Qsymia extended-release capsules

Les capsules à libération prolongée de Qsymia sont un complément à un régime hypocalorique et à une activité physique accrue pour la perte de poids chronique chez les patients adultes avec un indice de masse corporelle (IMC) initial de

• 30 kg / m² ou plus (obèse) ou
• 27 kg / m² ou plus (surpoids) avec au moins une comorbidité liée au poids telle que l'hypertension artérielle, le diabète sucré de type 2 ou la dyslipidémie

Restrictions d'utilisation

L'effet des gélules de qsymia à libération prolongée sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été établi.

L'innocuité et l'efficacité des capsules à libération prolongée de qsymia en association avec d'autres produits destinés à la perte de poids, y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre et les médicaments à base de plantes, n'ont pas été établies.

les gélules à libération prolongée de qsymia sont contre-indiquées dans les conditions suivantes:

• Grossesse
• Glaucome
• Hyperthyroïdie
• Pendant ou dans les 14 jours suivant l'administration d'inhibiteur de la monoamine oxydase
• Hypersensibilité connue ou idiosyncrasie contre les amines sympathomimétiques.

Les effets secondaires importants suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquette:

• toxicité fœtale :
• Augmentez la fréquence cardiaque
• Comportement et idée suicidaires
• Glaucome aigu d'occlusion angulaire
• Troubles de l'humeur et du sommeil
• Déficience cognitive
• Acidose métabolique

Études cliniques expérimentées

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites ici reflètent l'exposition aux capsules à libération prolongée de qsymia en deux, annuel, randomisé, en double aveugle, placé sous contrôle, des essais cliniques multicentriques et deux études de soutien de phase 2 chez 2318 patients adultes (936 [40,4%] Patients souffrant d'hypertension, 309 [13,3%] Patients atteints de diabète de type 2, 808 [34,9%] Patients avec un IMC supérieur à 40 kg / m²) qui ont été exposés pour une durée moyenne de 298 jours.

Effets secondaires courants

Les effets secondaires qui surviennent à un taux supérieur ou égal à 5% et à un taux d'au moins 1,5 fois le placebo comprennent la paresthésie, les étourdissements, la dysgueusie, l'insomnie, la constipation et la bouche sèche.

Les effets secondaires rapportés chez plus de 2% des patients traités par des gélules à libération prolongée de qsymia et plus fréquemment que dans le groupe placebo sont répertoriés dans le tableau 3.

Tableau 3: Effets indésirables signalés chez plus de 2% des patients ou plus fréquemment que le placebo pendant une année de traitement - population totale de l'étude

Paresthésie / dysgueusie

Des rapports de paresthésie, étiquetés comme picotements dans les mains, les pieds ou le visage, sont survenus chez 4,2%, 13,7% et 19,9% des patients traités par des capsules à libération prolongée de qsymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg ou. 15 mg / 92 mg contre 1,9% des patients traités par placebo. La dysgueusie a été caractérisée comme un goût métallique et s'est produite chez 1,3%, 7,4% et 9,4% des patients traités par des capsules à libération prolongée qsymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg et. 15 mg / 92 mg contre 1,1% des patients traités par placebo. La majorité de ces événements se sont produits au cours des 12 premières semaines de traitement médicamenteux; cependant, des événements ultérieurs au cours du traitement ont été rapportés chez certains patients. Seuls les patients traités par des gélules de qsymia à libération prolongée ont arrêté le traitement en raison de ces événements (1% pour la paresthésie et 0,6% pour la dysgueusie).

Troubles de l'humeur et du sommeil

La proportion de patients dans les essais contrôlés d'un an Avec des capsules à libération prolongée de qsymia signalant un ou plusieurs effets secondaires liés aux troubles de l'humeur et du sommeil, fraude 15,8%, 14,5% et 20,6% avec des capsules à libération prolongée de Qsymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg. 15 mg / 92 mg contre 10,3% avec le placebo. Ces événements ont été divisés en troubles du sommeil, anxiété et dépression. Les rapports sur les troubles du sommeil étaient généralement caractérisés comme de l'insomnie et sont survenus chez 6,7%, 8,1% et 11,1% des patients traités par des gélules de libération prolongée de qsymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg et. 15 mg / 92 mg contre 5,8% des patients traités par placebo. Des rapports d'anxiété sont survenus chez 4,6%, 4,8% et 7,9% des patients traités par des gélules à libération prolongée de qsymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg et. 15 mg / 92 mg contre 2,6% des patients traités par placebo. Des rapports de dépression / problèmes d'humeur sont survenus chez 5,0%, 3,8% et 7,6% des patients traités par des gélules à libération prolongée de qsymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg et. 15 mg / 92 mg contre 3,4% des patients traités par placebo. La majorité de ces événements se sont produits au cours des 12 premières semaines de traitement médicamenteux; cependant, des événements ultérieurs au cours du traitement ont été rapportés chez certains patients. Dans les essais cliniques avec des capsules de qsymia à libération prolongée, la prévalence globale des troubles de l'humeur et du sommeil chez les patients ayant des antécédents de dépression était environ deux fois plus élevée que chez les patients sans antécédents de dépression; la proportion de patients, qui a reçu un traitement actif, par rapport au placebo, qui a signalé des troubles de l'humeur et du sommeil, était similaire dans ces deux sous-groupes. La survenue d'événements liés à la dépression a été plus fréquente chez les patients souffrant de dépression dans le passé dans tous les groupes de traitement. Cependant, la différence ajustée au placebo dans l'incidence de ces événements est restée constante quels que soient les antécédents de dépression entre les groupes.

Troubles cognitifs

Dans les essais contrôlés d'un an avec des capsules de qsymia avec fraude à libération prolongée, la proportion de patients, lorsqu'un ou plusieurs effets secondaires cognitifs se sont produits, 2,1% pour les gélules à libération prolongée de Qsymia 3,75 mg / 23 mg, 5,0% pour les gélules à libération prolongée de Qsymia 7,5 mg / 46 mg, et 7,6% pour les gélules à libération prolongée de qsymia 15 mg / 92 mg, contre 1,5% pour le placebo. Ces effets secondaires consistaient principalement en des rapports de problèmes d'attention / concentration, de mémoire et de langage (réalisation de mots). Ces événements ont généralement commencé au cours des 4 premières semaines de traitement, étaient d'environ 28 jours ou moins et étaient réversibles après l'arrêt du traitement; cependant, les événements se sont produits plus tard dans le traitement chez des patients individuels et les événements de plus longue durée.

Anomalies de laboratoire

Bicarbonate de sérum

Dans les essais contrôlés d'un an avec des capsules de qsymia avec fraude à libération prolongée, l'incidence des diminutions persistantes du sérombicarbonate dans la plage normale liées au traitement (Visitez des miroirs de moins de 21 mEq / L pour 2 visites consécutives ou la dernière visite) 8,8% pour les gélules à libération prolongée de Qsymia 3,75 mg / 23 mg, 6,4% pour les gélules à libération prolongée de Qsymia 7,5 mg / 46 mg, et 12,8% pour les gélules à libération prolongée de qsymia 15 mg / 92 mg, contre 2,1% pour le placebo. L'incidence de valeurs de sérumbicarbonate persistantes et significativement plus faibles (valeurs inférieures à 17 mEq / L lors de 2 visites consécutives ou lors de la dernière visite) Fraude 1,3% pour les capsules Qsymia à libération prolongée 3,75 mg / 23 mg, 0,2% pour Qsymia à libération prolongée gélules 7,5 mg /46 mg. En général, la diminution des taux de sérumbicarbonate était légère (1-3 mEq / L en moyenne) et s'est produite au début du traitement (visite de 4 semaines), mais une diminution et une diminution sévères se sont produites plus tard dans le traitement.

Potassium sérique

Dans les essais contrôlés d'un an avec des capsules de qsymia avec fraude à libération prolongée, l'incidence de faibles valeurs sériques persistantes de potassium (Visitez moins de 3,5 mEq / L lors de deux visites consécutives ou lors de la dernière visite) au cours de l'étude 0,4% pour les gélules de qsymia à libération prolongée 3,75 mg / 23 mg, 3,6% Pour les gélules de qsymia à libération prolongée 7,5 mg / 46 mg et 4,9% pour les gélules de Qsymia à libération prolongée 15 mg / 92 mg, contre 1,1% pour le placebo. Parmi les sujets dont le taux de potassium sérique est constamment faible, 88% ont reçu un traitement avec un diurétique non économe en potassium.

L'incidence de potassium sérique significativement faible (moins de 3 mEq / L et une réduction par rapport au prétraitement de plus de 0,5 mEq / L) à tout moment de l'étude, 0,0% pour les gélules à libération prolongée de Qsymia était de 3,75 mg / 23 mg, 0,2% pour les gélules à libération prolongée de Qsymia dose de 7,5 mg / 46 mg, et 0,7% pour les gélules à libération prolongée de Qsymia, dose de 15 mg / 92 mg, contre 0,0% pour le placebo. Potassium sérique significativement faible en persistance (moins de 3 mEq / L et une réduction par rapport au prétraitement de plus de 0,5 mEq / L pour deux visites consécutives ou la dernière visite) dans 0,0% des sujets, Les gélules à libération prolongée de qsymia reçoivent 3,75 mg / 23 mg, 0,2% de réception des gélules à libération prolongée de qsymia 7,5 mg / 46 mg de dose, et 0,1% reçoivent des gélules à libération prolongée de Qsymia, dose de 15 mg / 92 mg, contre 0,0% reçu par placebo.

Une hypokaliémie a été rapportée chez 0,4% des sujets, traités avec des gélules à libération prolongée de qsymia étaient de 3,75 mg / 23 mg, 1,4% des sujets, traités avec des gélules à libération prolongée de qsymia étaient de 7,5 mg / 46 mg, et 2,5% des sujets traités par des gélules de libération prolongée de qsymia 15 mg / 92 mg contre 0,4% des sujets traités par placebo. «Blood potassium, diminué »a été signalé par 0,4% des sujets, traités avec des gélules à libération prolongée de qsymia étaient de 3,75 mg / 23 mg, 0,4% des sujets, traités avec des gélules à libération prolongée de qsymia étaient de 7,5 mg / 46 mg, 1,0% des patients, traités avec des gélules à libération prolongée de qsymia 15 mg / 92 mg, et 0,0% des sujets traités par placebo.

Créatinine sérique

Dans les essais contrôlés d'un an, les capsules à libération prolongée de qsymia ont montré une augmentation liée à la dose par rapport à la ligne de base, culminant entre les semaines 4 et 8, diminuant mais restant augmenté sur 1 an de traitement par rapport à la ligne de base. L'incidence des augmentations sériques de la créatinine de plus ou égale à 0,3 mg / dL à tout moment pendant le traitement était de 2,1% pour les capsules à libération prolongée de Qsymia 3,75 mg / 23 mg, 7,2% pour les gélules à libération prolongée de Qsymia 7,5 mg / 46 mg, et 8,4% pour les gélules à libération prolongée de qsymia 15 mg / 92 mg, contre 2,0% pour le placebo. Des augmentations sériques de créatinine supérieures ou égales à 50% par rapport à la valeur de référence se sont produites chez 0,8% des sujets, Les gélules à libération prolongée de qsymia reçoivent 3,75 mg / 23 mg, Réception à 2,0% des gélules à libération prolongée de qsymia 7,5 mg / 46 mg, et 2,8% reçoivent des gélules à libération prolongée de Qsymia 15 mg / 92 mg, contre 0,6%, qui a reçu un placebo.

Néphrolithiase

Dans les études contrôlées d'un an avec des capsules à libération prolongée de qsymia, l'incidence de la néphrolithiase était de 0,4%. Pour les gélules à libération prolongée de qsymia 3,75 mg / 23 mg, 0,2% pour les gélules à libération prolongée de Qsymia - gélules 7,5 mg / 46 mg et 1,2% pour.

Arrêt du médicament en raison d'effets secondaires

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo d'un an, 11,6% des gélules de libération prolongée de qsymia 3,75 mg / 23 mg, 11,6% des gélules de libération prolongée de qsymia 7,5 mg / 46 mg, 17,4% de Qsymia à libération prolongée gélules 15 mg / 92. Les effets indésirables les plus courants ayant conduit à l'arrêt du traitement sont répertoriés dans le tableau 4.

Tableau 4: Effets secondaires supérieurs ou égaux à 1% qui conduisent à l'arrêt du traitement (études cliniques d'un an)

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation de la phentermine et du topiramate, les composants des gélules à libération prolongée de qsymia, après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Capsules à libération prolongée Qsymia

Troubles psychiatriques

Pensées de suicide, comportement suicide

Troubles oculaires

Glaucome à angle de pic

Augmentation de la pression intraoculaire

Phentermin

Effets secondaires allergiques

Urticaire

Effets secondaires cardiovasculaires

Augmentez la pression artérielle, les événements ischémiques

Effets secondaires du système nerveux central

Euphorie, psychose, tremblements

Effets secondaires de la reproduction

Changements dans la libido, impuissance

Topiramat

Troubles dermatologiques

Réactions cutanées bulleuses (y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), pemphigus

Affections gastro-intestinales

Pancréatite

Maladie du foie

Insuffisance hépatique (y compris les décès), hépatite

Troubles métaboliques

Hyperammoniémie

Hypothermie

Troubles oculaires

Maculopathie

En cas de surdosage significatif Avec des gélules de qsymia à libération prolongée, l'estomac doit être vidé immédiatement par lavage gastrique ou par induction d'émésis s'il est pris récemment. Un traitement de soutien approprié doit être effectué en fonction des signes et symptômes cliniques du patient.

Un surdosage aigu de phentermine peut être associé à une agitation, des tremblements, une hyperréflexie, une respiration rapide, de la confusion, de l'agressivité, des hallucinations et des conditions de panique. La fatigue et la dépression suivent généralement une stimulation centrale. Les effets cardiovasculaires comprennent l'arythmie, l'hypertension artérielle ou l'hypotension et l'effondrement circulatoire. Les symptômes gastro-intestinaux comprennent des nausées, des vomissements, de la diarrhée et des crampes abdominales. L'empoisonnement mortel se termine généralement par des crampes et du coma. Les manifestations d'intoxication chronique avec l'anorectique sont des dermatoses sévères, une insomnie prononcée, une irritabilité, une hyperactivité et des changements de personnalité. Une manifestation sévère de l'intoxication chronique est la psychose, qui est souvent cliniquement indiscernable de la schizophrénie.

La gestion de l'intoxication aiguë à la phentermine est largement symptomatique et comprend le lavage et la sédation avec un barbiturique. L'acidification de l'urine augmente l'excrétion de phentermine. Une phéntolamine intraveineuse a été suggérée pour une éventuelle hypertension aiguë et sévère si cela rend difficile la surdose de phentermine.

Un surdosage de topiramate a entraîné une acidose métabolique sévère. Les autres signes et symptômes comprennent les crampes, la somnolence, les troubles de la parole, la vision trouble, la diplopie, les troubles de la ménagement, la léthargie, la coordination anormale, la stupeur, l'hypotension, les douleurs abdominales, l'agitation, les étourdissements et la dépression. Les conséquences cliniques n'étaient pas graves dans la plupart des cas, mais des décès après surdoses polymédicinales ont été signalés, impliquant de grandes quantités de topiramate. Un patient qui a pris une dose comprise entre 96 et 110 grammes de topiramate a été hospitalisé avec un coma de 20 à 24 heures, suivi d'une récupération complète après 3 à 4 jours.

Il a été démontré que le topiramate de carbone activé s'adsorbe in vitro. L'hémodialyse est un moyen efficace d'éliminer le topiramate du corps.

Les effets typiques des amphétamines comprennent la stimulation du système nerveux central et l'augmentation de la pression artérielle. La tachyphylaxie et la tolérance ont été démontrées avec tous les médicaments de cette classe dans lesquels ces phénomènes ont été recherchés.

Hercelectrophysiologie

L'effet des capsules à libération prolongée de qsymia sur l'intervalle QTc a été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, placebo et activement contrôlée (400 mg de moxifloxacine) et en groupe parallèle / crossover Qt / QTc. Au total, 54 volontaires sains ont reçu des capsules à libération prolongée Qsymia.0,5 mg / 46 mg à l'état d'équilibre, puis titré en capsules à libération prolongée de Qsymia 22,5 mg / 138 mg à l'état d'équilibre. Capsules de Qsymia à libération prolongée 22,5 mg / 138 mg [une dose suprathérapeutique, que à une concentration maximale de phentermine et de topiramate (Cmax) est 4 et 3 fois supérieur à 7,5 mg / 46 mg dans les gélules à libération prolongée de qsymia, respectivement] n'a eu aucune influence sur la repolarisation cardiaque mesurée que le changement par rapport à la ligne de base en QTc.

Phentermine

Lorsqu'il est administré par voie orale à une seule qsymia, les gélules à libération prolongée sont de 15 mg / 92 mg, la concentration maximale moyenne de phentermine plasmatique résultante (Cmax) Temps à Cmax( Tmax) Zone sous la courbe de concentration du temps zéro à la dernière fois avec une concentration mesurable (AUC0-t) et zone sous la courbe de concentration du temps zéro à l'infini (AUC0-∞) sont 49,1 ng / mL, 6 h, 1990 ng & # 38; Taureau; h / mL, et 2000 ng & taureau;h / mL, respectivement. Un repas riche en graisses n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la phentermine pour les gélules à libération prolongée de qsymia 15 mg / 92 mg. La pharmacocinétique de la phentermine est approximativement proportionnelle à la dose. À partir des gélules de qsymia à libération prolongée 3,75 mg / 23 mg jusqu'à 15 mg de phentermine / topiramate 100 mg. Lors de la dosage de la capsule combinée phénterminale / topiramate à dose solide de 15/100 mg à l'état d'équilibre, les rapports d'accumulation phénterminale moyens pour l'ASC et la Cmax sont tous deux d'environ 2,5.

Topiramat

Lorsqu'il est administré par voie orale à une seule Qsymia, les gélules à libération prolongée de 15 mg / 92 mg, la Cmax plasmatique moyenne résultante du topiramate, Tmax AUC0-t et AUC0-∞, sont de 1020 ng / mL, 9 h, 61600 ng • h / mL et 6800000000000000.. Un repas riche en graisses n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du topiramate pour les gélules de qsymia à libération prolongée 15 mg / 92 mg. La pharmacocinétique du topiramat est approximativement proportionnelle à la dose. À partir des gélules de qsymia à libération prolongée 3,75 mg / 23 mg jusqu'à 15 mg de phentermine / topiramate 100 mg. Lors de la posologie de la capsule combinée de 15 mg / topiramate à dose solide à 100 mg à l'état d'équilibre, les rapports d'accumulation moyens de topiramate pour l'ASC et la Cmax sont tous deux d'environ 4,0.

Distribution

Phentermine

La phentermine est liée à 17,5% aux protéines plasmatiques. Le volume apparent de distribution estimé de la phentermine (Vd / F) est de 348 L grâce à l'analyse de la population pharmacocinétique.

Topiramat

Le topiramate est lié à 15-41% de protéines plasmatiques sur la plage de concentration sanguine de 0,5 à 250 & m / mL. La fraction est réduite lorsque le topiramate sanguin est augmenté. Le topiramat Vc / F estimé (volume du compartiment central) et Vp / F (volume du compartiment périphérique) sont de 50,8 L ou.

Métabolisme et excrétion

Phentermine

Phentermin a deux voies métaboliques, à savoir la p-hydroxylation sur le cycle aromatique et la N-oxydation sur la chaîne latérale aliphatique. Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 métabolise principalement la phentermine, mais ne présente pas de métabolisme important. La monoamine oxydase (MAO) -A et MAO-B ne métabolisent pas la phentermine. Soixante-dix à 80% d'une dose existe sous forme inchangée dans l'urine lorsqu'elle est administrée seule. La demi-vie terminale moyenne de la phentermine est d'environ 20 heures. La clairance estimée de la phentermine pour l'ingestion (CL / F) est de 8,79 L / h grâce à l'analyse de la population pharmacocinétique.

Topiramat

Le topiramat ne montre aucun métabolisme important. Il existe six métabolites du topiramate (par hydroxylation, hydrolyse et glucuronidation), dont aucun ne représente plus de 5% d'une dose administrée. Environ 70% d'une dose existe sous forme de topiramate inchangé dans l'urine lorsqu'il est administré seul. La demi-vie moyenne du terminal de Topiramat est d'environ 65 heures. Le topiramate CL / F estimé est de 1,17 L / h via l'analyse de la population pharmacocinétique.