Raptor

Posologie

La plage de doses est de 5 à 80 mg / jour Raptor, qui sont administrés par voie orale le soir en une seule dose. Si nécessaire, la dose doit être ajustée d'au moins 4 semaines à un maximum de 80 mg / jour, qui sont administrés en une seule dose le soir. La dose de 80 mg n'est recommandée que chez les patients atteints d'hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires qui n'ont pas atteint leurs objectifs de traitement à des doses plus faibles et qui devraient l'emporter sur les risques potentiels.

Hypercholestérolémie

Le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard et doit poursuivre ce régime pendant le traitement par Raptor. La dose initiale habituelle est de 10 à 20 mg / jour en une seule dose le soir. Les patients qui ont besoin d'une forte réduction de LDL-C (plus de 45%) peuvent commencer le soir avec 20 à 40 mg / jour en dose unique. Si nécessaire, des ajustements posologiques doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d'un essai clinique contrôlé, la dose initiale recommandée est de Raptor 40 mg / jour le soir. Raptor doit être utilisé comme supplément à d'autres traitements hypolipidémiants (par ex. Aphérèse LDL) chez ces patients ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients prenant du lomitapide en même temps que Raptor, la dose de Raptor ne doit pas dépasser 40 mg / jour.

Prévention cardiovasculaire

La dose habituelle de Raptor est de 20 à 40 mg / jour en une seule dose le soir chez les patients à haut risque de maladie coronarienne (CHD, avec ou sans hyperlipidémie). La pharmacothérapie peut être initiée simultanément avec l'alimentation et l'exercice. Si nécessaire, des ajustements posologiques doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.

Thérapie d'accompagnement

Raptor est efficace seul ou en combinaison avec des séquestres d'acide biliaire. La posologie doit se produire> 2 heures avant ou> 4 heures après la prise d'un agent complexant l'acide biliaire.

Chez les patients prenant Raptor en même temps que les fibrates autres que le gemfibrozil ou le fénofibrate, la dose de Raptor ne doit pas dépasser 10 mg / jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil, du diltiazem ou des produits contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir en même temps que Raptor, la dose de Raptor ne doit pas dépasser 20 mg / jour.

Insuffisance rénale

Aucun changement de posologie ne doit être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), les doses supérieures à 10 mg / jour doivent être soigneusement pesées et, si nécessaire, effectuées avec soin.

Plus vieux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Pour les enfants et les adolescents (garçons des stades II et supérieurs et filles qui sont au moins un an après la ménarche, 10-17 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour le soir. Les enfants et les adolescents doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant de commencer le traitement par Raptor; ce régime doit se poursuivre pendant le traitement par Raptor.

La plage de doses recommandée est de 10 à 40 mg / jour; la dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les doses doivent être individualisées selon l'objectif thérapeutique recommandé, comme recommandé dans les recommandations de traitement pédiatrique. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.

L'expérience de Raptor chez les enfants pré-pubertés est limitée.

Mode d'application

Raptor est pour administration orale. Raptor peut être administré en une seule dose le soir.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Raptor verursacht wie andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche mit kreatinkinase (CK) über dem zehnfachen der Obergrenze des normalwerts (ULN) manifestiert. Die Myopathie hat manchmal die form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer myoglobinurie, und es sind sehr seltene Todesfälle aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität im plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen studiendatenbank, in der 41.413 Patienten mit Raptor behandelt wurden, von denen 24.747 (ungefähr 60%) in Studien mit einer mittleren Nachbeobachtung von mindestens 4 Jahren eingeschrieben waren, Betrug die Inzidenz von Myopathie ungefähr 0, 03%, 0, 08% und 0, 61% bei 20, 40 bzw. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit Raptor 80 mg/Tag behandelt wurden (mittlere Nachbeobachtung 6,7 Jahre), Betrug die Inzidenz von Myopathie etwa 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg/Tag. Etwa die Hälfte dieser myopathiefälle trat im ersten behandlungsjahr auf. Die Inzidenz von Myopathie während jedes folgenden behandlungsjahres Betrug etwa 0,1 %..

Das Risiko einer Myopathie ist bei Patienten mit Raptor 80 mg höher als bei anderen statinbasierten Therapien mit ähnlicher LDL - C-senkender Wirksamkeit.3 und 4.5).

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Raptor 40 mg/Tag behandelt wurden (Mediane Nachbeobachtung 3, 9 Jahre), Betrug die Inzidenz von Myopathie bei nichtchinesischen Patienten etwa 0, 05% (n = 7367) verglichen mit 0, 24% bei chinesischen Patienten (n = 5468). Während die einzige asiatische population, die in dieser klinischen Studie untersucht wurde, Chinesisch war, sollte bei der Verschreibung von Raptor an asiatische Patienten Vorsicht walten gelassen und die niedrigste erforderliche Dosis angewendet werden.

Reduzierte Funktion von transportproteinen

Reduzierte Funktion von Leber-OATP-transportproteinen kann die systemische Exposition von raptorsäure erhöhen und das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Eine verminderte Funktion kann als Folge einer Hemmung durch Wechselwirkung von Arzneimitteln (Z. B. ciclosporin) oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 C. 521T sind>C-Genotyp.

Patienten mit dem SLCO1B1-gen-Allel (c.521T> C) Kodierung für ein weniger aktives OATP1B1-protein haben eine erhöhte systemische Exposition von raptorsäure und ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Das Risiko einer hochdosierten (80 mg) Raptor-bedingten Myopathie beträgt im Allgemeinen ohne Gentests etwa 1 % . Basierend auf den Ergebnissen der SUCHSTUDIE haben homozygote C-allelträger (auch CC genannt), die mit 80 mg behandelt wurden, innerhalb eines Jahres ein 15% iges myopathierisiko, während das Risiko bei heterozygoten C-allelträgern (CT) 1 beträgt.5%. Das entsprechende Risiko ist 0.3% bei Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Soweit verfügbar, sollte die Genotypisierung des Vorhandenseins des C-Allels als Teil der nutzen-Risiko-Bewertung betrachtet werden, bevor 80 mg Raptor für einzelne Patienten verschrieben und hohe Dosen vermieden werden, wenn festgestellt wird, dass Sie den CC-Genotyp tragen. Das fehlen dieses Gens bei der Genotypisierung schließt jedoch nicht aus, dass weiterhin eine Myopathie auftreten kann.

Kreatinkinasemessung

Die kreatinkinase (ck) sollte nicht nach anstrengendem Training oder bei vorliegen einer plausiblen alternativen Ursache für einen CK-Anstieg gemessen werden, da dies die Interpretation des Wertes erschwert. Wenn der CK-Spiegel zu Studienbeginn signifikant erhöht ist (> 5 x ULN), sollten die Werte innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneut gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor der Behandlung

Alle Patienten, die eine Therapie mit Raptor beginnen oder deren Raptor-Dosis erhöht wird, sollten auf das Risiko einer Myopathie hingewiesen und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden.

Vorsicht ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für die Rhabdomyolyse geboten. Um einen referenzgrundlinienwert festzulegen, sollte vor Beginn einer Behandlung in folgenden Situationen ein CK-Wert gemessen werden:

- Ältere (Alter > 65 Jahre)

- Weibliches Geschlecht

- Niereninsuffizienz

- Unkontrollierte Hypothyreose

- Persönliche oder familiäre Vorgeschichte erblicher Muskelstörungen

- Vorgeschichte der muskeltoxizität mit statin oder fibrat

- Alkoholmissbrauch.

In solchen Situationen sollte das behandlungsrisiko in Bezug auf den möglichen nutzen berücksichtigt werden, und eine klinische überwachung wird empfohlen. Wenn bei einem Patienten zuvor eine Muskelerkrankung an einem fibrat oder statin aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einem anderen Mitglied der Klasse nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Wenn der CK-Spiegel zu Studienbeginn signifikant erhöht ist (> 5 x ULN), sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Wenn Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe auftreten, während ein patient mit einem statin behandelt wird, sollte sein CK-Spiegel gemessen werden. Wenn diese Werte in Abwesenheit von anstrengender übung signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden. Wenn muskelsymptome schwerwiegend sind und tägliche Beschwerden verursachen, auch wenn der CK-Spiegel hoch ist < 5 x ULN, behandlungsabbruch kann in Betracht gezogen werden. Wenn Myopathie aus einem anderen Grund vermutet wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Es gab sehr seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen. IMNM ist klinisch durch anhaltende proximale Muskelschwäche und erhöhte serumkreatinkinase gekennzeichnet, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleiben.

Wenn sich die Symptome auflösen und sich die CK-Spiegel wieder normalisieren, kann die Wiedereinführung des Statins oder die Einführung eines alternativen Statins bei der niedrigsten Dosis und unter enger überwachung in Betracht gezogen werden.

Eine höhere rate der Myopathie wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80 mg-Dosis titriert waren. Regelmäßige CK-Messungen werden empfohlen, da Sie nützlich sein können, um subklinische Fälle von Myopathie zu identifizieren. Es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche überwachung eine Myopathie verhindert.

Die Therapie mit Raptor sollte einige Tage vor einer größeren elektiven Operation und bei auftreten einer größeren medizinischen oder chirurgischen Erkrankung vorübergehend abgebrochen werden.

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Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Raptor mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol, Voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-protease-Inhibitoren (Z. B. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, Nefazodon, cobicistat enthaltende Arzneimittel) sowie gemfibrozil, ciclosporin und danazol signifikant erhöht. Die Verwendung dieser Arzneimittel ist kontraindiziert.

Das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse wird auch durch gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, verapamil oder diltiazem mit bestimmten Raptor-Dosen erhöht. Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Verabreichung von Fusidinsäure mit Statinen erhöht werden. Bei Patienten mit HoFH kann dieses Risiko durch gleichzeitige Anwendung von lomitapid mit Raptor erhöht werden.

Folglich in Bezug auf CYP3A4-Inhibitoren, die Verwendung von Raptor gleichzeitig mit Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol, Voriconazol, HIV-protease-Inhibitoren (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel mit cobicistat ist kontraindiziert. Wenn die Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern (Mittel, die die AUC um das 5-fache oder mehr erhöhen)unvermeidlich ist, muss die Therapie mit Raptor während der Behandlung ausgesetzt werden (und die Verwendung eines alternativen Statins in Betracht gezogen werden).. Darüber hinaus ist Vorsicht geboten, wenn Raptor mit bestimmten anderen weniger wirksamen CYP3A4-Hemmern kombiniert wird: Fluconazol, verapamil, diltiazem. Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft und Raptor sollte vermieden werden.

Die Anwendung von Raptor mit gemfibrozil ist kontraindiziert. Aufgrund des erhöhten Risikos für Myopathie und Rhabdomyolyse sollte die Raptor-Dosis bei Patienten, die Raptor mit anderen fibraten außer Fenofibrat einnehmen, 10 mg täglich nicht überschreiten.. Vorsicht ist geboten, wenn Fenofibrat mit Raptor verschrieben wird, da jedes Mittel bei alleiniger Anwendung eine Myopathie verursachen kann.

Raptor darf nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach absetzen der fusidinsäurebehandlung verabreicht werden. Bei Patienten, bei denen die Anwendung von systemischer Fusidinsäure als wesentlich erachtet wird, sollte die Behandlung mit statin während der gesamten Dauer der fusidinsäurebehandlung abgebrochen werden. Es gab Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten. Dem Patienten sollte geraten werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome von Muskelschwäche, Schmerzen oder Zärtlichkeit auftreten.

Die Statintherapie kann sieben Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure erneut eingeführt werden.

In Ausnahmefällen, in denen eine längere systemische Fusidinsäure erforderlich ist, Z. B. zur Behandlung schwerer Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Verabreichung von Raptor und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter strenger ärztlicher Aufsicht in Betracht gezogen werden.

Die kombinierte Anwendung von Raptor in Dosen von mehr als 20 mg täglich mit Amiodaron, Amlodipin, verapamil oder diltiazem sollte vermieden werden. Bei Patienten mit HoFH muss die kombinierte Anwendung von Raptor in Dosen von mehr als 40 mg täglich mit lomitapid vermieden werden.

Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, bei denen angegeben ist, dass Sie gleichzeitig mit Raptor eine moderate hemmende Wirkung auf CYP3A4 haben, insbesondere höhere Raptor-Dosen, können ein erhöhtes Risiko für Myopathie haben.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Raptor mit einem moderaten CYP3A4-inhibitor (Mittel, die die AUC um das 2 - bis 5-fache erhöhen) kann eine Dosisanpassung von Raptor erforderlich sein. Für bestimmte moderate CYP3A4-Inhibitoren, Z. B. diltiazem, wird eine maximale Dosis von 20 mg Raptor empfohlen.

Raptor ist ein Substrat des Brustkrebsresistenten Proteins (BCRP) efflux transporter. Die gleichzeitige Verabreichung von Produkten, die BCRP-Hemmer sind (Z. B. elbasvir und grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Raptor und einem erhöhten Risiko für Myopathie führen; daher sollte eine Dosisanpassung von Raptor in Abhängigkeit von der verschriebenen Dosis in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von elbasvir und grazoprevir mit Raptor wurde nicht untersucht; die Raptor-Dosis sollte jedoch 20 mg täglich bei Patienten, die begleitarzneimittel mit elbasvir oder grazoprevir erhalten, nicht überschreiten .

Seltene Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden mit der gleichzeitigen Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g / Tag) von niacin (Nikotinsäure) in Verbindung gebracht, von denen jede Myopathie verursachen kann, wenn Sie allein verabreicht wird.

In einer klinischen Studie (Mediane follow-up 3.9 Jahre) bei Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und mit gut kontrollierten LDL-C-spiegeln bei Raptor 40 mg / Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg gab es keinen inkrementellen nutzen für kardiovaskuläre Ergebnisse unter Zugabe von lipidmodifizierenden Dosen (>1 g/Tag) von niacin (Nikotinsäure). Daher sollten ärzte, die eine kombinierte Therapie mit Raptor-und lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g/Tag) niacin (Nikotinsäure) oder niacinhaltigen Produkten in Betracht ziehen, die potenziellen Vorteile und Risiken sorgfältig abwägen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche überwachen, insbesondere während der ersten Monate der Therapie und wenn die Dosis eines der Arzneimittel erhöht wird..

Darüber hinaus Betrug die Inzidenz von Myopathie in dieser Studie bei chinesischen Patienten unter Raptor 40 mg oder Ezetimib/Raptor 10/40 mg ungefähr 0, 24%, verglichen mit 1, 24% bei chinesischen Patienten unter Raptor 40 mg oder Ezetimib/Raptor 10/40 mg, die mit modifizierter Nicotinsäure/laropiprant 2000 mg/40 mg gleichzeitig behandelt wurden. Während die einzige asiatische population, die in dieser klinischen Studie untersucht wurde, Chinesisch war, da die Inzidenz von Myopathie auf Chinesisch höher ist als bei nichtchinesischen Patienten, wird die gleichzeitige Verabreichung von Raptor mit lipidmodifizierenden Dosen (>1 g/Tag) von niacin (Nikotinsäure) bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Acipimox ist strukturell mit niacin verwandt. Obwohl acipimox nicht untersucht wurde, kann das Risiko für muskelbezogene toxische Wirkungen ähnlich wie niacin sein.

Hepatische Wirkungen

In klinischen Studien steigt persistent (to > 3 x ULN) in serumtransaminasen sind bei einigen Erwachsenen Patienten aufgetreten, die Raptor erhielten. Wenn Raptor bei diesen Patienten unterbrochen oder abgesetzt wurde, fielen die transaminasespiegel normalerweise langsam auf das Niveau vor der Behandlung.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und danach, wenn klinisch indiziert, leberfunktionstests durchzuführen. Patienten, die auf die 80-mg-Dosis titriert sind, sollten vor der titration, 3 Monate nach der titration auf die 80-mg-Dosis und periodisch danach (e) einen zusätzlichen test erhalten.g., halbjährlich) für das erste behandlungsjahr. Besondere Aufmerksamkeit sollte Patienten gewidmet werden, die erhöhte serumtransaminasespiegel entwickeln, und bei diesen Patienten sollten die Messungen sofort wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die transaminasespiegel Anzeichen eines Fortschreitens zeigen, insbesondere wenn Sie auf 3 x ULN ansteigen und persistent sind, sollte Raptor abgesetzt werden. Beachten Sie, dass ALT vom Muskel ausgehen kann, daher kann ein Anstieg von ALT mit CK auf eine Myopathie hinweisen (siehe oben Myopathie / Rhabdomyolyse).

Es gab seltene post-marketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Raptor, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Raptor eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und /oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie sofort die Therapie. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Raptor nicht neu.

Das Produkt sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren, mit Vorsicht angewendet werden.

Wie bei anderen lipidsenkern, moderate (< 3 x ULN) Erhöhungen der serumtransaminasen wurden nach Therapie mit Raptor berichtet. Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Therapie mit Raptor auf, waren oft vorübergehend, gingen mit keinen Symptomen einher und eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Statine als Klasse den Blutzucker erhöhen und bei einigen Patienten mit hohem Risiko für zukünftigen diabetes ein Hyperglykämie-Niveau erzeugen können, wenn eine formelle diabetesversorgung angemessen ist. Dieses Risiko wird jedoch durch die Verringerung des gefäßrisikos mit Statinen aufgewogen und sollte daher kein Grund sein, die statinbehandlung abzubrechen. Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg / m₂, erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollte klinisch und biochemisch nach nationalen Richtlinien überwacht werden.

Interstitielle Lungenerkrankung

Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen wurden bei einigen Statinen, einschließlich Raptor, berichtet, insbesondere bei Langzeittherapie. Diese Merkmale können Dyspnoe, unproduktiven Husten und Verschlechterung der Allgemeinen Gesundheit (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Wenn der Verdacht besteht, dass ein patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Pädiatrische population

Sicherheit und Wirksamkeit von Raptor bei Patienten im Alter von 10-17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei Jugendlichen Jungen ab dem gerberstadium II und bei Mädchen ab einem Jahr nach der menarche untersucht. Patienten, die mit Raptor behandelt wurden, hatten ein im Allgemeinen ähnliches unerwünschtes erfahrungsprofil wie Patienten, die mit placebo behandelt wurden. Dosen von mehr als 40 mg wurden in dieser population nicht untersucht. In dieser begrenzten kontrollierten Studie gab es keinen nachweisbaren Effekt auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei Jugendlichen Jungen oder Mädchen oder einen Einfluss auf die menstruationszykluslänge bei Mädchen.. Jugendliche Frauen sollten während der Raptor-Therapie zu geeigneten Verhütungsmethoden beraten werden. Bei Patienten im Alter < 18 Jahre, Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht für behandlungszeiträume untersucht > 48 Wochen Dauer und langfristige Auswirkungen auf die körperliche, geistige und sexuelle Reifung sind unbekannt. Raptor wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und prämenarchalen Mädchen untersucht.

Hilfsstoffe

Dieses Produkt enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

À ce jour, certains cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale était de 3,6 G. Tous les patients ont récupéré sans conséquences. Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans ce cas, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être prises.

Classe pharmacothérapeutique: agents modificateurs lipidiques, nature, inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, code ATC: C10A A01

Mécanisme d'action

Après administration orale, Raptor, une lactone inactive, est hydrolysé dans le foie sous la forme bêta-hydroxyacide active correspondante, qui a une forte activité dans l'inhibition de la HMG-CoA réductase (3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase) . Cette enzyme catalyse la conversion du HMG-CoA en mévalonate, une étape précoce et limitant la vitesse dans la biosynthèse du cholestérol.

Il a été démontré que Raptor réduit les concentrations normales et accrues de LDL-C. Le LDL est formé de protéines de très faible densité (VLDL) et principalement catabolisé par le récepteur LDL avec une affinité élevée. Le mécanisme d'abaissement des LDL de Raptor peut inclure à la fois la réduction de la concentration de cholestérol VLDL (VLDL-C) et l'induction du récepteur LDL, conduisant à une production réduite et à un catabolisme LDL-C accru. L'apolipoprotéine B diminue également de manière significative pendant le traitement par Raptor. De plus, Raptor augmente modérément le HDL-C et réduit le TG plasma. À la suite de ces changements, les rapports du total - au HDL-C et au LDL - au HDL-C sont réduits.

Efficacité et sécurité cliniques

Risque élevé de maladie coronarienne (CHD) ou de maladie coronarienne existante

Dans l'étude sur la protection du cœur (HPS), les effets du traitement par Raptor ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans) atteints ou sans hyperlipidémie, et atteints de maladie coronarienne, d'autres maladies artérielles occlusives ou de diabète sucré. Dans cette étude, 10 269 patients avec Raptor 40 mg / jour et 10 267 patients avec placebo ont été traités pour une durée moyenne de 5 ans. Au départ, 6 793 patients (33%) avaient des taux de LDL-C inférieurs à 116 mg / dL; 5 063 patients (25%) avaient des niveaux compris entre 116 mg / dL et 135 mg / dL; et 8 680 patients (42%) avaient des niveaux supérieurs à 135 mg / dL

Le traitement par Raptor 40 mg / jour par rapport au placebo a considérablement réduit le risque de mortalité de toutes causes (1328 [12,9%] chez les patients traités par Raptor par rapport à 1507 [14,7%] chez les patients, a reçu le placebo; p = 0,0003) en raison d'une réduction de 18% du taux de mortalité coronaire (587 [5,7%] par rapport à 707 [6,9%] p = 0,0005; réduction du risque absolu de 1,2%). La réduction des décès non vasculaires n'était pas statistiquement significative.

Raptor a également réduit le risque d'événements coronariens graves (un critère d'évaluation composite de la mort non fatale de mi ou de KHK) de 27% (p <0,0001). Raptor a réduit le besoin de procédures de revascularisation coronaire (y compris la transplantation de pontage coronarien ou l'angioplastie coronarienne transluminale percutanée) et les procédures de revascularisation périphérique et autres non coronaire de 30% (p <0,0001) et 16% (p = 6).. Raptor a réduit le risque d'AVC de 25% (p <0,0001) en raison d'une réduction de 30% de l'AVC ischémique (p <0,0001). De plus, Raptor a réduit le risque de développer des complications macrovasculaires au sein du sous-groupe de patients diabétiques, y compris les procédures de revascularisation périphérique (opération ou angioplastie), les amputations des membres inférieurs ou des ulcères de 21% (p = 0,0293). La réduction proportionnelle du taux d'événements était similaire dans chaque sous-groupe de patients examinés, y compris ceux sans maladie coronarienne, qui souffrait d'une maladie cérébrovasculaire ou artérielle périphérique, Hommes et femmes, qui avaient moins de 70 ans ou plus est entré dans l'étude, Présence ou absence d'hypertension artérielle, et surtout ceux dont le cholestérol LDL est inférieur à 3,0 mmol / l lorsqu'il est pris.

Dans l'étude scandinave sur la survie des rapaces (4S), l'effet du traitement par Raptor sur la mortalité globale a été examiné chez 4 444 patients atteints de KHK et de cholestérol total de base 212-309 mg / dL (5). 5-8,0 mmol / L). Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, des patients atteints d'angine de poitrine ou d'un infarctus du myocarde antérieur (IM) avec alimentation, soins standard et Raptor 20-40 mg / jour (n = 2221) ou placebo (n = 2, 223) traités pour une durée moyenne de 5 ans. Raptor a réduit le risque de décès de 30% (réduction du risque absolu de 3,3%). Le risque de décès par KHK a été réduit de 42% (réduction du risque absolu de 3,5%). Raptor a également réduit de 34% le risque d'événements coronariens graves (décès par le CHD plus IM non mortel vérifié à l'hôpital et silencieux). De plus, Raptor a considérablement réduit le risque d'événements cérébrovasculaires mortels et non mortels (AVC et crises ischémiques temporaires) de 28%. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes dans la mortalité non cardiovasculaire.

L'étude sur l'efficacité de réductions supplémentaires du cholestérol et de l'homocystéine (MER) évalué l'effet du traitement par Raptor 80 mg contre 20 mg (suivi médian 6,7 ans) pour les grands événements vasculaires (MVE; défini comme un CHD mortel, pas mortel MI, processus de revascularisation coronaire, AVC non mortel ou mortel ou procédure de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde. Il n'y avait pas de différence significative dans la fréquence du MVE entre les 2 groupes; Raptor 20 mg (n = 1553; 25,7%) contre. Raptor 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IC à 95%: 0,88 à 1,01. La différence absolue entre le LDL-C entre les deux groupes au cours de l'étude était de 0,35 ± 0,01 mmol / L. Les profils de sécurité étaient similaires entre les deux groupes de traitement, à l'exception, que l'incidence de la myopathie était d'environ 1,0% pour les patients avec Raptor 80 mg contre 0,02% pour les patients avec 20 mg. Environ la moitié de ces cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. L'incidence de la myopathie au cours de chaque année suivante de fraude au traitement est d'environ 0,1%.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée

Dans les études comparant l'efficacité et l'innocuité de Raptor 10, 20, 40 et 80 mg par jour chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, la réduction moyenne de LDL-C 30, 38, 41 et. Dans les études menées chez des patients atteints d'hyperlipidémie combinée (mixte) dans la fraude à Raptor 40 mg et 80 mg, la réduction médiane des triglycérides 28 et.

Population pédiatrique

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, 175 patients (99 garçons de stade II et 76 filles d'un an après la ménarche) avaient entre 10 et 17 ans (âge moyen 14,1 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) ont été randomisés à Raptor pendant 24 semaines ou placebo (étude de base. L'inclusion dans l'étude a nécessité une base de référence LDL-C entre 160 et 400 mg / dL et au moins un parent avec un niveau de LDL-C> 189 mg / dL. La posologie de Raptor (une fois par jour le soir) Fraude 10 mg pendant les 8 premières semaines, 20 mg pour les 8 secondes et 40 mg par la suite. Dans une prolongation de 24 semaines, 144 patients ont décidé de poursuivre le traitement et ont reçu Raptor 40 mg ou placebo.

Raptor a considérablement réduit les taux plasmatiques de LDL-C, TG et Apo B. Les résultats de l'extension après 48 semaines étaient comparables à ceux observés dans l'étude de base.

Après 24 semaines de traitement, la valeur moyenne de LDL-C atteinte était de 124,9 mg / dL (plage: 64,0-289,0 mg / dL) dans le groupe Raptor 40 mg contre 207,8 mg / dL (plage: 128,0-334,0 mg / dL) dans le groupe placebo.

Après 24 semaines de traitement par Raptor (avec des doses croissantes de 10, 20 et jusqu'à 40 mg par jour à des intervalles de 8 semaines) Raptor a diminué le LDL-C moyen de 36,8% (placebo: augmentation de 1,1% de la ligne de base) Apo B de 32,4% (placebo: 0,5%) et médiane des niveaux de TG de 7,9% (placebo: 3,2%) et a augmenté les niveaux moyens de HDL-C de 8,3% (placebo: 3,6%) sur. Les avantages à long terme de Raptor dans les événements cardiovasculaires chez les enfants atteints de HÉFH sont inconnus.

L'innocuité et l'efficacité de doses supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L'efficacité à long terme de la thérapie Raptor dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.