Contrave

Formes posologiques et forces

CONTRAVE comprimés tri-couche à libération prolongée, 8 mg / 90 mg , sont bleus, ronds, bi-convexes, pelliculés et gravés avec «NB-890» sur un côté.

Stockage et manutention

CONTRAVE 8 mg / 90 mg (naltrexone HCl 8 mg et bupropion HCl 90 mg) les comprimés tri-couche à libération prolongée sont bleus, ronds, bi-convexes comprimés pelliculés portant l'inscription «NB-890» gravée sur une face. Les comprimés CONTRAVE le sont disponible comme suit:

NDC 51267-890-99 Bouteilles de 120 comprimés

Stockage

Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F).

Distribué par: Orexigen Therapeutics, Inc. La Jolla, CA 92037. Révisé: mai 2017

CONTRAVE est indiqué comme complément à une calories réduite régime alimentaire et activité physique accrue pour la gestion du poids chronique chez l'adulte avec un indice de masse corporelle (IMC) initial de:

• 30 kg / m² ou plus (obèse) ou
• 27 kg / m² ou plus (surpoids) en présence de at au moins une condition comorbide liée au poids (par ex., hypertension, type 2 diabète sucré ou dyslipidémie).

Limitations d'utilisation

• L'effet de CONTRAVE sur la morbidité cardiovasculaire et la mortalité n'a pas été établie.
• L'innocuité et l'efficacité de CONTRAVE en combinaison avec d'autres produits destinés à la perte de poids, y compris les médicaments sur ordonnance, les médicaments en vente libre et les préparations à base de plantes n'ont pas été établis.

Dosage recommandé

CONTRAVE le dosage doit être intensifié selon le calendrier suivant:

Une posologie quotidienne totale de deux comprimés CONTRAVE 8 mg / 90 mg deux fois par jour (32 mg / 360 mg) est atteint au début de la semaine 4.

CONTRAVE doit être pris par voie orale le matin et à l'intérieur le soir. Les comprimés ne doivent pas être coupés, mâchés ou écrasés. Total quotidien les doses supérieures à 32 mg / 360 mg par jour (deux comprimés deux fois par jour) ne le sont pas recommandé. Dans les essais cliniques, CONTRAVE a été administré avec des repas. Toutefois CONTRAVE ne doit pas être pris avec un repas riche en graisses en raison d'un résultat augmentation significative de l'exposition systémique au bupropion et à la naltrexone.

Les patients peuvent développer une pression artérielle ou un cœur élevé taux pendant le traitement CONTRAVE; le risque peut être plus élevé pendant l'initiale trois mois de thérapie. Parce que les patients l'hypertension peut présenter un risque accru de développer une pression artérielle les élévations, ces patients doivent être surveillés pour cet effet potentiel lorsque initier un traitement avec CONTRAVE .

La réponse au traitement doit être évaluée après 12 semaines à la posologie d'entretien. Si un patient n'a pas perdu au moins 5% du corps de base poids, arrêtez CONTRAVE, car il est peu probable que le patient réussisse et maintenir une perte de poids cliniquement significative avec un traitement continu.

L'IMC est calculé en divisant le poids (en kg) par la hauteur (en mètres) au carré. Un graphique IMC pour déterminer l'IMC en fonction de la taille et du poids est fourni dans le tableau 1.

Tableau 1: Tableau de conversion de l'IMC

Ajustement de la dose chez les patients présentant une déficience rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, le la dose quotidienne maximale recommandée pour CONTRAVE est de deux comprimés (un comprimé chacun matin et soir). CONTRAVE n'est pas recommandé chez les patients atteints maladie rénale terminale. Il y a un manque d'informations adéquates à guider posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.

Ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, le maximum la dose quotidienne recommandée de CONTRAVE est d'un comprimé le matin.

Passer un patient à ou à partir d'une monoamine oxydase Antidépresseur inhibiteur (IMAO)

Au moins 14 jours devraient s'écouler entre l'arrêt de un IMAO destiné à traiter la dépression et l'initiation d'un traitement par CONTRAVE Inversement, au moins 14 jours devraient être autorisés après l'arrêt de CONTRAVE avant démarrage d'un antidépresseur MAOI.

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP2B6

Lors d'une utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP2B6 (par ex., ticlopidine ou clopidogrel), la dose quotidienne maximale recommandée de CONTRAVE est deux comprimés (un comprimé chaque matin et soir).

CONTRAVE est contre-indiqué

• Hypertension non contrôlée
• Trouble de la saisie ou antécédents de convulsions
• Utilisation d'autres produits contenant du bupropion (y compris, mais sans s'y limiter, WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL et APLENZIN)
• Bulimia ou anorexie nerveuse, qui augmentent le risque saisie
• Opioïde chronique ou agoniste opiacé (par ex., méthadone) ou agonistes partiels (par ex., buprénorphine) utilisation ou retrait aigu des opiacés
• Patients subissant un arrêt brutal de l'alcool benzodiazépines, barbituriques et antiépileptiques
• Administration concomitante de monoamine oxydase inhibiteurs (IMAO). Au moins 14 jours devraient s'écouler entre l'arrêt de IMAO et début du traitement par CONTRAVE. Il y a un risque accru de réactions hypertensives lorsque CONTRAVE est utilisé en concomitance avec les IMAO. À partir de CONTRAVEZ chez un patient traité avec des IMAO réversibles tels que le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux est également contre-indiqué
• Allergie connue au bupropion, à la naltrexone ou à toute autre composant de CONTRAVE. Réactions anaphylactoïdes / anaphylactiques et Stevens-Johnson un syndrome a été signalé avec du bupropion
• Grossesse

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Comportement et idée suicidaires

CONTRAVE contient du bupropion, une dopamine et inhibiteur de la recapture de la noradrénaline qui est similaire à certains médicaments utilisés pour le traitement de la dépression; par conséquent, les précautions suivantes concernant ces produits doivent être pris en compte lors du traitement des patients avec CONTRAVE .

Patients souffrant d'un trouble dépressif majeur, adultes et pédiatrique, peut ressentir une aggravation de leur dépression et / ou l'émergence de idées et comportements suicidaires (suicidalité) ou changements de comportement inhabituels s'ils prennent ou non des antidépresseurs, et ce risque peut persister jusqu'à ce qu'une rémission importante se produise. Le suicide est un risque connu de dépression et certains autres troubles psychiatriques, et ces troubles eux-mêmes sont les plus grands prédicteurs du suicide. Il y a eu un préoccupation de longue date selon laquelle les antidépresseurs peuvent jouer un rôle dans l'induction aggravation de la dépression et émergence de suicidalité chez certains patients pendant les premières phases du traitement.

Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo avec CONTRAVE pour le traitement de l'obésité chez les patients adultes, pas de suicides ni de tentatives de suicide ont été rapportés dans des études d'une durée allant jusqu'à 56 semaines avec CONTRAVE (équivalent à doses de bupropion de 360 mg / jour). Dans ces mêmes études, l'idéation suicidaire l'était rapporté par 3 (0,20%) des 1 515 patients traités par placebo contre 1 (0,03%) sur 3 239 traités avec CONTRAVE .

Analyses regroupées des essais contrôlés versus placebo à court terme des antidépresseurs (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine [ISRS] et autres) montrent que ces médicaments augmentent le risque de pensée et de comportement suicidaires (suicidalité) chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (âgés de 18 à 24 ans) avec trouble dépressif majeur (TDM) et autres troubles psychiatriques. Court terme les essais cliniques n'ont pas montré d'augmentation du risque de suicidalité avec antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes de plus de 24 ans; il y avait un réduction avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes de 65 ans et plus vieux.

Les analyses regroupées des essais contrôlés contre placebo de antidépresseurs chez les enfants et les adolescents atteints de MDD, obsessionnels compulsifs le trouble (TOC) ou d'autres troubles psychiatriques comprenaient un total de 24 essais à court terme de neuf antidépresseurs chez plus de 4 400 patients. Le analyses regroupées des essais contrôlés contre placebo chez des adultes atteints de MDD ou autres les troubles psychiatriques comprenaient un total de 295 essais à court terme (médiane durée de deux mois) de 11 antidépresseurs chez plus de 77 000 patients. Le risque de suicidalité varie considérablement entre les drogues, mais a tendance à une augmentation du nombre de patients plus jeunes pour presque tous les médicaments étudié. Il y avait des différences de risque absolu de suicidalité à travers le différentes indications, avec l'incidence la plus élevée de MDD. Les différences de risque (médicament vs placebo), cependant, étaient relativement stables dans les couches d'âge et à travers indications. Ces différences de risque (différence médicament-placebo dans le nombre de les cas de suicidalité pour 1 000 patients traités) sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Différences de risque dans le nombre de suicidalités Cas par groupe d'âge dans les essais groupés d'antidépresseurs contrôlés par placebo chez les sujets pédiatriques et adultes

Aucun suicide n'est survenu chez aucun antidépresseur essais pédiatriques. Il y a eu des suicides dans les essais d'antidépresseurs adultes, mais le nombre n'était pas suffisant pour parvenir à une conclusion sur l'effet des médicaments suicide.

On ne sait pas si le risque de suicidalité s'étend utilisation à plus long terme, c'est-à-dire., au-delà de plusieurs mois. Cependant, il y a beaucoup preuves d'essais contrôlés contre placebo chez des adultes souffrant de dépression que l'utilisation des antidépresseurs peuvent retarder la récidive de la dépression.

Tous les patients traités avec des antidépresseurs pour toute indication doit être surveillée de manière appropriée et observée de près aggravation clinique, suicidalité et changements de comportement inhabituels, en particulier pendant les premiers mois d'un traitement médicamenteux ou à des moments de dose change, augmente ou diminue. Cet avertissement s'applique à CONTRAVE car l'un de ses composants, le bupropion, est membre d'un antidépresseur classe.

Les symptômes suivants, anxiété, agitation, panique attaques, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, une akathisie (agitation psychomotrice), une hypomanie et une manie ont été rapportées chez les patients adultes et pédiatriques traités avec des antidépresseurs pour les majeurs trouble dépressif ainsi que pour d'autres indications, à la fois psychiatriques et non psychiatrique. Bien qu'il s'agisse d'un lien de causalité entre l'émergence de tels symptômes et soit l'aggravation de la dépression et / ou l'émergence d'impulsions suicidaires n'a pas été établi, il est à craindre que de tels symptômes puissent représenter précurseurs de la suicidalité émergente.

Il faudrait envisager de modifier le traitement régime, y compris l'arrêt éventuel du médicament, chez les patients dont la dépression est toujours pire ou qui connaît une suicidalité émergente ou des symptômes qui pourraient être des précurseurs d'une aggravation de la dépression ou de la suicidalité surtout si ces symptômes sont graves, brusques au début ou ne faisaient pas partie de les symptômes de présentation du patient.

Familles et soignants des patients traités antidépresseurs pour trouble dépressif majeur ou autres indications, les deux psychiatrique et non psychiatrique, doit être alerté sur la nécessité de surveiller patients pour l'émergence d'anxiété, d'agitation, d'irritabilité, de changements inhabituels dans le comportement et les autres symptômes décrits ci-dessus, ainsi que l'émergence de suicidalité, et de signaler immédiatement ces symptômes aux soins de santé fournisseurs. Cette surveillance devrait inclure l'observation quotidienne des familles et soignants. Les prescriptions de CONTRAVE doivent être écrites pour les plus petits quantité de comprimés compatible avec une bonne gestion du patient, afin de réduire le risque de surdosage.

Événements indésirables neuropsychiatriques et risque de suicide dans le tabagisme Traitement de cessation

CONTRAVE n'est pas approuvé pour le traitement de sevrage tabagique mais des événements indésirables neuropsychiatriques graves ont été rapportés chez les patients prendre du bupropion pour arrêter de fumer. Ces rapports post-commercialisation l'ont fait inclus les changements d'humeur (y compris la dépression et la manie), la psychose , hallucinations, paranoïa, délires, idées homicides, agression, hostilité, agitation, anxiété et panique, ainsi que idées suicidaires, tentative de suicide et suicide terminé. Certains patients qui arrêter de fumer peut avoir présenté des symptômes de sevrage à la nicotine y compris l'humeur déprimée. La dépression, y compris rarement les idées suicidaires, a a été signalé chez des fumeurs subissant une tentative d'arrêt du tabac sans médicament. Cependant, certains de ces événements indésirables sont survenus chez des patients bupropion qui a continué à fumer.

Des événements indésirables neuropsychiatriques sont survenus chez les patients sans et avec une maladie psychiatrique préexistante; certains patients ont vécu aggravation de leurs maladies psychiatriques. Observez les patients pour l'événement des événements indésirables neuropsychiatriques. Informez les patients et les soignants que le le patient doit arrêter de prendre CONTRAVE et contacter un professionnel de la santé immédiatement si l'agitation, l'humeur déprimée ou les changements de comportement ou de pensée qui ne sont pas typiques du patient sont observés ou si le patient se développe idées suicidaires ou comportement suicidaire. Dans de nombreux cas post-commercialisation, résolution des symptômes après l'arrêt du bupropion a été signalé. Cependant, le les symptômes ont persisté dans certains cas, donc, une surveillance et un soutien continus des soins doivent être fournis jusqu'à la résolution des symptômes.

Dépression, suicide, tentative de suicide et suicidaire des idées ont été rapportées dans l'expérience post-commercialisation avec la naltrexone utilisé dans le traitement de la dépendance aux opioïdes. Aucune relation causale n'a été démontré.

Convulsions

Le bupropion, un composant de CONTRAVE, peut provoquer des convulsions. Le risque de convulsions est lié à la dose. L'incidence des crises chez les patients recevoir CONTRAVE dans les essais cliniques était d'environ 0,1% contre 0% sous placebo. CONTRAVE doit être arrêté et non redémarré chez les patients qui présentent un saisie tout en étant traité avec CONTRAVE .

Le risque de convulsions est également lié aux facteurs du patient situations cliniques et médicaments concomitants qui abaissent la crise seuil. Considérez ces risques avant de commencer le traitement par CONTRAVE . CONTRAVE est contre-indiqué chez les patients atteints d'un trouble convulsif, à jour ou diagnostic préalable d'anorexie nerveuse ou boulimie, ou en cours de brusque arrêt de l'alcool, des benzodiazépines, des barbituriques et des antiépileptiques drogues. La prudence est de mise lors de la prescription de CONTRAVE aux patients atteints facteurs prédisposants qui peuvent augmenter le risque de saisie, notamment:

• antécédents de traumatisme crânien ou de convulsions antérieures, d'AVC grave malformation artérioveineuse, tumeur ou infection du système nerveux central, ou troubles métaboliques (par ex., hypoglycémie, hyponatrémie, hépatique sévère altération et hypoxie)
• consommation excessive d'alcool ou de sédatifs, dépendance à cocaïne ou stimulants, ou retrait des sédatifs
• patients diabétiques traités par insuline et / ou par voie orale médicaments diabétiques (sulfonylurées et méglitinides) pouvant en résulter hypoglycémie
• administration concomitante de médicaments pouvant diminuer le seuil de saisie, y compris d'autres produits à base de bupropion, les antipsychotiques antidépresseurs tricycliques, théophylline, stéroïdes systémiques

Recommandations pour réduire le risque de saisie

Clinique l'expérience avec le bupropion suggère que le risque de saisie peut être minimisé par respectant les recommandations posologiques recommandées, en particulier:

• la dose quotidienne totale de CONTRAVE ne dépasse pas 360 mg du composant bupropion (c.-à-d., quatre comprimés par jour)
• la dose quotidienne est administrée en doses fractionnées (deux fois tous les jours)
• la dose s'intensifie progressivement
• pas plus de deux comprimés sont pris en même temps
• la co-administration de CONTRAVE avec des repas riches en graisses est évité
• si une dose est oubliée, un patient doit attendre la suivante dose prévue pour reprendre le schéma posologique régulier

Patients recevant des analgésiques opioïdes

Vulnérabilité à la surdose d'opioïdes

CONTRAVE ne doit pas être administré aux patients recevant opioïdes chroniques, dus au composant naltrexone, qui est un récepteur opioïde antagoniste. Si la thérapie aux opiacés chroniques l'est requis, le traitement CONTRAVE doit être arrêté. Chez les patients nécessitant traitement par opiacés intermittent, le traitement par CONTRAVE doit être temporairement des doses d'opioïdes abandonnées et plus faibles peuvent être nécessaires. Les patients devraient l'être alerté qu'ils peuvent être plus sensibles aux opioïdes, même à des doses plus faibles, après CONTRAVE le traitement est interrompu.

Une tentative d'un patient de surmonter tout opioïde de naltrexone le blocage par l'administration de grandes quantités d'opioïdes exogènes est particulièrement dangereux et peut entraîner une surdose mortelle ou un opioïde mortel intoxication (par ex., arrêt respiratoire, effondrement circulatoire). Les patients devraient être informé des graves conséquences de la tentative de surmonter le blocus des opioïdes.

Retrait d'opioïdes précipité

Les symptômes du sevrage spontané des opioïdes, qui sont associés à l'arrêt de l'opioïde chez une personne à charge, sont inconfortable, mais ils ne sont généralement pas considérés comme graves ou nécessaires hospitalisation. Cependant, lorsque le retrait est précipité brusquement, le le syndrome de sevrage qui en résulte peut être suffisamment grave pour nécessiter une hospitalisation. Pour éviter la survenue d'un retrait précipité chez les patients dépendants sur les opioïdes ou l'exacerbation d'un symptôme de sevrage subclinique préexistant, patients dépendants des opioïdes, y compris ceux traités pour l'alcool la dépendance doit être sans opioïdes (y compris le tramadol) avant de commencer CONTRAVE traitement. Un intervalle sans opioïdes d'un minimum de 7 à 10 jours est recommandé pour les patients précédemment dépendants d'opioïdes à courte durée d'action et ces patients la transition de la buprénorphine ou de la méthadone peut nécessiter jusqu'à deux semaines. Les patients doivent être informés des risques associés aux précipitations retrait et encouragé à donner un compte rendu précis de la dernière utilisation d'opioïdes.

Augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque

CONTRAVE peut provoquer une augmentation des systoliques et / ou pression artérielle diastolique ainsi qu'une augmentation de la fréquence cardiaque au repos. Dans pratique clinique avec d'autres produits contenant du bupropion, l'hypertension, in certains cas graves et nécessitant un traitement aigu ont été signalés. Le signification clinique de l'augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque observé avec le traitement CONTRAVE n'est pas clair, en particulier pour les patients avec maladie cardiaque et cérébrovasculaire, depuis les patients ayant des antécédents de infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral au cours des 6 mois précédents, mettant la vie en danger les arythmies ou l'insuffisance cardiaque congestive ont été exclues de CONTRAVE clinique essais. La pression artérielle et le pouls doivent être mesurés avant le début du traitement avec CONTRAVE et doit être surveillé à intervalles réguliers conformément à pratique clinique habituelle, en particulier chez les patients contrôlés hypertension avant le traitement. CONTRAVE ne doit pas être administré aux patients souffrant d'hypertension non contrôlée.

Parmi les patients traités par CONTRAVE in essais cliniques contrôlés contre placebo, pression artérielle systolique et diastolique moyenne était d'environ 1 mmHg plus élevé que la ligne de base aux semaines 4 et 8, similaire à ligne de base à la semaine 12 et environ 1 mmHg sous la ligne de base entre les semaines 24 et 56. En revanche, chez les patients traités par placebo, la pression artérielle moyenne était d'environ 2 à 3 mmHg au-dessous de la ligne de base sur les mêmes points de temps produisant des différences statistiquement significatives entre les groupes à chaque évaluation au cours de cette période. Les plus grandes différences moyennes entre les groupes ont été observés au cours des 12 premières semaines (différence de traitement +1,8 à +2,4 mmHg systolique, tous p <0,001; +1,7 à +2,1 mmHg diastolique, tous p <0,001).

Pour la fréquence cardiaque, aux semaines 4 et 8, la fréquence cardiaque moyenne était statistiquement significativement plus élevé (2,1 bpm) dans le groupe CONTRAVE par rapport avec le groupe placebo; à la semaine 52, la différence entre les groupes était de +1,7 bpm (p <0,001).

Dans une sous-étude ambulatoire de surveillance de la pression artérielle 182 patients, le changement moyen par rapport à la ligne de base de la pression artérielle systolique après 52 semaines de traitement était de -0,2 mmHg pour le groupe CONTRAVE et de -2,8 mmHg pour le groupe placebo (différence de traitement, +2,6 mmHg, p = 0,08); la variation moyenne de la pression artérielle diastolique était de +0,8 mmHg pour le groupe CONTRAVE et de -2,1 mmHg pour le groupe placebo (différence de traitement, +2,9 mmHg, p = 0,004).

Un pourcentage plus élevé de sujets ont eu des effets indésirables lié à la pression artérielle ou à la fréquence cardiaque dans le groupe CONTRAVE par rapport à la groupe placebo (6,3% contre 4,2%, respectivement), principalement attribuable aux effets indésirables réactions d'hypertension / pression artérielle augmentées (5,9% contre 4,0%, respectivement). Ces événements ont été observés chez les patients avec et sans preuve d'hypertension préexistante. Dans un procès qui a recruté des individus avec diabète, 12,0% des patients du groupe CONTRAVE et 6,5% du groupe placebo a eu un effet indésirable lié à la pression artérielle.

Réactions allergiques

Réactions anaphylactoïdes / anaphylactiques caractérisées par symptômes tels que prurit, urticaire, œdème de Quincke et dyspnée nécessitant un examen médical un traitement a été rapporté dans des essais cliniques avec du bupropion. De plus, il y a eu de rares rapports spontanés post-commercialisation d'érythème polymorphe Syndrome de Stevens-Johnson et choc anaphylactique associé au bupropion. Demandez aux patients d'arrêter CONTRAVE et consultez un professionnel de la santé si ils développent une réaction allergique ou anaphylactoïde / anaphylactique (par ex., peau éruption cutanée, prurit, urticaire, douleur thoracique, œdème ou essoufflement) pendant traitement.

Arthralgie, myalgie, fièvre avec éruption cutanée et autres symptômes des suggestions d'hypersensibilité retardée ont été rapportées en association avec bupropion. Ces symptômes peuvent ressembler à une maladie sérique.

Hépatotoxicité

Cas d'hépatite et de foie cliniquement significatif un dysfonctionnement a été observé en association avec l'exposition à la naltrexone pendant essais cliniques sur la naltrexone et dans les rapports post-commercialisation des patients naltrexone. Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases hépatiques ont également été observées observé. Lorsque les patients présentaient des transaminases élevées, il y en avait souvent d'autres étiologies causales ou contributives potentielles identifiées, y compris maladie hépatique alcoolique préexistante, infection par les hépatites B et / ou C, et utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Bien que cliniquement une dysfonction hépatique importante n'est généralement pas reconnue comme une manifestation de un retrait d'opioïdes, un retrait d'opioïdes qui est brusquement précipité peut conduire à séquelles systémiques, y compris lésions hépatiques aiguës.

Les patients doivent être avertis du risque de lésion hépatique et a conseillé de consulter un médecin s'ils présentent des symptômes d'accession aiguë hépatite. L'utilisation de CONTRAVE doit être interrompue en cas de symptômes et / ou signes d'hépatite aiguë.

Dans les essais cliniques CONTRAVE, il n'y a eu aucun cas de transaminases élevées supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) en conjonction avec une augmentation de la bilirubine supérieure à deux fois la LSN

Activation de Mania

Bupropion, un composant de CONTRAVE, est un médicament utilisé le traitement de la dépression. Le traitement antidépresseur peut précipiter une manie épisode mixte ou hypomaniaque. Le risque semble être augmenté chez les patients atteints trouble bipolaire ou qui présentent des facteurs de risque de trouble bipolaire. Avant initier CONTRAVE, dépister les patients pour des antécédents de trouble bipolaire et le présence de facteurs de risque de trouble bipolaire (par ex., histoire familiale du bipolaire trouble, suicide ou dépression). CONTRAVE n'est pas approuvé pour une utilisation dans le traitement dépression bipolaire. Aucune activation de la manie ou de l'hypomanie n'a été rapportée dans le essais cliniques évaluant les effets de CONTRAVE chez les patients obèses; cependant patients recevant des antidépresseurs et patients ayant des antécédents de le trouble bipolaire ou l'hospitalisation récente en raison d'une maladie psychiatrique l'étaient exclu des essais cliniques CONTRAVE.

Glaucome à fermeture angulaire

La dilatation pupillaire qui se produit après l'utilisation de nombreuses personnes des antidépresseurs, y compris le bupropion, un composant de CONTRAVE, peuvent déclencher une attaque à angle fermé chez un patient aux angles anatomiquement étroits qui le fait pas d'iridectomie brevetée.

Risque potentiel d'hypoglycémie chez les patients de type 2 Diabète sucré sous thérapie antidiabétique

La perte de poids peut augmenter le risque d'hypoglycémie patients atteints de diabète sucré de type 2 traités par l'insuline et / ou l'insuline sécrétagogues (par ex., sulfonylurées). Mesure de la glycémie avant au démarrage de CONTRAVE et pendant le traitement CONTRAVE est recommandé chez les patients avec diabète de type 2. Diminue les doses de médicaments pour les antidiabétiques les médicaments non dépendants du glucose doivent être envisagés pour atténuer le risque d'hypoglycémie. Si un patient développe une hypoglycémie après le début CONTRAVE, des modifications appropriées devraient être apportées au régime antidiabétique.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médicaments)

Les informations patient sont imprimées à la fin de cet insert. Ces informations et les instructions fournies dans le Guide de médicaments devrait être discuté avec les patients.

Les patients doivent être avisés de prendre CONTRAVE exactement comme prescrit. Les patients doivent être informés de l'escalade de dose planifier et ne pas prendre plus que la dose recommandée de CONTRAVE .

Les patients doivent être informés que CONTRAVE contient le même ingrédient actif (bupropion) présent dans certains antidépresseurs et tabagisme produits de cessation (y compris, mais sans s'y limiter, WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL, APLENZIN et ZYBAN) et que CONTRAVE ne doit pas être utilisé dans combinaison avec tout autre médicament contenant du bupropion.

Les patients doivent être informés que certains patients l'ont fait changements d'humeur (y compris dépression et manie), psychose , hallucinations, paranoïa, délires, idées homicides, agression, hostilité, agitation, anxiété et panique, ainsi que idées suicidaires, tentative de suicide et s'est suicidé lorsque vous tentez d'arrêter de fumer en prenant du bupropion. Demandez aux patients d'arrêter CONTRAVE et de contacter un professionnel de la santé s'ils présentent de tels symptômes.

Les patients doivent être informés des risques graves potentiels associé à l'utilisation de CONTRAVE, y compris la suicidalité, les saisies, et augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque.

Les patients doivent être invités à appeler leur fournisseur de soins de santé signaler des changements nouveaux ou soudains d'humeur, de comportement, de pensées ou de sentiments.

Les patients doivent être informés que la prise de CONTRAVE peut provoquer une légère dilatation pupillaire, qui chez les individus sensibles, peut conduire à un épisode de glaucome à angle fermé. Le glaucome préexistant est presque toujours glaucome à angle ouvert car le glaucome à angle fermé, lorsqu'il est diagnostiqué, peut l'être traité définitivement par iridectomie. Le glaucome à angle ouvert n'est pas un facteur de risque pour le glaucome à angle fermé. Les patients peuvent souhaiter être examinés pour déterminer s'ils sont sensibles à la fermeture d'angle et ont une prophylactique procédure (par ex., iridectomie), s'ils sont sensibles.

Les patients doivent être éduqués sur les symptômes de hypersensibilité et d'arrêter CONTRAVE s'ils ont une allergie sévère réaction à CONTRAVE .

Les patients doivent être informés que CONTRAVE doit l'être interrompu et non redémarré s'ils subissent une crise pendant le traitement.

Les patients doivent être informés de l'utilisation excessive ou arrêt brutal de l'alcool, des benzodiazépines, des antiépileptiques, ou les sédatifs / hypnotiques peuvent augmenter le risque de crise. Les patients devraient l'être conseillé de minimiser ou d'éviter la consommation d'alcool.

Les patients doivent être informés que s'ils ont déjà été utilisés les opioïdes, ils peuvent être plus sensibles à des doses plus faibles d'opioïdes et à risque de surdosage accidentel s'ils utilisent des opioïdes après le traitement de CONTRAVE interrompu ou temporairement interrompu.

Les patients doivent être informés que parce que la naltrexone, a composant de CONTRAVE, peut bloquer les effets des opioïdes, ils ne percevront pas tout effet s'ils tentent de s'auto-administrer tout médicament opioïde à petites doses sur CONTRAVE. Informez davantage les patients que la tentative d'administrer grand des doses de tout opioïde ou pour contourner le blocus pendant CONTRAVE peuvent conduire à blessure grave, coma ou décès.

Les patients doivent être hors de tous les opioïdes pendant au moins 7 à 10 jours avant le démarrage CONTRAVE afin d'éviter les précipitations de retrait. Informez les patients qu'ils ne doivent pas prendre CONTRAVE s'ils présentent des symptômes retrait des opioïdes.

Les patients doivent être invités à appeler leurs soins de santé fournisseur s'ils subissent une pression artérielle ou une fréquence cardiaque accrues.

Les patients doivent être avisés de notifier leurs soins de santé fournisseur s'ils prennent ou envisagent de prendre une ordonnance ou médicaments en vente libre. Des inquiétudes sont justifiées car CONTRAVE et d'autres médicaments peut affecter le métabolisme de l'autre.

Les patients doivent être avisés de notifier leurs soins de santé fournisseur si elles tombent enceintes, ont l'intention de devenir enceintes ou allaitent pendant le traitement.

Patients atteints de diabète sucré de type 2 sous antidiabétique la thérapie doit être conseillée pour surveiller leur glycémie et signaler symptômes d'hypoglycémie à leur (s) prestataire (s) de santé.

Les patients doivent être avisés d'avaler des comprimés CONTRAVE entier pour que le taux de libération ne soit pas modifié. Ne mâchez pas, ne divisez pas et n'écrasez pas comprimés.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Études pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité avec les produits combinés dans CONTRAVE ne l'a pas été mené. Les résultats suivants proviennent d'études réalisées individuellement avec naltrexone et bupropion. Cancérogène, mutagène et fertilité potentiels les effets du métabolite 6-bêta-naltrexol sont inconnus. Les marges de sécurité l'étaient estimé en utilisant l'exposition à la surface corporelle (mg / m²) sur la base d'un poids corporel de 100 kg.

Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat avec naltrexone, il y a eu de petites augmentations du nombre de testicules mésothéliomes chez les mâles et les tumeurs d'origine vasculaire chez les mâles et les femelles. Le incidence de mésothéliome chez les hommes ayant reçu de la naltrexone à une dose alimentaire de 100 mg / kg / jour (environ 50 fois la dose thérapeutique recommandée en mg / m² pour la dose d'entretien de naltrexone pour CONTRAVE) était de 6%, contre a incidence historique maximale de 4%. L'incidence des tumeurs vasculaires chez les hommes et les femelles ayant reçu des doses alimentaires de 100 mg / kg / jour étaient de 4%, mais uniquement l'incidence chez les femelles a été augmentée par rapport à une incidence de contrôle historique maximale de 2%. Il n'y avait aucune preuve de cancérogénicité dans une étude alimentaire de deux ans avec de la naltrexone chez les souris mâles et femelles.

Les études de cancérogénicité à vie du bupropion ont été réalisée chez le rat et la souris à des doses allant jusqu'à 300 et 150 mg / kg / jour, respectivement. Ces doses représentent environ 15 et 3 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) du composant bupropion dans CONTRAVE, respectivement, en mg / m². Dans l'étude sur les rats, il y a eu une augmentation des lésions prolifératives nodulaires du foie à des doses de 100 à 300 mg / kg / jour (environ 5 à 15 fois le MRHD de le composant bupropion dans CONTRAVE en mg / m²); aucune dose plus faible ne l'était testé. La question de savoir si ces lésions peuvent être des précurseurs les néoplasmes du foie ne sont actuellement pas résolus. Aucune lésion hépatique similaire ne l'était vu dans l'étude de la souris, et aucune augmentation des tumeurs malignes du foie et d'autres organes ont été observés dans l'une ou l'autre étude.

Il y avait des preuves limitées d'un faible effet génotoxique de naltrexone dans un test de mutation génique dans une lignée cellulaire de mammifère, dans le Drosophile dosage létal récessif et tests de réparation d'ADN non spécifiques avec E . coli. Cependant, aucune preuve de potentiel génotoxique n'a été observée dans une gamme de autre in vitro tests, y compris des tests de mutation génique chez les bactéries, les levures ou dans une deuxième lignée cellulaire de mammifère, un test d'aberration chromosomique et un test pour les dommages à l'ADN dans les cellules humaines. La naltrexone n'a pas montré de clastogénicité dans un in test du micronoyau de souris vivo.

Bupropion a produit une réponse positive (deux à trois taux de mutation témoin multiplié par deux ou cinq souches de la mutagénicité bactérienne Ames test et augmentation des aberrations chromosomiques dans l'un des trois in vivo rat études cytogénétiques sur la moelle osseuse.

La naltrexone administrée par voie orale à des rats a provoqué un augmentation significative de la pseudoprégularité et diminution des taux de grossesse rats à 100 mg / kg / jour (environ 50 fois le MRHD de la naltrexone composant dans CONTRAVE en mg / m²). Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité masculine à ce niveau de dose. La pertinence de ces observations pour la fertilité humaine est inconnu.

Une étude de fertilité du bupropion chez le rat à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour (environ 15 fois le MRHD du composant bupropion dans CONTRAVE en mg / m²) n'a révélé aucun signe d'altération de la fertilité.

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

À des concentrations thérapeutiquement pertinentes, la naltrexone et le 6-bêta-naltrexol ne sont pas des inhibiteurs majeurs des isoformes CYP CYP1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. Naltrexone et Le 6-bêta-naltrexol n'est pas un inducteur majeur des isoformes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

Bupropion et ses métabolites (hydroxybupropion, l'érythrohydrobupropion, le thréohydrobupropion) sont des inhibiteurs du CYP2D6.

In vitro des études suggèrent que la paroxétine, la sertraline , la norfluoxétine, la fluvoxamine et le nelfinavir inhibent l'hydroxylation de bupropion.

Bupropion (IC50 9,3 mcM) et ses métabolites, hydroxybupropion (IC50 82 mcM) et thréohydrobupropion et érythrohydrobupropion (Mélange 1: 1; IC50 7,8 mcM), a inhibé le transporteur biologique rénal OCT2 à a niveau cliniquement pertinent. Les concentrations systémiques de médicaments de substrat transporté par OCT2 devrait augmenter en raison de la réduction de la clairance rénale en cas de co-administration avec CONTRAVE .

Effets de la naltrexone / bupropion sur le Pharmacocinétique d'autres médicaments

Interaction médicamenteuse entre les substrats CONTRAVE et CYP2D6 (métoprolol) ou d'autres médicaments (atorvastatine, glyburide, lisinopril, nifédipine, valsartan) a été évalué. De plus, l'interaction médicamenteuse entre le bupropion un composant de CONTRAVE et des substrats du CYP2D6 (désipramine) ou d'autres médicaments (citalopram, lamotrigine) a également été évalué.

Tableau 5: Effet de la naltrexone / bupropion Co-administration sur l'exposition systémique d'autres médicaments

Digoxine: Les données de la littérature ont montré que la digoxine l'exposition a diminué lorsqu'une dose orale unique de 0,5 mg de digoxine était administré 24 heures après une dose orale unique de 150 mg à libération prolongée bupropion chez des volontaires sains.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Naltrexone / Bupropion

Interactions médicamenteuses entre les inhibiteurs du CYP2B6 (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel), inducteurs du CYP2B6 (ritonavir, lopinavir) et bupropion (l'un des composants CONTRAVE), ou entre d'autres médicaments (atorvastatine, glyburide, métoprolol, lisinopril, nifédipine, valsartan) et CONTRAVE ont été évalué. Bien qu'il ne soit pas systématiquement étudié, la carbamazépine, le phénobarbital , ou la phénytoïne peut induire le métabolisme du bupropion.

Tableau 6: Effet des médicaments co-administrés sur la systémique Exposition de Naltrexone / Bupropion

Les effets indésirables suivants sont discutés dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Comportement suicidaire et idée
• Événements indésirables neuropsychiatriques
• Convulsions
• Augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque
• Réactions allergiques
• Glaucome à fermeture angulaire

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut être directement comparé aux taux des essais cliniques de un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

CONTRAVE a été évalué pour la sécurité en cinq doubles stores essais contrôlés contre placebo chez 4 754 patients en surpoids ou obèses (3 239 patients traité avec CONTRAVE et 1 515 patients traités par placebo) pour un traitement période allant jusqu'à 56 semaines. La majorité des patients ont été traités par CONTRAVE 32 mg / 360 mg dose quotidienne totale. De plus, certains patients ont été traités avec d'autres doses quotidiennes combinées, y compris la naltrexone jusqu'à 50 mg et le bupropion jusqu'à 400 mg. Toutes les matières ont reçu un médicament à l'étude en plus du régime alimentaire et de l'exercice counseling. Un essai (N = 793) a évalué les patients participant à un intensif programme de modification du comportement et un autre essai (N = 505) ont évalué les patients avec diabète de type 2. Dans ces essais randomisés contrôlés contre placebo, 2 545 les patients ont reçu CONTRAVE 32 mg / 360 mg pour une durée moyenne de traitement de 36 semaines (médiane, 56 semaines). Les caractéristiques de base des patients comprenaient un âge moyen de 46 ans, 82% de femmes, 78% de blancs, 25% d'hypertension, 13% de diabète de type 2 56% avec dyslipidémie, 25% avec un IMC supérieur à 40 kg / m² et inférieur à 2% avec maladie coronarienne. La posologie a été initiée et augmentée chaque semaine atteindre la dose d'entretien dans les 4 semaines.

Dans les essais cliniques CONTRAVE, 24% des sujets reçoivent CONTRAVE et 12% des sujets recevant un placebo ont arrêté le traitement car d'un événement indésirable. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt avec CONTRAVE était une nausée (6,3%), des maux de tête (1,7%) et des vomissements (1,1%).

Effets indésirables courants

Effets indésirables rapportés par plus de ou égal à 2% des patients et ont été plus fréquemment rapportés par les patients traités avec CONTRAVE par rapport au placebo, sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3: Effets indésirables signalés par Obèse ou Patients en surpoids avec une incidence (%) de au moins 2% chez les patients traités avec CONTRAVE et plus commun qu'avec Placebo

Autres effets indésirables

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés chez moins de 2% des patients traités par CONTRAVE mais avec une incidence à au moins deux fois celui du placebo :

Troubles cardiaques: tachycardie, myocarde infarctus

Troubles de l'oreille et du labyrinthe: vertige, mouvement maladie

Troubles gastro-intestinaux: douleur abdominale inférieure, éructation, gonflement des lèvres, hématochezie, hernie

Troubles généraux et conditions du site d'administration: sensation de nervosité, sensation anormale, asthénie, soif, sensation de chaleur

Troubles hépatobiliaires: cholécystite

Infections et infestations: pneumonie, infection staphylococcique, infection rénale

Enquêtes: augmentation de la créatinine sanguine, augmentation enzymes hépatiques, hématocrite diminué

Troubles du métabolisme et de la nutrition: déshydratation

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs: intervertébral saillie de disque, douleur à la mâchoire

Troubles du système nerveux: perturbation dans attention, léthargie, tremblements d'intention, trouble de l'équilibre, troubles de la mémoire , amnésie, déficience mentale, présyncope

Troubles psychiatriques: rêves anormaux , nervosité, dissociation (sensation d'espace), tension, agitation, sautes d'humeur

Troubles rénaux et urinaires: urgence de miction

Système reproducteur et troubles mammaires: vaginal hémorragie, menstruations irrégulières, dysfonction érectile, sécheresse vulvovaginale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: alopécie

Troubles psychiatriques et du sommeil

Dans les essais contrôlés d'un an de CONTRAVE, la proportion des patients signalant un ou plusieurs effets indésirables liés à la psychiatrie et les troubles du sommeil étaient plus élevés dans le groupe CONTRAVE 32/360 mg que dans le placebo groupe (22,2% et 15,5%, respectivement). Ces événements ont été classés dans les troubles du sommeil (13,8% CONTRAVE, 8,4% placebo), la dépression (6,3% CONTRAVE , 5,9% placebo) et anxiété (6,1% CONTRAVE, 4,4% placebo). Patients de 65 ans des années ou plus ont connu plus de troubles psychiatriques et du sommeil indésirables réactions dans le groupe CONTRAVE (28,6%) par rapport au placebo (6,3%), bien que la taille de l'échantillon dans ce sous-groupe était petite (56 CONTRAVE, 32 placebo); le la majorité de ces événements étaient de l'insomnie (10,7% CONTRAVE, 3,1% placebo) et dépression (7,1% CONTRAVE, 3,1% placebo).

Effets indésirables neurocognitifs

Effets indésirables impliquant une attention, des étourdissements et la syncope s'est produite plus souvent chez des individus randomisés pour CONTRAVE 32/360 mg groupe par rapport au placebo (15,0% et 5,5%, respectivement). Le plus courant les effets indésirables liés à la cognitivité étaient des troubles de l'attention (2,5% CONTRAVE , 0,6% placebo). Les effets indésirables impliquant des étourdissements et une syncope étaient plus importants fréquent chez les patients traités par CONTRAVE (10,6%) que chez les patients sous placebo patients (3,6%); les étourdissements ont représenté presque tous ces événements signalés (10,4% CONTRAVE, 3,4% placebo). Les étourdissements étaient la principale raison de l'arrêt pour 0,9% et 0,3% des patients des groupes CONTRAVE et placebo, respectivement.

Augmente la créatinine sérique

Dans les essais contrôlés d'un an de CONTRAVE, plus grand les augmentations moyennes de la créatinine sérique de la ligne de base au point final de l'essai ont été observé dans le groupe CONTRAVE par rapport au groupe placebo (0,07 mg / dL et 0,01 mg / dL, respectivement) ainsi que de la valeur de référence à la valeur maximale pendant suivi (0,15 mg / dL et 0,07 mg / dL, respectivement). Augmentation du sérum créatinine qui dépassait la limite supérieure de la normale et était également supérieure à ou égal à 50% de plus que le départ est survenu chez 0,6% des sujets recevant CONTRAVE par rapport à 0,1% recevant un placebo. Une in vitro interaction médicament-médicament l'étude a démontré que le bupropion et ses métabolites inhibent la cation organique transporteur 2 (OCT2), impliqué dans la sécrétion tubulaire de créatinine, suggérant que l'augmentation observée de la créatinine sérique peut en être le résultat Inhibition OCT2.

Basé sur in vitro résultats et directives de la FDA pour le médicament Études d'interaction, les ratios de la valeur Cmax et IC50 libre (non consolidé) de le bupropion et l'hydroxybupropion étaient bien en dessous de 0,1, ce qui suggère un médicament interaction entre CONTRAVE et le substrat OCT2 due au bupropion et l'hydroxybupropion est peu probable. Le rapport pour le threohydrobupropion et le mélange de métabolites de l'érythrohydrobupropion était de 0,29, ce qui suggère un médicament interaction entre CONTRAVE et OCT2 due à threohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion est possible.

Expérience post-commercialisation

Des effets indésirables supplémentaires ont été identifiés pendant utilisation post-approbation de CONTRAVE. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible de le faire de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

• Perte de conscience, malaise

Expérience humaine

Il n'y a aucune expérience clinique avec un surdosage CONTRAVER. La dose quotidienne maximale de CONTRAVE administrée dans les essais cliniques contenait 50 mg de naltrexone et 400 mg de bupropion. Les implications cliniques les plus graves de CONTRAVE, les surdoses sont probablement celles liées à une surdose de bupropion.

Surdosages jusqu'à 30 grammes ou plus de bupropion (équivalent jusqu'à 83 fois la dose quotidienne recommandée de CONTRAVE 32 mg / 360 mg) ont été rapportés. La saisie a été signalée dans environ un tiers de tous cas. Autres réactions graves rapportées avec surdoses de bupropion seul comprenait des hallucinations, une perte de conscience, une tachycardie sinusale et un ECG des changements tels que des troubles de la conduction (y compris un allongement du QRS) ou des arythmies. Fièvre, rigidité musculaire, rhabdomyolyse, hypotension, stupeur, coma et une insuffisance respiratoire a été rapportée principalement lorsque le bupropion faisait partie de surdoses de médicaments multiples.

Bien que la plupart des patients se soient rétablis sans séquelles, des décès des surdoses de bupropion seul ont été rapportées chez des patients ingérant de grandes doses du médicament. Séances multiples non contrôlées, bradycardie , une insuffisance cardiaque et un arrêt cardiaque avant le décès ont été signalés dans ces cas patients.

L'expérience avec un surdosage de naltrexone est limitée monothérapie chez l'homme. Dans une étude, les sujets qui ont reçu 800 mg de naltrexone par jour (équivalent à 25 fois la dose quotidienne recommandée de CONTRAVE 32 mg / 360 mg) pendant une semaine au maximum n'a montré aucun signe de toxicité.

Expérience animale

Chez la souris, le rat et le cobaye, les DL50 oraux pour la naltrexone était de 1 100 à 1 550 mg / kg; 1 450 mg / kg; et 1 490 mg / kg ; respectivement. Doses élevées de naltrexone (généralement supérieures ou égales à 1000 mg / kg) ont produit une salivation, une dépression / une activité réduite, des tremblements et convulsions. Mortalité chez les animaux due à l'administration de naltrexone à haute dose était généralement dû à des convulsions clonico-toniques et / ou à une insuffisance respiratoire.

Gestion des surdosages

En cas de surexposition, appelez votre centre anti-poison au 1-800-222-1222. Il n'y a pas d'antidotes connus pour CONTRAVE. En cas de an surdosage, fournir des soins de soutien, y compris une surveillance médicale étroite et surveillance. Considérez la possibilité d'une surdose de plusieurs médicaments. Assurer un voies respiratoires adéquates, oxygénation et ventilation. Surveillez le rythme cardiaque et vital signes. L'induction des vomissements n'est pas recommandée.

Combiné, le bupropion et la naltrexone ont augmenté le tir taux de neurones hypothalamiques pro-opiomélanocortine (POMC) in vitro, qui sont associé à la régulation de l'appétit. La combinaison du bupropion et la naltrexone a également réduit l'apport alimentaire lorsqu'elle est injectée directement dans le ventral zone tegmentale du circuit mésolimbique chez la souris, une zone associée à régulation des parcours de récompense.

Absorption

Naltrexone

Après administration orale unique de CONTRAVE (deux 8 mg de naltrexone / 90 mg de comprimés de bupropion) pour les sujets sains, pic moyen la concentration de naltrexone (Cmax) était de 1,4 ng / ml, la concentration du temps au pic (Tmax) était de 2 heures, et l'étendue de l'exposition (ASC0-inf) était de 8,4 ng • h / ml

Bupropion

Après administration orale unique de CONTRAVE (deux 8 mg de naltrexone / 90 mg de comprimés de bupropion) pour les sujets sains, bupropion de pointe moyen la concentration (Cmax) était de 168 ng / ml, la concentration du temps au pic (Tmax) était de trois heures et l'étendue de l'exposition (ASC0-inf) était de 1 607 ng • h / mL

Effet alimentaire sur l'absorption

Lorsque CONTRAVE a été administré avec un repas riche en graisses, le L'ASC et la Cmax de la naltrexone ont augmenté respectivement de 2,1 et 3,7 fois, et l'ASC et la Cmax du bupropion ont augmenté respectivement de 1,4 et 1,8 fois. À l'état d'équilibre, l'effet alimentaire a augmenté l'ASC et la Cmax de la naltrexone 1,7 fois et 1,9 fois, respectivement, et augmentation de l'ASC et de la Cmax pour le bupropion par 1,1 fois et 1,3 fois, respectivement. Ainsi, CONTRAVE ne doit pas être pris avec des repas riches en graisses en raison des augmentations significatives du bupropion et exposition systémique à la naltrexone.

Distribution

Naltrexone

La naltrexone est liée à 21% de protéines plasmatiques. La moyenne apparente le volume de distribution à l'état d'équilibre de la naltrexone (Vss / F) est de 5 697 litres.

Bupropion

Le bupropion est lié à 84% aux protéines plasmatiques. La moyenne apparente le volume de distribution à l'état d'équilibre pour le bupropion (Vss / F) est de 880 litres.

Métabolisme et excrétion

Naltrexone

Le principal métabolite de la naltrexone est le 6-bêta-naltrexol. L'activité de la naltrexone serait le résultat à la fois du parent et le métabolite 6-bêta-naltrexol. Bien que moins puissant, le 6-bêta-naltrexol l'est éliminé plus lentement et circule ainsi à des concentrations beaucoup plus élevées que naltrexone. La naltrexone et le 6-bêta-naltrexol ne sont pas métabolisés par le cytochrome Enzymes P450 et in vitro les études indiquent qu'il n'y a aucun potentiel inhibition ou induction d'isozymes importants.

La naltrexone et ses métabolites sont excrétés principalement par le rein (53% à 79% de la dose). Excrétion urinaire de naltrexone inchangée représente moins de 2% d'une dose orale. Excrétion urinaire inchangée et le 6-bêta-naltrexol conjugué représente 43% d'une dose orale. Le rénal la clairance de la naltrexone varie de 30 à 127 ml / min, ce qui suggère que rénal l'élimination se fait principalement par filtration glomérulaire. La clairance rénale pour Le 6-bêta-naltrexol varie de 230 à 369 ml / min, ce qui suggère un rénal supplémentaire mécanisme de sécrétion tubulaire. L'excrétion fécale est une voie d'élimination mineure.

Après administration orale unique de comprimés CONTRAVE pour les sujets sains, la demi-vie d'élimination moyenne (T½) était d'environ 5 heures pour la naltrexone. Après administration deux fois par jour de CONTRAVE , la naltrexone ne s'est pas accumulée et sa cinétique est apparue linéaire. Cependant, dans par rapport à la naltrexone, le 6-bêta-naltrexol s'accumule dans une plus large mesure (rapport d'accumulation ~ 3).

Bupropion

Le bupropion est largement métabolisé avec trois actifs métabolites: hydroxybupropion, thréohydrobupropion et érythrohydrobupropion. Les métabolites ont des demi-vies d'élimination plus longues que le bupropion et accumuler dans une plus large mesure. Après l'administration de bupropion, plus que 90% de l'exposition est le résultat de métabolites. In vitro les résultats le suggèrent Le CYP2B6 est la principale isozyme impliquée dans la formation d'hydroxybupropion alors que les isozymes du cytochrome P450 ne sont pas impliqués dans la formation de l'autre métabolites actifs. Le bupropion et ses métabolites inhibent le CYP2D6. Plasma la liaison aux protéines de l'hydroxybupropion est similaire à celle du bupropion (84%) tandis que les deux autres métabolites ont environ la moitié de la liaison.

Après administration orale de 200 mg de ¹⁴C-bupropion chez l'homme, 87% et 10% de la dose radioactive ont été récupérés dans l'urine et excréments, respectivement. La fraction de la dose orale de bupropion excrétée inchangé était de 0,5%, une constatation cohérente avec le métabolisme extensif de bupropion.

Après administration orale unique de comprimés CONTRAVE à sujets sains, la demi-vie d'élimination moyenne (T½) était d'environ 21 heures pour bupropion. Après administration deux fois par jour de CONTRAVE, métabolites de bupropion, et dans une moindre mesure bupropion inchangé, accumuler et atteindre concentrations à l'état d'équilibre en environ une semaine.