Caroza

Caroza

Ranolazine

Caroza est indiqué chez l'adulte comme traitement complémentaire dans le traitement symptomatique des patients souffrant d'angine de poitrine stable insuffisamment contrôlés ou intolérants aux traitements antiangineux de première intention (tels que les bêta-bloquants et/ou les antagonistes du calcium).

Les Patients doivent recevoir la notice de Caroza et la carte D'alerte du Patient et être invités à présenter leur carte D'alerte du Patient et leur liste de médicaments à leur professionnel de santé à chaque visite.

Posologie

Caroza est disponible sous forme de comprimés à libération prolongée de 375 mg, 500 mg et 750 mg.

Adulte: La dose initiale recommandée de Caroza est de 375 mg deux fois par jour. Après 2 à 4 semaines, la dose doit être augmentée à 500 mg deux fois par jour et, en fonction de la réponse du patient, à une dose maximale recommandée de 750 mg deux fois par jour.

Si un patient présente des effets indésirables liés au traitement (étourdissements, nausées ou vomissements, par exemple), une réduction du titrage de Caroza à 500 mg ou 375 mg deux fois par jour peut être nécessaire. Si les symptômes ne disparaissent pas après la réduction de la dose, le traitement doit être interrompu.

Traitement Concomitant par le CYP3A4 et les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp): Une titration prudente de la dose est recommandée chez les patients traités par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple diltiazem, fluconazole, érythromycine) ou des inhibiteurs de la P-gp (par exemple vérapamil, ciclosporine).

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée.

Insuffisance rénale: Une titration posologique prudente est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min). Caroza est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Insuffisance hépatique: Une adaptation posologique prudente est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Caroza est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Âge: L'ajustement posologique chez les patients âgés doit être effectué avec prudence. Les personnes âgées peuvent avoir une exposition accrue à la ranolazine en raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge. L'incidence des effets indésirables était plus élevée chez les personnes âgées.

Faible poids: L'incidence des effets indésirables était plus élevée chez les patients de faible poids (≤ 60 kg). L ' ajustement posologique chez les patients de faible poids doit être effectué avec prudence.

Insuffisance cardiaque Congestive (CHF): L'ajustement posologique chez les patients présentant une ICC modérée à sévère (classe III-IV de la NYHA) doit être effectué avec prudence.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Caroza chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Pas de données disponibles

Mode d'administration

Les comprimés de Caroza doivent être avalés entiers et non écrasés, cassés ou mâchés. Ils peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Modérée ou sévère, d'insuffisance hépatique.

Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, voriconazol, posaconazol, inhibiteurs de la protéase du VIH, clarithromycine, télithromycine, néfazodone).

Administration concomitante d'antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine) ou de classe III (par exemple dofétilide, sotalol) autres que l'amiodarone.

Des précautions doivent être prises lors de la prescription ou de l'uptitration de la ranolazine aux patients chez lesquels une exposition accrue est attendue:

- Administration concomitante d ' inhibiteurs modérés du CYP3A4.

- Administration concomitante d'inhibiteurs de la gp-P.

- Insuffisance hépatique légère.

- Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30-80 ml/min).

- Âgé.

- Patients de faible poids (≤ 60 kg).

- Patients présentant une ICC modérée à sévère (classe NYHA III-IV).

Chez les patients présentant une combinaison de ces facteurs, une augmentation supplémentaire de l'exposition est attendue. Des effets secondaires Dose-dépendants sont susceptibles de se produire. Si Caroza est utilisé chez des patients présentant une combinaison de plusieurs de ces facteurs, la surveillance des événements indésirables doit être fréquente, la dose réduite et le traitement interrompu, si nécessaire.

Le risque d'une exposition accrue conduisant à des événements indésirables dans ces différents sous-groupes est plus élevé chez les patients dépourvus D'activité CYP2D6 (métaboliseurs médiocres, PM) que chez les sujets ayant une capacité métabolisante CYP2D6 (métaboliseurs étendus, EM). Les précautions ci-dessus sont basées sur le risque chez un patient CYP2D6 PM, et sont nécessaires lorsque le statut CYP2D6 est inconnu. Il y a un besoin plus faible de précautions dans les patients avec le statut de CYP2D6 EM. Si le statut CYP2D6 du patient a été déterminé (e.g. par génotypage) ou est déjà connu pour être EM, Caroza peut être utilisé avec prudence chez ces patients lorsqu'ils présentent une combinaison de plusieurs des facteurs de risque ci-dessus

Allongement de L'intervalle QT: Une analyse basée sur la population de données combinées de patients et de volontaires sains a démontré que la pente de la relation concentration plasmatique-QTc était estimée à 2,4 msec PAR 1000 ng/ml, ce qui est approximativement égal à une augmentation de 2 à 7 msec sur la plage de concentration plasmatique pour ranolazine 500 à 1000 mg deux fois par jour. Par conséquent, la prudence doit être observée lors du traitement des patients ayant des antécédents de syndrome du QT long congénital ou familial, chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT acquis connu et chez les patients traités par des médicaments affectant l'intervalle QTc.

Interactions médicament-médicament: La Co-administration avec des inducteurs du CYP3A4 devrait entraîner un manque d ' efficacité. Caroza ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis).

Insuffisance rénale: La fonction rénale diminue avec l'âge et il est donc important de vérifier la fonction rénale à intervalles réguliers pendant le traitement par ranolazine.

< 750 mg comprimé>

Lactose: Ce médicament contient du lactose. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Colorant azoïque E102: Ce médicament contient le colorant azoïque E102 qui peut provoquer des réactions allergiques.

Aucune étude sur les effets de Caroza sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Caroza peut provoquer des étourdissements, une vision floue, une diplopie, un état confusionnel, une coordination anormale , des hallucinations, ce qui peut affecter la capacité de conduire et d'utiliser des machines.

Les effets indésirables chez les patients recevant Caroza sont généralement légers à modérés et se développent souvent dans les 2 premières semaines de traitement. Ceux-ci ont été rapportés au cours du programme de développement clinique de Phase 3, qui comprenait un total de 1 030 patients souffrant d'angine chronique traités par Caroza.

Les événements indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement, sont énumérés ci-dessous par système organe classe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme: très fréquents (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10,000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare: l'anorexie, diminution de l'appétit, déshydratation.

Rare: l'hyponatrémie

Troubles psychiatriques

Rare: l'anxiété, l'insomnie, état confusionnel, hallucinations.

Rare: désorientation.

Troubles du système nerveux

Commun: des étourdissements, des maux de tête.

Rare: léthargie, syncope, hypoesthésie, somnolence, tremblements, vertiges posturaux, paresthésie.

Rare: amnésie, niveau de conscience déprimé, perte de conscience, coordination anormale, perturbation de la démarche, parosmie.

Les troubles de la vue

Rare: vision floue, troubles visuels, diplopie.

L'oreille et du labyrinthe troubles

Rare: vertiges, acouphènes.

Rare: troubles de l'audition.

Affections vasculaires

Rare: bouffées de chaleur, hypotension.

Rare: froideur périphérique, hypotension orthostatique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare: dyspnée, toux, épistaxis.

Rare: de serrement de la gorge.

Troubles gastro-intestinaux

Commun: constipation, vomissements, nausées.

Rare: douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, dyspepsie, flatulences, maux d'estomac.

Rare: pancréatite, duodénite érosive, hypoesthésie orale.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare: prurit, hyperhydrose.

Rare: œdème de Quincke, dermatite allergique, urticaire, sueurs froides, éruption cutanée.

Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare: douleur aux extrémités, crampes musculaires, gonflement des articulations, faiblesse musculaire.

Les Affections rénales et urinaires

Rare: dysurie, hématurie, chromaturie.

Rare: insuffisance rénale aiguë, rétention urinaire.

Troubles du système reproducteur et du sein

Rare: la dysfonction érectile.

Troubles généraux et affections au site d'administration

Commun: asthenie.

Rare: fatigue, œdème périphérique.

Enquête

Rare: augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de l'urée sanguine, intervalle QT corrigé prolongé, augmentation du nombre de plaquettes ou de globules blancs, diminution du poids.

Rare: des niveaux élevés d'enzymes hépatiques.

Le profil des effets indésirables était généralement similaire dans L'étude MERLIN-TIMI 36. Dans cette étude à long terme, une insuffisance rénale aiguë a également été rapportée avec une incidence inférieure à 1% chez les patients placebo et ranolazine. Les évaluations chez les patients pouvant être considérés comme présentant un risque plus élevé d 'événements indésirables traités par d' autres médicaments antiangineux, par exemple les patients diabétiques, les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe I et II ou une maladie obstructive des voies respiratoires, ont confirmé que ces affections n 'étaient pas associées à une augmentation cliniquement significative de l' incidence des événements indésirables.

Une incidence accrue d'événements indésirables a été observée chez les patients traités par ranolazine dans L'essai RIVER-PCI où les patients présentant une revascularisation incomplète post-PCI ont reçu de la ranolazine jusqu'à 1 000 mg deux fois par jour ou un placebo pendant environ 70 semaines. Dans cette étude, il y avait un taux de déclaration plus élevé pour l'insuffisance cardiaque congestive dans le groupe ranolazine (2.2% vs 1.0% dans le placebo). En outre, l'attaque ischémique transitoire est survenue plus fréquemment chez les patients traités par ranolazine 1000 mg deux fois par jour par rapport au placebo (1.0% vs 0.2%, respectivement), cependant, l'incidence des accidents vasculaires cérébraux était similaire entre les groupes de traitement (ranolazine 1.7% vs placebo 1.5%).

Personnes âgées, insuffisance rénale et faible poids: En général, les événements indésirables sont survenus plus fréquemment chez les patients âgés et les patients atteints d'insuffisance rénale, mais les types d'événements dans ces sous-groupes étaient similaires à ceux observés dans la population générale. Parmi les événements les plus fréquemment rapportés, les événements suivants sont survenus plus souvent avec Caroza (fréquences corrigées du placebo) chez les patients âgés (> 75 ans) que chez les patients plus jeunes (< 75 ans): constipation (8% versus 5%), nausées (6% versus 3%), hypotension (5% versus 1%) et vomissements (4% versus 1%).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine > 30-80 ml/min) par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min), les événements les plus fréquemment rapportés et leurs fréquences corrigées par placebo comprenaient: constipation (8% versus 4%), vertiges (7% versus 5%) et nausées (4% versus 2%).

En général, le type et la fréquence des événements indésirables rapportés chez les patients ayant un poids corporel faible (≤ 60 kg) étaient similaires à ceux des patients ayant un poids plus élevé (> 60 kg), cependant, les fréquences corrigées par placebo des événements indésirables courants suivants étaient plus élevées chez les patients ayant un poids corporel faible que chez les patients plus lourds: nausées (14% versus 2%), vomissements (6% versus 1%) et hypotension (4% versus 2%).

Résultats de laboratoire: De petites élévations réversibles cliniquement insignifiantes des taux sériques de créatinine ont été observées chez des sujets sains et des patients traités par Caroza. Il n'y a pas eu de toxicité rénale liée à ces résultats. Une étude de la fonction rénale chez des volontaires sains a démontré une réduction de la clairance de la créatinine sans modification du taux de filtration glomérulaire compatible avec l'inhibition de la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune.

Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Dans une étude orale de tolérance à des doses élevées chez des patients souffrant d'angine de poitrine, l'incidence des étourdissements, des nausées et des vomissements a augmenté de manière dose-dépendante. En plus de ces effets indésirables, une diplopie, une léthargie et une syncope ont été observées dans une étude de surdosage intraveineux chez des volontaires sains. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé et le traitement doit être symptomatique et de soutien.

Environ 62% de la ranolazine est liée aux protéines plasmatiques et, par conséquent, une clairance complète par hémodialyse est peu probable.

Classe pharmacothérapeutique: autres préparations cardiaques, code ATC: C01EB18

Mécanisme d'action: Le mécanisme d'action de la ranolazine est largement inconnu. La Ranolazine peut avoir certains effets anti angineux par inhibition du courant de sodium tardif dans les cellules cardiaques. Ceci réduit l'accumulation intracellulaire de sodium et par conséquent diminue la surcharge intracellulaire de calcium. La Ranolazine, par son action pour diminuer le courant de sodium tardif, est considérée pour réduire ces déséquilibres ioniques intracellulaires pendant l'ischémie. Cette réduction de la surcharge calcique cellulaire devrait améliorer la relaxation myocardique et ainsi diminuer la raideur diastolique ventriculaire gauche. La preuve clinique de l'inhibition du courant sodique tardif par la ranolazine est fournie par un raccourcissement significatif de l'intervalle QTc et une amélioration de la relaxation diastolique dans une étude en ouvert de 5 patients atteints d'un syndrome QT long (lqt3 ayant la mutation du gène SCN5A ∆KPQ)

Ces effets ne dépendent pas des changements de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle ou de la vasodilatation.

Effets pharmacodynamiques

Effets hémodynamiques: Des diminutions minimes de la fréquence cardiaque moyenne (<2 battements par minute) et de la pression artérielle systolique moyenne (< 3 mm Hg) ont été observées chez les patients traités par la ranolazine, soit seule, soit en association avec d'autres médicaments anti-angineux, au cours d'études contrôlées.

Effets électrocardiographiques: Des augmentations de L'intervalle QTc liées à la Dose et à la concentration plasmatique (environ 6 msec à 1000 mg deux fois par jour), des réductions de l'amplitude des ondes T et, dans certains cas, des ondes t entaillées ont été observées chez les patients traités par Caroza. On pense que ces effets de la ranolazine sur l'électrocardiogramme de surface résultent de l'inhibition du courant potassique à rectification rapide, qui prolonge le potentiel d'action ventriculaire, et de l'inhibition du courant sodique tardif, qui raccourcit le potentiel d'action ventriculaire. Une analyse de la population de données combinées de 1 308 patients et de volontaires sains a démontré une augmentation moyenne du CTQ par rapport à la valeur initiale de 2.4 msec PAR 1000 ng/ml de concentration plasmatique de ranolazine. Cette valeur est conforme aux données des études cliniques pivots, où les changements moyens par rapport aux valeurs initiales dans le QTcF (correction de Fridericia) après des doses de 500 et 750 mg deux fois par jour étaient de 1.9 et 4.9 ms, respectivement. La pente est plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative.

Dans une vaste étude de résultats (MERLIN-TIMI 36) chez 6 560 patients atteints D'ACS UA/NSTEMI, il n'y avait pas de différence entre Caroza et le placebo dans le risque de mortalité toutes causes confondues (risque relatif ranolazine:placebo 0,99), de mort cardiaque subite (risque relatif ranolazine:placebo 0,87), ou la fréquence des arythmies symptomatiques documentées (3,0% versus 3,1%).

Aucun effet proarythmique n'a été observé chez 3 162 patients traités par Caroza sur la base d'une surveillance Holter de 7 jours dans L'étude MERLIN-TIMI 36. Il y avait une incidence significativement plus faible d'arythmies chez les patients traités par Caroza (80%) par rapport au placebo (87%), y compris une tachycardie ventriculaire > 8 battements (5% contre 8%).

Efficacité clinique et innocuité: Des études cliniques ont démontré L'efficacité et la tolérance de Caroza dans le traitement des patients souffrant d'angine chronique, soit seul, soit lorsque le bénéfice d'autres médicaments antiangineux était sous-optimal.

Dans L'étude pivot, CARISA, Caroza a été ajouté au traitement par l'aténolol 50 mg une fois par jour, l'amlodipine 5 mg une fois par jour ou le diltiazem 180 mg une fois par jour. Huit cent vingt-trois patients (23% de femmes) ont été randomisés pour recevoir 12 semaines de traitement par Caroza 750 mg deux fois par jour, 1000 mg deux fois par jour ou un placebo. Caroza a démontré une plus grande efficacité que le placebo pour prolonger le temps d'exercice au creux à 12 semaines pour les deux doses étudiées lorsqu'il est utilisé comme traitement complémentaire. Cependant, il n'y avait pas de différence dans la durée de l'exercice entre les deux doses (24 secondes par rapport au placebo, p ‰¤ 0,03).

Caroza a entraîné une diminution significative du nombre de crises d'angine par semaine et de la consommation de nitroglycérine à courte durée d'action par rapport au placebo. La tolérance à la ranolazine ne s'est pas développée pendant le traitement et une augmentation de rebond des crises d'angine n'a pas été observée après l'arrêt brutal du traitement.

L'amélioration de la durée de l'exercice chez les femmes était d'environ 33% de l'amélioration chez les hommes à la dose de 1000 mg deux fois par jour. Cependant, les hommes et les femmes avaient des réductions similaires de la fréquence des crises d'angine et de la consommation de nitroglycérine. Étant donné les effets secondaires dose-dépendants et une efficacité similaire à 750 et 1000 mg deux fois par jour, une dose maximale de 750 mg deux fois par jour est recommandée.

Dans une deuxième étude, ERICA, Caroza a été ajouté à un traitement par amlodipine 10 mg une fois par jour (la dose maximale indiquée). Cinq cent soixante-cinq patients ont été randomisés pour recevoir une dose initiale de Caroza 500 mg deux fois par jour ou un placebo pendant 1 semaine, suivie de 6 semaines de traitement par Caroza 1000 mg deux fois par jour ou un placebo, en plus d'un traitement concomitant par amlodipine 10 mg une fois par jour. De plus, 45% de la population étudiée a également reçu des nitrates à action prolongée. Caroza a entraîné une diminution significative du nombre de crises d'angine par semaine (p = 0.028) et la consommation de nitroglycérine à action courte (p = 0.014) par rapport au placebo. Le nombre moyen de crises d'angine et de comprimés de nitroglycérine consommés a diminué d'environ un par semaine.

Dans la principale étude de détermination de la dose, MARISA, la ranolazine a été utilisée en monothérapie. Cent quatre-vingt-onze patients ont été randomisés pour un traitement par Caroza 500 mg deux fois par jour, 1000 mg deux fois par jour, 1500 mg deux fois par jour et un placebo correspondant, chacun pendant 1 semaine dans un plan croisé. Caroza a été significativement supérieur au placebo en prolongeant le temps d'exercice, le temps d'angine et le temps de dépression du segment ST de 1 mm à toutes les doses étudiées avec une relation dose-réponse observée. L'amélioration de la durée de l'exercice a été statistiquement significative par rapport au placebo pour les trois doses de ranolazine de 24 secondes à 500 mg deux fois par jour à 46 secondes à 1 500 mg deux fois par jour, montrant une réponse liée à la dose. Dans cette étude, la durée de l'exercice était la plus longue dans le groupe 1500 mg, cependant, il y avait une augmentation disproportionnée des effets secondaires, et la dose de 1500 mg n'a pas été étudiée plus loin.

Dans une vaste étude de résultats (MERLIN-TIMI 36) chez 6 560 patients atteints D'ACS UA/NSTEMI, il n'y avait pas de différence dans le risque de mortalité toutes causes confondues (risque relatif ranolazine: placebo 0.99), mort subite cardiaque (risque relatif ranolazine: placebo 0.87), ou la fréquence des arythmies symptomatiques documentées (3.0% contre 3.1%) entre Caroza et le placebo lorsqu'il est ajouté à un traitement médical standard (y compris les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques, les nitrates, les antiplaquettaires, les médicaments hypolipémiants et les inhibiteurs de L'ECA). Environ la moitié des patients de MERLIN-TIMI 36 avaient des antécédents d'angine de poitrine. Les résultats ont montré que la durée de l'exercice était de 31 secondes de plus chez les patients atteints de ranolazine par rapport aux patients sous placebo (p = 0.002). Le questionnaire sur L'angine de Seattle a montré des effets significatifs sur plusieurs dimensions, y compris la fréquence de l'angine (p < 0.001), par rapport aux patients traités par placebo.

Une faible proportion de non-Caucasiens a été incluse dans les études cliniques contrôlées, par conséquent, aucune conclusion ne peut être tirée concernant l'effet et l'innocuité chez les non-Caucasiens.

Dans un essai de phase 3, en double aveugle, contrôlé par placebo et piloté par les événements (RIVER-PCI) chez 2604 patients âgés de >18 ans ayant des antécédents d'angine chronique et de revascularisation incomplète après une intervention coronarienne percutanée (PCI), les patients ont été titrés à 1000 mg deux fois par jour (posologie non approuvée dans le RPC actuel). Aucune différence significative n & apos; a été observée dans le critère d & apos; évaluation primaire composite (délai avant la première apparition d & apos; une revascularisation entraînée par une ischémie ou d & apos; une hospitalisation entraînée par une ischémie sans revascularisation) dans le groupe ranolazine (26.2%) par rapport au groupe placebo (28.3%), rapport de risque 0.IC 95, 95% 0.82-1.10 p= 0.48. Le risque de mortalité toutes causes confondues, de décès par CV ou d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était similaire entre les groupes de traitement de la population globale, cependant, le MACE a été rapporté plus fréquemment chez les patients de plus de 75 ans traités par ranolazine par rapport au placebo (17.0% vs 11.3%, respectivement), en outre, il y avait une augmentation numérique de la mortalité toutes causes confondues chez les patients > 75 ans (9.2% vs. 5.1%, p = 0.074).

Après administration orale de Caroza, les concentrations plasmatiques maximales (C_Max) sont généralement observés entre 2 et 6 heures. L'état d'équilibre est généralement atteint dans les 3 jours suivant l'administration deux fois par jour.

Absorption: La biodisponibilité absolue moyenne de la ranolazine après administration orale de comprimés de ranolazine à libération immédiate variait de 35−à 50%, avec une grande variabilité interindividuelle. L'exposition à Caroza augmente plus que proportionnellement à la dose. L'ASC à l'état d'équilibre a été multipliée par 2,5 à 3 lorsque la dose est passée de 500 mg à 1 000 mg deux fois par jour. Dans une étude de pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'état d'équilibre C_Max était, en moyenne, d'environ 1770 (SD 1040) ng / ml, et ASC à l'état d'équilibre_0-12 était, en moyenne, 13,700 (SD 8290) ng x H/ml après une dose de 500 mg deux fois par jour. La nourriture n'affecte pas le taux et l'étendue de l'absorption de la ranolazine.

Distribution: Environ 62% de la ranolazine est liée aux protéines plasmatiques, principalement à la glycoprotéine acide alpha-1 et faiblement à l'albumine. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (V_ss) est d'environ 180 L.

Élimination: La Ranolazine est éliminée principalement par le métabolisme. Moins de 5% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines et les fèces. Après administration orale d'une dose unique de 500 mg de [¹⁴C] - ranolazine chez des sujets sains, 73% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 25% dans les fèces.

La clairance de la ranolazine dépend de la dose et diminue avec l'augmentation de la dose. La demi-vie d'élimination est d'environ 2−3 heures après l'administration intraveineuse. La demi-vie terminale à l'état d'équilibre après administration orale de ranolazine est d'environ 7 heures, en raison de l'élimination limitée par le taux d'absorption.

Biotransformation: La Ranolazine subit un métabolisme rapide et étendu. Chez les jeunes adultes en bonne santé, la ranolazine représente environ 13% de la radioactivité dans le plasma après une dose orale unique de 500 mg de [¹⁴C] - ranolazine. Un grand nombre de métabolites a été identifié dans le plasma humain (47 métabolites), l'urine (> 100 métabolites) et les fèces (25 métabolites). Quatorze voies primaires ont été identifiées, dont L'O-déméthylation et la N-désalkylation sont les plus importantes. In vitro des études utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que la ranolazine est métabolisée principalement par le CYP3A4, mais aussi par le CYP2D6. À la dose de 500 mg deux fois par jour, les sujets dépourvus d ' activité du CYP2D6 (métaboliseurs médiocres, PM) présentaient une ASC 62% plus élevée que les sujets ayant une capacité métabolisante du CYP2D6 (métaboliseurs étendus, EM). La différence correspondante à la dose de 1000 mg deux fois par jour était de 25%.

Populations particulières

L'influence de divers facteurs sur la pharmacocinétique de la ranolazine a été évaluée lors d'une évaluation pharmacocinétique de population chez 928 patients souffrant d'angine et sujets sains.

Effets de genre: Le sexe n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur les paramètres pharmacocinétiques.

Les patients âgés: L'âge seul n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur les paramètres pharmacocinétiques. Cependant, les personnes âgées peuvent avoir une exposition accrue à la ranolazine en raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge.

Le poids du corps: Par rapport aux sujets pesant 70 kg, l'exposition a été estimée à environ 1,4 fois plus élevée chez les sujets pesant 40 kg.

CHF: On a estimé que les concentrations plasmatiques de CHF NYHA de classe III et IV étaient environ 1,3 fois plus élevées.

Insuffisance rénale: Dans une étude évaluant l'influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la ranolazine, l'ASC de la ranolazine était en moyenne 1,7 à 2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère que chez les sujets présentant une fonction rénale normale. Il y avait une grande variabilité inter-individuelle de L'ASC chez les sujets atteints d'insuffisance rénale. L'ASC des métabolites augmente avec une diminution de la fonction rénale. L'ASC d'un métabolite pharmacologiquement actif de la ranolazine a été multipliée par 5 chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Dans l'analyse pharmacocinétique de population, une augmentation de 1,2 fois de l'exposition à la ranolazine a été estimée chez les sujets présentant une déficience modérée (clairance de la créatinine 40 ml/min). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), une augmentation de 1,3 à 1,8 fois de l'exposition à la ranolazine a été estimée.

L'influence de la dialyse sur la pharmacocinétique de la ranolazine n'a pas été évaluée.

Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique de la ranolazine a été évaluée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'ASC de la Ranolazine n'a pas été affectée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, mais a été multipliée par 1,8 chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'allongement de L'intervalle QT était plus prononcé chez ces patients.

Population pédiatrique: Les paramètres pharmacocinétiques de la ranolazine n'ont pas été étudiés dans la population pédiatrique (< 18 ans).

Autres préparations cardiaques, code ATC: C01EB18

Non applicable

Pas d'exigences particulières