chronique du génotype 1 en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée (y compris la cirrhose) qui n'avaient pas reçu de traitement auparavant ou qui avaient déjà subi un traitement (sur la base d'interféron (pigilé ou non pégilé) avec ou sans ribavirine) était inefficace. Olysio ne peut pas être utilisé en monothérapie.

À l'intérieur, en mangeant. La dose recommandée d'Olysio est de 1 capsule. (150 mg) 1 fois par jour. Le type d'aliment n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques du simprevir. Les capsules doivent être avalées dans leur intégralité.

Olysio ne peut pas être utilisé en monothérapie. Olysio doit être utilisé en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine.

Des informations sur la méthode d'utilisation et les doses de peginterféron alpha et de ribavirine sont données dans les instructions d'utilisation pertinentes.

Tableau 1

La durée recommandée du traitement par Olysio en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine

¹ Rechute après un traitement antérieur par interféron (pagilé ou non pégilé) avec ou sans ribavirine.

² Durée recommandée du traitement, à condition que l'abolition du traitement ne soit pas requise.

³ Thérapie préalable avec ou sans interféron (pagilé ou non phégilé) avec ou sans ribavirine.

Les règles d'annulation du traitement chez les patients recevant un traitement par Olysio en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine sont décrites dans le tableau 2.

Annulation du traitement chez les patients présentant une réponse virologique insuffisante pendant le traitement

Il est peu probable d'obtenir une réponse virologique durable (UVO) chez les patients présentant une réponse virologique inadéquate pendant le traitement. Par conséquent, chez ces patients, il est recommandé d'annuler le traitement.

Le tableau 2 présente les valeurs seuils pour les niveaux d'ARN du virus de l'hépatite C, qui sont à la base de l'abolition du traitement chez les patients prenant le médicament Olysio en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine.

Tableau 2

Les règles d'arrêt du traitement chez les patients prenant le médicament Olysio en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine, avec une réponse virologique insuffisante au traitement

Si le niveau d'ARN du virus de l'hépatite C est déterminé au moins 25 ME / ml après le niveau indétectable précédemment enregistré, il est recommandé de redéfinir le niveau d'ARN du virus de l'hépatite C afin de confirmer les valeurs obtenues avant de décider d'annuler le traitement.

Si le peginterféron alpha ou la ribavirine est annulé pour une raison quelconque, le traitement médicamenteux par Olysio doit également être aboli.

Correction de la dose ou de la suspension du traitement

Afin de prévenir l'inefficacité du traitement, il n'est pas permis d'abaisser la dose ou de suspendre le traitement par le médicament Olysio. En cas d'annulation du traitement par le médicament Olysio en raison de réactions indésirables ou d'une réponse virologique inadéquate, la reprise du traitement par ce médicament n'est pas autorisée.

En cas de développement de réactions indésirables potentiellement associées au peginterféron alpha ou à la ribavirine et nécessitant une correction de la dose ou une suspension du traitement par l'un de ces médicaments, il est nécessaire d'être guidé par les instructions énoncées dans les instructions d'utilisation du médicament approprié.

Passer la dose

Si le retard dans la prise du médicament Olysio était inférieur à 12 heures, la dose oubliée doit être prise avec de la nourriture dès que possible et le mode de dosage normal doit être repris.

Si le retard dans la prise du médicament Olysio était supérieur à 12 heures, la dose oubliée ne doit pas être prise; la dose suivante est prise en temps normal.

Groupes de patients spéciaux

Enfants et adolescents (moins de 18 ans). L'innocuité et l'efficacité du médicament Olysio chez les enfants et les adolescents n'ont pas été étudiées.

Patients âgés (plus de 65 ans). L'innocuité et l'efficacité des médicaments Olysio chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. La correction de la dose chez les patients plus âgés n'est pas requise.

Violation de la fonction des reins. La correction de la dose de médicament Olysio chez les patients présentant une insuffisance rénale n'est pas requise à un degré léger et modéré. L'innocuité et l'efficacité du médicament Olysio chez les patients présentant une insuffisance rénale (créatinine Cl <30 ml / min) ou le stade terminal de l'insuffisance rénale, y compris les patients subissant une hémodialyse, n'ont pas été étudiées. Le siméprévir se caractérise par un degré élevé de liaison des protéines plasmatiques sanguines. Ainsi, l'hémodialyse avec un degré de probabilité élevé n'entraînera pas un retrait significatif du simprevir.

Des informations sur l'utilisation du peginterféron alpha et de la ribavirine chez les patients présentant une insuffisance rénale sont données dans les instructions d'utilisation pertinentes.

Violation de la fonction hépatique. Il n'est pas possible de fournir des recommandations pour la correction de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique de degrés modérés et sévères (classe B ou C pour le ragoût de l'enfant) en raison de concentrations plus élevées de simprevir sanguin. Dans les essais cliniques, une augmentation des concentrations sanguines de simprevir chez ces patients a provoqué une augmentation de la fréquence des effets secondaires, y compris une éruption cutanée et une photosensibilité. L'efficacité et l'innocuité du médicament Olysio n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'hépatite C et d'insuffisance hépatique de degrés modérés et sévères (classe B ou C pour Child Pew). L'utilisation de l'association du peginterféron alpha et de la ribavirine est contre-indiquée chez les patients atteints de cirrhose décompensée du foie (fonction altérée de la partie médiane et sévère du foie). Les avantages potentiels et le risque d'utiliser le médicament Olysio doivent être soigneusement évalués avant d'être utilisés chez les patients présentant une insuffisance hépatique moyenne et sévère.

Co-infection VIH de type 1 (VIH-1). Chez les patients atteints de co-infection par l'hépatite C et le VIH-1, la correction de la dose du médicament Olysio n'est pas requise.

Si Olysio est utilisé en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine, les patients atteints de co-infection à l'hépatite C et de VIH-1, quel que soit le résultat d'un traitement antérieur contre l'hépatite C, doivent subir un traitement de la même durée que les patients sans co-infection. Si un patient atteint de co-infection a une cirrhose du foie, après avoir terminé 12 semaines de traitement par Olysio en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine, il est nécessaire de poursuivre le traitement par le peginterféron alpha et la ribavirine pendant 36 semaines (la durée totale du traitement est de 48 semaines).

Course. Chez les patients d'origine asiatique, des concentrations plus élevées de simprevir dans le plasma sanguin sont trouvées. Dans les essais cliniques, des concentrations plus élevées de simprevir dans le sang ont provoqué une augmentation de la fréquence des effets secondaires, y compris une éruption cutanée et une photosensibilité. Les données de sécurité disponibles sont insuffisantes pour fournir des recommandations aux patients d'origine asiatique. Les avantages et les risques potentiels de l'utilisation du médicament Olysio doivent être soigneusement évalués avant d'être utilisés chez les patients d'origine asiatique.

hypersensibilité au simprevir ou à tout composant auxiliaire du médicament;

carence en lactase;

intolérance au lactose;

malabsorption du glucose-galactose;

prise simultanée avec des médicaments inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants de l'isopurment du CYP3A: médicaments anticonvulsivants (carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne), bloqueurs H₁-histaminiques (astémisol, terphénadine), antibiotiques (éritromycine, claritromycine, télithromycine), médicaments antifongiques pour l'ingestion (étraconazole, kétokonazole, periconazole, voriconazole), médicaments antituberculeux (rifampiciname) (Silybum marianum), perky perforé (Hypericum perforatum)Médicaments anti-VIH (contenant du cobicistat; inhibiteurs non proléclusidiques pour la transcription inverse: épavirection, delavirdin, étravirine, névirapine; inhibiteurs de protéase: association darunavir / ritonavir, atazanavir, fosamprénavir

grossesse, y compris.h. partenaire d'un homme sous traitement par Olysio en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine;

période de lactation;

enfance jusqu'à 18 ans.

Les contre-indications pour le traitement par le peginterféron alpha et la ribavirine sont également applicables au traitement d'association avec le médicament Olysio: insuffisance rénale (créatinine Cl <50 ml / min), cirrhose décompensée du foie, altération de la fonction hépatique moyenne et sévère (classes B et C selon Child Pew). Une liste complète des contre-indications pour le traitement par le peginterféron alpha et la ribavirine est donnée dans les instructions d'utilisation pertinentes.

Avec prudence : patients présentant une insuffisance rénale (Créatinine Cl <30 ml / min) patients âgés (plus de 65 ans) prise simultanée avec des médicaments, métabolisé principalement par l'isoporique du CYP3A4, ainsi qu'avec des drogues, Substrats de la glycoprotéine P: médicaments anti-arythmiques (amiodaron, disopiramides, flécaïnide, lidocaïne (systémiquement) toxique, propafénon, chinidine) BKK (amlodipine, blanchi, diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, nisoldipin, vérapamil) sédatifs / anxiolitiques (midazolam, triazolam).

Aucune étude clinique contrôlée complète du siméprévir chez la femme enceinte n'a été menée. Des études animales ont démontré l'effet du simprevir sur la fonction reproductrice.

L'utilisation du médicament Sovriad en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine est contre-indiquée pendant la grossesse, y compris.h. pendant la grossesse, le partenaire de l'homme recevant un traitement, en raison du fait qu'une tératogène importante et / ou la mort d'embryons a été observée lors de l'utilisation de la ribavirine. Des précautions extrêmes doivent être prises pour prévenir la grossesse chez les femmes sous traitement, ainsi que chez les partenaires des hommes sous thérapie. Les patients capables d'accoucher, ainsi que les patients ayant des partenaires capables de procréer, ne doivent commencer à prendre de la ribavirine que s'ils utilisent une combinaison de deux contraceptifs efficaces tout au long du traitement, ainsi que dans les 6 mois suivant sa fin.

Des informations sur l'utilisation pendant la lactation sont données dans les instructions pertinentes pour l'utilisation du peginterféron alpha et de la ribavirine.

On ne sait pas si le siméprévir et ses métabolites avec le lait maternel chez l'homme se démarquent. Lorsqu'il a été utilisé chez le rat pendant la lactation, le siméprévir a été détecté dans le plasma de rats allaités, ce qui était probablement dû à l'excrétion d'un simprevir avec du lait maternel. En raison des effets indésirables possibles du médicament Sovriad sur les nourrissons, il est nécessaire de décider de l'arrêt de l'allaitement maternel ou de l'abolition / refus du traitement par le médicament Sovriad, en tenant compte des bienfaits de l'allaitement maternel pour l'enfant et des effets positifs de la thérapie chez la mère.

Données de recherche doklinique. Il n'y a actuellement aucune donnée sur les effets du simprevir par rapport à la fertilité chez l'homme. Aucun effet sur la fertilité n'a été trouvé chez les animaux. Dans les études chez le rat et la souris à doses, 0,5 fois (chez le rat) et 6 fois (chez la souris) dépassant la moyenne recommandée quotidiennement (150 mg), la tératogénicité de la thyméprévira n'a pas été observée.

Dans des études embryofétales chez la souris à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg, le siméprévir a causé la mort précoce et tardive d'embryons in uteroainsi que la mortalité maternelle précoce à doses, environ 6 fois plus élevée que la dose quotidienne recommandée. Une diminution significative de la masse du fœtus et une augmentation du nombre de changements osseux ont été observés lors de la prise de doses environ 4 fois supérieures à la dose quotidienne recommandée.

Dans les études pré et postnatales, les rats ont reçu un simprevir à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour pendant la gestation et pendant la lactation. Chez les rates gravides, le siméprévir a provoqué une mortalité précoce lorsqu'il a été pris à une dose de 1000 mg / kg / jour.

Une diminution significative de la vitesse de prise de poids a été observée lors de la prise de doses à partir de 500 mg / kg / jour. Avec le développement d'une progéniture de rats qui ont reçu des doses de simprevir pendant la grossesse ou l'allaitement, approximativement égal à la dose quotidienne recommandée, il y a eu une diminution du poids corporel et des effets négatifs sur la croissance (retard dans le développement physique et diminution de la taille du corps) et développement (diminution de l'activité motrice). La survie, le comportement et la capacité de reproduire la progéniture ultérieurs n'ont pas changé.

Le médicament Olysio doit être utilisé en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine. Les réactions indésirables observées en thérapie avec le peginterféron alpha et la ribavirine sont décrites dans les instructions d'utilisation pertinentes.

Un profil d'innocuité général pour l'association du médicament Olysio lorsqu'il est utilisé en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C du génotype 1, auparavant ne recevant pas de traitement ou avec l'inefficacité du traitement précédent basé sur l'interféron avec ou sans ribavirine, sur la base des données récapitulatives de deux études cliniques IIb (recherche C205 et C206) et 3 études cliniques de la phase III (recherche C208, C216 et HPC3007). Les données sommaires des études de phase IIb et III comprenaient des informations sur 1 486 patients, prise de simprevir en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine (De ceux-ci, 924 patients ont pris un siméprévir à une dose de 150 mg une fois par jour pendant 12 semaines) et 540 patients, recevoir un placebo avec du peginterféron alpha et de la ribavirine.

Le tableau 3 répertorie les réactions indésirables d'une gravité au moins modérée (c.-à-d. degrés ≥2) enregistrés chez les patients pendant un traitement de 12 semaines avec le médicament Olysio à une dose de 150 mg une fois par jour ou un placebo en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine selon les données récapitulatives des études de phase III (recherche C208, C216 et HPC3007). Ces effets secondaires sont répertoriés en fonction des classes et de la fréquence organiques du système. Aucun autre effet secondaire n'a été signalé dans d'autres essais cliniques.

Dans le résumé de l'innocuité des études de phase III, la plupart des réactions indésirables signalées au cours du traitement de 12 semaines avec le médicament Olysio étaient de gravité de degré 1 ou 2. Des effets secondaires du degré 3 ou 4 ont été enregistrés chez 2,8% des patients ayant reçu le médicament Olysio en association avec le peginterféron alpha et la ribavirine, et chez 0,5% des patients du groupe placebo avec le peginterféron alpha et la ribavirine.

Des effets indésirables graves ont été enregistrés chez 0,3% des patients recevant du siméprévir, tandis que dans le groupe placebo avec le peginterféron alpha et la ribavirine, il n'y a eu aucune réaction de ce type. L'abolition du médicament ou du placebo Olysio en raison de réactions indésirables était requise chez 0,9 et 0,3% des patients ayant reçu un simprevir avec du peginterféron alpha et de la ribavirine ou un placebo avec du peginterféron alpha et de la ribavirine, respectivement.

Le profil d'innocuité du médicament Olysio est comparable chez les patients atteints d'hépatite C du génotype 4 (n = 107) et du génotype 1.

Tableau 3

Effets secondaires, gravité au moins modérée (c.-à-d. degrés 2 à 4¹) enregistré chez les patients adultes atteints d'hépatite C du génotype 1 (selon les résultats des études de phase III C208, C216 et HPC3007; les 12 premières semaines de traitement; analyse selon le traitement prescrit)

¹ Conformément à l'échelle d'évaluation de la toxicité de l'OMS.

² Le terme de groupe «constipation» comprend le terme préféré «constipation».

³ Le terme de groupe «augmenté» du niveau de bilirubine dans le sang comprend les termes préférés suivants: «concentration accrue de bilirubine conjuguée», «concentration accrue de bilirubine dans le sang», «concentration accrue de bilirubine non conjuguée» et « hyperbilirubinémie ».

⁴ Le terme de groupe «boisson» comprend les termes préférés suivants: «bricolage», «dermatite médicinale."," Eritoma "," Eritima century."," éruption exfoliative."," Œdème généralisé."," spot "," Ladon erythema."," Dadula "," lichen rose."," rashes polymorphes légères."," boire "," Éruption éritmatostique."," Éruption folliculaire."," Éruption généralisée."," Éruption de maculose."," Éruption maculopapulaire."," éruption cutanée possible."," Éruption cutanée."," une éruption cutanée qui démange."," Éruption cutanée prétentieuse."," Éritome du scrotum."," peau qui s'entaille."," Peau cassée."," réaction cutanée "," éruptions cutanées toxiques."," Poop erythema "et" vasculite rash.".

⁵ Le terme de groupe «dent» comprend les termes préférés suivants: «dent du siècle», «prurigo», «dent» et « démangeaisons généralisées».

⁶ Le terme de groupe «réponse de sensibilité photo» comprend les termes préférés suivants: «photodermatose», «réponse de photosensibilité», «dermatite solaire» et «coups de soleil».

⁷ Le terme de groupe «lunches» comprend le terme préféré «lun» et «rires à l'effort physique».

Éruption cutanée et démangeaisons

Plus de 12 semaines de traitement par Olysio, des éruptions cutanées et des démangeaisons ont été enregistrées avec 21,8 et 21,9% des patients prenant du siméprévir, contre 16,6 et 14,6% des patients du groupe placebo avec du peginterféron alpha et de la ribavirine, respectivement. La plupart des manifestations d'éruption cutanée et de démangeaisons chez les patients prenant le médicament Olysio étaient légères ou modérées (degré 1 ou 2). L'éruption cutanée ou les démangeaisons du degré 3 ont été enregistrées chez 0,5 et 0,1% des patients recevant du siméprévir, respectivement. Aucun rapport d'éruption cutanée ou de démangeaisons n'a été enregistré.

L'arrêt du traitement par le médicament Olysio en raison d'une éruption cutanée ou de démangeaisons était nécessaire chez 0,8 et 0,1% des patients utilisant du siméprévir, contre 0,3 et 0% des patients du groupe placebo avec du peginterféron alpha et de la ribavirine, respectivement.

Essoufflement

Pendant 12 semaines de traitement, un essoufflement a été observé chez 12% des patients du groupe recevant le médicament Olysio, contre 8% des clients du groupe placebo. Tous les cas d'essoufflement chez les patients recevant Olysio étaient légers ou modérés (1er et 2e degrés). L'essoufflement du 3e ou 4e degré ne s'est pas produit. De plus, pas un seul patient n'a arrêté le traitement en raison de l'essoufflement. 61% de tous les cas d'essoufflement ont été notés au cours des 4 premières semaines de traitement par Olysio.

Augmentation de la concentration de bilirubine

Plus de 12 semaines de traitement par le médicament Olysio, une augmentation de la concentration de bilirubine sanguine a été enregistrée chez 7,4% des patients recevant du siméprévir, contre 2,8% des patients recevant un placebo avec du peginterféron alpha et de la ribavirine. Une augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang de degré 3 ou 4 a été enregistrée chez 2% et 0,3% des patients prenant le médicament Olysio, respectivement (selon les résultats des études de phase II). L'arrêt du traitement par un siprévir en raison d'une augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang était rarement nécessaire (0,1%; n = 1).

L'augmentation de la bilirubine directe et indirecte était principalement légère ou modérée et réversible. L'augmentation de la concentration de bilirubine ne s'est généralement pas accompagnée d'une augmentation du niveau de transaminases du foie et était due à une diminution de l'élimination de la bilirubine due à l'inhibition des protéines de transport de l'OATP1B1 et du MRP2 sous l'influence d'un simprevir. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.

Réactions de photosensibilité

Au cours du traitement de 12 semaines avec le médicament Olysio, des réactions de photosensibilité ont été enregistrées chez 4,7% des patients du groupe du simprevir contre 0,8% des patients du groupe placebo avec le peginterféron alpha et la ribavirine. La plupart des réactions de photosensibilité chez les patients prenant le médicament Olysio étaient légères ou modérées (degré 1 ou 2); chez 0,1% des patients prenant le simprevir, des données de réaction de degré 3 ont été enregistrées. Aucune réaction de photosensibilité du degré 4 n'a été notée. Aucun des patients n'a arrêté le traitement en raison de réactions de photosensibilité.

Écarts par rapport aux indicateurs de laboratoire

Les différences de niveau d'hémoglobine ou de nombre de neutrophiles et de plaquettes entre les groupes ne sont pas enregistrées. Les écarts par rapport aux indicateurs de laboratoire qui ont été enregistrés à une fréquence plus élevée dans le traitement par le médicament Olysio par rapport à la combinaison du placebo avec le peginterféron alpha et la ribavirine sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4

Les anomalies résultant du traitement (avec le plus haut degré de toxicité sur l'échelle de l'OMS de 1 à 4) enregistré à une fréquence plus élevée en thérapie avec le médicament Olysio (basé sur des études de phase III C208, C216 et HPC3007; les 12 premiers non-drogues; analyse selon le traitement prescrit)

Informations supplémentaires sur des groupes spéciaux de patients

Patients atteints de co-infection VIH-1. Le profil de sécurité du médicament Olysio en association avec le paginterféron alpha et la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C du génotype 1 avec une co-infection du VIH-1 (N = 106) et sans lui est comparable.

Symptômes : les informations sur une surdose de simprevir chez l'homme sont limitées. Avec une seule réception d'un siprévir à des doses allant jusqu'à 600 mg ou avec plusieurs doses allant jusqu'à 400 mg une fois par jour pendant 5 jours chez des volontaires adultes en bonne santé, ainsi que dans une dose de 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines chez les patients adultes atteints d'hépatite C ce médicament, habituellement, bien enduré.

Traitement: l'antidote spécifique est inconnu. En cas de surdosage, il est recommandé de suivre un traitement d'entretien et de surveiller l'état du patient.

Le siméprévir est caractérisé par un degré élevé de liaison du plasma sanguin avec les protéines, de sorte que l'hémodialyse avec un degré élevé de probabilité n'entraînera pas un retrait significatif du simprevir.

Le mécanisme d'action. Le siméprévir est un inhibiteur de la protéase du virus de l'hépatite C qui joue un rôle clé dans la réplication du virus. Selon les résultats du test sanguin biochimique, le simprevir a inhibé l'activité protéolithique de la prothèse recombinante des virus de l'hépatite C 1a et 1b NS3 / 4A avec des valeurs médianes K_i 0,5 et 1,4 nmol / l respectivement.

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Значения C_max в плазме и AUC после многократного приема препарата в дозах от 75 до 200 мг 1 раз в сутки увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. Равновесное состояние достигалось после 7 дней приема 1 раз в сутки. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита C пациентов в 2–3 раза превышала соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения C_max и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и монотерапии симепревиром были схожи.

Всасывание. Среднее значение биодоступности симепревира после однократного приема дозы 150 мг внутрь во время еды составляет 62%. C_max в плазме обычно достигаются через 4–6 ч после приема препарата. Исследования in vitro на культуре клеток Caco-2 человека показали, что симепревир является субстратом P-гликопротеина.

Влияние приема пищи на биодоступность симепревира. По сравнению с приемом натощак, при приеме симепревира во время еды у здоровых добровольцев AUC повышалась на 61% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и на 69% после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал), при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1,5 ч соответственно.

Распределение. Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99,9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени — с α₁-кислым гликопротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс — 29:1).

Метаболизм. Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека, симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2C19.

Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP находится в разделе «Взаимодействие».

После однократного приема внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев бóльшая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть — метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате O-деметилирования с последующим окислением.

Выведение. Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1% принятой дозы — почками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозы.

T_1/2 симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10–13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C, — 41 ч.

Особые группы пациентов

Дети (младше 18 лет). Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.

Пожилые пациенты. Имеется ограниченный объем данных по применению лекарственного препарата Olysio у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших симепревир, возраст (18–73 года) не оказывал клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек. Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С и с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) для расчета скорости клубочковой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови не требуется коррекция дозы препарата Olysio у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность препарата Olysio не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С и с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики, у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени при терапии лекарственным препаратом Olysio в дозе 150 мг 1 раз в сутки Cl креатинина не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимое влияние нарушения функции почек легкой или средней степени на уровень симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с нарушениями функции печени. Симепревир метаболизируется преимущественно в печени. Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2–3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2,4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5,2 раза. Коррекция дозы препарата Olysio не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом C с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозы симепревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Olysio должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом C, получавших лекарственный препарат Olysio, стадия фиброза печени не оказывала клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Прочие группы пациентов

Пол, масса тела или индекс массы тела. Коррекция дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших лекарственный препарат Olysio, эти характеристики не оказывают клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира.

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1. Параметры фармакокинетики симепревира у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.

Раса. По результатам исследований пациентов без гепатита С и с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях III фазы при приеме препарата Olysio в дозе 150 мг 1 раз в сутки средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3,4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения.

Потенциальная польза и риск применения препарата Olysio должны тщательно оцениваться перед назначением препарата пациентам восточноазиатского происхождения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной и пациентов негроидной расы с гепатитом С.

• Antivirus [Visible (à l'exclusion du VIH) signifie]