Pergolid HEXAL

Pergolid HEXAL (mésylate pergolide) est indiqué comme traitement supplémentaire à la lévodopa / carbidopa dans le traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson †.

Des preuves de l'efficacité du pergolidmesylate en tant qu'additif antiparkinsonien ont été obtenues dans une étude multicentrique portant sur 376 patients atteints de la maladie de Parkinson légère à modérée qui étaient intolérants à la l-dopa / carbidopa se manifestant par des dyskinésies modérées à sévères et / ou des phénomènes ponctuels. En moyenne, les patients examinés avaient pris de la l-dopa / carbidopa pendant 3 ans. 9 ans (intervalle, 2 jours à 16,8 ans). L'administration de pergolidmesylate a permis de réduire la dose quotidienne de l / dopa de 5% à 30% . En moyenne, ces patients traités par le mésylate de pergolide ont maintenu un statut clinique équivalent ou meilleur qu'au début de l'étude.

L'hexal pergolide (mésylate pergolide) doit être administré à une dose quotidienne de 0,05 mg pendant les 2 premiers jours. La posologie doit ensuite être augmentée progressivement de 0,1 ou 0,15 mg / jour tous les trois jours au cours des 12 prochains jours de traitement. La posologie peut ensuite être augmentée de 0,25 mg / jour tous les trois jours jusqu'à ce qu'une posologie thérapeutique optimale soit atteinte.

L'hexal pergolide (mésylate pergolide) est généralement administré en doses divisées trois fois par jour. Pendant la titration de la dose, la dose de l-dopa / carbidopa en même temps peut être soigneusement réduite.

Dans les études cliniques, la dose quotidienne thérapeutique moyenne d'hexal pergolide (mésylate pergolide) était de 3 mg / jour. La dose quotidienne moyenne simultanée de fraude à la l-dopa / carbidopa (exprimée en l-dopa) est d'environ 650 mg / jour. L'efficacité de l'hexal pergolide (mésylate pergolide) à des doses supérieures à 5 mg / jour n'a pas été systématiquement examinée.

Le mésylate de pergolide est contre-indiqué chez les personnes hypersensibles à ce médicament ou à d'autres dérivés de l'ergot.

AVERTISSEMENTS

Hypotension symptomatique

Dans les essais cliniques, environ 10% des patients prenant du mésylate de pergolide avec un revenu de l-dopa, contre 7% prenant un placebo avec un revenu de l-dopa, ont présenté une hypotension orthostatique et / ou persistante symptomatique, en particulier pendant le traitement primaire. La titration progressive de la dose développe généralement une tolérance à l'hypotension. Il est donc important d'avertir les patients du risque de commencer un traitement à faible dose et d'augmenter la posologie sur une période de 3 à 4 semaines par étapes soigneusement ajustées (voir DOSAGE et ADMINSTRATION).

Hallucinose

Dans des études contrôlées, le mésylate de pergolide avec la l-dopa a provoqué une hallucinose chez environ 14% des patients, contrairement à 3%, le placebo avec un revenu de l-dopa. Ceci était suffisamment grave pour que le traitement soit interrompu chez environ 3% des personnes inscrites; Aucune tolérance à cet effet inapproprié n'a été observée.

Décès

Dans l'étude contrôlée contre placebo, 2 patients sur 187 traités par placebo sont décédés contre 1 patient sur 189 traités par le mésylate de pergolide. Sur les 2 299 patients traités par le mésylate de pergolide dans les études de pré-commercialisation évaluées en octobre 1988, 143 sont décédés en prenant le médicament ou peu de temps après l'arrêt du médicament. Étant donné que la population de patients examinés était plus âgée, malade et à haut risque de décès, le mésylate pergolide semble peu susceptible de jouer un rôle dans ces décès, mais la possibilité que le pergolide raccourcisse la survie des patients ne peut être exclue avec une certitude absolue.

En particulier, un examen au cas par cas du cours clinique des patients décédés n'a montré aucun signe clair, symptôme ou résultat de laboratoire qui indiquerait que le traitement par le pergolide a causé votre décès. Soixante-huit pour cent (68%) des patients décédés avaient 65 ans ou plus. Il n'y a eu aucun décès (sauf suicide) au cours du premier mois de traitement; la plupart des patients décédés étaient pergolides depuis des années. Une fréquence relative des causes de décès par système d'organes est:

• Insuffisance pulmonaire / pneumonie, 35%;
• Cardiovasculaire, 30% ;
• Cancer, 11%;
• Inconnu, 8,4%;
• - infection, 3,5%;
• Syndrome extrapyramidal, 3,5%;
• Ligne, 2,1%;
• Dysphagie, 2,1%;
• Blessure, 1,4%;
• Suicide, 1,4%;
• Séchage, 0,7%;
• Glomérulonéphrite, 0,7%.

Inflammation et fibrose sévères

Il y a eu de rares rapports de pleurite, d'épanchement pleural, d'inflammation de la valve cardiaque avec un ou plusieurs volets, de pleurafibrose, de péricardite, d'épanchement péricardique ou de fibrose rétropéritonéale chez des patients recevant un revenu pergolide. Dans certains cas, les symptômes ou manifestations de la maladie de la valve cardiaque se sont améliorés après l'arrêt du pergolide. Certains patients ont eu des événements similaires lors de la prise de la bromocriptine dérivée du maïs-mère. Pergolid doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladies, en particulier chez les patients qui ont eu des événements lors de la prise de dérivés de l'ergot. Les patients ayant des antécédents de tels événements doivent être étroitement surveillés cliniquement lors de la prise de pergolide et avec des tests de radiographie et de laboratoire appropriés.

PRÉCAUTIONS

général

La prudence s'impose lors de l'administration de pergolidmesylate à des patients qui ont tendance à ressentir un rythme cardiaque irrégulier.

Dans une étude comparant le mésylate de pergolide et le placebo, les patients ayant reçu du mésylate de pergolide ont montré des contractions prématurées (PAC) et une tachycardie sinusale significativement plus fréquentes.

L'utilisation de mésylate de pergolide chez les patients atteints de l-dopa peut entraîner des états de confusion et d'hallucination existants (voir Avertissements) et provoquer et / ou aggraver les dyskinésies existantes. L'arrêt brutal du mésylate de pergolide chez les patients qui le reçoivent chroniquement en supplément de la l-dopa peut également déclencher l'apparition d'hallucinations et de confusion; ceux-ci peuvent survenir en plusieurs jours. Le dépôt de pergolide doit être progressif si possible, même si le patient doit rester sous l-dopa.

Un complexe de symptômes similaire au syndrome neuroleptique malin (SMN) (caractérisé par une augmentation de la température, une raideur musculaire, une sensibilisation et une instabilité autonome), sans autre étiologie évidente a été rapporté en conjonction avec une réduction rapide de la dose, avec des tirages ou des changements dans la thérapie antiparkin, y compris le pergolide.

Informations pour les patients

Les patients et leurs familles doivent tenir compte des effets indésirables courants de l'utilisation du mésylate de pergolide (voir EFFETS CÔTÉ) et le risque d'hypotension (voir Avertissements) être informé. Les patientes doivent être avisées d'informer leur médecin si elles sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes pendant le traitement. Les patientes doivent être avisées d'informer leur médecin si elles allaitent un enfant.

Tests de laboratoire

Aucun test de laboratoire spécifique n'est considéré comme essentiel pour le traitement des patients atteints d'hexal pergolide (mésylate pergolide). Cependant, un examen régulier de routine de tous les patients est approprié.

Interaction avec les drogues

Dopaminantagonistes, tels que les neuroleptiques (phénothiazines, butyrophénones, thioxanthines) ou métoclopramide, ne doit normalement pas être administré simultanément avec du pergolide HEXAL (mésylate de pergolide) (un dopaminagoniste) ces agents peuvent réduire l'efficacité du pergolide HEXAL. Parce qu'environ 90% du mésylate de pergolide est lié aux protéines plasmatiques, il convient d'être prudent lorsque le pergolidmesylate est administré avec d'autres médicaments connus pour affecter la liaison aux protéines.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Une étude de cancérogénicité de 2 ans a été réalisée chez la souris en utilisant des concentrations alimentaires de mésylate de pergolide, des doses orales de 0,6, 3,7 et 36,4 mg / kg / jour chez l'homme et de 0,6, 4,4 et 40,8 mg / kg / jour chez la femme. Une étude de 2 ans chez le rat a été réalisée avec des valeurs nutritionnelles, les doses orales de 0,04, 0,18 et 0,88 mg / kg / jour chez l'homme et 0,05, 0,28 et 1,42 mg / kg / jour correspondent chez la femme. Les doses les plus élevées testées chez la souris et le rat étaient d'environ 340 fois et 12 fois la dose orale maximale chez l'homme administrée dans des études cliniques contrôlées (6 mg / jour correspondent à 0,12 mg / kg / jour) .

Il y avait une faible incidence de néoplasmes utérins chez les rats et les souris. Des adénomes et des carcinomes de l'endomètre ont été observés chez le rat. Des sarcomes de l'endomètre ont été observés chez la souris. La présence de ces néoplasmes est probablement due au rapport œstrogène / progestérone élevé qui se produirait chez les rongeurs en raison de l'effet inhibiteur de la prolactine du mésylate de pergolide. Les mécanismes endocriniens qui seraient impliqués dans les rongeurs ne sont pas présents chez l'homme. Cependant, bien qu'il n'y ait pas de corrélation connue entre les malformations utérines et le risque humain chez les rongeurs traités par pergolides, il n'y a pas de données humaines pour étayer cette conclusion.

Le mésylate de pergolide a été testé dans une série de tests impliquant un test de mutation bactérienne Ames, un test de réparation d'ADN dans des hépatocytes de rat cultivés, un test de mutation cellulaire in vitro sur mammifères dans des cellules L5178Y cultivées et une détermination du changement chromosomique dans les cellules mutagènes chinoises. potentiel inclus. Une faible réaction mutagène n'a été trouvée dans le test de mutation ponctuelle des cellules de mammifère qu'après activation métabolique avec des microsomes hépatiques de rat. Aucun effet mutagène n'a été obtenu dans les 2 autres tests in vitro et dans le test in vivo. La pertinence de ces résultats chez l'homme est inconnue.

Une étude de fertilité chez des souris mâles et femelles a montré que la fertilité était maintenue à 0, 6 et 1, 7 mg / kg / jour, mais diminuée à 5, 6 mg / kg / jour. La prolactine aurait été impliquée dans la stimulation et le maintien du niveau de progestérone requis pour l'implantation chez la souris, et une fertilité altérée peut donc s'être produite à la dose élevée en raison de la réduction des taux de prolactine.

Utiliser pendant la grossesse

Catégorie de grossesse B: Des études de reproduction ont été réalisées chez la souris à des doses de 5, 16 et 45 mg / kg / jour et chez le lapin à des doses de 2, 6 et 16 mg / kg / jour. Les doses les plus élevées testées sur les souris et les lapins étaient de 375 et 133 fois la dose maximale de 6 mg / jour chez l'homme administrée dans des essais cliniques contrôlés. Dans ces études, il n'y avait aucune preuve de dommages au fœtus par le mésylate de pergolide.

Cependant, il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Les femmes qui ont reçu du mésylate de pergolide pour les troubles endocriniens dans les études de pré-commercialisation ont eu 33 grossesses qui ont conduit à des bébés en bonne santé et 6 grossesses qui ont conduit à des anomalies congénitales (3 majeures, 3 mineures); aucune relation causale n'a été établie. Les données humaines étant limitées et les études de reproduction animale ne prédisent pas toujours la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Les effets pharmacologiques du mésylate de pergolide indiquent qu'il peut affecter la lactation. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets secondaires graves sur le mésylate de pergolide peuvent survenir chez les nourrissons qui allaitent, il convient de décider si les soins doivent être arrêtés ou si le médicament doit être arrêté, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Souvent observé

Dans les essais cliniques pré-commercialisation, les événements indésirables les plus fréquemment observés liés à l'utilisation du mésylate de pergolide qui n'étaient pas équivalents chez les patients sous placebo étaient les suivants:

• Système nerveux Plaintes, y compris dyskinésies, hallucinations, somnolence, insomnie;
• Troubles digestifs Plaintes, y compris nausées, constipation, diarrhée, dyspepsie; et
• Plaintes concernant le système respiratoire , y compris la rhinite.

associé à l'arrêt du traitement

Vingt-sept pour cent (27%) d'environ 1 200 patients recevant du mésylate de pergolide pour traiter la maladie de Parkinson dans des études cliniques de pré-commercialisation aux États-Unis et au Canada ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables. Les événements qui ont le plus souvent conduit au sevrage ont porté sur le système nerveux (15,5%), principalement les hallucinations (7,8%) et la confusion (1,8%).

Décès - Veuillez vous référer AVERTISSEMENTS.

- Incidence dans les essais cliniques contrôlés

Le tableau suivant répertorie les événements indésirables survenus chez les patients recevant du mésylate de pergolide et des essais cliniques contrôlés avant commercialisation comparant le mésylate de pergolide à la participation au placebo, avec une fréquence de 1% ou plus. Dans une étude contrôlée en double aveugle de 6 mois et # 8224; s durée, les patients atteints de la maladie de Parkinson ont été poursuivis sous l-dopa / carbidopa et ont été assignés au hasard au mésylate de pergolide ou au placebo comme traitement supplémentaire.

Le médecin prescripteur doit être conscient que ces chiffres ne peuvent pas être utilisés pour prédire la fréquence des effets secondaires au cours de la pratique médicale normale, dans laquelle les caractéristiques du patient et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui ont prévalu dans les études cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent pas être comparées aux nombres dérivés d'autres essais cliniques avec divers traitements, utilisations et investigateurs. Cependant, les chiffres cités fournissent au médecin prescripteur une base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et des facteurs non médicinaux au taux d'incidence des effets secondaires dans la population examinée.

 </ FONT> * Les événements rapportés par au moins 1% des patients recevant du pergolidmesylate sont inclus.

Événements observés lors de l'évaluation pré-commercialisation de l'hexal pergolide (mésylate pergolide)

Cette section rend compte de la fréquence des événements examinés à partir d'octobre 1988 pour des événements indésirables survenus dans un groupe d'environ 1 800 patients ayant reçu plusieurs doses de mésylate de pergolide. Les conditions et la durée d'exposition au mésylate de pergolide variaient considérablement et comprenaient des études et une expérience bien contrôlées dans des environnements cliniques ouverts et non contrôlés. En l'absence de contrôles appropriés dans certaines études, aucune relation causale entre ces événements et le traitement par le mésylate de pergolide ne peut être établie.

La liste suivante par système d'organes décrit les événements liés à votre fréquence relative de déclaration dans la base de données. Les événements d'une grande importance clinique sont également décrits dans les sections Mises en garde et Précautions.

Les définitions de fréquence suivantes sont utilisées: les événements indésirables courants sont définis comme ceux qui surviennent chez au moins 1/100 patients; Les événements indésirables infectieux sont ceux qui surviennent chez 1/100 à 1/1 000 patients; les événements rares sont ceux qui surviennent chez moins de 1/1 000 patients.

Corps dans son ensemble - Commun: Maux de tête asthénie, blessures par accident, douleur, douleurs abdominales, douleurs thoraciques, maux de dos, syndrome grippal, douleurs au cou, fièvre ; Rarement: œdème facial, frissons, hypertrophie de l'estomac, malaise, néoplasme, hernie, douleur pelvienne, septicémie, cellulite, moniliasis, abcès, douleur à la mâchoire, hypothermie ; Rarement: syndrome abdominal aigu, syndrome de Le

Système cardiovasculaire - Commun: hypotension posturale, syncope, hypertension, palpitations, vasodilatations, insuffisance cardiaque congestive; rare: Infarctus du myocarde, tachycardie, arrêt cardiaque, électrocardiogramme anormal, angine de poitrine, thrombophlébite, bradycardie, extrasystoles ventriculaires, accident vasculaire cérébral, tachycardie ventriculaire, ischémie cérébrale, fibrillation auriculaire, varices, embolie pulmonaire, bloc AV , rare: Vascularite, hypertension pulmonaire, péricardite, migraines, bloc cardiaque, hémorragie cérébrale

Max

Système endocrinien - Rarement: Hypothyroïdie, adénome, diabète sucré, TDAH; Rarement: trouble endocrinien, adénome thyroïdien

Système hémical et lymphatique -Commun: Anémie;Rarement: Leucopénie, lymphadénopathie, leucocytose, thrombocytopénie, pétéchie, anémie mégaloblastique, cyanose;Rarement: purpura, lymphocytose, éosinophilie, thrombocytémie, leucémie lymphoplasique aiguë, polycythémie, splénomégalie

Système de métabolisme et de nutrition - Commun: œdème périphérique, perte de poids, prise de poids; Rarement: Déshydratation, hypokaliémie, hypoglycémie, anémie ferriprive, hyperglycémie, goutte, hypercholestérolémie; Rarement: déséquilibre électrolytique, cachexie, acidose, hyperuricémie

Système musculo-squelettique - Commun: contraction, myalgie, arthralgie; Rarement: Douleur osseuse, ténosynovite, myosite, sarcome osseux, arthrite; Rarement: Ostéoporose, atrophie musculaire, ostéomyélite

Max

Tractus respiratoire - Commun: rhinite, dyspnée, pneumonie, pharyngite, toux augmentée; Rarement: épistaxis, hoquet, sinusite, bronchite, changements de voix, hémoptysie, asthme, œdème pulmonaire, épanchement pleural, laryngite, emphysème, apnée, hyperventilation; Rarement: Pneumothorax, fibrose pulmonaire, œdème du larynx, hypoxie, hypoventilation, hémothorax, cancer du poumon

Système de peau et de mélange - Commun: Transpiration, éruption cutanée; Rarement: Décoloration cutanée, démangeaisons, acné, ulcère cutané, alopécie, peau sèche, carcinome cutané, séborrhée, hirsutisme, herpès simplex, eczéma, fongodermatite, herpès zoster; Rarement: éruption vésiculobulaire, nœud sous-cutané, nœud cutané, néoplasmes cutanés bénins, dermatite lichénoïde

Système de sens spécial - Commun: vision anormale, diplopie; Rarement: otite moyenne, conjonctivite, acouphènes, engourdissement, perversion gustative, douleur à l'oreille, douleur oculaire, glaucome, saignement oculaire, photophobie, zone visuelle défectueuse; Rarement: Cécité, cataracte, décollement de la rétine, maladie vasculaire rétinienne

Max.

Rapports post-introduction - Les rapports volontaires d'effets secondaires liés au pergolide dans le temps et reçus depuis le lancement et peuvent ne pas avoir de relation causale avec le médicament comprennent: le syndrome neuroleptique malin.

Il n'y a aucune expérience clinique avec un surdosage massif. Le surdosage le plus important a touché un jeune patient adulte à l'hôpital qui n'a pas été traité avec du pergolidmesylate mais a intentionnellement pris 60 mg du médicament. Il a éprouvé des vomissements, une hypotension et une agitation. Un autre patient qui a reçu une dose quotidienne de 7 mg de pergolidmesylate a pris par inadvertance 19 mg / jour pendant 3 jours, après quoi ses signes vitaux étaient normaux mais de graves hallucinations se sont produites. Les hallucinations se sont arrêtées dans les 36 heures suivant la reprise du dosage prescrit. Un patient a involontairement pris 14 mg / jour pendant 23 jours au lieu de votre dose prescrite de 1,4 mg / jour. Elle a connu de graves mouvements involontaires et des picotements dans les bras et les jambes. Un autre patient qui a accidentellement reçu 7 mg au lieu des 0,7 mg prescrits a présenté des palpitations, une hypotension et des extrasystoles ventriculaires. La dose quotidienne totale la plus élevée (prescrite pour plusieurs patients atteints de la maladie réfractaire de Parkinson) a dépassé 30 mg.

Symptômes

Les études chez l'animal montrent que les manifestations d'une surdose chez l'homme peuvent inclure des nausées, des vomissements, des crampes, une diminution de la pression artérielle et une stimulation du SNC. Les doses létales médianes orales chez la souris et le rat étaient de 54 et.

Traitement

Pour obtenir les dernières informations sur le traitement des surdoses, une bonne ressource est votre centre régional certifié de lutte contre les poisons. Les numéros de téléphone des centres de contrôle des cadeaux certifiés sont disponibles la référence du bureau des médecins (PDR)répertorié. Lors du traitement des surdoses, envisagez la possibilité de surdoses multiples de médicaments, d'interactions médicamenteuses et d'une cinétique inhabituelle de médicaments chez votre patient.

La gestion des surdoses peut nécessiter des mesures de soutien pour maintenir la pression artérielle. La fonction cardiaque doit être surveillée, un médicament antiarythmique peut être nécessaire. S'il y a des signes de stimulation du SNC, la phénothiazine ou un autre neuroleptique de la butvronhénone peut être indiqué; l'efficacité de ces médicaments pour inverser les effets d'un surdosage n'a pas été évaluée.

Protéger les voies respiratoires du patient et soutenir la ventilation et la perfusion. Surveiller et maintenir soigneusement, dans des limites acceptables, les fonctions vitales du patient, les gaz sanguins, les électrolytes sériques, etc.. L'absorption des médicaments du tractus gastro-intestinal peut être réduite par l'administration de charbon actif, qui dans de nombreux cas est plus efficace que les vomissements ou le lavage; considérer le charbon de bois au lieu ou en plus de la vidange gastrique. Des doses répétées de charbon de bois au fil du temps peuvent accélérer l'élimination de certains médicaments qui ont été absorbés. Protégez les voies respiratoires du patient lors de la vidange gastrique ou du charbon de bois.

Il n'y a aucune expérience de dialyse ou d'hémoperfusion, et il est peu probable que ces méthodes soient utilisées.