Ranexa

Les patients doivent recevoir le supplément d'emballage Ranexa et la carte d'alerte du patient et être invités à présenter votre alerte patient et votre liste de médicaments à votre médecin chaque fois que vous visitez.

Posologie

Ranexa est disponible sous forme de comprimés retardés de 375 mg, 500 mg et 750 mg.

Adultes: la dose initiale recommandée de Ranexa est de 375 mg deux fois par jour. Après 2 à 4 semaines, la dose doit être titrée à 500 mg deux fois par jour et, selon la réponse du patient, titrée à une dose maximale recommandée de 750 mg deux fois par jour.

Si un patient a des effets secondaires liés au traitement (par ex. étourdissements, nausées ou vomissements), Ranexa peut devoir être réduit à 500 mg ou 375 mg deux fois par jour. Si les symptômes ne disparaissent pas après la réduction de la dose, le traitement doit être interrompu.

Traitement simultané avec les inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp): Une titration soigneuse de la dose est recommandée chez les patients traités par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex. diltiazem, fluconazole, érythromycine) ou inhibiteurs de la P-gp (par ex. vérapamil, ciclosporine).

L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée.

Insuffisance rénale: Une titration soigneuse de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30-80 ml / min). Ranexa est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min).

dysfonctionnement hépatique: Une titration soigneuse de la dose est recommandée chez les patients présentant une légère dysfonction hépatique. Ranexa est contre-indiqué chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée ou sévère.

Plus vieux: La posistitration chez les personnes âgées doit être exercée avec prudence. Les personnes âgées peuvent avoir augmenté l'exposition à la ranolazine en raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge. L'incidence des événements indésirables était plus élevée chez les personnes âgées.

Poids léger: l'incidence des événements indésirables était plus élevée chez les patients de faible poids (â ‰ ¤ 60 kg). La pososistitration chez les patients de faible poids doit être exercée avec prudence.

Insuffisance cardiaque congestive (CHF): La pososistitration chez les patients atteints de CHF modéré à sévère (NYHA classe III-IV) doit être exercée avec prudence.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Ranexa chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée disponible

Mode d'application

Les comprimés de Ranexa doivent être avalés entiers et non écrasés, cassés ou mâchés. Ils peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Effets d'autres médicaments sur la ranolazine

CYP3A4 - ou inhibiteurs de la P-gp: La ranolazine est un substrat du cytochrome CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques de ranolazine. Le potentiel d'événements indésirables liés à la dose (par ex. nausées, étourdissements) peuvent également augmenter avec des concentrations plasmatiques accrues. Le traitement concomitant par le kétoconazole 200 mg deux fois par jour a augmenté l'asuc de la ranolazine de 3,0 à 3,9 fois pendant le traitement par la ranolazine. Combinaison de ranolazine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. L'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, le posaconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone) sont contre-indiqués. Le jus de pamplemousse est également un puissant inhibiteur du CYP3A4.

Le diltiazem (180 à 360 mg une fois par jour), un inhibiteur modérément puissant du CYP3A4, provoque des augmentations dose-dépendantes des concentrations moyennes à l'état d'équilibre de la ranolazine de 1,5 à 2,4 fois. Une titration soigneuse de la dose de Ranexa est recommandée chez les patients traités par diltiazem et d'autres inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 (par ex. érythromycine, fluconazole). Une détitration de Ranexa peut être nécessaire.

La ranolazine est un substrat pour la P-gp. Inhibiteurs de la P-gp (par ex. ciclosporine, vérapamil) augmente les taux plasmatiques de ranolazine. Le vérapamil (120 mg trois fois par jour) augmente les concentrations à l'état d'équilibre de la ranolazine de 2,2 fois. Une titration soigneuse de la dose de ranexa est recommandée chez les patients traités par des inhibiteurs de la P-gp. Une détitration de Ranexa peut être nécessaire.

Inducteurs du CYP3A4: La rifampicine (600 mg une fois par jour) abaisse les concentrations à l'état d'équilibre de la ranolazine d'environ 95%. Le traitement par Ranexa doit être évité pendant l'administration des inducteurs du CYP3A4 (par ex. rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, St. Millepertuis).

Inhibiteurs du CYP2D6: La ranolazine est partiellement métabolisée par le CYP2D6; par conséquent, les inhibiteurs de cette enzyme peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de ranolazine. Le puissant inhibiteur du CYP2D6, la paroxétine, a augmenté les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de 1000 mg de ranolazine deux fois par jour de 1,2 fois à une dose de 20 mg une fois par jour. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. À la dose de 500 mg deux fois par jour, l'administration concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP2D6 pourrait entraîner une augmentation de l'ASC de la ranolazine d'environ 62%.

Effets de la ranolazine sur d'autres médicaments

La ranolazine est un inhibiteur modéré à puissant de la P-gp et un inhibiteur léger du CYP3A4 et peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp ou du CYP3A4. La distribution tissulaire des médicaments transportés par la P-gp peut être augmentée.

Un ajustement de la dose de substrats sensibles du CYP3A4 (par ex. simvastatine, lovastatine) et substrats du CYP3A4 avec une gamme thérapeutique étroite (par ex. la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus) peuvent être nécessaires car RANEXA peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments .

Les données disponibles suggèrent que la ranolazine est un inhibiteur léger du CYP2D6. Ranexa 750 mg deux fois par jour a augmenté les concentrations plasmatiques de métoprolol 1,8 fois. Par conséquent, exposition au métoprolol ou à d'autres substrats du CYP2D6 (par ex. la propafénone et le flécaïnide ou, dans une moindre mesure, les antidépresseurs tricycliques et les antipsychotiques) peuvent être augmentés lors de l'utilisation concomitante avec Ranexa, et des doses plus faibles de ces médicaments peuvent être nécessaires.

Le potentiel d'inhibition du CYP2B6 n'a pas été évalué. La prudence s'impose lorsqu'il est utilisé en concomitance avec des substrats du CYP2B6 (par ex. bupropion, éfavirenz, cyclophosphamide).

Digoxine: avec l'utilisation simultanée de ranexa et de digoxine, une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine de 1,5 fois a été rapportée. Par conséquent, les niveaux de digoxine doivent être surveillés après le début et la fin du traitement par Ranexa.

Simvastatine: Le métabolisme et la clairance de la simvastatine dépendent fortement du CYP3A4. Ranexa 1000 mg deux fois par jour a augmenté les concentrations plasmatiques de simvastatine lactone, acide simvastatinique environ deux fois. La rhabdomyolyse a été associée à des doses élevées de simvastatine et des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant du ranexa et de la simvastatine dans une expérience post-commercialisation. Limitez la dose de simvastatine à 20 mg une fois par jour chez les patients prenant n'importe quelle dose de Ranexa.

Atorvastatine: Ranexa 1000 mg deux fois par jour a augmenté la Cmax et l'ASC de l'atorvastatine 80 mg une fois par jour de 1,4 ou. 1,3 fois et changé la Cmax et l'ASC des métabolites de l'atorvastatine de moins de 35%. Une limite de dose d'atorvastatine et une surveillance clinique adéquate peuvent être envisagées lors de la prise de Ranexa.

Une limite de dose pour d'autres statines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. lovastatine) peut être envisagée lors de la prise de Ranexa.

Tacrolimus, ciclosporine, sirolimus, everolimus: Des concentrations plasmatiques élevées de tacrolimus, un substrat du CYP3A4, ont été observées chez des patients après l'administration de ranolazine. Il est recommandé de surveiller les taux sanguins de tacrolimus lors de l'administration de ranexa et de tacrolimus et d'ajuster la posologie de tacrolimus en conséquence. Ceci est également recommandé pour d'autres substrats du CYP3A4 avec une gamme thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, sirolimus, everolimus).

Médicaments transportés par le transporteur de cations biologiques-2 (OCT2): exposition plasmatique à la metformine (1000 mg deux fois par jour) augmenté de 1,4 et 1,8 fois 500 mg et 1000 mg deux fois par jour chez les patients atteints de diabète sucré de type - 2 lorsqu'il est administré avec RANEXA. Exposition à d'autres substrats OCT2, y compris, mais sans s'y limiter, le pindolol et la varénicline, peut être affecté dans une mesure similaire.

Il existe un risque théorique que le traitement concomitant de la ranolazine avec d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc puisse conduire à une interaction pharmacodynamique et augmenter le risque potentiel d'arythmies ventriculaires. Des exemples de tels médicaments sont certains antihistaminiques (par ex. terfénadine, atémizole, mizolastine), certains antiarythmiques (par ex. quinidine, disopyramide, procaïnamide), érythromycine et antidépresseurs tricycliques (par ex. imipramine, doxépine, amitriptyline).

Les effets indésirables chez les patients recevant du ranexa sont généralement légers à modérés et se développent souvent au cours des 2 premières semaines de traitement. Ceux-ci ont été rapportés au cours du programme de développement clinique de phase 3, auquel un total de 1 030 patients traités par Ranexa ont participé avec une angine de poitrine chronique.

Les événements indésirables qui peuvent être au moins liés au traitement sont répertoriés ci-dessous par système corporel, classe d'organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très courantes (> 1/10), fréquentes (> 1/100 à <1/10), inhabituelles (> 1/1, 000 à <1/100), rares (> 1/10, 000 - <1/1 000) et très rare (<1/10,00).

Métabolisme et troubles nutritionnels

Peu fréquent: Anorexie, diminution de l'appétit, déshydratation.

Rarement: Hyponatrémie

Troubles psychiatriques

Peu fréquent: Anxiété, insomnie, état de confusion, hallucinations.

Rarement: Désorientation.

Troubles du système nerveux

Commun: Vertiges, maux de tête.

Peu fréquent: Léthargie, syncope, hypoesthésie, somnolence, tremblements, mauvaise posture, paresthésie.

Rarement: Amnésie, niveau de conscience dépressif, perte de conscience, troubles de coordination, troubles de la marche, parosmie.

Troubles oculaires

Peu fréquent: voir vision floue, problèmes de vision, diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: Vertiges, acouphènes.

Rarement: Troubles auditifs.

Maladies vasculaires

Insolite: bouffée de chaleur, hypotension.

Rarement: froid périphérique, hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent: Dyspnée, toux, épistaxis.

Rarement: Cou, oppression.

Affections gastro-intestinales

Commun: Constipation, vomissements, nausées.

Peu fréquent: Douleurs abdominales, bouche sèche, dyspepsie, flatulences, maux d'estomac.

Rarement: Pancréatite, duodénite érosive, hypesthésie orale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: prurit, hyperhydrose.

Rarement: Angioedème, dermatite allergique, urticaire, sueur froide, éruption cutanée.

Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Peu fréquent: Douleur aux extrémités, crampes musculaires, gonflement des articulations, faiblesse musculaire.

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent: Dysurie, hématurie, chromaturie.

Rarement: insuffisance rénale aiguë, rétention urinaire.

Système reproducteur et troubles mammaires

Rarement: dysfonction érectile.

Troubles et conditions générales au site d'administration

Commun: Asthénie.

Peu fréquent: Fatigue, œdème périphérique.

Enquêtes

Peu fréquent: augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de l'urée sanguine, intervalle corrigé Qt prolongé, augmentation du nombre de plaquettes ou du nombre de globules blancs, diminution du poids.

Rarement: augmentation des taux d'enzymes hépatiques.

Le profil d'événement indésirable était généralement similaire dans l'étude MERLIN-TIMI 36. Cette étude à long terme a également signalé une insuffisance rénale aiguë avec une incidence inférieure à 1% chez les patients sous placebo et ranolazine. Avis chez les patients, chez ceux traités avec d'autres médicaments antianginaux, Par exemple, patients diabétiques, Insuffisance cardiaque des classes I et II ou maladie respiratoire obstructive, un risque plus élevé d'événements indésirables peut être envisagé, confirmé, que ces conditions n'étaient pas associées à des augmentations cliniquement significatives de l'incidence des événements indésirables.

Une incidence accrue d'événements indésirables a été observée chez les patients traités par la ranolazine dans l'étude RIVER-PCI, dans lesquels les patients présentant une revascularisation incomplète après la ranolazine PCI ont reçu jusqu'à 1000 mg deux fois par jour ou un placebo pendant environ 70 semaines. Dans cette étude, le taux de déclaration de l'insuffisance cardiaque congestive était plus élevé dans le groupe ranolaz (2,2% contre 1,0% dans le groupe placebo). De plus, une attaque ischémique temporaire était plus fréquente chez les patients traités par ranolazine 1000 mg deux fois par jour que dans le placebo (1,0% contre. 0,2%); cependant, l'incidence des AVC était similaire entre les groupes de traitement (ranolazine 1,7% contre placebo 1,5%).

personnes âgées, dysfonction rénale et poids léger: en général, les événements indésirables étaient plus fréquents chez les personnes âgées et les patients atteints d'insuffisance rénale; cependant, la nature des événements dans ces sous-groupes était similaire à celle de la population générale. Parmi les événements les plus fréquemment rapportés, les événements suivants se sont produits plus fréquemment chez les patients âgés (> 75 ans) atteints de ranexa (fréquence corrigée du placebo) que chez les patients plus jeunes (<75 ans): constipation (8% contre 5%), nausées (6% contre 3%), hypotension (5% contre 1%) et vomissements (4% contre.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine> 30-80 ml / min) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min), les événements les plus fréquemment rapportés et votre fréquence corrigée par placebo contiennent: constipation (8% contre 4%), étourdissements (7%).

Généralement, le type et la fréquence des effets secondaires étaient similaires, chez les patients de faible poids corporel (â ‰ ¤ 60 kg) ont été signalés, ceux des patients de poids plus élevé (> 60 kg) cependant, la fréquence corrigée par placebo des événements indésirables courants suivants était plus élevée à faible poids corporel que chez les patients plus sévères: nausées (14% contre 2%) Vomit (6% contre 1%) et l'hypotension (4% contre 2%).

Résultats de laboratoire: De petites augmentations cliniquement insignifiantes et réversibles des taux de créatinine sérique ont été observées chez des volontaires sains et des patients traités par ranexa. Aucune toxicité rénale n'a été associée à ces résultats. Une étude de la fonction rénale chez des volontaires sains a montré une réduction de la clairance de la créatinine sans modifier le taux de filtration glomérulaire en fonction de l'inhibition de la sécrétion tubulaire rénale de créatinine.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés par le biais du système de la carte jaune.

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Classe pharmacothérapeutique: Autres préparations cardiaques, code ATC: C01EB18

Mécanisme d'action: le mécanisme d'action de la ranolazine est largement inconnu. La ranolazine peut avoir certains effets antianginaux en inhibant le flux de sodium tardif dans les cellules cardiaques. Cela réduit l'accumulation intracellulaire de sodium et réduit par conséquent la surcharge intracellulaire en calcium. La ranolazine est considérée comme réduisant ces déséquilibres ioniques intracellulaires pendant l'ischémie par ses effets sur la réduction du débit de sodium tardif. Cette réduction de la surcharge calcique cellulaire devrait améliorer la relaxation myocardique, réduisant ainsi la rigidité diastolique ventriculaire gauche. Les indications cliniques d'inhibition du flux de sodium tardif par la ranolazine sont fournies par une réduction significative de l'intervalle QTc et une amélioration de la relaxation diastolique dans une étude ouverte avec 5 patients atteints d'un syndrome QT long (LQT3 avec la mutation du gène SCN5A KPQ) .

Ces effets ne dépendent pas des changements de fréquence cardiaque, de tension artérielle ou de vasodilatation.

Effets pharmacodynamiques

Effets hémodynamiques: Une diminution minimale de la fréquence cardiaque moyenne (<2 battements par minute) et de la pression artérielle systolique moyenne (<3 mm Hg) a été observée chez les patients traités par la ranolazine dans des études contrôlées seules ou en association avec d'autres médicaments antianginaux.

Effets électrocardiographiques: Augmentation de la dose et de la concentration plasmatique dans l'intervalle QTc (environ 6 msec à 1000 mg deux fois par jour), réduction L'amplitude de l'onde T et, dans certains cas, les ondes T entaillées ont été observées chez les patients traités par Ranexa. On pense que ces effets de la ranolazine sur l'électrocardiogramme de surface sont dus à l'inhibition du débit de potassium à rectification rapide, qui étend le potentiel d'action ventriculaire, et à l'inhibition du flux de sodium tardif, ce qui raccourcit le potentiel d'action ventriculaire. Une analyse de la population des données combinées de 1 308 patients et volontaires sains a montré une augmentation moyenne du QTc par rapport à la valeur de base de 2,4 ms pour 1000 ng / ml de concentration plasmatique de ranolazine. Cette valeur est conforme aux données des études cliniques centrales dans lesquelles les changements moyens par rapport à la valeur de référence en QTcF (correction des fridericias) après des doses de 500 et 750 mg étaient de 1 fois par jour,9 et 4,9 ms, ou.. L'inclinaison est plus élevée chez les patients présentant une dysfonction hépatique cliniquement significative.

Dans une grande étude de résultats (MERLIN-TIMI 36) chez 6 560 patients atteints d'AU / NSTEMI ACS, il n'y avait pas de différence entre le ranexa et le placebo dans le risque de mortalité globale (risque relatif ranolazine: placebo 0,99), mort cardiaque subite ( risque relatif ranolazine: fréquence placebo 0,87) ou le.

Dans l'étude MERLIN-TIMI 36, aucun effet proarythmique n'a été observé chez 3 162 patients traités par Ranexa sur la base d'une surveillance plus stricte de 7 jours. L'incidence des arythmies chez les patients traités par ranexa (80%) était significativement plus faible que le placebo (87%), y compris la tachycardie ventriculaire> 8 battements (5% contre 8%).

Efficacité et sécurité cliniques: Des études cliniques ont démontré que l'efficacité et l'innocuité de Ranexa dans le traitement des patients atteints d'angine de poitrine chronique soit seul, soit lors de l'utilisation d'autres médicaments antianginaux étaient sous-optimales.

Dans l'étude CARISA pertinente pour l'approbation, Ranexa, traitement par aténolol 50 mg une fois par jour, amlodipine 5 mg une fois par jour ou diltiazem 180 mg une fois par jour a été ajouté. Huit cent vingt-trois patients (23% de femmes) ont reçu au hasard 12 semaines de traitement par Ranexa 750 mg deux fois par jour, 1000 mg deux fois par jour ou un placebo. Ranexa s'est révélé plus efficace que le placebo pour prolonger le temps de formation en creux à 12 semaines pour les deux doses qui ont été examinées lorsqu'elles ont été utilisées comme traitement supplémentaire. Cependant, il n'y avait pas de différence dans la durée de l'entraînement entre les deux doses (24 secondes par rapport au placebo; p â ‰ ¤ 0,03).

Ranexa a entraîné une diminution significative du nombre d'attaques d'angine de poitrine par semaine et de la consommation de nitroglycérine à courte durée d'action par rapport au placebo. La tolérance à la ranolazine ne s'est pas développée pendant le traitement et une augmentation du rebond des crises d'angine de poitrine n'a pas été observée après un arrêt brutal.

L'amélioration de la durée de la formation chez les femmes a trompé environ 33% de l'amélioration chez les hommes à la dose deux fois par jour de 1000 mg. Cependant, les hommes et les femmes ont connu une diminution similaire de la fréquence des crises d'angine de poitrine et de l'utilisation de nitroglycérine. Compte tenu des effets indésirables liés à la dose et d'une efficacité similaire à 750 et 1000 mg deux fois par jour, une dose maximale de 750 mg deux fois par jour est recommandée.

Dans une deuxième étude, ERICA, Ranexa, 10 mg ont été ajoutés au traitement par l'amlodipine une fois par jour (la dose maximale marquée)). Cinq cent soixante-cinq patients ont reçu au hasard une dose initiale de Ranexa 500 mg deux fois par jour ou un placebo pendant 1 semaine, suivie de 6 semaines de traitement par Ranexa 1000 mg deux fois par jour ou un placebo en plus d'un traitement simultané avec de l'amlodipine 10 mg une fois par jour. De plus, 45% de la population étudiée a également reçu des nitrates à action prolongée. Ranexa a entraîné une diminution significative du nombre d'attaques d'angine de poitrine par semaine (p = 0, 0,028) et de la consommation de nitroglycérine à courte durée d'action (p = 0,014) par rapport au placebo. Le nombre moyen d'attaques à l'angine de poitrine et les comprimés de nitroglycérine consommés ont diminué d'environ un par semaine.

Dans l'étude principale sur la recherche de dose MARISA, la ranolazine a été utilisée en monothérapie. Cent quatre-vingt-onze patients ont été randomisés pour Ranexa 500 mg deux fois par jour, 1000 mg deux fois par jour, 1500 mg deux fois par jour et un placebo approprié pendant 1 semaine chacun dans une conception croisée. Ranexa était significativement supérieur au placebo dans l'extension du temps d'entraînement, du temps à l'angine de poitrine et du temps à la dépression du segment ST de 1 mm à toutes les doses qui ont été examinées avec une relation dose-réponse observée. L'amélioration de la durée de l'entraînement était statistiquement significative par rapport au placebo pour les trois doses de ranolazine de 24 secondes à 500 mg deux fois par jour à 46 secondes à 1500 mg deux fois par jour, qui présentaient une réponse dose-dépendante. Dans cette étude, la durée de la formation était la plus longue dans le groupe des 1500 mg; cependant, il y a eu une augmentation disproportionnée des effets secondaires et la dose de 1500 mg n'a pas été étudiée plus avant.

Dans une grande étude de résultats (MERLIN-TIMI 36) chez 6 560 patients atteints d'AU / NSTEMI ACS, il n'y avait pas de différence dans le risque de mortalité globale (risque relatif de ranolazine: placebo 0,99) mort cardiaque subite (risque relatif de ranolazine: placebo 0,87) ou la fréquence des arythmies symptomatiques documentées (3,0% contre 3,1%) entre le ranexa et le placebo lorsqu'il est ajouté à un traitement médical standard (y compris les bêta-bloquants, Bloqueur de canaux calciques, Nitrates, Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, médicaments hypolipidémiants et inhibiteurs de l'ECA). Environ la moitié des patients de MERLIN-TIMI 36 avaient des antécédents d'angine de poitrine. Les résultats ont montré que la durée de l'entraînement chez les patients atteints de ranolazine était de 31 secondes de plus que chez les patients sous placebo (p = 0,002). Le questionnaire sur l'angine de Seattle a montré des effets significatifs sur plusieurs dimensions, y compris la fréquence de l'angine de poitrine (p <0,001) par rapport aux patients sous placebo.

Une petite proportion des non-Caucasiens ont été inclus dans les études cliniques contrôlées, de sorte qu'aucune conclusion ne peut être tirée sur les effets et la sécurité des non-Caucasiens.

Dans une phase 3 en double aveugle, contrôlé par placebo, étude contrôlée par l'événement (RIVER-PCI) chez 2604 patients âgés de> 18 ans ayant des antécédents d'angine de poitrine chronique et de revascularisation incomplète après intervention coronarienne percutanée (PCI) les patients n'ont pas été admis deux fois par jour à 1000 mg (D. Dans le groupe des ranolazing, il n'y avait pas de différence significative dans le critère principal composite (délai jusqu'à la première occurrence de revascularisation ischémique ou d'hospitalisation ischémique sans revascularisation) (26,2%) par rapport au groupe placebo (28,3%) rapport de conduite 0,95, IC à 95% 0,82-1. Le risque de mortalité, Décès CV ou événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE) et l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était similaire entre les groupes de traitement dans la population totale; chez les patients> 75 ans, traité avec de la ranolazine, cependant, MACE a été signalé plus souvent que le placebo (17,0% contre 11,3%) il y a également eu une augmentation numérique de la mortalité toutes causes chez les patients> 75 ans (9,2% contre. 5,1%, p = 0, 0,074).

Après administration orale de ranexa, concentrations plasmatiques maximales (C_Max) observé entre 2 et 6 heures. L'état d'équilibre est généralement atteint dans les 3 jours suivant l'administration deux fois par jour.

Absorption: La biodisponibilité absolue moyenne de la ranolazine après administration orale de comprimés de ranolazine à libération immédiate se situait entre 35 et 50% avec une grande variabilité interindividuelle. L'exposition à Ranexa augmente plus que proportionnellement à la dose. Il y a eu une augmentation de 2,5 à 3 fois de l'ASC des patients hospitalisés, car la dose est passée de 500 mg à 1 000 mg deux fois par jour. Dans une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains, fraude en C chez l'hospitalisation_Max en moyenne environ 1770 (ET 1040) ng / ml et l'ASC stationnaire_0-12 en moyenne 13 700 (ET 8290) ng x h / ml après une dose de 500 mg deux fois par jour. Les aliments n'affectent pas la vitesse et l'étendue de l'absorption de la ranolazine.

Distribution: Environ 62% de la ranolazine sont liés aux protéines plasmatiques, principalement à la glycoprotéine alpha-1-acide et faibles à l'albumine. Le volume de distribution stationnaire moyen (V_ss) est d'environ 180 L .

Élimination: La ranolazine est principalement éliminée par le métabolisme. Moins de 5% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et les fèces. Après administration orale d'une dose unique de 500 mg [₁₄C] la ranolazine chez des volontaires sains a récupéré 73% de la radioactivité dans l'urine et 25% dans les selles.

La clairance de la ranolazine dépend de la dose et diminue avec l'augmentation de la dose. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 € 3 heures après l'administration intraveineuse. La demi-vie terminale à l'état d'équilibre après administration orale de ranolazine est d'environ 7 heures en raison de l'élimination limitée du taux d'absorption.

Biotransformation: La ranolazine est soumise à un métabolisme rapide et étendu. Chez les garçons en bonne santé adultes, la ranolazine après une dose orale unique de 500 mg de [₁₄C] -ranolazine environ 13% de la radioactivité dans le plasma. Un grand nombre de métabolites ont été trouvés dans le plasma humain (47 métabolites), l'urine (> 100 métabolites) et les fèces (25 métabolites). Quatorze itinéraires primaires ont été identifiés, dont l'o-déméthylation et la N-désalkylation sont les plus importants. in vitro Des études sur des microsomes hépatiques humains montrent que la ranolazine est principalement métabolisée par le CYP3A4, mais aussi par le CYP2D6. À 500 mg deux fois par jour, les sujets sans activité CYP2D6 (métaboliseurs pauvres, PM) avaient une ASC 62% plus élevée que les sujets avec une capacité de métabolisme CYP2D6 (métaboliseurs extensifs, EM). La différence correspondante dans la dose de 1000 mg deux fois par jour était de 25%.

Groupes de patients spéciaux

L'influence de divers facteurs sur la pharmacocinétique de la ranolazine a été évaluée Évaluation pharmacocinétique de population chez 928 patients souffrant d'angine de poitrine et volontaires sains.

Effets sur le genre: le sexe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques.

Patients âgés: l'âge seul n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques. Cependant, les personnes âgées peuvent avoir augmenté l'exposition à la ranolazine en raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge.

Poids corporel: Par rapport aux sujets pesant 70 kg, l'exposition chez les sujets pesant 40 kg a été estimée à 1,4 fois.

CHF: On a estimé que les classes III et IV de NYHA avaient des concentrations plasmatiques environ 1,3 fois plus élevées.

Insuffisance rénale: Dans une étude évaluant l'influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la ranolazine, l'ASC de la ranolazine était en moyenne 1, 7 à 2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Il y a eu une grande variabilité interindividuelle de l'ASC chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'ASC du métabolite a augmenté avec une fonction rénale diminuée. L'ASC d'un métabolite de la ranolazine pharmacologiquement actif a été multipliée par cinq chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Dans l'analyse de la population pharmacocinétique, une augmentation de 1,2 fois de l'exposition à la ranolazine a été estimée chez les sujets présentant une insuffisance modérée (clairance de la créatinine 40 ml / min). Une augmentation de 1,3 à 1,8 fois de l'exposition à la ranolazine a été estimée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine - clairance 10-30 ml / min).

L'influence de la dialyse sur la pharmacocinétique de la ranolazine n'a pas été étudiée.

dysfonctionnement hépatique: La pharmacocinétique de la ranolazine a été étudiée chez des patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée. Il n'y a pas de données chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère. L'ASC de la ranolazine n'a pas été affectée chez les patients présentant une légère dysfonction hépatique, mais a été multipliée par 1,8 chez les patients présentant une insuffisance modérée. L'allongement de l'intervalle Qt était plus prononcé chez ces patients.

Population pédiatrique: les paramètres pharmacocinétiques de la ranolazine n'ont pas été examinés dans la population pédiatrique (<18 ans).

Excipients pour tous les comprimés à libération prolongée de ranolazine:

Cire de carnauba

Hypromellose

Stéarate de magnésium

Copolymère d'acrylate d'éthyle d'acide méthacrylique (1: 1)

Cellulose microcristalline

Hydroxyde de sodium

Dioxyde de titane

Auxiliaires supplémentaires pour comprimés à 375 mg:

Macrogol

Polysorbate 80

Bleu # 2 / Lac en aluminium Indigo Carmine (E132)

Auxiliaires supplémentaires pour comprimés à 500 mg:

Macrogol

Partie alcool polyvinylique hydrolysée

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Talc

Auxiliaires supplémentaires pour comprimés à 750 mg:

Triacétate de glycérol

Lactose monohydraté

Bleu # 1 / Lac en aluminium FCF bleu brillant (E133) et jaune # 5 / Lac en aluminium Tartrazine (E102)

Ranexa 375 mg comprimés à libération prolongée:

EU / 1/08/462/001 60 comprimés sous blister

EU / 1/08/462/002 60 comprimés en bouteille

EU / 1/08/462/007 30 comprimés sous blister

EU / 1/08/462/008 100 comprimés sous blister

Ranexa 500 mg comprimés retardés:

EU / 1/08/462/003 60 comprimés sous blister

EU / 1/08/462/004 60 comprimés en bouteille

EU / 1/08/462/009 30 comprimés sous blister

EU / 1/08/462/010 100 comprimés sous blister

Ranexa 750 mg comprimés retardés:

EU / 1/08/462/005 60 comprimés sous blister

EU / 1/08/462/006 60 comprimés en bouteille

EU / 1/08/462/011 30 comprimés sous blister

EU / 1/08/462/012 100 comprimés sous blister