Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 31.03.2022
Attention! Information sur la page est réservée aux professionnels de la santé! Les informations sont collectées dans des sources ouvertes et peuvent contenir des erreurs significatives! Soyez prudent et revérifiez toutes les informations de cette page!
Top 20 des médicaments avec les mêmes ingrédients:
Prévention de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci
La suspension de MEPRON est destinée à la prévention de Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP) chez les adultes et les adolescents (13 ans et plus) qui ne peuvent tolérer le triméthoprime sulfaméthoxazole (TMP-SMX).
Traitement de la pneumonie légère à modérée à Pneumocystis jiroveci
La suspension de MEPRON est indiquée pour le traitement oral aigu du PCP léger à modéré chez les adultes et les adolescents (13 ans et plus) qui ne peuvent tolérer le TMP-SMX
Restrictions d'utilisation
L'expérience clinique avec MEPRON dans le traitement du PCP a été limitée aux patients atteints de PCP léger à modéré (gradient de diffusion d'oxygène artériel ALVEOLAR [(a-a) DO2] ≤ 45 mm Hg). Le traitement d'épisodes PCP plus sévères avec MEPRON n'a pas été étudié. L'efficacité de MEPRON chez les patients qui échouent au traitement par TMP-SMX n'a pas non plus été étudiée.
Posologie pour prévenir la pneumonie à P. jiroveci
La dose orale recommandée est de 1 500 mg (10 ml) une fois par jour avec de la nourriture.
Posologie pour le traitement de la pneumonie légère à modérée à P. jiroveci
La dose orale recommandée est de 750 mg (5 ml) deux fois par jour (dose quotidienne totale = 1 500 mg), qui sont administrés avec de la nourriture pendant 21 jours.
instructions importantes pour l'administration
Administrer la suspension de mepron à prendre avec de la nourriture pour éviter des concentrations plasmatiques d'atovaquone plus faibles qui peuvent limiter la réponse au traitement.
pochette en papier mepron
- Ouvrez chaque sac de 5 ml en le démolissant le long des plis en pointillés et sur la fente horizontale en fonction de la flèche sur le sac.
- à une dose de 5 ml, prendre tout le contenu directement dans la bouche ou avant administration par voie orale dans une cuillère à dose (5 ml) ou une tasse.
- prendre tout le contenu de 2 sacs pour une dose de 10 ml.
Bouteille MEPRON
Agitez soigneusement le flacon avant de donner le dosage recommandé.
la suspension de mepron est contre-indiquée chez les patients qui développent ou ont des antécédents de réactions d'hypersensibilité (par ex. œdème de Quincke, bronchospasme, oppression du cou, urticaire) à l'atovaquon ou l'un des composants de MEPRON
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Risque d'absorption orale restreinte
L'absorption de la suspension orale MEPRON est limitée, mais peut être considérablement augmentée si le médicament est pris avec de la nourriture. Le fait de ne pas utiliser la suspension de MEPRON avec de la nourriture peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques d'atovaquon dans le plasma et la limiter au traitement. Envisagez un traitement par d'autres moyens chez les patients qui ont des difficultés à suspendre MEPRON avec des aliments ou chez les patients qui peuvent limiter les troubles gastro-intestinaux, l'absorption des médicaments oraux.
Hépatotoxicité
Des cas d'hépatite cholestatique, d'augmentation des enzymes hépatiques et d'insuffisance hépatique fatale ont été rapportés chez des patients traités par atovaquon.
Si vous traitez des patients présentant une dysfonction hépatique sévère, surveillez le patient de près après l'administration de MEPRON.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Les études de cancérogénicité chez le rat étaient négatives; Études de 24 mois chez la souris (dosé à 50 ans, 100 ou 200 mg / kg / jour) a montré une augmentation liée au traitement de l'incidence de l'adénome hépatocellulaire et du carcinome hépatocellulaire à toutes les doses testées, celui corrélé avec 1,4 à 3,6 fois les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre chez l'homme pendant le traitement aigu du PCP. Atovaquon était négatif avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité d'Ames Salmonella, le test de mutagenèse du lymphome de souris et le test cytogénétique des lymphocytes humains cultivés. Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test in vivo du micronoyau chez la souris.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. MEPRON ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Atovaquon n'était pas tératogène et n'a pas provoqué de toxicité pour la reproduction chez le rat à des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 2 à 3 fois l'exposition humaine estimée (dose de 1000 mg / kg / jour chez le rat). L'atovaquon a provoqué une toxicité maternelle chez le lapin à des concentrations plasmatiques, qui représentaient environ la moitié de l'exposition humaine estimée. La longueur moyenne du corps et les POIDS du fœtus ont été réduits et il y a eu un nombre plus élevé de pertes de résorption précoce et de post-implantation par mère (dose de 1 200 mg / kg / jour chez le lapin). Il n'est pas clair si ces effets ont été causés directement par l'atovaquon ou étaient secondaires à la toxicité maternelle. Les concentrations d'atovaquon dans les fœtus de lapin représentaient en moyenne 30% des concentrations plasmatiques maternelles simultanées. Dans une étude distincte chez le rat recevant une dose radioactive unique de 14 ° C (1 000 mg / kg), les concentrations de radiocarbone dans les fœtus de rat étaient de 18% (grossesse moyenne) et 60% (grossesse tardive) des concentrations plasmatiques maternelles simultanées.
Mères qui allaitent
On ne sait pas si l'atovaquon est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient d'être prudent lorsque MEPRON est administré à une femme qui allaite. Dans une étude chez le rat (avec des doses de 10 et 250 mg / kg), les concentrations d'atovaquon dans le lait représentaient 30% des concentrations simultanées d'atovaquon dans le plasma maternel aux deux doses.
Utilisation pédiatrique
Aucune preuve de sécurité et d'efficacité chez les patients pédiatriques (12 ans et plus) n'a été établie. Dans une étude portant sur la suspension de MEPRON, qui a été administrée une fois par jour avec de la nourriture pendant 12 jours à 27 nourrissons et enfants infectés par le VIH-1, asymptomatiques âgés de 1 mois à 13 ans, la pharmacocinétique de l'atovaquon dépendait de l'âge. Les concentrations moyennes d'atovaquon dans le plasma stationnaire chez les 24 sujets avec les données de concentration disponibles sont présentées dans le tableau 5.
Tableau 5: Concentrations moyennes d'atovaquon dans le plasma stationnaire chez les patients pédiatriques
Âge | Dose de suspension de mepron | ||
10 mg / kg | 30 mg / kg | 45 mg / kg | |
Css moyen en mcg / mL (moyenne ± ET) | |||
1-3 mois | 5.9 | 27,8 ± 5,8 | |
(n = 1) | (n = 4) | ||
> 3-24 mois | 5,7 ± 5,1 | 9,8 ± 3,2 | 15,4 ± 6,6 |
(n = 4) | (n = 4) | (n = 4) | |
> 2-13 ans | 16,8 ± 6,4 | 37,1 ± 10,9 | |
(n = 4) | (n = 3) | ||
Css = concentration à l'état d'équilibre. |
Application gériatrique
Les essais cliniques avec MEPRON n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous avez répondu différemment des sujets plus jeunes.
Les effets indésirables suivants sont discutés dans d'autres sections de l'étiquette:
- Hépatotoxicité.
Expérience des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Étant donné que de nombreux sujets participant à des essais cliniques avec MEPRON présentaient des complications d'une maladie à VIH avancé (virus de l'immunodéficience humaine), il était souvent difficile de distinguer les effets secondaires causés par le MEPRON de ceux causés par des maladies sous-jacentes .
Examens de prévention PCP
Dans 2 études cliniques, la suspension du mépron DIE a été comparée au dapon ou à la pentamidine aérosolisée chez les adolescents infectés par le VIH-1 (13 à 18 ans) et les adultes présentant un risque de PCP (CD4) <200 cellules / mm³ ou un épisode précédent de PCP) et incapable de tolérer TMP-SMX
Étude comparative Dapsone
Dans l'étude comparative des dapon (n = 1 057), la plupart des sujets étaient blancs (64%), mâles (88%) et ont reçu au hasard une prophylaxie PCP (73%); l'âge moyen de la fraude était de 38 ans. Les sujets ont reçu une suspension de MEPRON de 1 500 mg une fois par jour (n = 536) ou 100 mg dapon une fois par jour (n = 521); la durée moyenne d'exposition était de 6,7 et 6,5 mois, ou.. Les données sur les effets secondaires n'ont été collectées que pour les effets secondaires où le traitement a dû être arrêté et dont la fréquence était similaire chez les patients traités par une suspension ou un dapon MEPRON (tableau 1). Chez les sujets qui n'ont pas dapon ou de revenu atovaquon (n = 487) lorsqu'ils ont été inscrits, des effets secondaires sont survenus chez 43% des sujets traités par dapon et 20% des sujets traités par le mépron, ce qui a nécessité l'arrêt du traitement. Des effets indésirables gastro-intestinaux (nausées, diarrhée et vomissements) ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par suspension de MEPRON (tableau 1).
Tableau 1: Pourcentage (> 2%) des sujets ayant des effets secondaires sélectionnés qui nécessitent l'arrêt du traitement dans l'étude comparative de prévention du PCP avec Dapsone
Effets secondaires | Tous les sujets | |
MEPRON Sus <1 500 mg / jour (n = 536)% | Dapsone 100 mg / jour (n = 521)% | |
6 | 6.3 | 8.8 |
8 | 4.1 | 0,6 |
3 | 3.2 | 0,2 |
2 | 2.2 | 0,6 |
Étude comparative sur l'aérosol pentamidine
Dans l'étude de comparaison de la pentamidine aérosolisée (n = 549), la majorité des sujets étaient blancs (79%), mâles (92%) et étaient des patients atteints de prophylaxie primaire lorsqu'ils étaient inscrits (58%); l'âge moyen était de 38 ans. Les sujets ont reçu UNE suspension de mepron une fois par jour à une dose de 750 mg (n = 188) ou 1 500 mg (n = 175) ou ont reçu 300 mg de pentamidine dans des aérosols (n = 186) toutes les 4 semaines; la durée moyenne d'exposition était de 6,2, 6,0 ou. Le tableau 2 résume les effets secondaires cliniques rapportés par ≥ 20% des sujets qui ont reçu soit la dose de 1 500 mg de suspension de MEPRON, soit de la pentamidine aérosolisée.
L'éruption était plus fréquente chez les patients traités par suspension de MEPRON (46%) que chez les patients traités par pentamidine aérosolisée (28%). Des effets secondaires limitant le traitement sont survenus chez 25% des personnes traitées avec une suspension de mepron, 1 500 mg une fois par jour et 7% de celles traitées avec de la pentamidine aérosolisée. Les effets indésirables les plus courants ont nécessité une diminution de la dose dans le groupe recevant 1 500 mg de suspension de mepron une fois par jour étaient des éruptions cutanées (6%), de la diarrhée (4%) et des nausées (3%). L'effet indésirable le plus courant qui a nécessité une réduction de la dose dans le groupe pentamidine aérosolisé était le bronchospasme (2%) .max
Parmi les autres réactions survenues chez ≥ 10% des sujets ayant reçu la dose recommandée de suspension de MEPRON (1 500 mg une fois par jour), mentionnons vomissements, transpiration, syndrome grippal, sinusite, prurit, insomnie, dépression et myalgie.
Tentatives de traitement PCP
Des informations sur l'innocuité sont fournies à partir de 2 études d'efficacité clinique de la formulation du comprimé de mepron: 1) une étude randomisée en double aveugle comparant des comprimés MEPRON avec TMP-SMX chez des patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) et PCP léger à modéré [une)DO2] ≤ 45 mm Hg et PaO2 ≥ 60 mm Hg dans l'air intérieur; 2e) un randomisé, étude ouverte comparant les comprimés MEPRON avec des comprimés intraveineux (IV) iséthionate de pentamidine chez les patients atteints de PCP léger à modéré, AUCUN triméthoprime ou sulfa antimicrobien.
Tentative de comparaison TMP-SMX
Dans l'étude comparative TMP-SMX (n = 408), la majorité des sujets étaient blancs (66%) et masculins (95%); l'âge moyen était de 36 ans. Les sujets ont reçu 750 mg de mepron (trois comprimés de 250 mg) trois fois par jour pendant 21 jours ou 320 mg de TMP plus 1 600 mg SMX trois fois par jour pendant 21 jours; la durée moyenne d'exposition à la fraude 21 ou.
Le tableau 3 résume tous les effets secondaires cliniques signalés par ≥ 10% de la population d'essai, quelle que soit l'affectation. Neuf pour cent des sujets qui ont reçu MEPRON et 24% des sujets qui ont reçu TMP-SMX ont arrêté le traitement en raison d'un effet secondaire. Parmi les sujets qui ont abandonné, 4% des sujets qui ont reçu MEPRON et 8% des sujets du groupe TMP-SMX ont arrêté le traitement de l'éruption cutanée.
La fréquence des effets indésirables avec la suspension de MEPRON dans la dose recommandée (750 mg deux fois par jour) était similaire à celle de la formulation des comprimés.max
Deux pour cent des sujets traités par MEPRON et 7% des sujets traités par TMP-SMX avaient arrêté le traitement prématurément en raison de l'augmentation de l'ALAT / AST.
Étude de comparaison de la pentamidine
Dans l'étude comparative de la pentamidine (n = 174), la majorité des sujets de la population de l'étude de thérapie primaire (n = 145) blancs (72%) et masculins (97%); l'âge moyen était de 37 ans. Les sujets ont reçu 750 mg de mepron (trois comprimés de 250 mg) trois fois par jour pendant 21 jours ou une perfusion d'iséthionate IV de 3 à 4 mg / kg de pentamidine par jour pendant 21 jours; la durée moyenne d'exposition était de 21 ou.
Le tableau 4 résume les effets secondaires cliniques rapportés par ≥ 10% de la population de l'étude de thérapie primaire, quelle que soit l'affectation. Moins de sujets ayant reçu MEPRON ont signalé des effets secondaires que des sujets ayant reçu de la pentamidine (63% contre. 72%). Cependant, seulement 7% des sujets ont interrompu le traitement par MEPRON en raison d'effets secondaires, tandis que 41% des sujets ayant reçu de la pentamidine ont arrêté le traitement pour cette raison. Sur les 5 sujets qui ont arrêté le traitement par MEPRON, 3 ont signalé une éruption cutanée (4%). Rash n'était sérieux dans aucun sujet. Les raisons les plus courantes invoquées pour arrêter le traitement par la pentamidine étaient l'hypoglycémie (11%) et les vomissements (9%) .max
Des anomalies de laboratoire ont été signalées comme raison de l'arrêt du traitement chez 2 sujets sur 73 (3%) qui ont reçu MEPRON et chez 14 sujets sur 71 (20%) qui ont reçu de la pentamidine. Un sujet (1%) qui a reçu MEPRON avait augmenté les niveaux de créatinine et de BUN et 1 sujet (1%) avait augmenté les niveaux d'amylase. Dans cette étude, des niveaux accrus d'amylase sont survenus chez des sujets (8% contre 4%), les comprimés MEPRON ou.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de la suspension du mépron après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Troubles du sang et du système lymphatique
Mathémoglobinémie, thrombocytopénie.
Troubles du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité, y compris œdème de Quincke, bronchospasme, tension thoracique et urticaire.
Troubles oculaires
Vortex kératopathie.
Affections gastro-intestinales
Pancréatite.
Troubles hépatobiliaires
Hépatite, insuffisance hépatique mortelle.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, peau et desquamation.
Troubles rénaux et urinaires
Insuffisance rénale aiguë.
une méthémoglobinémie est survenue chez un patient prenant une dose dapon non spécifiée. Une éruption cutanée a également été signalée après une surdose. Aucun antidote n'est connu à l'atovaquon, et on ne sait pas actuellement si l'atovaquon est dialysable.
Absorption
L'atovaquon est un composé hautement lipophile à faible solubilité aqueuse. La biodisponibilité de l'atovaquon dépend fortement de la formulation et de la nutrition. La biodisponibilité absolue d'une dose de 750 mg de suspension de MEPRON, volontaire dans des conditions d'alimentation chez 9 personnes infectées par le VIH-1 (CD4> 100 cellules / mm³) était de 47% ± 15%.
L'administration d'atovaquon avec de la nourriture augmente son absorption d'environ 2 fois. Dans une étude, 16 volontaires sains ont reçu une dose unique de 750 mg de suspension MEPRON après le jeûne la nuit et après un petit-déjeuner standard (23 g de matières grasses: 610 kCal). La zone moyenne (± ET) sous les valeurs de concentration - courbe temporelle (ASC) dans les conditions de jeûne et d'alimentation était de 324 ± 115 et 801 ± 320 h & taureau; mcg / mL, qui a augmenté de 2,6 ± 1,0 fois. L'effet des aliments (23 g de matières grasses: 400 kCal) sur les concentrations plasmatiques d'atovaquon a également été reçu dans une étude randomisée multi-doseurs chez 19 volontaires infectés par le VIH-1 (CD4 <200 cellules / mm et sup3;) doses quotidiennes de 500 mg suspension de mepron. Les valeurs d'ASC dans des conditions de jeûne et d'alimentation étaient de 169 ± 77 et 280 ± 114 h & taureau; mcg / mL. Concentration plasmatique maximale d'atovaquon (Cmax) - les valeurs dans les conditions de jeûne et d'alimentation étaient de 8,8 ± 3,7 et 15,1 ± 6..
Proportionnalité de la dose
Les concentrations plasmatiques d'atovaquone n'augmentent pas proportionnellement à la dose. Lorsque la suspension de MEPRON a été administrée avec de la nourriture dans des schémas posologiques de 500 mg une fois par jour, 750 mg une fois par jour et 1000 mg une fois par jour, la concentration plasmatique moyenne d'atovaquon à l'état d'équilibre était de 11,7 ± 4,8, ± 5,8 et 13,5 ± 5 mc.. Les concentrations de CMAX correspondantes étaient de 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6 et 16,8 ± 6,4 mcg / mL. Lorsque la suspension de MEPRON 5 volontaires infectés par le VIH-1 ont été administrés à une dose de 750 mg deux fois par jour, Fraude, la concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre d'atovaquon 21,0 ± 4,9 mcg / mL et Cmax était de 24,0 ± 5,7 mcg / mL. La concentration plasmatique minimale d'atovaquon (Cmin) dans le cadre du régime de 750 mg, fraude deux fois par jour 16,7 ± 4,6 mcg / mL .
Distribution
Après administration IV de fraude à l'atovaquon, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) était de 0,60 ± 0,17 L / kg (n = 9). L'atovaquon est largement lié aux protéines plasmatiques (99,9%) sur la plage de concentration de 1 à 90 mcg / mL. Chez 3 enfants infectés par le VIH-1 qui ont reçu de l'atovaquon quatre fois par jour pendant 2 semaines sous forme de comprimés, les concentrations d'atovaquon dans le liquide céphalorachidien étaient de 0,04, 0,14 et 0,26 µg / ml, qui est inférieur à 1% correspond à la concentration plasmatique.
Élimination
La clairance plasmatique de l'atovaquon après administration IV chez 9 volontaires infectés par le VIH-1 fraude 10,4 ± 5,5 ml / min (0,15 ± 0,09 ml / min / kg). La demi-vie de la fraude à l'atovaquon était de 62,5 ± 35,3 heures après l'administration IV et variait de 67,0 ± 33,4 à 77,6 ± 23,1 heures dans toutes les études après l'administration de la suspension du mépron. La demi-vie de l'atovaquon est due à un cycle entérohépatique suspecté et à une éventuelle élimination fécale. Dans une étude dans laquelle l'atovaquon marqué au 14C a été administré à des volontaires sains, plus de 94% de la dose a été récupérée sous forme inchangée d'atovaquon dans les fèces sur 21 jours. Il y avait peu ou pas d'excrétion d'atovaquon dans l'urine (moins de 0,6%). Il existe des preuves indirectes que l'atovaquon peut traverser un métabolisme limité; cependant, aucun métabolite spécifique n'a été identifié.
Dysfonctionnement hépatique / rénal
La pharmacocinétique de l'atovaquon n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Relation entre la concentration plasmatique d'atovaquone et le résultat clinique
Dans une étude comparative avec des comprimés d'atovaquon avec TMP-SMX pour le traitement oral du PCP léger à modéré, chez les patients atteints du VIH / SIDA ont reçu 750 mg de comprimés d'atovaquon trois fois par jour pendant 21 jours, la concentration moyenne d'atovaquon en milieu hospitalier était de 13,9 ± 6,9 mcg / mL (n = 133). L'analyse de ces données a montré une relation entre la concentration d'atovaquone dans le plasma et le traitement réussi (tableau 6).
Tableau 6: Relation entre la concentration plasmatique d'atovaquone et le traitement réussi
Concentrations plasmatiques d'atovaquone à l'état d'équilibre (mcg / mL) | Traitement réussia Non. Succès / Non. dans le groupe (%) | |||
Observé | Prévub | |||
0 à <5 | 0/6 | 0% | 1,5 / 6 | 25% |
5 <10 | 18/26 | 69% | 14,7 / 26 | 57% |
10 <15 | 30/38 | 79% | 31,9 / 38 | 84% |
15 sur <20 | 18/19 | 95% | 18.1 / 19 | 95% |
20 <25) | 18/18 | 100% | 17,8 / 18 | 99% |
25+ | 6/6 | 100% | 6/6 | 100% |
Un traitement réussi a été défini comme une amélioration des mesures cliniques et respiratoires qui durent au moins 4 semaines après la fin du traitement.. L'amélioration des mesures cliniques et respiratoires a été évaluée à l'aide d'une combinaison de paramètres qui comprenaient la température corporelle orale, la fréquence respiratoire, les niveaux de gravité de la toux, de la dyspnée et des douleurs / oppressions thoraciques. L'analyse est basée sur les données des sujets dans lesquelles les données de concentration de résultat et d'atovaquone plasmatique à l'état d'équilibre étaient disponibles. b Basé sur une analyse de régression logistique. |
Un schéma posologique de suspension de mépron pour le traitement du PCP léger à modéré a été sélectionné pour atteindre des concentrations plasmatiques moyennes d'atovaquone d'environ 20 µg / ml, car cette concentration plasmatique était auparavant bien tolérée et associée aux taux de réussite du traitement les plus élevés (tableau 6). Dans une étude de traitement PCP ouverte avec suspension au mépron, des schémas posologiques de 1 000 mg une fois par jour, 750 mg deux fois par jour, 1 500 mg une fois par jour et 1 000 mg deux fois par jour ont été examinés. La concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre d'atovaquon atteinte à la dose de 750 mg deux fois par jour avec les repas était de 22,0 ± 10,1 mcg / mL (n = 18).