Levodopa/Carbidopa Mylan

Le traitement de la maladie de Parkinson à un stade avancé sensible à la lévodopa avec des fluctuations motrices sévères et une hyperkinésie ou une dyskinésie lorsque les combinaisons disponibles de médicaments contre la maladie de Parkinson n'ont pas donné de résultats satisfaisants.

Antiparkinsonien.

Maladie de Parkinson idiopathique, en particulier pour réduire les périodes de repos chez les patients qui ont déjà été traités par des inhibiteurs de la lévodopa / décarboxylase, ou par la lévodopa seule et qui ont présenté des fluctuations motrices. L'expérience est limitée avec 'Levodopa / Carbidopa Mylan 'et' Half Levodopa/Carbidopa Mylan ' chez les patients qui n'ont jamais été traités par lévodopa auparavant.

Antiparkinsonien.

Pour le traitement de la maladie de Parkinson et du syndrome.

La lévodopa / Carbidopa Mylan est un gel pour l'administration intestinale persévérant. Pour une administration à long terme, le gel doit être administré avec une pompe portable directement dans le duodénum ou le jéjunum supérieur par un tube permanent par gastrostomie endoscopique percutée avec un tube transabdominale externe et un tube intestinal interne. Alternativement, une gastrojejunostomie radiologique peut être envisagée si la gastrostomie endoscopique percutée ne convient pas pour une raison quelconque. L'établissement du port transabdominal et les ajustements posologiques doivent être effectués en association avec une clinique neurologique.

L'onu tube nasoduodénal / nasojejunal temporaire doit être envisagé de verser de déterminer si le patient répond favorablement à cette méthode de traitement avant qu'une gastrostomie endoscopique percutanée permanente avec tube jéjunal (PEG-J) ne soit placée. Dans les cas où le médecin considère que cette évaluation n'est pas nécessaire, la phase de test nasojejunal peut être abandonnée et le traitement initié directement avec le placement du PEG-J. La dose doit être ajustée à une réponse clinique optimale pour le patient individuel, ce qui signifie maximiser le temps fonctionnel pendant la journée en minimisant le nombre et la durée des épisodes d'arrêt (bradykinésie) et en minimisant le temps avec une dyskinésie invalidante. Voir recommandations sous Dosage.

Lévodopa / Carbidopa Mylan doit être initialement administré en monothérapie. Si nécessaire, d'autres médicaments contre la maladie de Parkinson peuvent être pris simultanément. Pour l'administration de Levodopa / Carbidopa Mylan, seule la pompe CADD-legacy 1400 (CE 0473) doit être utilisée. Un manuel avec des instructions pour l'utilisation de la pompe à système portatif hne livré avec la pompe.

Le traitement par Lévodopa / Carbidopa Mylan à l'aide d'un tube permanent peut être interrompu à tout moment en retirant le tube et en laissant la plaie guérir. Le traitement doit ensuite se poursuivre par des médicaments oraux comprenant lévodopa / carbidopa.

Dosage:

La dose totale / jour de Lévodopa / Carbidopa Mylan est composée de trois doses ajustées individuellement: la dose en bolus du matin, la dose d'entretien continue et les doses supplémentaires en bolus administrées pendant environ 16 heures. En plus de la journée, si médicalement justifié Levodopa/Carbidopa Mylan peut être administré pendant la nuit.

Les cassettes de médicaments sont à usage unique et ne doivent pas être utilisées plus de 16 heures, même si certains médicaments restent. Ne réutilisez pas une cassette ouverte.

À la fin du temps de stockage, le gel peut devenir légèrement jaune. Cela n'influence pas la concentration du médicament ou du traitement.

La Dose du matin: La dose de bolus du matin est administrée par la pompe pour atteindre rapidement le niveau de dose thérapeutique (dans les 10-30 minutes). La dose doit être basée sur l'apport matinal précédent de lévodopa du patient le volume pour remplir le tube. La dose totale du matin hne généralement de 5 à 10 ml, correspondant à 100-200 mg de lévodopa. La dose totale du matin ne doit pas dépasser 15 ml (300 mg de lévodopa).

La Dose d'entretien persévérant: La dose d'entretien, hne, réglable par paliers de 2 mg/heure (0,1 ml/heure). La dose doit être calculée en fonction de l'apport quotidien précédent de lévodopa du patient. En cas d'arrêt des médicaments complémentaires, la dose de Lévodopa/Carbidopa Mylan doit être ajustée. La dose d'entretien continuer hne ajustée individuellement. Il doit être maintenu dans une plage de 1 à 10 ml/heure (20 à 200 mg de lévodopa/heure) et est généralement de 2 à 6 ml/heure (40 à 120 mg de lévodopa/heure). La dose quotidienne maximale recommandée est de 200 ml. Dans des cas exceptionnels, une dose plus élevée peut être nécessaire.

Exemple:

Prise quotidienne de lévodopa sous forme de Lévodopa / Carbidopa Mylan: 1640 mg / jour

La dose du bolus du matin: 140 mg = 7 ml (à l'exclusion du volume de verser remplir le tube intestinal)

Dose d'entretien continu: 1500 mg / jour

1500 mg/jour: 20 mg / ml = 75 ml de Lévodopa / Carbidopa Mylan par jour

L'apport hne calculé sur 16 heures: 75 ml / 16 heures = 4,7 ml/heure.

Doses supplémentaires de bolus: À administrer selon les besoins si le patient devient hypokinétique pendant la journée. La dose supplémentaire doit être ajustée individuellement, normalement 0,5-2,0 ml. Dans de rares cas, une dose plus élevée peut être nécessaire. Si le besoin de doses supplémentaires en bolus dépasse 5 par jour, la dose d'entretien doit être augmentée.

Après le réglage de la dose initiale, des ajustements fins de la dose en bolus du matin, de la dose d'entretien et des doses supplémentaires en bolus doivent être effectués sur quelques semaines.

Surveillance du traitement: Une détermination soudaine de la réponse au traitement avec des fluctuations motrices récurrentes devrait conduire à soupçonner que la partie distale du tube a été déplacée du duodénum/jéjunum dans l'estomac. L'emplacement du tube doit être déterminé par rayons X et l'extrémité du tube repositionnée sur le duodénum/jéjunum.

Populations Particulières

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation pertinente de Lévodopa/Carbidopa Mylan dans la population pédiatrique dans l'indication de la maladie de Parkinson avancée sensible à la lévodopa avec fluctuations motrices sévères et hyper/dyskinésie.

Population Gériatrique

Il existe une expérience considérable dans l'utilisation de la lévodopa/carbidopa chez les patients âgés. Les doses pour tous les patients, y compris la population gériatrique, sont ajustées individuellement par titrage.

Insuffisance rénale / hépatique

Il n'existe aucune étude sur la pharmacocinétique de la carbidopa et de la lévodopa chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. L'administration de Lévodopa / Carbidopa Mylan est individualisée par une titration à effet optimal (qui correspond à des expositions plasmatiques à la lévodopa et à la carbidopa optimisées individuellement), par conséquent, les effets potentiels d'une insuffisance hépatique ou rénale sur l'exposition à la lévodopa et à la carbidopa sont indirectement pris en compte dans la titration de la dose. L'ajustement posologique doit être effectué avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique sévère.

Interruption du traitement

Dans le cas de la suspicion ou de diagnostic avec un seuil de confusion diminué, la pompe du patient ne doit être manipulée que par le personnel infirmier ou un soignant.

Lorsqu'une cassette est sur le point d'être utilisée, elle doit être fixée à la pompe portative et le système connecté au tube nasoduodénal ou au tube duodénal/jéjunal pour l'administration, conformément aux instructions données.

Les comprimés 'Levodopa / Carbidopa Mylan'et' Half Levodopa / Carbidopa Mylan'maintiennent un rapport carbidopa / lévodopa 1: 4 ('Levodopa/Carbidopa Mylan': carbidopa 50 mg/levodopa 200 mg, 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' 25 mg / 100 mg par comprimé). La posologie quotidienne de Lévodopa / Carbidopa Mylan ' doit être déterminée par titre minutieux. Les patients doivent être extrêmement surveillés pendant la période d'adaptation posologique, en particulier en ce qui concerne l'apparition ou l'aggravation de nausées ou de mouvements involontaires anormaux, y compris les dyskinésies, la chorée et la dystonie.

Voie d'administration: voie orale

"La lévodopa / Carbidopa Mylan" et "La Moitié de la Lévodopa/Carbidopa Mylan" ne peuvent être administrés que sous forme de comprimés entiers. Afin que les propriétés de libération contrôlée du produit puissent être maintenues, les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ou réduits de moitié.

Les médicaments antiparkinson standard, autres que la lévodopa seule, peuvent être poursuivis pendant l'administration de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou de 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan', bien que leur posologie puisse devoir être ajustée. Étant donné que la carbidopa empêche l'inversion des effets de la lévodopa causés par la pyridoxine, 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' peuvent être administrés aux patients recevant un supplément de pyridoxine (vitamine B6).

La Dose Initiale

Patients actuellement traités par des combinaisons conventionnelles lévodopa / inhibiteur de la décarboxylase

La posologie de 'Levodopa / Carbidopa Mylan' doit être initialement substituée à une quantité qui ne fournit pas plus d ' environ 10% de lévodopa en plus par jour lorsque des doses plus élevées sont administrées (plus de 900 mg par jour). L'intervalle entre les doses doit être prolongé de 30 à 50% à des intervalles allant de 4 à 12 heures. Il est recommandé de donner la plus petite dose, si les doses divisées ne sont pas égales, à la fin de la journée. La dose doit être augmentée davantage en fonction de la réponse clinique, comme indiqué ci-dessous sous " Titration". Des doses qui fournissent jusqu'à 30% de lévodopa en plus par jour peuvent être nécessaires

Un guide de substitution du traitement "Lévodopa / Carbidopa Mylan" pour les associations conventionnelles d'inhibiteurs de la lévodopa/décarboxylase est présenté dans le tableau ci-dessous:

Ligne directrice pour la conversion de 'Sinemet' fr 'Lévodopa / Carbidopa Mylan'

'Half Levodopa / Carbidopa Mylan' est disponible pour faciliter le titrage lorsque des étapes de 100 mg sont nécessaires.

Patients actuellement traités par la lévodopa seule

La Lévodopa doit être arrêtée au moins huit heures avant le début du traitement par 'Levodopa/Carbidopa Mylan'. Chez les patients atteints d'une maladie légère à modérée, la dose initiale recommandée est d'un comprimé de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' deux fois par jour.

Patients ne recevant pas de lévodopa

Chez les patients atteints d'une maladie légère à modérée, la dose initiale recommandée est d'un comprimé de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' deux fois par jour. Les doses initiales ne doivent pas dépasser 600 mg par jour de lévodopa, ni être administrées à des intervalles inférieurs à six heures.

Titrage

Après le début du traitement, les doses et les intervalles posologiques peuvent être augmentés ou diminués, en fonction de la réponse thérapeutique. La plupart des patients ont été traités de manière adéquate avec deux à huit comprimés par jour de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' administrés en doses fractionnées à des intervalles allant de quatre à douze heures pendant la journée de veille. Des doses plus élevées (jusqu'à 12 comprimés) et des intervalles plus courts (moins de quatre heures) ont été utilisés, mais ne sont généralement pas recommandés.

Lorsque les doses de Lévodopa / Carbidopa Mylan sont administrées à intervalles de moins de quatre heures, ou si les doses divisées ne sont pas égales, il est recommandé d'administrer les doses les plus petites à la fin de la journée. Chez certains patients, l'apparition de l'effet de la première dose matinale peut être retardée jusqu'à une heure par rapport à la réponse habituellement obtenue à partir de la première dose matinale de 'Sinemet'.

L'onu intervient d'au moins trois jours entre les ajustements posologiques hne recommande.

Entretien

La maladie de Parkinson étant progressive, des évaluations cliniques périodiques sont recommandées et un ajustement de la posologie de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou de 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' peut être nécessaire.

Ajout d'autres médicaments antiparkinson

Des agents anticholinergiques, des agonistes dopaminergiques et de l'amantadine peuvent être administrés avec 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan'. Une adaptation posologique de la Lévodopa / Carbidopa Mylan' ou de ' la Moitié de la Lévodopa/Carbidopa Mylan 'peut être nécessaire lorsque la scé agents sont ajoutés à un schéma thérapeutique existant versez' Lévodopa/Carbidopa Mylan 'ou'Half de Lévodopa/Carbidopa Mylan'.

Interruption du traitement

Les patients doivent être observés attentivement si une réduction brutale ou un arrêt du traitement par 'Levodopa/Carbidopa Mylan 'ou' Half Levodopa/Carbidopa Mylan 'est nécessaire, en particulier si le patient reçoit des antipsychotiques (voir 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").

Utilisation chez les enfants

L'innocuité et l'efficacité de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou de 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' chez les nourrissons et les enfants n'ont pas été établies, et son utilisation chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Pour être pris par voie orale.

La posologie quotidienne optimale de' Levodopa/Carbidopa Mylan ' doit être déterminée par une titration minutieuse chez chaque patient.

Les comprimés 'Levodopa / Carbidopa Mylan' sont disponibles dans un rapport de 1: 4 ou 1: 10 de carbidopa par rapport à la lévodopa afin de permettre une titration fine de la posologie pour chaque patient.

Considérations Générales

Des études montrent que la dopa-décarboxylase périphérique est complètement inhibée (saturée) par la carbidopa à des doses comprises entre 70 et 100 mg par jour. Les patients recevant moins de cette quantité de carbidopa sont plus susceptibles de ressentir des nausées et des vomissements.

Les médicaments antiparkinsoniens standard, autres que la lévodopa seule, peuvent être poursuivis pendant l'administration de 'Levodopa/Carbidopa Mylan', bien que leur posologie puisse devoir être ajustée.

Étant donné que les effets thérapeutiques et irréversibles sont observés plus rapidement avec 'Levodopa / Carbidopa Mylan' qu'avec la lévodopa, les patients doivent être surveillés attentivement pendant la période d'adaptation posologique. Les mouvements involontaires, en particulier le blépharospasme, sont un signe précoce utile d'un excès de dose chez certains patients.

Patients ne recevant pas de lévodopa

La posologie peut être mieux initiée avec un comprimé de 'Levodopa/Carbidopa Mylan Plus 25 mg/100 mg' trois fois par jour. Ce schéma posologique fournit 75 mg de carbidopa par jour. La posologie peut être augmentée d'un comprimé de 'Levodopa/Carbidopa Mylan 12,5 mg/50 mg' ou de 'Levodopa/Carbidopa Mylan Plus 25 mg/100 mg' tous les jours ou tous les deux jours, selon les besoins, jusqu'à ce qu'une dose équivalente de huit comprimés de 'Levodopa/Carbidopa Mylan Plus 25 mg/100 mg' par jour soit atteinte.

Si 'Levodopa / Carbidopa Mylan 10 mg/100 mg Comprimés' ou 'Levodopa / Carbidopa Mylan 12,5 mg / 50 mg Comprimés' sont utilisés, la posologie peut être initiée avec un comprimé trois ou quatre fois par jour. Une titration vers le haut peut être nécessaire chez certains patients pour obtenir une dose optimale de carbidopa. La posologie peut être augmentée d'un comprimé tous les jours ou tous les deux jours jusqu'à ce qu'un total de huit comprimés (deux comprimés q. d. s.) soit atteint.

La réponse a été observée en une journée, et parfois après une dose. Les doses pleinement efficaces sont généralement atteintes dans les sept jours par rapport à des semaines ou des mois avec la lévodopa seule.

'La lévodopa / Carbidopa Mylan 12,5 mg/50 mg Comprimés 'ou' La Lévodopa/Carbidopa Mylan 10 mg / 100 mg Comprimés ' peuvent être utilisés pour faciliter l'ajustement posologique en fonction des besoins de chaque patient.

Patients recevant de la lévodopa

Arrêter la lévodopa au moins 12 heures (24 heures pour les préparations à libération lente) avant de commencer le traitement par 'Levodopa/Carbidopa Mylan'. La façon la plus simple de le faire est de donner 'Levodopa/Carbidopa Mylan' comme première dose matinale après une nuit sans lévodopa. La dose de Lévodopa / Carbidopa Mylan ' doit être d'environ 20% de la dose quotidienne précédente de lévodopa.

Les patients prenant moins de 1 500 mg de lévodopa par jour doivent commencer à prendre un comprimé de 'Levodopa/Carbidopa Mylan Plus 25 mg/100 mg' trois ou quatre fois par jour en fonction des besoins du patient. La dose initiale suggérée pour la plupart des patients prenant plus de 1 500 mg de lévodopa par jour est d'un comprimé de 'Levodopa/Carbidopa Mylan 25 mg/250 mg' trois ou quatre fois par jour.

Entretien

Le traitement par 'Levodopa / Carbidopa Mylan' doit être individualisé et ajusté progressivement en fonction de la réponse. Lorsqu'une plus grande proportion de carbidopa est nécessaire, chaque comprimé de 'Levodopa/Carbidopa Mylan 10 mg/100 mg' peut être remplacé par un comprimé de 'Levodopa/Carbidopa Mylan Plus 25 mg/100 mg' ou de 'Levodopa/Carbidopa Mylan 12,5 mg / 50 mg'.

Lorsque plus de lévodopa est nécessaire, 'Levodopa / Carbidopa Mylan 25 mg/250 mg Comprimés' doit être substitué à la dose d'un comprimé trois ou quatre fois par jour. Si nécessaire, la posologie de 'Levodopa/Carbidopa Mylan 25 mg/250 mg Comprimés' peut être augmentée d'un comprimé tous les jours ou tous les deux jours jusqu'à un maximum de huit comprimés par jour. Expérience avec une dose quotidienne totale supérieure à 200 mg de carbidopa.

Patients recevant de la lévodopa avec un autre inhibiteur de la décarboxylase

Lors du transfert d'un patient à 'Levodopa/Carbidopa Mylan' en association avec un autre inhibiteur de la décarboxylase, cesser la posologie au moins 12 heures avant le début de 'Levodopa/Carbidopa Mylan'. Commencez par une dose de 'Levodopa / Carbidopa Mylan' qui fournira la même quantité de lévodopa que celle contenue dans l'autre association lévodopa/décarboxylase inhibiteur.

Patients recevant d'autres agents antiparkinsoniens

Les données actuelles indiquent que d'autres agents antiparkinsoniens peuvent être maintenus lorsque 'Levodopa / Carbidopa Mylan' est introduit, bien que la posologie puisse devoir être ajustée conformément aux recommandations des fabricants.

Utilisation chez les enfants

La tolérance de l'association Lévodopa/Carbidopa Mylan ' chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été établie et son utilisation chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Utilisation chez les personnes âgées

Il existe une grande expérience dans l'utilisation de ce produit chez les patients âgés. Les recommandations énoncées ci-dessus reflètent les données cliniques tirées de cette expérience.

La lévodopa / Carbidopa Mylan hne contre-indiqué chez les patients présents:

- hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients énumérés dans la rubrique 6.1.

- glaucome à angle étroit

- insuffisance cardiaque sévère

- arythmie cardiaque sévère

- l'accident vasculaire cérébral aigu

- les inhibiteurs non sélectifs de la MAO et les inhibiteurs sélectifs de la MAO de type A sont contre-indiqués avec Levodopa / Carbidopa Mylan. Ces inhibiteurs doivent être arrêtés au moins deux semaines avant le début du traitement par Lévodopa/Carbidopa Mylan. Lévodopa / Carbidopa Mylan peut être administré en même temps que la dose recommandée par le fabricant d'un inhibiteur de la MAO avec sélectivité pour la MAO de type B (par exemple, sélégiline HCl).

- les conditions dans lesquelles les énergies sont contre-indiquées, par exemple le phéochromocytome, l'hyperthyroïdie et le syndrome de Cushing.

Étant donné que la lévodopa peut activer un mélanome malin, Levodopa/Carbidopa Mylan ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des lésions cutanées suspectes non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome.

"La lévodopa / Carbidopa Mylan" ou "La Moitié de la Lévodopa / Carbidopa Mylan" ne doivent pas être administrés lorsque l'administration d'une amine sympathomimétique hne contre-indiquée.

Les inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO) sont contre-indiqués avec 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan'. Du ces inhibiteurs doivent être arrêtés au moins deux semaines avant le début du traitement par" la Lévodopa/Carbidopa Mylan "ou" la Moitié de la Lévodopa/Carbidopa Mylan". 'Levodopa / Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa / Carbidopa Mylan' peuvent être administrés en même temps que la dose recommandée par le fabricant d'un inhibiteur de la MAO présentant une sélectivité pour la MAO de type B (par exemple, chlorhydrate de sélégiline) (Voir 4.5 " Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'intervention").

'Levodopa / Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa / Carbidopa Mylan' est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants de ce médicament et chez les patients atteints de glaucome à angle étroit.

Étant donné que la lévodopa peut activer un mélanome malin, 'Levodopa / Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des lésions cutanées suspectes non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome.

Utilisation chez les patients atteints de psychoses graves.

Les inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO) sont contre-indiqués avec 'Levodopa/Carbidopa Mylan'. De ces inhibiteurs doivent être arrêtés au moins deux semaines avant le début du traitement par 'la Lévodopa/Carbidopa Mylan'. 'Levodopa / Carbidopa Mylan' peut être administré en même temps que la dose recommandée par le fabricant d'un inhibiteur de la MAO avec sélectivité pour la MAO de type B (par exemple, chlorhydrate de sélégiline). (Voir 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction'.)

'Levodopa / Carbidopa Mylan' est contre-indiqué chez les patients atteints de glaucome à angle étroit et chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants de ce médicament.

Étant donné que la lévodopa peut activer un mélanome malin, elle ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des lésions cutanées suspectes non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome.

Utilisation chez les patients atteints de psychoses graves.

Voir aussi 4.6 Grossesse et allaitement'.

Plusieurs mises en garde et précautions ci-dessous sont génériques vers la lévodopa et, par conséquent, versez également la Lévodopa/Carbidopa Mylan.

- Levodopa / Carbidopa Mylan n'est pas recommandé pour le traitement des réactions extrapyramidales induites par le médicament.

- Le traitement par Lévodopa/Carbidopa Mylan doit être administré avec prudence aux patients présentant une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire sévère, un asthme bronchique, une maladie rénale, hépatique ou endocrinienne, ou des antécédents d'ulcère peptique ou de convulsions.

- Chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et présentant des arythmies résidentielles nodales auriculaires ou ventriculaires, la fonction cardiaque doit être surveillée avec une attention particulière pendant la période d'ajustement posologique initiale.

- Tous les patients traités par Lévodopa/Carbidopa Mylan doivent être surveillés de près afin de déceler des changements mentaux, une dépression avec tendance suicidaire et d'autres changements mentaux graves. Les patients atteints de psychose passée ou actuelle doivent être traités avec prudence.

- Administration concomitante d'antipsychotiques ayant des propriétés de blocage des récepteurs de la dopamine, en particulier D₂ les antagonistes des récepteurs doivent être effectués avec prudence et le patient doit être soigneusement observé pour la perte de l'effet antiparkinsonien ou l'aggravation des symptômes parkinsoniens, voir rubrique 4.5.

-Les patients atteints de glaucome chronique grand angle peuvent être traités avec prudence par Lévodopa/Carbidopa Mylan, à condition que la pression intra-oculaire soit bien contrôlée et que le patient soit surveillé attentivement pour détecter toute modification de la pression intra-oculaire.

- Lévodopa / Carbidopa Mylan peut induire une hypotension orthostatique.

- La lévodopa a été associée à une somnolence et à des épisodes d'apparition soudaine du sommeil chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et il faut donc faire preuve de prudence lors de la conduite et de l'utilisation de machines.

- Un complexe symptomatique ressemblant au Syndrome malin des Neuroleptiques (SMN), y compris la rigidité musculaire, l'augmentation de la température corporelle, les changements mentaux (e.g. agitation, confusion, coma) et augmentation de la créatine phosphokinase sérique, ont été rapportés lors de l'arrêt brutal des médicaments anti-parkinsoniens. Une rhabdomyolyse secondaire à un Syndrome malin des Neuroleptiques ou à des dyskinésies sévères ont été rarement observées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Par conséquent, les patients doivent être soigneusement observés lorsque la dose d'association lévodopa / carbidopa est brusquement réduite ou interrompue, en particulier si le patient reçoit des antipsychotiques. Ni SGEN ni rhabdomyolyse n'ont été rapportés en association avec la Lévodopa / Carbidopa Mylan.

- Les patients doivent être régulièrement surveillés pour le développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être informés que des symptômes comportementaux de troubles du contrôle des impulsions, notamment le jeu pathologique, une augmentation de la libido et de l'hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, une frénésie alimentaire et une alimentation compulsive, peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, comprenant Lévodopa/Carbidopa Mylan. L'examen du traitement hne recommande si de tels symptômes se développent

- Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson ont un risque plus élevé de développer un mélanome que la population générale. Il n'est pas clair si l'augmentation du risque observée était due à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson. Par conséquent, les patients et les fournisseurs sont invités à surveiller régulièrement les mélanomes lors de l'utilisation de la Lévodopa/Carbidopa Mylan verser toute indication. Idéalement, des examens périodiques de la peau devraient être effectués par des personnes qualifiées (par exemple, des dermatologues)

- Si une anesthésie générale est nécessaire, le traitement par Lévodopa/Carbidopa Mylan peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement doit être arrêté temporairement, Levodopa / Carbidopa Mylan à la même dose que précédemment peut être repris dès que la prise orale de liquide est autorisée.

- La dose de Lévodopa / Carbidopa Mylan peut devoir être ajustée à la baisse afin d'éviter les dyskinésies induites par la lévodopa.

- Une évaluation périodique de la fonction hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale est recommandée pendant le traitement prolongé par Lévodopa/Carbidopa Mylan.

- Lévodopa / Carbidopa Mylan contiennent de l'hydrazine, un produit de dégradation de la carbidopa qui peut être génotoxique et éventuellement cancérigène. La dose quotidienne moyenne recommandée de Lévodopa / Carbidopa Mylan est de 100 ml, contenant 2 g de lévodopa et 0,5 g de carbidopa. La dose quotidienne maximale recommandée est de 200 ml. Cela comprend l'hydrazine à une exposition moyenne de 4 mg/jour, avec un maximum de 8 mg/jour. La signification clinique de cette exposition à l'hydrazine n'est pas connue.

- Une intervention chirurgicale antérieure dans la partie supérieure de l'abdomen peut entraîner des difficultés à effectuer une gastrostomie ou une jéjunostomie.

- Les complications rapportées dans les études cliniques et observées après la commercialisation comprennent le bézoard, l'iléus, l'érosion/ulcère du site implantaire, l'hémorragie intestinale, l'ischémie intestinale, l'obstruction intestinale, la perforation intestinale, l'intussusception, la pancréatite, la péritonite, le pneumopéritoine et l'infection postopératoire de la plaie. Les bezoars sont des concrétions conservées de matériaux indigestes (tels que des fibres non digestibles de légumes ou de fruits) dans le tractus intestinal. La plupart des bezoars résident dans l'estomac mais les bezoars peuvent être rencontrés ailleurs dans le tractus intestinal. Un bezoar autour de l'extrémité du tube jéjunal peut fonctionner comme un point principal pour l'obstruction intestinale ou la formation de l'intussusception. La douleur abdominale peut être un symptôme des complications énumérées ci dessus. Certains événements peuvent entraîner des résultats graves, tels que la chirurgie et / ou la mort. Les patients doivent être avisés d'aviser leur médecin s'ils présentent l'un des symptômes associés aux événements ci dessus

- Une capacité réduite à manipuler le système (pompe, raccords de tubes) peut entraîner des complications. Chez ces patients, de l'onu soignant (p. ex. une infirmière, une infirmière auxiliaire ou un proche parent) doit aider le patient.

- Une aggravation soudaine ou progressive de la bradykinésie peut indiquer une obstruction de l'appareil pour quelque raison que ce soit et doit être explorée.

- Le syndrome de dérégulation dopaminergique (DDS) est un trouble addictif entraînant une utilisation excessive du produit observé chez certains patients traités par lévodopa/carbidopa.).

Utilisation chez les enfants

L'innocuité et l'efficacité de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou de 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' chez les nourrissons et les enfants n'ont pas été établies, et son utilisation chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

"La lévodopa / Carbidopa Mylan" ou "La Moitié de la Lévodopa / Carbidopa Mylan" ne doivent pas être administrés lorsque l'administration d'une amine sympathomimétique hne contre-indiquée.

Les inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO) sont contre-indiqués avec 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan'. Du ces inhibiteurs doivent être arrêtés au moins deux semaines avant le début du traitement par" la Lévodopa/Carbidopa Mylan "ou" la Moitié de la Lévodopa/Carbidopa Mylan". 'Levodopa / Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa / Carbidopa Mylan' peuvent être administrés en même temps que la dose recommandée par le fabricant d'un inhibiteur de la MAO présentant une sélectivité pour la MAO de type B (par exemple, chlorhydrate de sélégiline) (Voir 4.5 " Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'intervention").

'Levodopa / Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa / Carbidopa Mylan' est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants de ce médicament et chez les patients atteints de glaucome à angle étroit.

Étant donné que la lévodopa peut activer un mélanome malin, 'Levodopa / Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des lésions cutanées suspectes non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome.

Utilisation chez les patients atteints de psychoses graves.

Lorsque les patients reçoivent de la lévodopa en monothérapie, la lévodopa doit être arrêtée au moins huit heures avant le début du traitement par 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' (au moins 12 heures si la lévodopa à libération lente a été administrée).

Des dyskinésies peuvent survenir chez les patients précédemment traités par la lévodopa seule car la carbidopa permet à plus de lévodopa d'atteindre le cerveau et, par conséquent, à plus de dopamine de se former. L'apparition de dyskinésies peut nécessiter une réduction de la posologie.

'Levodopa / Carbidopa Mylan' et 'Half Levodopa / Carbidopa Mylan' ne sont pas recommandés pour le traitement des réactions extrapyramidales induites par le médicament ou pour le traitement de la chorée de Huntingdon.

D'après le profil pharmacocinétique de 'Levodopa / Carbidopa Mylan', l'apparition de l'effet chez les patients atteints de dyskinésie matinale peut être plus lente qu'avec 'Sinemet' classique. L'incidence des dyskinésies est légèrement plus élevée pendant le traitement par ' Levodopa / Carbidopa Mylan 'qu'avec' Sinemet ' classique (16,5% vs 12,2%) chez les patients avancés présentant des fluctuations motrices.

'Levodopa / Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' doivent être administrés avec prudence aux patients atteints d'une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire sévère, d'asthme bronchique, d'une maladie rénale, hépatique ou endocrinienne, ou ayant des antécédents d'ulcère peptique ou de convulsions.

Des précautions doivent être prises lors de l'administration de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou de 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' aux patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde récents et présentant une arythmie résiduelle auriculaire, nodale ou ventriculaire. Chez ces patients, la fonction cardiaque doit être surveillée avec une attention particulière pendant la période d'administration initiale de la posologie et du titrage.

La lévodopa a été associée à une somnolence et à des épisodes d'apparition soudaine du sommeil. L'apparition soudaine de sommeil pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans sensibilisation ou signes avant-coureurs, a été signalée très rarement. Les patients doivent en être informés et être invités à faire preuve de prudence en conduisant ou en utilisant des machines pendant le traitement par lévodopa. Les patients qui ont connu une somnolence et / ou un épisode d'apparition soudaine du sommeil doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines. En outre, une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement peuvent être envisagés

Comme avec la lévodopa, 'Lévodopa/Carbidopa Mylan' ou "la Moitié de la Lévodopa / Carbidopa Mylan' peuvent provoquer des mouvements involontaires et des troubles mentaux. Les patients ayant des antécédents de mouvements involontaires graves ou d'épisodes psychotiques traités par la lévodopa seule ou l'association lévodopa/inhibiteur de la décarboxylase doivent être soigneusement observés lorsque' Levodopa / Carbidopa Mylan ' ou 'Half Levodopa / Carbidopa Mylan' est substitué. On pense que ces réactions sont dues à une augmentation de la dopamine cérébrale après l'administration de lévodopa et que l'utilisation de 'Levodopa / Carbidopa Mylan 'ou de' Half Levodopa/Carbidopa Mylan ' peut entraîner une récidive. Une réduction de la posologie peut être nécessaire. Tous les patients doivent être observés attentivement pour le développement de la dépression avec des tendances suicidaires concomitantes. Les patients atteints de psychoses passées ou actuelles doivent être traités avec prudence

Un complexe symptomatique ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques comprenant une rigidité musculaire, une température corporelle élevée, des changements mentaux et une augmentation de la créatine phosphokinase sérique a été rapporté lorsque les agents antiparkinsoniens ont été retirés brusquement. Par conséquent, les patients doivent être observés attentivement lorsque la posologie des combinaisons carbidopa-lévodopa est réduite brusquement ou interrompue, en particulier si le patient reçoit des antipsychotiques.

Les patients atteints de glaucome chronique grand angle peuvent être traités avec prudence par 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan', à condition que la pression intraoculaire soit bien contrôlée et que le patient soit surveillé attentivement pour détecter toute modification de la pression intraoculaire pendant le traitement.

Des évaluations périodiques de la fonction hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale sont recommandées pendant le traitement prolongé.

Si une anesthésie générale est nécessaire, 'Levodopa / Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa / Carbidopa Mylan' peut être poursuivi tant que le patient est autorisé à prendre un médicament par voie orale. Si le traitement est interrompu temporairement, la posologie habituelle doit être administrée dès que le patient est en mesure de prendre un médicament oral.

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson ont un risque plus élevé de développer un mélanome que la population générale (environ 2 à 6 fois plus élevé). On ne sait pas si l'augmentation du risque observée était due à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs tels que les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson. Par conséquent, les patients et les fournisseurs sont invités à surveiller régulièrement la présence de mélanomes lors de l'utilisation de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' pour toute indication. Idéalement, des examens périodiques de la peau devraient être effectués par des personnes qualifiées (p. ex., des dermatologues)

Les Tests De Laboratoire

Des anomalies dans divers tests de laboratoire sont survenues avec des préparations de carbidopa-lévodopa et peuvent survenir avec 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan'. Ceux-ci incluent des élévations des tests de la fonction hépatique tels que la phosphatase alcaline, le SGOT (AST), le SGPT (ALT), la LDH, la bilirubine, l'azote urinaire sanguin, la créatinine, l'acide urique et le test de Coombs positif.

Les préparations de carbidopa-lévodopa peuvent provoquer une réaction faussement positive pour les corps cétoniques urinaires lorsqu'un ruban d'essai est utilisé pour déterminer la cétonurie. Cette réaction ne sera pas altérée en faisant bouillir l'échantillon d'urine. Faussement négatifs peuvent résulter de l'utilisation du glucose-oxydase méthodes d'essai pour la glycosurie.

Une diminution du taux d'hémoglobine et d'hématocrite, une augmentation de la glycémie et des globules blancs, des bactéries et du sang dans les urines ont été rapportées avec le standard'Inemet'.

Le syndrome de dérégulation dopaminergique (DDS) est un trouble addictif entraînant une utilisation excessive du produit observé chez certains patients traités par carbidopa/ lévodopa.).

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être régulièrement surveillés pour le développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être informés que des symptômes comportementaux de troubles du contrôle des impulsions, notamment le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, les dépenses ou achats compulsifs, la frénésie alimentaire et l'alimentation compulsive, peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris Sinémet. L'examen du traitement hne recommande si de tels symptômes se développent.

'Levodopa / Carbidopa Mylan' n'est pas recommandé dans le traitement des réactions extrapyramidales induites par le médicament.

"Levodopa / Carbidopa Mylan" doit être administré avec prudence aux patients présentant une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire grave, un asthme bronchique, une maladie rénale, hépatique ou endocrinienne ou des antécédents d'ulcère gastro-duodénal (en raison de la possibilité d'une hémorragie gastro-intestinale supérieure).

Des précautions doivent être prises lors de l'administration de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' à des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et présentant des arythmies auriculaires ou ventriculaires résiduelles. La fonction cardiaque doit être surveillée avec une attention particulière chez ces patients pendant la période d'ajustement posologique initiale.

La lévodopa a été associée à une somnolence et à des épisodes d'apparition soudaine du sommeil. L'apparition soudaine de sommeil pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans sensibilisation ou signes avant-coureurs, a été signalée très rarement. Les patients doivent en être informés et être invités à faire preuve de prudence en conduisant ou en utilisant des machines pendant le traitement par lévodopa. Les patients qui ont connu une somnolence et / ou un épisode d'apparition soudaine du sommeil doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines. En outre, une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement peuvent être envisagés

Tous les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter l'apparition de changements mentaux, de dépression avec des tendances suicidaires et d'autres comportements antisociaux graves. Les patients atteints de psychoses actuelles doivent être traités avec prudence.

Des dyskinésies peuvent survenir chez les patients précédemment traités par la lévodopa seule car la carbidopa permet à plus de lévodopa d'atteindre le cerveau et, par conséquent, à plus de dopamine de se former. L'apparition de dyskinésies peut nécessiter une réduction de la posologie.

Comme avec la lévodopa,' Levodopa/Carbidopa Mylan ' peut provoquer des mouvements involontaires et des troubles mentaux. Les patients ayant des antécédents de mouvements involontaires graves ou d'épisodes psychotiques traités par la lévodopa seule doivent être soigneusement observés lorsque 'Levodopa / Carbidopa Mylan' est remplacé. On pense que ces réactions sont dues à une augmentation de la dopamine cérébrale après l'administration de lévodopa, et l'utilisation de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' peut provoquer une récidive. Un syndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques comprenant une rigidité musculaire, une température corporelle élevée, des changements mentaux et une augmentation de la créatine phosphokinase sérique a été rapporté avec le retrait brutal des agents antiparkinsoniens. Par conséquent, toute réduction ou arrêt brusque de la posologie de 'Levodopa / Carbidopa Mylan' doit être soigneusement observé, en particulier chez les patients qui reçoivent également des neuroleptiques

L'administration concomitante de médicaments psychoactifs tels que les phénothiazines ou les butyrophénones doit être effectuée avec prudence et le patient doit être soigneusement observé pour la perte de l'effet antiparkinsonien. Les patients ayant des antécédents de convulsions doivent être traités avec prudence.

Comme avec la lévodopa, une évaluation périodique de la fonction hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale est recommandée pendant le traitement prolongé.

Les patients atteints de glaucome chronique grand angle peuvent être traités avec prudence par 'Levodopa/Carbidopa Mylan', à condition que la pression intra-oculaire soit bien contrôlée et que le patient soit surveillé attentivement pour détecter toute modification de la pression intra-oculaire pendant le traitement.

Si une anesthésie générale est nécessaire, le traitement par 'Levodopa/Carbidopa Mylan' peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement doit être arrêté temporairement, 'Levodopa/Carbidopa Mylan' peut être repris dès que le traitement par voie orale peut être pris à la même dose quotidienne que précédemment.

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson ont un risque plus élevé de développer un mélanome que la population générale (environ 2 à 6 fois plus élevé). On ne sait pas si l'augmentation du risque observée était due à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs tels que les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson. Par conséquent, les patients et les fournisseurs sont invités à surveiller régulièrement la présence de mélanomes lors de l'utilisation de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' pour toute indication. Idéalement, des examens périodiques de la peau devraient être effectués par des personnes qualifiées (p. ex., des dermatologues)

Les Tests De Laboratoire

Généralement, les taux sanguins d'azote uréique, de créatinine et d'acide urique sont plus faibles lors de l'administration de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' qu'avec la lévodopa. Les anomalies transitoires comprennent des niveaux élevés d'urée sanguine, d'ASAT (SGOT), d'ALT (SGPT), de LDH, de bilirubine et de phosphatase alcaline.

Une diminution du taux d'hémoglobine, de l'hématocrite, une augmentation de la glycémie et des globules blancs, des bactéries et du sang dans les urines ont été rapportés.

Des tests de Coombs positifs ont été rapportés, à la fois avec 'Levodopa/Carbidopa Mylan' et avec la lévodopa seule.

'Levodopa / Carbidopa Mylan' peut provoquer un résultat faussement positif lorsqu'une jauge est utilisée pour tester la cétone urinaire, et cette réaction n'est pas altérée par l'ébullition de l'urine. L'utilisation de méthodes de glucose oxydase peut donner des résultats faussement négatifs pour la glycosurie.

Le syndrome de dérégulation dopaminergique (DDS) est un trouble addictif entraînant une utilisation excessive du produit observé chez certains patients traités par carbidopa/ lévodopa.).

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être régulièrement surveillés pour le développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être informés que des symptômes comportementaux de troubles du contrôle des impulsions, notamment le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, les dépenses ou achats compulsifs, l'hyperphagie et l'alimentation compulsive, peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris Lévodopa/Carbidopa Mylan. L'examen du traitement hne recommande si de tels symptômes se développent

Levodopa / Carbidopa Mylan peut avoir une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les réponses individuelles aux médicaments peuvent varier."Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").

Les réponses individuelles aux médicaments peuvent varier et certains effets indésirables rapportés avec 'Levodopa / Carbidopa Mylan' peuvent affecter la capacité de certains patients à conduire ou à utiliser des machines."Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").

Les effets indésirables liés au médicament qui survit fréquemment avec le système Lévodopa/Carbidopa Mylan comprennent des nausées et des dyskinésies.

Les effets indésirables liés au dispositif et à la procédure qui survivent fréquemment avec le système Lévodopa/Carbidopa Mylan comprennent des douleurs abdominales, des complications de l'insertion du dispositif, un tissu de granulation excessif, un érythème au site d'incision, une infection de la plaie postopératoire, une décharge post - procédurale, une douleur procédurale et une réaction au site procédural.

La plupart de ces effets irréversibles ont été rapportés au début des études, après la procédure de gastrostomie endoscopique percutée et se sont produits au cours des 28 premiers jours.

Effets indésirables rapportés avec l'association Lévodopa / Carbidopa Mylan

La tolérance de Lévodopa/Carbidopa Mylan a été comparée à la formulation orale standard de lévodopa/carbidopa (100 mg / 25 mg) chez un total de 71 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé qui ont participé à une étude contrôlée active randomisée, en double aveugle, double mannequin, d'une durée de 12 semaines. Des informations supplémentaires sur l'innocence ont été recueillies dans le cadre d'une étude ouverte de 12 mois chez 354 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et d'études d'extension en ouvert.

Une analyse a été réalisée chez les patients ayant reçu Lévodopa / Carbidopa Mylan dans toutes les études, quel que soit le plan d'étude (en double aveugle ou en ouvert) afin de permettre un résumé des effets indésirables liés au médicament. Une autre analyse a été réalisée chez les patients ayant reçu Lévodopa/Carbidopa Mylan ou un gel placebo par le biais d'un PEG-J afin de permettre un résumé des effets indésirables liés à la procédure et au dispositif dans toutes les études, quel que soit le plan d'étude (en double aveugle ou en ouvert).

Le tableau 1 présente les effets indésirables liés au médicament, à la procédure et au dispositif en fonction de la fréquence d'apparition du traitement, quelle que soit la causalité attribuée, ainsi que les effets indésirables identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Levodopa/Carbidopa Mylan.

Tableau 1. Données sur les effets indésirables Tirés des Essais Cliniques et de l'Expérience Post-commercialisation

^L'ONU Eim observée dans les essais cliniques. Les fréquences attribuées reflètent les fréquences des événements irréalisables et sont sans égale à la causalité attribuée par l'enquêteur

^b Les Effets indésirables observés avec l'association Lévodopa / Carbidopa Mylan verser lesquels aucune estimation des fréquences n'était disponible. Les fréquences attribuées sont basées sur des données historiques pour la lévodopa/carbidopa orale.

^C Troubles du contrôle des impulsions: Le jeu pathologique, une augmentation de la libido et de l'hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, une consommation excessive d'alcool et une alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris "Mises en garde et précautions d'emploi").

^d Le syndrome de dérégulation dopaminergique (DDS) est un trouble addictif observé chez certains patients traités par lévodopa/ carbidopa.).

^e La complication de l'insertion du dispositif a été un effet indescriptible fréquemment rapporté pour le tube nasojéjunal et le PEG-J. Cet effet irréversible a été co-rapporté avec au moins 1 des effets irréversibles suivants pour le tube nasojéjunal: douleur oropharyngée, distension abdominale, douleur abdominale, inconfort abdominal, douleur, irritation de la gorge, lésion gastro-intestinale, hémorragie œsophagienne, anxiété, dysphagie et vomissements. Pour le PEG-J, cet effet irréversible a été co-rapporté avec au moins 1 des effets irréversibles suivants: douleur abdominale, inconfort abdominal, distension abdominale, flatulence ou pneumopéritoine. Les autres effets indésirables non graves qui ont été co-rapportés avec une complication de l'insertion de l'appareil comprenaient une gêne abdominale, une douleur abdominale supérieure, un ulcère duodénal, une hémorragie de l'ulcère duodénal, une duodénite érosive, une gastrite érosive, une hémorragie gastro-intestinale, une péritonite, un pneumopéritoine, un ulcère de l'intestin grêle

La luxation du tube intestinal vers l'arrière dans l'estomac ou une obstruction dans l'appareil entraîne la réapparition des fluctuations motrices.

Les effets indésirables supplémentaires suivants (listés dans les termes préférés de MedDRA) ont été observés avec levodopa / carbidopa par voie orale et pourraient survenir avec Levodopa / Carbidopa Mylan:

Tableau 2. Effet indesirable Observé avec Lévodopa / Carbidopa par voie orale

Valeurs de laboratoire: Les anomalies biologiques suivantes ont été rapportées lors du traitement par lévodopa/carbidopa et doivent donc être reconnues lors du traitement par Lévodopa/Carbidopa Mylan: élévation de l'azote urinaire, phosphatases alcalines, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubine, glycémie, créatinine, acide urique et test Coomb positif, et abaissement des valeurs d'hémoglobine et d'hématocrite. Des leucocytes, des bactéries et du sang dans les urines ont été rapportés. La lévodopa / carbidopa, et donc la Lévodopa / Carbidopa Mylan, peuvent provoquer un résultat faussement positif lorsqu'une jauge est utilisée pour tester la cétone urinaire, cette réaction n'est pas altérée par l'ébullition de l'échantillon d'urine. L'utilisation de méthodes de glucose oxydase peut donner des résultats faussement négatifs pour la glucosurie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune:

Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Carte jaune dans Google Play ou Apple App Store

Dans les essais cliniques contrôlés menés chez des patients présentant des fluctuations motrices modérées à sévères, 'Levodopa/Carbidopa Mylan' n'a pas produit d'effets indésirables propres à la formulation à libération modifiée.

L'effet secondaire le plus fréquemment signalé était la dyskinésie (une forme de mouvements involontaires anormaux). Une plus grande incidence de dyskinésies a été observée avec 'Levodopa/Carbidopa Mylan' qu'avec 'Sinemet'.

Les autres effets secondaires fréquemment rapportés (plus de 2%) étaient les suivants: nausées, hallucinations, confusion, vertiges, chorée et sécheresse de la bouche.

Les effets secondaires survenant moins fréquemment (1-2%) étaient: anomalies du rêve, dystonie, somnolence, insomnie, dépression, asthénie, vomissements et anorexie.

Les autres effets secondaires rapportés dans les essais cliniques ou dans l'expérience post-commercialisation comprennent:

Corps dans son ensemble: douleur thoracique, une syncope.

Cardiovasculaire: palpitations, effets orthostatiques y compris épisodes hypotenseurs.

Le système digestif: constipation, diarrhée, dyspepsie, douleurs gastro-intestinales, sombre salive.

Hypersensibilité: angioedème, urticaire, prurit.

Métabolique: amaigrissement.

Système Nerveux/Psychiatrique: syndrome malin des neuroleptiques (voir 4.3 "Contre-indications"), agitation, anxiété, diminution de l'acuité mentale, paresthésie, désorientation, fatigue, céphalées, troubles extrapyramidaux et du mouvement, chute, anomalies de la démarche, crampes musculaires, phénomène marche-arrêt, augmentation de la libido, épisodes psychotiques, y compris délires et idées paranoïaques. La lévodopa est associée à la somnolence et a été très rarement associée à une somnolence diurne excessive et à des épisodes d'apparition soudaine du sommeil.

Respiratoire: dyspnée

Peau: bouffées vasomotrices, alopécie, éruption cutanée, sueur foncée.

Sens Spéciaux: troubles de la vision.

Génito: dark urine.

Les autres effets indésirables qui ont été rapportés avec les associations lévodopa ou lévodopa / carbidopa et qui peuvent être des effets indésirables potentiels avec 'Levodopa / Carbidopa Mylan' sont énumérés ci-dessous:

Cardiovasculaire: les anomalies cardiaques, d'hypertension, de phlébite.

Le système digestif: goût amer, sialorrhée, dysphagie, bruxisme, hoquet, saignement gastro-intestinaux, ballonnements, sensation de brûlure de la langue, développement de l"ulcère duodénal.

Hématologiques: leucopénie, anémie hémolytique et non hémolytique, thrombocytopénie, agranulocytose.

Système nerveux/Psychiatrique: ataxie, engourdissement, augmentation des tremblements de la main, contractions musculaires, blépharospasme, trismus, activation du syndrome de Horner latent, euphorie et démence, dépression avec tendances suicidaires et syndrome de dérégulation dopaminergique.

Description de certains effets indésirables

Le syndrome de dérégulation dopaminergique (DDS) est un trouble addictif observé chez certains patients traités par carbidopa/ lévodopa.).

Troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, l'hyperphagie et l'alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et / ou d'autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris les "Mises en garde et précautions spéciales d'utilisation")

Peau: augmentation de la transpiration.

Sens spéciaux: diplopie, pupilles dilatées, crises oculogyriques.

Génito: rétention urinaire, incontinence urinaire priapisme.

Plongeur: prise de poids, œdème, faiblesse, évanouissement, enrouement, malaise, bouffées de chaleur, sensation de stimulation, schémas respiratoires bizarres, mélanome malin (voir 4.3 Contre-indications), purpura de Henoch-Schonlein.

Des convulsions se sont produites, cependant, une relation causale avec la lévodopa ou les combinaisons lévodopa/carbidopa n'a pas été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via un système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Carte jaune dans Google Play ou Apple App Store

Les effets secondaires qui survivent fréquemment avec 'Levodopa / Carbidopa Mylan' sont ceux dus à l'activité neuropharmacologique centrale de la dopamine. Ces réactions peuvent généralement être diminuées par une réduction de la posologie. Les plus courantes sont les dyskinésies, y compris les mouvements chorégraphiques, dystoniques et autres mouvements involontaires et les nausées. Les contractions musculaires et le blépharospasme peuvent être considérés comme des signes précoces pour envisager une réduction de la posologie.

Les autres effets secondaires rapportés dans les essais cliniques ou dans l'expérience post-commercialisation comprennent:

Corps dans son ensemble: syncope, douleur thoracique, anorexie.

Cardiovasculaire: irritations cardiaques et / ou palpitations, effets orthostatiques incluant épisodes hypotenseurs, hypertension, phlébite.

Le système digestif: vomissements, saignements gastro-intestinaux, développement d'ulcère duodénal, diarrhée, salive foncée.

Hémotologique: leucopénie, anémie hémolytique et non hémolytique, thrombocytopénie, agranulocytose.

Hypersensibilité: angioedème, urticaire, prurit, purpura de Henoch-Rhumatoïde.

Système Nerveux/Psychiatrique: syndrome malin des neuroleptiques (voir 4.3 "Contre-indications"), épisodes bradykinétiques (le phénomène œon-off), vertiges, paresthésies, épisodes psychotiques incluant délires, hallucinations et idées paranoïaques, dépression avec ou sans développement de tendances suicidaires, démence, anomalies du rêve, agitation, confusion, augmentation de la libido. La lévodopa est associée à la somnolence et a été très rarement associée à une somnolence diurne excessive et à des épisodes d'apparition soudaine du sommeil.

Respiratoire: dyspnée.

Peau: alopécie, éruption cutanée, sueur foncée.

Génito: l'urine sombre.

Des convulsions sont rarement survenues, mais aucune relation de cause à effet avec' Levodopa/Carbidopa Mylan ' n'a été établie.

Les autres effets indésirables qui ont été rapportés avec les associations lévodopa ou lévodopa / carbidopa et qui peuvent être des effets indésirables potentiels avec 'Levodopa / Carbidopa Mylan' comprennent:

Le système digestif: dyspepsie, bouche sèche, goût amer, sialorrhée, dysphagie, bruxisme, hoquet, douleurs abdominales et détresse, constipation, flatulence, sensation de brûlure de la langue.

Métabolique: gain ou perte de poids, œdèmes.

Système Nerveux/Psychiatrique: asthénie, diminution de l'acuité mentale, désorientation, ataxie, engourdissement, augmentation des tremblements des mains, crampes musculaires, trismus, activation du syndrome de Horner latent, insomnie, anxiété, euphorie, chute, anomalies de la démarche et syndrome de dérégulation de la dopamine.

Description de certains effets indésirables

Le syndrome de dérégulation dopaminergique (DDS) est un trouble addictif observé chez certains patients traités par carbidopa/ lévodopa.).

Troubles du contrôle des impulsions

Peau: bouffées vasomotrices, augmentation de la transpiration.

Sens spéciaux: diplopie, vision floue, pupilles dilatées, crises oculogyriques.

Génito: rétention urinaire, incontinence urinaire priapisme.

Plongeur: faiblesse, évanouissement, fatigue, maux de tête, enrouement, malaise, bouffées de chaleur, sensation de stimulation, schémas respiratoires bizarres, mélanome malin (voir 4.3 "Contre-indications").

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via un système de carte jaune sur le site Web www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Carte jaune dans Google Play ou Apple App Store

Les symptômes cliniques les plus importants d'un surdosage en lévodopa/carbidopa sont la dystonie et la dyskinésie. Les blépharospasmes peuvent être un signe précoce de surdosage.

Le traitement d'un surdosage aigu de Lévodopa / Carbidopa Mylan est en général le même que celui d'un surdosage aigu de lévodopa: Cependant, la pyridoxine n'a aucun effet sur l'inversion de l'action de Levodopa / Carbidopa Mylan. Une surveillance électrocardiographique doit être utilisée et le patient doit être soigneusement observé pour le développement d'arythmies cardiaques, si nécessaire un traitement antiarythmique approprié doit être administré. La possibilité que le patient ait pris d'autres médicaments en association avec Levodopa / Carbidopa Mylan doit être prise en considération. À ce jour, les expériences de dialyse n'ont pas été rapportées, donc sa valeur dans le traitement du surdosage est inconnue

La prise en charge du surdosage aigu avec 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' est fondamentalement la même que la prise en charge du surdosage aigu avec la lévodopa, cependant, la pyridoxine n'est pas efficace pour inverser les actions de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' ou 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan'.

Une surveillance électrocardiographique doit être instituée et le patient doit être soigneusement observé pour le développement d'arythmies, si nécessaire, un traitement antiarythmique approprié doit être administré. La possibilité que le patient ait pris d'autres médicaments ainsi que "Levodopa/Carbidopa Mylan" ou "Half Levodopa/Carbidopa Mylan" doit être prise en considération. À ce jour, aucune expérience n'a été rapportée avec la dialyse, par conséquent, sa valeur dans le surdosage n'est pas connue.

Traitement

La prise en charge du surdosage aigu avec 'Levodopa / Carbidopa Mylan' est fondamentalement la même que la prise en charge du surdosage aigu avec la lévodopa, mais la pyridoxine n'est pas efficace pour inverser les actions de 'Levodopa / Carbidopa Mylan'. La surveillance ECG doit être instituée et le patient doit être soigneusement observé pour le développement possible d'arythmies, si nécessaire, un traitement anti-arythmique approprié doit être administré. La possibilité que le patient ait pris d'autres médicaments ainsi que "Levodopa / Carbidopa Mylan" doit être prise en considération. À ce jour, aucune expérience n'a été rapportée avec la dialyse, et par conséquent sa valeur dans le traitement du surdosage n'est pas connue

La demi-vie terminale de la lévodopa est d'environ deux heures en présence de carbidopa.

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments anti-Parkinson, lévodopa et inhibiteur de la décarboxylase

Code ATC: N04BA02.

Mécanisme d'action:

Levodopa / Carbidopa Mylan est une combinaison de lévodopa et de carbidopa (rapport 4:1) dans un gel pour perfusion intestinale continue dans la maladie de Parkinson avancée avec des fluctuations motrices sévères et une hyper / dyskinésie. La lévodopa est un précurseur métabolique de la dopamine qui soulage les symptômes de la maladie de Parkinson après décarboxylation de la dopamine dans le cerveau. La carbidopa, qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, inhibe la décarboxylation extracérébrale de la lévodopa, ce qui signifie qu'une plus grande quantité de lévodopa devient disponible pour le transport vers le cerveau et la transformation en dopamine. Sans l'administration simultanée de carbidopa des quantités beaucoup plus importantes de lévodopa seraient nécessaires pour obtenir l'effet désiré. Perfusion intestinale de doses individualisées de Lévodopa / Carbidopa Mylan maintient les concentrations plasmatiques de lévodopa à des niveaux stables dans les fenêtres thérapeutiques individuelles

Effets Pharmacodynamiques:

La thérapie intestinale avec Levodopa / Carbidopa Mylan réduit les fluctuations motrices et diminue le temps â € œOffâ € pour les patients atteints de la maladie de Parkinson avancée qui ont reçu un traitement en comprimés avec l'inhibiteur de lévodopa / décarboxylase pendant de nombreuses années. Les fluctuations motrices et les hyper-/dyskinésies sont réduites en raison de concentrations plasmatiques moins variables que la carbidopa / lévodopa orale, ce qui permet un traitement dans une fenêtre thérapeutique étroite. Les effets thérapeutiques sur les fluctuations motrices et les hyper - / dyskinésies sont souvent atteints au cours du premier jour de traitement.

Efficacité clinique et Innocuité:

L'efficacité de Levodopa / Carbidopa Mylan a été confirmée dans deux études multicentriques de phase 3, 12 semaines, randomisées, à double insu, à double mannequin, contrôlées par un actif, en groupe parallèle, de conception identique, visant à évaluer l'efficacité, la sécurité et la tolérance de Levodopa/Carbidopa Mylan contre levodopa / carbidopa 100/25 mg. Les études ont été menées auprès de patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé qui répondaient à la lévodopa et présentaient des fluctuations motrices persistantes malgré un traitement optimisé par la lévodopa carbidopa orale et d'autres médicaments anti-Parkinson disponibles et ont inclus un total de 71 patients. Les résultats des deux études ont été combinés et une seule analyse a été effectuée.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, le changement du temps d'arrêt normalisé (de référence au critère d'évaluation) basé sur le journal de la maladie de Parkinson^L'ONU© les données de la dernière observation rapportée ont démontré une différence moyenne statistiquement significative des moines carrés (LS) en faveur du groupe de traitement Lévodopa/Carbidopa Mylan (tableau 3).

Les principaux résultats finaux ont été étayés par une analyse des mesures répétées du modèle mixte (MMRM) qui a examiné le changement entre le niveau de référence et chaque visite d'étude post-initiale. Cette analyse du temps “Off†demonstrated a démontré une amélioration statistiquement significative du groupe Lévodopa/Carbidopa Mylan par rapport au groupe LC-oral à la semaine 4, et cette amélioration s'est avérée statistiquement significative aux semaines 8, 10 et 12.

Ce changement dans le temps “Off†was a été associé à une différence statistiquement significative de la moyenne LS par rapport à la ligne de base dans le temps "On" normalisé quotidien moyen sans dyskinésie gênante entre le groupe de traitement Levodopa / Carbidopa Mylan et le groupe témoin actif basé sur le Journal de la maladie de Parkinson^L'ONU© données. Les valeurs de base ont été recueillies trois jours avant la randomisation et après 28 jours de standardisation du traitement oral.

Tableau 3 Changement du point de référence au point final dans le temps " Off "et dans le Temps" On " Sans Dyskinésie gênante

SD = écart type, SE = erreur type

^{L ONU.} Contrôle actif, comprimés oraux de lévodopa / carbidopa 100/25 mg

Les analyses d'autres paramètres d'efficacité secondaire, par ordre hiérarchique, ont montré des résultats statistiquement significatifs pour la Lévodopa / Carbidopa Mylan par rapport à la lévodopa / - carbidopa par voie orale pour l'index sommaire du Questionnaire sur la maladie de Parkinson (PDQ-39) (l'onu indice Qualité de vie lié à la maladie de Parkinson), le score de l'Impression Globale Clinique (CGI-I) et le score de la Partie II de l'Échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson (UPDRS) (Activités de la vie quotidienne (ADL)). L'indice de synthèse PDQ - 39 a montré une diminution de 10,9 points par rapport au niveau de référence à la semaine 12. D'autres paramètres secondaires, le score UPDRS Part III, l'indice résumé EQ-5D et le score total ZBI, ne répondaient pas à la signification statistique selon la procédure de test hiérarchique.

Une étude multicentrique de phase 3, en ouvert, à un seul bras, a été menée pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité à long terme de Lévodopa/Carbidopa Mylan sur 12 mois chez 354 patients. La population cible était des patients sensibles à la lévodopa présentant une maladie de Parkinson avancée et des fluctuations motrices malgré un traitement optimisé avec les médicaments disponibles pour la maladie de Parkinson. Le temps " Off " normalisé par jour moyen a changé de - 4,44 heures du point de référence au point final (6,77 heures au point de référence et 2,32 heures au point final) avec une augmentation correspondante de 4,8 heures du temps sans dyskinésie.

Population pédiatrique

La tolérance de l'association Lévodopa / Carbidopa Mylan chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été établie et son utilisation chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

'Levodopa / Carbidopa Mylan' et 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' sont une combinaison de carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase des acides aminés aromatiques, et de lévodopa, le précurseur métabolique de la dopamine, dans une formulation de comprimés à libération contrôlée à base de polymères, destinée au traitement de la maladie de Parkinson. 'Levodopa / Carbidopa Mylan' et 'Half Levodopa/Carbidopa Mylan' sont particulièrement utiles pour réduire le temps d'arrêt chez les patients traités précédemment par une association classique d'inhibiteurs de la lévodopa/décarboxylase qui ont présenté des dyskinésies et des fluctuations motrices.

Les patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des préparations contenant de la lévodopa peuvent développer des fluctuations motrices caractérisées par une défaillance en fin de dose, une dyskinésie à dose maximale et une akinésie. La forme avancée des fluctuations motrices (phénomène "marche-arrêt") se caractérise par des fluctuations imprévisibles de la mobilité à l'immobilité. Bien que les causes des fluctuations motrices ne soient pas complètement comprises, il a été démontré qu'elles peuvent être atteintes par des schémas thérapeutiques produisant des taux plasmatiques stables de lévodopa.

La lévodopa soulage les symptômes de la maladie de Parkinson en étant décarboxylée en dopamine dans le cerveau. La carbidopa, qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, inhibe uniquement la décarboxylation extracérébrale de la lévodopa, rendant plus de lévodopa disponible pour le transport vers le cerveau et la conversion ultérieure en dopamine. Cela évite normalement la nécessité de fortes doses de lévodopa à intervalles fréquents. La dose plus faible réduit ou peut aider à éliminer les effets secondaires gastro-intestinaux et cardiovasculaires, en particulier ceux qui sont attribués à la dopamine formée dans les tissus extracérébraux

"La lévodopa / Carbidopa Mylan "et" la Moitié de la Lévodopa/Carbidopa Mylan " sont conçus pour libérer leurs principes actifs sur une période de quatre à six heures. Avec cette formulation, il y a moins de variation dans les niveaux plasmatiques de lévodopa et le niveau plasmatique maximal est 60% plus bas qu'avec le "Sinemet" conventionnel, tel qu'établi chez les volontaires sains.

Dans les essais cliniques, les patients présentant des fluctuations motrices ont présenté un temps d'arrêt réduit avec 'Levodopa / Carbidopa Mylan' par rapport à 'Sinemet'. La réduction du temps d'arrêt est assez faible (environ 10%) et l'incidence des dyskinésies augmente légèrement après l'administration de 'Levodopa / Carbidopa Mylan'par rapport à la norme 'Sinemet' . Les évaluations globales de l'amélioration et des activités de la vie quotidienne dans l'état " on " et " off " , telles qu'évaluées par le patient et le médecin, étaient meilleures pendant le traitement par 'Levodopa / Carbidopa Mylan' qu'avec 'Sinemet'. Les patients ont considéré que 'la Lévodopa / Carbidopa Mylan' était plus utile pour vérifier leurs fluctuations des cliniques, et l'ont préféré à 'Sinemet'. Chez les patients sans fluctuations motrices, 'Levodopa / Carbidopa Mylan' dans des conditions contrôlées a apporté le même bénéfice thérapeutique avec des doses moins fréquentes que 'Sinemet'. En général, il n'y a pas eu d'amélioration supplémentaire des autres symptômes de la maladie de Parkinson

La lévodopa est un précurseur de la dopamine et est administrée comme traitement de remplacement dans la maladie de Parkinson.

La carbidopa est un inhibiteur périphérique de la dopa décarboxylase. Il empêche le métabolisme de la lévodopa à la dopamine dans la circulation périphérique, en veillant à ce qu'une proportion plus élevée de la dose atteigne le cerveau, où la dopamine agit. Une dose plus faible de lévodopa peut être utilisée, réduisant l'incertitude et la gravité des effets secondaires.

'Levodopa / Carbidopa Mylan' est utile pour soulager de nombreux symptômes du parkinsonisme, en particulier la rigidité et la bradykinésie. Il est fréquemment utile dans la prise en charge des tremblements, de la dysphagie, de la sialorrhée et de l'instabilité posturale associées à la maladie et au syndrome de Parkinson.

Lorsque la réponse à la lévodopa seule est irrégulière et que les signes et symptômes de la maladie de Parkinson ne sont pas contrôlés uniformément tout au long de la journée, la substitution de 'Levodopa/Carbidopa Mylan' réduit généralement les fluctuations de la réponse. En réduisant certains des effets indésirables produits par la lévodopa seule, 'Levodopa / Carbidopa Mylan' permet à un plus grand nombre de patients d'obtenir un soulagement adéquat des symptômes de la maladie de Parkinson.

Absorption

La lévodopa / Carbidopa Mylan hne administré par l'onu tube directement dans le duodénum ou le jéjunum. La lévodopa est absorbée rapidement et efficacement par l'intestin grâce à un système de transport à haute capacité pour les acides aminés. La biodisponibilité absolue de la lévodopa à partir de comprimés oraux à libération immédiate de lévodopa/carbidopa hne rapportée à 84-99%. Une analyse pharmacocinétique de population croisée a suggéré que Levodopa / Carbidopa Mylan a une biodisponibilité de lévodopa comparable à celle des comprimés oraux lévodopa/carbidopa (100/25 mg).

Dans une étude de phase 1, l'administration intrajéjunale de Lévodopa / Carbidopa Mylan a rapidement atteint des taux plasmatiques thérapeutiques de lévodopa et maintenu des taux constants de lévodopa au cours de la perfusion. Après l'arrêt de la perfusion, les taux de lévodopa ont diminué rapidement (Figure 1). La variabilité intra-sujet des concentrations plasmatiques de lévodopa à partir de l'heure 2 à l'heure 16 suivant l'initiation de la perfusion était faible (13%).

Figure 1. Concentrations plasmatiques (écart-type moyen ±) par rapport au Profil Temporel de la Lévodopa avec Lévodopa/Carbidopa Mylan Perfusion de 16 heures

Dans une étude de phase 3 Lévodopa/Carbidopa Mylan en double aveugle, contrôlée par un actif, la variabilité intra-sujet des concentrations plasmatiques de lévodopa était plus faible chez les patients traités par Lévodopa/Carbidopa Mylan (21%) que chez les patients traités par lévodopa/carbidopa 100/25 mg par voie orale comprimés sur-encapsulés (67%).

Distribution

La lévodopa hne co-administrée avec la carbidopa, l'onu inhibiteur de la décarboxylase, ce qui augmente la biodisponibilité et diminue la clarté de la lévodopa. La clarté et le volume de distribution de la lévodopa sont respectivement de 0,3 l / heure / kg et de 0,9-1,6 l/kg lorsqu'ils sont administrés en association avec un inhibiteur de la décarboxylase. Le rapport de répartition de la lévodopa entre les érythrocytes et le plasma est d'environ 1. La liaison aux protéines de la lévodopa dans le plasma hne négligeable (environ 10% -30%). La lévodopa est transportée dans le cerveau par le mécanisme porteur des grands acides aminés neutres

La carbidopa hne liée à environ 36% aux protéines plasmatiques. Carbidopa ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation et élimination

Lorsqu'il est administré avec la carbidopa, la demi-vie d'élimination de la lévodopa est d'environ 1.5 heures. La lévodopa est complètement éliminée par le métabolisme et les métabolites formées sont excrétées principalement dans l'urine. Quatre voies métaboliques sont connues, mais la lévodopa est principalement éliminée par métabolisme par l'acide aminé aromatique décarboxylase (AAAD) et les enzymes catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) . D'autres voies de métabolisme sont la transamination et l'oxydation. La décarboxylation de la lévodopa en dopamine par l'AAAAD est la principale voie enzymatique lorsqu'aucun inhibiteur enzymatique n'est co-administré. Lorsque la lévodopa est co-administrée avec la carbidopa, l'enzyme décarboxylase est inhibée, de sorte que le métabolisme via la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) devient la voie métabolique dominante. O-méthylation de lévodopa par COMTE forme 3-O-méthyldopa

La carbidopa hne métabolisée en deux métabolites principaux (acide α-méthyl-3-méthoxy-4-hydroxyphénylpropionique et acide α-méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique). Ces 2 métabolites sont principalement éliminés dans l'urine échangée ou sous forme de conjugués glucuronides. La carbidopa inchangée représente 30% de l'extraction urinaire totale. La demi-vie d'élimination de carbidopa est d'environ 2 heures.

Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique

Les fluctuations réduites de la concentration plasmatique de lévodopa réduisent les fluctuations de la réponse au traitement. La dose de lévodopa nécessaire varie considérablement dans la maladie de Parkinson avancée et il est important que la dose soit ajustée individuellement en fonction de la réponse clinique. Le développement de la tolérance au fil du temps n'a pas été observé avec Levodopa/Carbidopa Mylan.

La pharmacocinétique de la lévodopa après administration de 'Levodopa / Carbidopa Mylan' a été étudiée chez des volontaires sains jeunes et âgés. Le temps moyen avant le pic plasmatique de lévodopa après 'Levodopa / Carbidopa Mylan' était d'environ deux heures, comparativement à 0,75 heure avec Inemet'. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de lévodopa étaient 60% plus faibles chez 'Levodopa/Carbidopa Mylan' que chez 'Sinemet'. Le in vivo l'absorption de la lévodopa après administration de 'Levodopa / Carbidopa Mylan' a été poursuivie pendant 4 à 6 heures. Dans ces études, comme chez les patients, les concentrations plasmatiques de lévodopa ont fluctué dans une fourchette plus étroite qu'avec Sinemet. Étant donné que la biodisponibilité de la lévodopa de 'Levodopa / Carbidopa Mylan' par rapport à 'Sinemet' est d'environ 70%, la dose quotidienne de lévodopa dans la formulation à libération contrôlée sera généralement plus élevée qu'avec les formulations conventionnelles. Il n'a pas été démontré que 'Levodopa / Carbidopa Mylan' libérerait ses ingrédients de manière rapide ou discrète

La pharmacocinétique de la lévodopa après administration de 'Half Levodopa / Carbidopa Mylan' a été étudiée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. L'administration chronique de ' Demi-Lévodopa / Carbidopa Mylan '(intervalle: 50 mg de carbidopa, 200 mg de lévodopa jusqu'à 150 mg de carbidopa, 600 mg de lévodopa par jour) en ouvert pendant trois mois n'a pas entraîné d'accumulation de lévodopa plasmatique. La biodisponibilité ajustée en fonction de la dose d'un comprimé de 'Moitié Levodopa / Carbidopa Mylan' était équivalente à celle d'un comprimé de 'Levodopa / Carbidopa Mylan'. La concentration maximale moyenne de lévodopa après l'administration d'un comprimé de "la Moitié de la Lévodopa/Carbidopa Mylan" était supérieure à 50% de celle après l'administration d'un comprimé de "la Lévodopa / Carbidopa Mylan". Le temps moyen avant le pic plasmatique peut être légèrement inférieur vers la Moitié de la Lévodopa/Carbidopa Mylan 'que pour' la Lévodopa / Carbidopa Mylan'

On ne sait pas si ou non ou dans quelle mesure l'absorption est influencée par un régime riche en protéines. La biodisponibilité peut être influencée par des médicaments qui affectent la propulsion gastro-intestinale.

Après administration orale, la lévodopa, en l'absence d'inhibiteur de la décarboxylase, est rapidement mais de manière variable absorbée par le tractus gastro-intestinal. t a une demi-vie plasmatique d'environ 1 heure et est principalement convertie par décarboxylation en dopamine, dont une proportion est convertie en noradrénaline. Jusqu'à 30% hne converti en 3-O-méthyldopa qui a une demi-vie de 9 à 22 heures. Environ 80% de la lévodopa est excrétée dans les urines dans les 24 heures, principalement sous forme d'acide homovanillique et d'acide dihydroxyphénylactique. Moins de 1% hne excrétée sous forme inchangée.

Une fois dans la circulation il est en concurrence avec d'autres acides aminés neutres pour le transport à travers la barrière hémato encéphalique. Une fois entré dans les neurones striataux, il est décarboxylé en dopamine, stocké et libéré des neurones présynaptiques. Parce que la lévodopa est si rapidement décarboxylée dans le tractus gastro-intestinal et le foie, très peu de médicaments inchangés sont disponibles pour le transport dans le cerveau. La décarboxylation périphérique réduit l'efficacité thérapeutique de la lévodopa mais est responsable de nombreux effets secondaires. Verser cette raison, la lévodopa, hne généralement administrée avec un inhibiteur périphérique de la décarboxylase tel que la carbidopa, de sorte que des doses plus faibles peuvent être administrées versent obtenir le même effet thérapeutique

Carbidopa en l'absence de lévodopa, est rapidement mais incomplètement absorbé par le tractus gastro-intestinal après administration orale. Après une dose orale, environ 50% est enregistré dans l'urine, avec environ 3% de ce médicament sous forme inchangée. Il ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique mais traverse le placenta et est excrété dans le lait maternel. Le renouvellement du médicament est rapide et pratiquement tout médicament inchangé apparaît dans l'urine dans les 7 heures.

La carbidopa inhibe la décarboxylation périphérique de la lévodopa en dopamine, mais comme elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, des niveaux cérébraux efficaces de dopamine sont produits avec des niveaux plus faibles de lévodopa, réduisant ainsi les effets secondaires périphériques, les nausée et les vomissements et les arythmies cardiaques.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de sécurité, de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogénicité ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme. Dans les études de toxicité sur la reproduction, la lévodopa et l'association carbidopa/lévodopa ont provoqué des malformations viscérales et squelettiques chez le lapin.

L'hydrazine est un produit de dégradation de la Carbidopa.).

Le médicament est apparu nocif lors d'essais sur des animaux (malformations viscérales et squelettiques chez le lapin)."La grossesse et la lactation".