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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 29.03.2022
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L'obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) est indiqué pour la gestion de l'obésité, y compris la perte de poids et le maintien de la perte de poids, et doit être utilisé en conjonction avec un régime hypocalorique. Obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) est recommandé pour les patients obèses avec un indice de masse corporelle initial ≥ 30 kg / m², ou ≥ 27 kg / m² en présence d'autres facteurs de risque (par ex., diabète, dyslipidémie, hypertension contrôlée).
Vous trouverez ci-dessous un graphique de l'indice de masse corporelle (IMC) basé sur diverses hauteurs et poids.
L'IMC est calculé en prenant le poids du patient, en kg, et en se divisant par la taille du patient, en mètres, au carré. Les conversions métriques sont les suivantes: livres à · 2,2 = kg; pouces × 0,0254 = mètres.
IMC | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 40 | |
W E I G H T (lbs) | |||||||||||||
4'10 " | 119 | 124 | 129 | 134 | 138 | 143 | 149 | 153 | 158 | 163 | 167 | 191 | |
4'11 " | 124 | 128 | 133 | 138 | 143 | 148 | 154 | 158 | 164 | 169 | 173 | 198 | |
5 ' | 128 | 133 | 138 | 143 | 148 | 153 | 159 | 164 | 169 | 175 | 179 | 204 | |
5'1 " | 132 | 137 | 143 | 148 | 153 | 158 | 165 | 169 | 175 | 180 | 185 | 211 | |
5'2 " | 136 | 142 | 147 | 153 | 158 | 164 | 170 | 175 | 181 | 186 | 191 | 218 | |
H | 5'3 " | 141 | 146 | 152 | 158 | 163 | 169 | 175 | 181 | 187 | 192 | 197 | 225 |
5'4 " | 145 | 151 | 157 | 163 | 169 | 174 | 181 | 187 | 193 | 199 | 204 | 232 | |
E | 5'5 " | 150 | 156 | 162 | 168 | 174 | 180 | 187 | 193 | 199 | 205 | 210 | 240 |
5'6 " | 155 | 161 | 167 | 173 | 179 | 186 | 192 | 199 | 205 | 211 | 216 | 247 | |
I | 5'7 " | 159 | 166 | 172 | 178 | 185 | 191 | 198 | 205 | 211 | 218 | 223 | 255 |
5'8 " | 164 | 171 | 177 | 184 | 190 | 197 | 204 | 211 | 218 | 224 | 230 | 262 | |
G | 5'9 " | 169 | 176 | 182 | 189 | 196 | 203 | 210 | 217 | 224 | 231 | 236 | 270 |
5'10 " | 174 | 181 | 188 | 195 | 202 | 207 | 216 | 223 | 230 | 237 | 243 | 278 | |
H | 5'11 " | 179 | 186 | 193 | 200 | 208 | 215 | 222 | 230 | 237 | 244 | 250 | 286 |
6 ' | 184 | 191 | 199 | 206 | 213 | 221 | 228 | 236 | 244 | 251 | 258 | 294 | |
T | 6'1 " | 189 | 197 | 204 | 212 | 219 | 227 | 236 | 243 | 251 | 258 | 265 | 302 |
6'2 " | 194 | 202 | 210 | 218 | 225 | 233 | 241 | 250 | 258 | 265 | 272 | 311 | |
6'3 " | 200 | 208 | 216 | 224 | 232 | 240 | 248 | 256 | 264 | 272 | 279 | 319 |
La dose initiale recommandée d'Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) est de 10 mg administrés une fois par jour avec ou sans nourriture. En cas de perte de poids insuffisante, la dose peut être titrée après quatre semaines pour un total de 15 mg une fois par jour. La dose de 5 mg doit être réservée aux patients qui ne tolèrent pas la dose de 10 mg. Les changements de pression artérielle et de fréquence cardiaque doivent être pris en compte lors de la prise de décisions concernant le titrage de la dose (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS).
Les doses supérieures à 15 mg par jour ne sont pas recommandées. Dans la plupart des essais cliniques, Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) a été administré le matin.
L'analyse de nombreuses variables s a indiqué qu'environ 60% des patients qui perdent au moins 4 livres au cours des 4 premières semaines de traitement avec une dose donnée d'Obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) en combinaison avec un régime hypocalorique, perdre au moins 5% (soustrait au placebo) de leur poids corporel initial à la fin de 6 mois à 1 an de traitement à cette dose d'Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté). Inversement , environ 80% des patients qui ne perdent pas au moins 4 livres au cours des 4 premières semaines de traitement avec une dose donnée d'Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) ne perdez pas au moins 5% (soustrait au placebo) de leur poids corporel initial à la fin de 6 mois à 1 an de traitement à cette dose. Si un patient n'a pas perdu au moins 4 livres au cours des 4 premières semaines de traitement, le médecin doit envisager une réévaluation du traitement qui peut inclure l'augmentation de la dose ou l'arrêt d'Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté).
L'innocuité et l'efficacité d'Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté), comme démontré dans les essais contrôlés versus placebo en double aveugle, n'ont pas été déterminées au-delà de 2 ans à l'heure actuelle.
L'obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) est contre-indiqué chez les patients:
- avec des antécédents de maladie coronarienne (par ex., angine de poitrine, antécédents d'infarctus du myocarde), insuffisance cardiaque congestive, tachycardie, maladie occlusive artérielle périphérique, arythmie ou maladie cérébrovasculaire (AVC ou crise ischémique transitoire (TIA)) (voir AVERTISSEMENTS).
- avec une hypertension insuffisamment contrôlée> 145/90 mm Hg (voir AVERTISSEMENTS).
- plus de 65 ans.
- recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir AVERTISSEMENTS).
- avec hypersensibilité à la sibutramine ou à l'un des ingrédients inactifs d'Obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté).
- qui ont un trouble de l'alimentation majeur (anorexie nerveuse ou boulimie nerveuse).
- prendre d'autres médicaments de perte de poids à action centrale.
AVERTISSEMENTS
Maladie cardiovasculaire concomitante
En raison d'un risque accru de crise cardiaque et d'accident vasculaire cérébral chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires, Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents de maladie coronarienne, d'insuffisance cardiaque congestive, d'arythmies ou d'accident vasculaire cérébral.
Pression artérielle et pouls
Obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) AUGMENTATION SUBSTANTIALE DE LA PRESSION SANGUINE ET / OU DU TAUX DE PULSE DANS CERTAINS PATIENTS. SUIVI RÉGLEMENT DE LA PRESSION SANG ET DU TAUX DE PÂTE EST REQ UIRÉ LORS DE LA PRESCRITATION DE L'obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté).
Dans les études d'obésité contrôlées contre placebo, la sibutramine 5 à 20 mg une fois par jour a été associée à des augmentations moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique d'environ 1 à 3 mm Hg par rapport au placebo, et avec des augmentations moyennes du pouls par rapport au placebo d'environ 4 à 5 battements par minute. Des augmentations plus importantes ont été observées chez certains patients, en particulier lorsque le traitement par la sibutramine a été instauré à des doses plus élevées (voir tableau ci-dessous). Dans les études d'obésité contrôlées contre placebo avant commercialisation, 0,4% des patients traités par la sibutramine ont été arrêtés f ou hypertension (SBP ≥ 160 mm Hg ou DBP ≥ 95 mm Hg) contre 0,4% dans le groupe placebo, et 0,4% des patients traités par la sibutramine ont été arrêtés pour tachycardie (pouls ≥ 100bpm) contre 0,1% dans le groupe placebo. La pression artérielle et le pouls doivent être mesurés avant de commencer le traitement par Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) et doivent être surveillés à intervalles réguliers par la suite. Pour les patients qui subissent une augmentation soutenue de la pression artérielle ou du pouls lors de la réception d'Obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté), une réduction de la dose ou un arrêt doit être envisagé. Obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents d'hypertension (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION), et ne doit pas être administré aux patients souffrant d'hypertension non contrôlée ou mal contrôlée.
Pourcentage de valeurs aberrantes dans les études 1 et 2
Dose (mg) | SBP | % valeurs aberrantes * | |
DBP | Impulsion | ||
Placebo | 9 | 7 | 12 |
5 | 6 | 20 | 16 |
10 | 12 | 15 | 28 |
15 | 13 | 17 | 24 |
20 | 14 | 22 | 37 |
* Valeur aberrante définie comme une augmentation par rapport à la valeur initiale de ≥ 15 mm Hg pour trois visites consécutives (SBP), ≥ 10 mm Hg pour trois visites consécutives (DBP), ou impulsion ≥ 10 bpm pour trois visites consécutives. |
Interaction potentielle avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase
Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) est un inhibiteur de recaptage de la noradrénaline, de la sérotonine et de la dopamine et ne doit pas être utilisé en concomitance avec les IMAO (voir PRÉCAUTIONS: sous-section INTERACTIONS DE DROGUES). Il doit y avoir au moins un intervalle de 2 semaines après l'arrêt des IMAO avant de commencer le traitement par Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté). De même, il devrait y avoir au moins un intervalle de 2 semaines après l'arrêt d'Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) avant de commencer le traitement par les IMAO.
Syndrome sérotoninergique ou réactions de type syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
Le développement d'un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel, ou syndrome malin des neuroleptiques (NMS)-comme des réactions, a été signalé avec les SNRI et les ISRS seuls, y compris Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) traitement, mais surtout avec l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques (y compris les triptans) avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les IMAO) ou avec des antipsychotiques ou d'autres antagonistes de la dopamine. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements d'état mental (par ex., agitation, hallucinations, coma), instabilité autonome (par ex., tachycardie, tension artérielle labile, hyperthermie), aberrations neuromusculaires (par ex., hyperréflexie, incoordination) et / ou symptômes gastro-intestinaux [par ex., nausées, vomissements, diarrhée] (voirPRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES). Le syndrome sérotoninergique, dans sa forme la plus sévère, peut ressembler au syndrome malin des neuroleptiques, qui comprend l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'instabilité autonome avec une éventuelle fluctuation rapide des signes vitaux et des changements d'état mental. Les patients doivent être surveillés pour l'émergence du syndrome sérotoninergique ou des signes et symptômes de type NMS.
Glaucome
Étant donné que l'obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) peut provoquer une mydriase, il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle étroit.
Divers
Causes organiques de l'obésité (par ex., hypothyroïdie non traitée) doit être exclue avant de prescrire Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté).
PRÉCAUTIONS
Hypertension pulmonaire
Certains agents de perte de poids à action centrale qui provoquent la libération de sérotonine des terminaisons nerveuses ont été associés à une hypertension pulmonaire (HPP), une maladie rare mais mortelle. Dans les études cliniques de pré-commercialisation, aucun cas de PPH n'a été signalé avec des capsules de sibutramine. Cependant, en raison de la faible incidence de cette maladie dans la population sous-jacente, on ne sait pas si Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) peut provoquer cette maladie.
Convulsions
Lors des tests de pré-commercialisation, des convulsions ont été signalées chez <0,1% des patients traités par la sibutramine. Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Il doit être arrêté chez tout patient qui développe des convulsions.
Saignement
Des saignements ont été signalés chez des patients prenant de la sibutramine. Bien qu'une relation causale ne soit pas claire, la prudence est recommandée chez les patients prédisposés aux saignements et ceux qui prennent des médicaments concomitants connus pour affecter l'hémostase ou la fonction plaquettaire.
Pierres de galle
La perte de poids peut précipiter ou exacerber la formation de calculs biliaires.
Insuffisance rénale
Obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris ceux atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse (voir Pharmacocinétique - Populations spéciales - Insuffisance rénale).
Dysfonctionnement hépatique
Les patients présentant une dysfonction hépatique sévère n'ont pas été systématiquement étudiés; L'obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.
Interférence avec les performances cognitives et motrices
Bien que la sibutramine n'ait pas affecté les performances psychomoteurs ou cognitives chez des volontaires sains, tout médicament actif du SNC a le potentiel de nuire au jugement, à la pensée ou à la motricité.
Informations pour les patients
Les médecins doivent demander à leurs patients de lire le Guide de médicaments avant de commencer le traitement par Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) et de le relire à chaque renouvellement de la prescription.
Les médecins doivent également discuter avec leurs patients de toute partie de l'encart de l'emballage qui les concerne. En particulier, il convient de souligner l'importance de maintenir les rendez-vous pour les visites de suivi.
Les patients doivent être avisés d'aviser leur médecin s'ils développent une éruption cutanée, de l'urticaire ou d'autres réactions allergiques.
Les patients doivent être avisés d'informer leurs médecins s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, en particulier des agents réducteurs de poids, des décongestionnants, des antidépresseurs, des anti-toux, du lithium, de la dihydroergotamine, du sumatriptan (Imitrex®) , ou tryptophane, car il existe un potentiel d'interactions.
Il convient de rappeler aux patients l'importance de faire surveiller leur tension artérielle et leur pouls à intervalles réguliers.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogénicité
La sibutramine a été administrée dans l'alimentation aux souris (1.25, 5 ou 20 mg / kg / jour) et des rats (1, 3, ou 9 mg / kg / jour) pendant deux ans, générant des AUC plasmatiques maximales combinées des deux principaux métabolites actifs équivalant à 0,4 et 16 fois, respectivement, ceux qui suivent une dose humaine quotidienne de 15 mg. Il n'y avait aucun signe de cancérogénicité chez la souris ou chez la femelle. Chez les rats mâles, l'incidence des tumeurs bénignes des cellules interstitielles testiculaires était plus élevée; ces tumeurs sont couramment observées chez le rat et sont à médiation hormonale. La pertinence de ces tumeurs pour l'homme n'est pas connue.
Mutagénicité
La sibutramine n'était pas mutagène dans le test d'Ames in vitro Dosage de mutation de cellules du hamster chinois V79 , in vitro test de clastogénicité chez les lymphocytes humains ou test du micronoyau chez la souris. Ses deux principaux métabolites actifs se sont révélés avoir une activité mutagène bactérienne équivoque dans le test d'Ames. Cependant, les deux métabolites ont donné des résultats constamment négatifs dans le in vitro Dosage de mutation de cellules du hamster chinois V79 , in vitro test de clastogénicité chez les lymphocytes humains, in vitro Dosage de réparation d'ADN dans les cellules HeLa, dosage du micronoyau chez la souris et test de synthèse d'ADN imprévu in vivo chez les hépatocytes de rat.
Insuffisance de la fertilité
Chez le rat, il n'y a eu aucun effet sur la fertilité à des doses générant des AUC plasmatiques combinées des deux principaux métabolites actifs jusqu'à 32 fois celles suivant une dose humaine de 15 mg. À 13 fois l'ASC combinée humaine, il y avait une toxicité maternelle et le comportement de construction du nid des mères était altéré, ce qui entraînait une incidence plus élevée de mortalité périnatale; il n'y a eu aucun effet à environ 4 fois l'ASC combinée humaine
Grossesse
Effets tératogènes
Catégorie de grossesse C
Des études radiomarquées chez l'animal ont indiqué que la distribution tissulaire n'était pas affectée par la grossesse, avec un transfert relativement faible au fœtus. Chez le rat, il n'y avait aucun signe de tératogénicité à des doses de 1, 3, o r 10 mg / kg / jour générant des AUC plasmatiques combinées des deux principaux métabolites actifs jusqu'à environ 32 fois ceux suivant la dose humaine de 15 mg. Chez le lapin dosé à 3, 15 ou 75 mg / kg / jour, une ASC plasmatique supérieure à environ 5 fois celle qui a suivi la dose humaine de 15 mg a provoqué une toxicité maternelle. À des doses nettement toxiques, Les lapins à ceinture hollandaise avaient une incidence légèrement supérieure à celle des chiots avec un large museau court, pinnae arrondi court, queue courte et, en moi, os longs épaissi plus courts dans les membres; à des doses relativement élevées chez les lapins blancs de Nouvelle-Zélande, une étude a montré une incidence légèrement supérieure à l'incidence témoin des chiots présentant des anomalies cardiovasculaires tandis qu'une deuxième étude a montré une incidence plus faible que dans le groupe témoin.
Aucune étude adéquate et bien contrôlée avec la sibutramine n'a été menée chez la femme enceinte. L'utilisation d'Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) pendant la grossesse n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate lors de la prise d'Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté). Les patientes doivent être avisées d'indifier leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l'intention de devenir p régnantes pendant la prise d'Obenil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté).
Mères infirmières
On ne sait pas si la sibutramine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'obénil (chlorhydrate de sibutramine monohydraté) n'est pas recommandé chez les mères allaitantes. Les patientes doivent être avisées d'informer leur médecin si elles allaitent.
Utilisation pédiatrique
L'efficacité de la sibutramine chez les adolescents obèses n'a pas été suffisamment étudiée.
Le mécanisme d'action de la sibutramine inhibant le recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline est similaire au mécanisme d'action de certains antidépresseurs. Analyses regroupées des essais contrôlés versus placebo à court terme d'antidépresseurs chez les enfants et les adolescents souffrant d'un trouble dépressif majeur (MD D) trouble obsessionnel compulsif (TOC) et d'autres troubles psychiatriques ont révélé un risque accru d'événements indésirables représentant un comportement ou une pensée suicidaire au cours des premiers mois de traitement chez ceux qui reçoivent des antidépresseurs. Le risque moyen de tels événements chez les patients recevant des antidépresseurs était de 4%, soit le double du risque placebo de 2%.
Aucun essai contrôlé par placebo de sibutramine n'a été mené chez des enfants ou des adolescents atteints de MDD, de TOC ou d'autres troubles psychiatriques. Dans une étude sur les parfums d'adole avec obésité dans laquelle 368 patients ont été traités avec de la sibutramine et 130 patients avec un placebo, un patient du groupe sibutr amine et un patient du groupe placebo ont tenté de se suicider. Des idées suicidaires ont été rapportées par 2 patients traités par la sibutramine et aucun des patients sous placebo. On ne sait pas si la sibutramine augmente le risque de comportement suicidaire ou de réflexion chez les patients pédiatriques.
Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de la sibutramine pour le traitement de l'obésité chez les patients pédiatriques.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques sur la sibutramine n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients de plus de 65 ans. La sibutramine est contre-indiquée dans ce groupe de patients (voir CONTRAINDICATIONS). La pharmacocinétique chez les patients âgés est discutée dans «PHARMACOLOGIE CLINIQUE.”
In placebo-controlled studies, 9% of patients treated with sibutramine (n = 2068) and 7% of patients treated with placebo (n = 884) withdrew for adverse events.
In placebo-controlled studies, the most common events were dry mouth, anorexia, insomnia, constipation and headache. Adverse events in these studies occurring in ≥ 1% of sibutramine treated patients and more frequently than in the placebo group are shown in the following table.
Obese Patients in Placebo-Controlled Studies
BODY SYSTEM Adverse Event | Sibutramine (n = 2068) % Incidence | Placebo (n = 884) % Incidence |
BODY AS A WHOLE | ||
Headache | 30.3 | 18.6 |
Back pain | 8.2 | 5.5 |
Flu syndrome | 8.2 | 5.8 |
Injury accident | 5.9 | 4.1 |
Asthenia | 5.9 | 5.3 |
Abdominal pain | 4.5 | 3.6 |
Chest pain | 1.8 | 1.2 |
Neck pain | 1.6 | 1.1 |
Allergic reaction | 1.5 | 0.8 |
CARDIOVASCULAR SYSTEM | ||
Tachycardia | 2.6 | 0.6 |
Vasodilation | 2.4 | 0.9 |
Migraine | 2.4 | 2.0 |
Hypertension/increased blood pressure | 2.1 | 0.9 |
Palpitation | 2.0 | 0.8 |
DIGESTIVE SYSTEM | ||
Anorexia | 13.0 | 3.5 |
Constipation | 11.5 | 6.0 |
Increased appetite | 8.7 | 2.7 |
Nausea | 5.9 | 2.8 |
Dyspepsia | 5.0 | 2.6 |
Gastritis | 1.7 | 1.2 |
Vomiting | 1.5 | 1.4 |
Rectal disorder | 1.2 | 0.5 |
METABOLIC & NUTRITIONAL | ||
Thirst | 1.7 | 0.9 |
Generalized edema | 1.2 | 0.8 |
MUSCULOSKELETAL SYSTEM | ||
Arthralgia | 5.9 | 5.0 |
Myalgia | 1.9 | 1.1 |
Tenosynovitis | 1.2 | 0.5 |
Joint disorder | 1.1 | 0.6 |
NERVOUS SYSTEM | ||
Dry mouth | 17.2 | 4.2 |
Insomnia | 10.7 | 4.5 |
Dizziness | 7.0 | 3.4 |
Nervousness | 5.2 | 2.9 |
Anxiety | 4.5 | 3.4 |
Depression | 4.3 | 2.5 |
Paresthesia | 2.0 | 0.5 |
Somnolence | 1.7 | 0.9 |
CNS stimulation | 1.5 | 0.5 |
Emotional lability | 1.3 | 0.6 |
RESPIRATORY SYSTEM | ||
Rhinitis | 10.2 | 7.1 |
Pharyngitis | 10.0 | 8.4 |
Sinusitis | 5.0 | 2.6 |
Cough incr ease | 3.8 | 3.3 |
Laryngitis | 1.3 | 0.9 |
SKIN & APPENDAGES | ||
Rash | 3.8 | 2.5 |
Sweating | 2.5 | 0.9 |
Herpes simplex | 1.3 | 1.0 |
Acne | 1.0 | 0.8 |
SPECIAL SENSES | ||
Taste perversion | 2.2 | 0.8 |
Ear disorder | 1.7 | 0.9 |
Ear pain | 1.1 | 0.7 |
UROGENITAL SYSTEM | ||
Dysmenorrhea | 3.5 | 1.4 |
Urinary tract infection | 2.3 | 2.0 |
Vaginal monilia | 1.2 | 0.5 |
Metrorrhagia | 1.0 | 0.8 |
The following additional adverse events were reported in ≥ 1% of all patients who received sibutramine in controlled and uncontrolled premarketing studies.
Body as a Whole: fever.
Digestive System : diarrhea, flatulence, gastroenteritis, tooth disorder.
Metabolic and Nutritional: peripheral edema.
Musculoskeletal System: arthritis.
Nervous System: agitation, leg cramps, hypertonia, thinking abnormal.
Respiratory System: bronchitis, dyspnea.
Skin and Appendages: pruritus.
Special Senses: amblyopia.
Urogenital System: menstrual disorders.
Other Adverse Events
Clinical Studies
Seizures
Convulsions were reported as an adverse event in three of 2068 (0.1%) sibutramine treated patients and in none of 884 placebo-treated patients in placebo-cont rolled premarketing obesity studies. Two of the three patients with seizures had potentially predisposing factors (one had a prior history of epilepsy; one had a subsequent diagnosis of brain tumor). The incidence in all subjects who received sibutramine (three of 4,588 subjects) was less than 0.1%.
Ecchymosis/Bleeding Disorders
Ecchymosis (bruising) was observed in 0.7% of sibutramine trea ted patients and in 0.2% of placebo-treated patients in premarketing placebo-controlled obesity studies. One patient had prolonged bleeding of a small amount which occurred during minor facial surgery. Sibutramine may have an effect on platelet function due to its effect on serotonin uptake.
Interstitial Nephritis
Acute interstitial nephritis (confirmed by biopsy) was reported in one obese patient receiving sibutramine during premarketing studies. After discontinuation of the medication, dialysis and oral corticosteroids were administered; renal function normalized. The patient made a full recovery.
Altered Laboratory Findings
Abnormal liver function tests, including increases in AST, ALT, GGT, LDH, alkaline phosphatase and bilirubin, were reported as adverse events in 1.6% of sibutramine-treated obese patients in placebo-controlled trials compared with 0.8% of placebo patients. In these studies, potentially clinically significant values (total bilirubin ≥ 2 mg/dL; ALT, AST, GGT, LDH, or alkaline phosphatase ≥ 3 × upper limit of normal) occurred in 0% (alkaline phosphatase) to 0.6% (ALT) of the sibutramine treated patients and in none of the placebo-treated patients. Abnormal values tended to be sporadic, often diminished with continued treatment, and did not show a clear dose-response relationship.
Postmarketing Reports
Voluntary reports of adverse events temporally associated with the use of sibutramine are listed below. It is important to emphasize that although these events occurred during treatment with sibutramine, they may have no causal relationship with the drug. Obesity itself, concurrent disease states/risk factors, or weight reduction may be associated with an increased risk for some of these events.
Psychiatric
Cases of depression, psychosis, mania, suicidal ideation and suicide have been reported rarely in patients on sibutramine treatment. However, a relationship has not been established between these events and the use of sibutramine. If any of these events should occur during treatment with sibutramine, discontinuation should be considered.
Hypersensitivity
Allergic hypersensitivity reactions ranging from mild skin eruptions and urticaria to angioedema and anaphylaxis have been reported (see CONTRAINDICATIONS and PATIENT INFORMATION, and other reports of allergic reactions listed below).
Other Postmarketing Reported Events
Body as a Whole: anaphylactic shock, anaphylactoid reaction, chest pressure, chest tightness, facial edema, limb pain, sudden unexplained death.
Cardiovascular System: angina pectoris, atrial fibrillation, congestive heart failure, heart arrest, heart rate decreased, myocardial infarction, supraventricular tachycardia, syncope, torsade de pointes, vascular headache, ventricular tachycardia, ventricular extrasystoles, ventricular fibrillation.
Digestive System: cholecystitis, cholelithiasis, duodenal ulcer, eructation, gastrointestinal hemorrhage, increased salivation, intestinal obstruction, mouth ulcer, stomach ulcer, tongue edema.
Endocrine System: goiter, hyperthyroidism, hypothyroidism.
Hemic and Lymphatic System: anemia, leukopenia, lymphadenopathy, petechiae, thrombocytopenia. Metabolic and Nutritional hyperglycemia, hypoglycemia.
Musculoskeletal System: arthrosis, bursitis.
Nervous System: abnormal dreams, abnormal gait, amnesia, anger, cerebrovascular accident, concentration impaired, confusion, depression aggravated, Gilles de la Tourette's syndrome, hypesthesia, libido decreased, libido increased, mood changes, nightmares, short term memory loss, speech disorder, transient ischemic attack, tremor, twitch, vertigo.
Respiratory System: epistaxis, nasal congestion, respiratory disorder, yawn. Skin and Appendages alopecia, dermatitis, photosensitivity (skin), urticaria.
Special Senses: abnormal vision, blurred vision , dry eye, eye pain, increased intraocular pressure, otitisexterna, otitis media, photosensitivity (eyes), tinnitus.
Urogenital System: abnormal ejaculation, hematuria, impotence, increased urinary frequency, micturition difficulty, urinary retention.
Drug Abuse And Dependence
Controlled Substance
Obenil (sibutramine hydrochloride monohydrate) is controlled in Schedule IV of the Controlled Substances Act (CSA).
Abuse and Physical and Psychological Dependence
Physicians should carefully evaluate patients for history of drug abuse and follow such patients closely, observing them for signs of misuse or abuse (e.g., drug development of tolerance, incrementation of doses, drug seeking behavior).
Gestion des surdoses
L'expérience d'un surdosage avec la sibutramine est limitée. Les événements indésirables les plus fréquemment notés associés au surdosage sont la tachycardie, l'hypertension, les maux de tête et les étourdissements. Le traitement doit consister en des mesures générales utilisées dans la gestion du surdosage: une voie aérienne doit être établie au besoin; une surveillance cardiaque et vitale des signes est recommandée; des mesures symptomatiques et de soutien générales devraient être instituées. L'utilisation prudente des β-bloquants peut être indiquée pour contrôler une pression artérielle élevée ou une tachycardie. Les résultats d'une étude chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse ont montré que les métabolites de la sibutramine n'étaient pas éliminés de manière significative avec l'hémodialyse. (voir Pharmacocinétique - Populations spéciales - Insuffisance rénale).
La sibutramine exerce ses actions pharmacologiques principalement via son secondaire (M1) et primaire (M2) métabolites de l'amine. Le composé d'origine, la sibutramine, est un puissant inhibiteur de la sérotonine (5Âhydroxytryptamine, 5-HT) et du recaptage de la noradrénaline in vivo, mais pas in vitro Cependant, les métabolites M.1 et M2 inhiber le recaptage de ces neurotransmetteurs in vitro et in vivo.
Dans les tissus cérébraux humains, M1 et M2 inhiber également le recaptage de la dopamine in vitro , mais avec une puissance ~ 3 fois inférieure à celle de l'inhibition du recaptage de la sérotonine ou de la noradrénaline.
Potences de la sibutramine, M1 et M2 comme inhibiteurs in vitro du recaptage de la monoamine dans la puissance cérébrale humaine pour inhiber le recaptage de la monoamine (Ki; nM)
Sérotonine | Norepinephrine | Dopamine | |
Sibutramine | 298 | 5451 | 943 |
M1 | 15 | 20 | 49 |
M2 | 20 | 15 | 45 |
Une étude utilisant des échantillons de plasma prélevés sur des volontaires traités par la sibutramine a montré une inhibition du recaptage de la monoamine de la noradrénaline> sérotonine> dopamine; les inhibitions maximales étaient la noradrénaline = 73%, la sérotonine = 54% et la dopamine = 16%.
Sibutramine et ses métabolites (M1 et M2) ne sont pas des agents de libération de sérotonine, de noradrénaline ou de dopamine. Après administration chronique de sibutramine à des rats, aucune déplétion de monoamines cérébrales n'a été observée.
Sibutramine, M1 et M2 ne présentent aucun signe d'actions anticholinergiques ou antihistaminergiques. De plus, les profils de liaison des récepteurs montrent que la sibutramine, M1 et M2 ont une faible affinité pour la sérotonine (5-HT1, 5ÂHT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), les récepteurs de la noradrénaline (β, β1, β3, α1 et α2), de la dopamine (D1 et D2), de la benzodiazépine et du glutamate (NMDA). Ces composés manquent également d'activité inhibitrice de la monoamine oxydase in vitro et in vivo.
Absorption
La sibutramine est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal (Tmax de 1,2 heure) après administration orale et subit un métabolisme de premier passage important dans le foie (clairance orale de 1750 L / h et demi-vie de 1,1 h) pour former le mono et les métabolites di-déméthylés pharmacologiquement actifs M1 et M2 Concentrations plasmatiques maximales de M.1 et M2 sont atteints dans les 3 à 4 heures. Sur la base d'études de bilan massique, en moyenne, au moins 77% d'une dose orale unique de sibutramine est absorbée. La biodisponibilité absolue de la sibutramine n'a pas été déterminée.
Distribution
Des études radiomarquées chez l'animal ont indiqué une distribution rapide et étendue dans les tissus: des concentrations plus élevées de matière radiomarquée ont été trouvées dans les organes éliminateurs, le foie et les reins. In vitro, sibutramine, M1 et M2 sont fortement liés (97%, 94% et 94%, respectivement) aux protéines plasmatiques humaines aux concentrations plasmatiques observées après les doses thérapeutiques.
Métabolisme
La sibutramine est métabolisée dans le foie principalement par l'isoenzyme du cytochrome P450 (3A4), en métabolites desméthyle, M1 et M2 Ces métabolites actifs sont ensuite métabolisés par hydroxylation et conjugaison avec des métabolites pharmacologiquement inactifs, M.5 et M6 Après administration orale de sibutramine radiomarquée, la totalité du matériau radiomarqué maximal dans le plasma a été prise en compte par la sibutramine inchangée (3%), M.1 (6%), M2 (12%), M5 (52%) et M6 (27%).
M1 et M2 les concentrations plasmatiques ont atteint l'état d'équilibre dans les quatre jours suivant l'administration et étaient environ deux fois plus élevées que après une dose unique. Les demi-vies d'élimination de M1 et M2, 14 et 16 heures, respectivement, sont restées inchangées après administration répétée.
Excrétion
Environ 85% (entre 68 et 95%) d'une dose unique administrée par voie orale radiomarquée ont été excrétés dans l'urine et les excréments sur une période de collecte de 15 jours, la majorité de la dose (77%) étant excrétée dans l'urine. Les principaux métabolites dans l'urine étaient M5 et M6; sibutramine inchangée, M1, et M2 n'ont pas été détectés. La principale voie d'excrétion de M1 et M2 est le métabolisme hépatique et pour M5 et M6 est l'excrétion rénale.
Résumé des paramètres pharmacocinétiques
Moyenne (% CV) et 95% d'intervalles de confiance des paramètres pharmacocinétiques (dose = 15 mg)
Étudier la population | Cmax (ng / mL) | Tmax h) | AUC † (ng * h / ml) | T½ h) |
Métabolite M1 | ||||
Population cible: | ||||
Sujets obèses (n = 18) | 4,0 (42) | 3,6 (28) | 25,5 (63) | - |
3.2 - 4.8 | 3.1 - 4.1 | 18.1 - 32.9 | ||
Population spéciale: | ||||
Insuffisance hépatique modérée (n = 12) | 2,2 (36) | 3.3 (33) | 18,7 (65) | - |
1,8 - 2,7 | 2,7 - 3,9 | 11,9 - 25,5 | ||
Métabolite M2 | ||||
Population cible: | ||||
Sujets obèses (n = 18) | 6.4 (28) | 3,5 (17) | 92,1 (26) | 17,2 (58) |
5.6 - 7.2 | 3.2 - 3.8 | 81,2 - 103 | 12,5 - 21,8 | |
Population spéciale: | ||||
Insuffisance hépatique modérée (n = 12) | 4,3 (37) | 3,8 (34) | 90,5 (27) | 22,7 (30) |
3.4 - 5.2 | 3.1 - 4.5 | 76,9 - 104 | 18,9 - 26,5 | |
† Calculé uniquement jusqu'à 24 heures pour M1. |
Effet de la nourriture
L'administration d'une dose unique de 20 mg de sibutramine avec un petit-déjeuner standard a entraîné une réduction du pic M1 et M2 concentrations (de 27% et 32%, respectivement) et retard du temps de pointe d'environ trois heures. Cependant, les AUC de M1 et M2 n'ont pas été significativement modifiés.