Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 20.03.2022
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Formes posologiques et forces
- Les comprimés de 12,5 mg / 500 mg sont jaune pâle, oblongs comprimés pelliculés avec «12,5 / 500» gravé sur une face et «322M» gravé sur de l'autre côté
- Les comprimés de 12,5 mg / 1000 mg sont jaune pâle, oblongs comprimés pelliculés avec «12,5 / 1000» gravé sur une face et «322M» gravé de l'autre côté
Stockage et manutention
KAZANO les comprimés sont disponibles dans les dosages suivants et packages:
Comprimé de 12,5 mg / 500 mg: comprimés pelliculés jaune pâle, oblongs avec «12,5 / 500» gravé d'un côté et «322M» gravé de l'autre côté disponible en:
NDC 64764-335-60 Bouteilles de 60 comprimés
NDC 64764-335-80 Bouteilles de 180 comprimés
NDC 64764-335-77 Bouteilles de 500 comprimés
Comprimé de 12,5 mg / 1000 mg: jaune pâle, oblong, pelliculé comprimés «12,5 / 1000» gravés sur une face et «322M» gravés sur l'autre côté, disponible en:
NDC 64764-337-60 Bouteilles de 60 comprimés
NDC 64764-337-80 Bouteilles de 180 comprimés
NDC 64764-337-77 Bouteilles de 500 comprimés
Stockage
Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F). Gardez le récipient bien fermé.
Distribué par Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL 60015. Révisé: décembre 2016
Monothérapie et thérapie combinée
KAZANO est indiqué comme complément au régime alimentaire et à l'exercice améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lors du traitement avec l'alogliptine et la metformine est appropriée.
Limitations d'utilisation importantes
KAZANO n'est pas indiqué pour le traitement du type 1 diabète sucré ou acidocétose diabétique, car il ne serait pas efficace ces paramètres.
Recommandations pour tous les patients
- Les prestataires de soins de santé devraient individualiser le démarrage dose de KAZANO basée sur le schéma actuel du patient.
- KAZANO doit être pris deux fois par jour avec de la nourriture progressive escalade de la dose pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux (GI) dus à metformine. Les comprimés de KAZANO ne doivent pas être cassés avant d'avaler.
- La posologie peut être ajustée en fonction de l'efficacité et tolérabilité sans dépasser la dose quotidienne maximale recommandée de 25 mg l'alogliptine et 2000 mg de metformine HCl.
- Les doses suivantes sont disponibles:
12,5 mg d'alogliptine et 500 mg de metformine HCl
12,5 mg d'alogliptine et 1000 mg de metformine HCl
Recommandations d'utilisation en cas de déficience rénale
Évaluez la fonction rénale avant l'initiation de KAZANO et périodiquement par la suite.
KAZANO est contre-indiqué chez les patients avec une estimation taux de filtration glomérulaire (eGFR) inférieur à 30 ml / min / 1,73 m².
KAZANO n'est pas recommandé chez les patients avec un eGFR entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m² car ces patients nécessitent une diminution quotidienne dosage d'alogliptine que ce qui est disponible dans la combinaison fixe KAZANO produit.
Arrêt pour les procédures d'imagerie du contraste iodé
Arrêtez KAZANO au moment ou avant un an procédure d'imagerie par contraste iodé chez les patients avec un eGFR compris entre 30 et 60 mL / min / 1,73 m²; chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie, d'alcoolisme ou insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés iodés intra-artériels contraste. Réévaluer l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie; redémarrez KAZANO si la fonction rénale est stable.
KAZANO est contre-indiqué chez les patients avec:
- Insuffisance rénale sévère (eGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m²).
- Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris diabétique acidocétose. L'acidocétose diabétique doit être traitée avec de l'insuline.
- Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave l'alogliptine ou la metformine, composants de KAZANO, tels que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke ou effets indésirables cutanés sévères.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Acidose lactique
Il y a eu des cas post-commercialisation de acidose lactique associée à la metformine, y compris les cas mortels. Ces cas avaient un apparition subtile et accompagnaient des symptômes non spécifiques tels que malaise myalgies, douleurs abdominales, détresse respiratoire ou somnolence accrue; cependant, une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes se sont produites avec une acidose sévère. L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par concentrations élevées de lactate dans le sang (supérieures à 5 mmol / L), espace anion acidose (sans signe de kétonurie ou de kétonémie), et augmentation lactate: rapport pyruvate; les taux plasmatiques de metformine sont généralement supérieurs à 5 mcg / mL. La metformine diminue l'absorption hépatique de lactate augmentant le sang de lactate des niveaux pouvant augmenter le risque d'acidose lactique, en particulier chez les patients à risque.
Si une acidose lactique associée à la metformine est suspectée des mesures de soutien générales devraient être instituées rapidement dans un hôpital réglage, avec arrêt immédiat de KAZANO. En traité KAZANO patients avec un diagnostic ou une forte suspicion d'acidose lactique, prompt l'hémodialyse est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer l'accumulation metformine (le chlorhydrate de metformine est dialyzable, avec une clairance allant jusqu'à 170 mL / min dans de bonnes conditions hémodynamiques). L'hémodialyse a souvent abouti inversion des symptômes et récupération.
Éduquez les patients et leurs familles sur les symptômes de l'acidose lactique et si ces symptômes surviennent, demandez-leur d'arrêter KAZANO et signaler ces symptômes à leur professionnel de la santé.
Pour chacun des facteurs de risque connus et possibles acidose lactique associée à la metformine, recommandations pour réduire le risque de et gérer l'acidose lactique associée à la metformine sont fournis ci-dessous:
Insuffisance rénale
L'acidose lactique associée à la metformine après la commercialisation des cas sont principalement survenus chez des patients présentant une insuffisance rénale importante. Le le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec la gravité de l'insuffisance rénale car la metformine est sensiblement excrété par le rein.
- Avant d'initier KAZANO, obtenez un eGFR .
- KAZANO est contre-indiqué chez les patients avec un eGFR inférieur de 30 ml / min / 1,73 m².
- KAZANO n'est pas recommandé chez les patients avec un eGFR entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m² car ces patients nécessitent une posologie plus faible d'alogliptine que ce qui est disponible dans la combinaison fixe de produit KAZANO.
- Obtenez un eGFR au moins une fois par an chez tous les patients KAZANO. Chez les patients à risque accru de développer une insuffisance rénale (par ex., les personnes âgées), la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment.
Interactions médicamenteuses
L'utilisation concomitante de KAZANO avec des médicaments spécifiques peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: ceux qui altèrent fonction rénale, entraîner un changement hémodynamique important, interférer avec équilibre acide-base ou augmentation de l'accumulation de metformine (par ex. drogues cationiques). Par conséquent, envisagez une surveillance plus fréquente patients.
65 ans ou plus
Le risque d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'âge du patient car les patients âgés ont une plus grande probabilité d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que les patients plus jeunes. Évaluer plus fréquemment la fonction rénale chez les patients âgés.
Études radiologiques avec contraste
Administration d'agents de contraste iodés intravasculaires chez les patients traités par la metformine a entraîné une diminution aiguë de la fonction rénale et la survenue d'une acidose lactique. Arrêtez KAZANO au moment ou avant à, une procédure d'imagerie de contraste iodé chez les patients avec un eGFR compris entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m²; chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique , alcoolisme ou insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés contraste iodé intra-artériel. Réévaluer l'eGFR 48 heures après l'imagerie procédure et redémarrer KAZANO si la fonction rénale est stable.
Chirurgie et autres procédures
Retenue de nourriture et de liquides pendant la chirurgie ou autre les procédures peuvent augmenter le risque d'épuisement volumique, d'hypotension et de rein déficience. KAZANO doit être temporairement arrêté pendant que les patients l'ont fait apport alimentaire et fluide restreint.
États hypoxiques
Plusieurs des cas post-commercialisation de une acidose lactique associée à la metformine s'est produite dans le cadre d'une aiguë insuffisance cardiaque congestive (en particulier lorsqu'elle est accompagnée d'hypoperfusion et d'hypoxémie). Effondrement cardiovasculaire (choc), infarctus aigu du myocarde, septicémie et autres des conditions associées à une hypoxémie ont été associées à une acidose lactique et peut également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements se produisent, arrêtez-vous KAZANO .
Apport excessif en alcool
L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le lactate le métabolisme et cela peut augmenter le risque de lactique associé à la metformine acidose. Avertir les patients contre une consommation excessive d'alcool pendant la réception KAZANO .
Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'insuffisance hépatique se sont développés avec cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être dû à une altération clairance du lactate entraînant des taux sanguins de lactate plus élevés. Par conséquent, évitez utilisation de KAZANO chez les patients présentant des signes cliniques ou biologiques de hépatique maladie.
Pancréatite
Une pancréatite aiguë a été rapportée lors de la commercialisation cadre et dans les essais cliniques randomisés. Dans les essais de contrôle glycémique en patients atteints de diabète de type 2, une pancréatite aiguë a été rapportée chez 6 patients (0,2%) traités avec de l'alogliptine 25 mg et 2 (<0,1%) patients traités avec de l'activité comparateurs ou placebo. Dans l'essai EXAMINE (un essai des résultats cardiovasculaires des patients atteints de diabète de type 2 et à risque cardiovasculaire élevé (CV)), aigus une pancréatite a été rapportée chez 10 (0,4%) des patients traités par l'alogliptine et chez 7 (0,3%) des patients traités par placebo.
On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de la pancréatite présente un risque accru de pancréatite lors de l'utilisation de KAZANO
Après l'initiation de KAZANO, les patients doivent être observés pour les signes et symptômes de pancréatite. Si une pancréatite est suspectée l'alogliptine doit être rapidement interrompue et une gestion appropriée doit l'être initié.
Insuffisance cardiaque
Dans l'essai EXAMINE qui a recruté des patients de type 2 diabète et syndrome coronarien aigu récent, 106 (3,9%) des patients traités avec l'alogliptine et 89 (3,3%) des patients traités par placebo l'étaient hospitalisé pour insuffisance cardiaque congestive.
Considérez les risques et les avantages de KAZANO avant initier un traitement chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque, tels que ceux avec des antécédents d'insuffisance cardiaque et des antécédents d'insuffisance rénale, et observez ces patients pour les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque pendant le traitement. Les patients doit être informé des symptômes caractéristiques de l'insuffisance cardiaque et doit l'être chargé de signaler immédiatement ces symptômes. Si l'insuffisance cardiaque se développe, évaluer et gérer selon les normes de soins actuelles et considérer arrêt de KAZANO .
Réactions d'hypersensibilité
Il y a eu des rapports de sérieux après la commercialisation réactions d'hypersensibilité chez les patients traités par l'alogliptine. Ces réactions inclure l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et les effets indésirables cutanés sévères y compris le syndrome de Stevens-Johnson. Si une réaction d'hypersensibilité grave l'est suspecté, arrêtez KAZANO, évaluez les autres causes potentielles de l'événement et instituer un traitement alternatif pour le diabète. Soyez prudent chez les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke avec un autre dipeptidyle inhibiteur de la peptidase-4 (DPP-4) car on ne sait pas si ces patients le feront être prédisposé à l'œdème de Quincke avec KAZANO .
Effets hépatiques
Il y a eu des rapports post-commercialisation de fatals et insuffisance hépatique non mortelle chez les patients prenant de l'alogliptine, bien que certains des les rapports contiennent des informations insuffisantes nécessaires pour établir le probable cause.
Dans les essais de contrôle glycémique chez les patients de type 2 diabète, élévations de l'alanine aminotransférase sérique (ALT) supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) a été rapportée chez 1,3% des patients traités avec de l'alogliptine 25 mg et 1,7% des patients traités avec des comparateurs actifs ou placebo. Dans l'essai EXAMINE (un essai des résultats cardiovasculaires des patients avec diabète de type 2 et risque cardiovasculaire élevé (CV)), augmentation de l'alanine aminotransférase sérique trois fois la limite supérieure de la plage de référence s'est produite 2,4% des patients traités par l'alogliptine et 1,8% des patients traités par placebo.
Mesurer rapidement les tests hépatiques chez les patients qui rapportent symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris fatigue, anorexie, à droite gêne abdominale supérieure, urine foncée ou jaunisse. Dans ce contexte clinique , s'il s'avère que le patient présente des élévations cliniquement significatives des enzymes hépatiques et si des tests hépatiques anormaux persistent ou s'aggravent, KAZANO doit être interrompu et enquête effectuée pour établir la cause probable. KAZANO ne devrait pas l'être redémarré chez ces patients sans autre explication du test hépatique anomalies.
Niveaux de vitamine B12
Dans des essais cliniques contrôlés de 29 semaines de metformine à libération immédiate, une diminution à des niveaux sous-normaux de précédemment des taux sériques normaux de vitamine B12, sans manifestations cliniques, ont été observés chez environ 7% des patients. Une telle diminution, peut-être due à des interférences avec l'absorption de B12 du complexe de facteurs intrinsèques B12 est cependant très rarement associé à l'anémie et semble rapidement réversible arrêt de la supplémentation en metformine ou en vitamine B12. Mesure hématologique les paramètres sur une base annuelle sont conseillés chez les patients sous KAZANO, et tout autre les anomalies apparentes doivent être examinées et gérées de manière appropriée. Certains individus (ceux dont la vitamine B12 ou l'apport en calcium est insuffisant ou absorption) semblent prédisposés au développement de la vitamine B12 subnormale niveaux. Chez ces patients, des mesures sériques de routine de la vitamine B12 à deux à trois ans des intervalles peuvent être utiles.
Utiliser avec des médicaments connus pour provoquer l'hypoglycémie
Alogliptine
Secrétagogues de l'insuline et de l'insuline, tels que les sulfonylurées sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible d'insuline ou d'insuline le sécrétagogue peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie lorsqu'il est utilisé dans combinaison avec KAZANO .
Chlorhydrate de metformine
L'hypoglycémie ne survient pas chez les patients recevant la metformine seule dans des circonstances d'utilisation habituelles mais peut survenir lorsqu'elle est calorique l'apport est déficient lorsque l'exercice intense n'est pas compensé par la calorie supplémentation ou lors d'une utilisation concomitante avec d'autres agents hypoglycémiants (comme les sulfonylurées et l'insuline) ou l'éthanol. Personnes âgées, débilitées ou patients souffrant de malnutrition et ceux présentant une insuffisance surrénale ou hypophysaire ou l'intoxication alcoolique est particulièrement sensible aux effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées et les personnes qui le sont prendre des médicaments de blocage β-adrénergiques.
Arthralgie sévère et invalidante
Il y a eu des rapports post-commercialisation de graves et invalidant l'arthralgie chez les patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4. Le temps d'apparition les symptômes après l'initiation de la pharmacothérapie variaient d'un jour à l'autre. Les patients ont présenté un soulagement des symptômes à l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a présenté une récurrence des symptômes lors du redémarrage du même médicament ou un autre inhibiteur de DPP-4. Considérez les inhibiteurs de DPP-4 comme a cause possible de douleurs articulaires sévères et arrêter le médicament le cas échéant.
Résultats macrovasculaires
Aucune étude clinique n'a été établie preuve concluante de réduction du risque macrovasculaire avec KAZANO ou tout autre médicament antidiabétique.
Information sur le conseil aux patients
Conseillez au patient de lire le patient approuvé par la FDA étiquetage (Guide de médicaments)
- Informer les patients des risques et avantages potentiels de KAZANO .
- Les risques de l'acidose lactique, ses symptômes, et des conditions qui prédisposent à son développement, comme indiqué dans Warnings et Les précautions (5.1) doivent être expliquées aux patients. Les patients doivent être informés d'arrêter KAZANO immédiatement et d'informer rapidement leur santé praticien en cas d'hyperventilation inexpliquée, myalgies, malaise, inhabituel une somnolence ou d'autres symptômes non spécifiques se produisent. Une fois qu'un patient est stabilisé tout niveau de dose de KAZANO, symptômes gastro-intestinaux, qui sont courants pendant il est peu probable que le début du traitement par la metformine se reproduise. Présence ultérieure de les symptômes gastro-intestinaux peuvent être dus à une acidose lactique ou à une autre grave maladie.
- Les patients doivent être informés de la pancréatite aiguë a été signalé lors de l'utilisation de l'alogliptine. Les patients doivent en être informés douleur abdominale persistante et sévère, rayonnant parfois vers le dos, ce qui peut ou ne peut être accompagné de vomissements, est le symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés d'arrêter rapidement KAZANO et de contacter leur médecin en cas de douleur abdominale sévère persistante.
- Les patients doivent être informés des signes et symptômes de insuffisance cardiaque. Avant d'initier KAZANO, les patients doivent être interrogés sur a antécédents d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs de risque d'insuffisance cardiaque, y compris insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients doivent être informés du contact leurs prestataires de soins de santé dès que possible s'ils présentent des symptômes insuffisance cardiaque, y compris essoufflement croissant, augmentation rapide poids ou gonflement des pieds.
- Les patients doivent être informés que les réactions allergiques ont a été signalé lors de l'utilisation de l'alogliptine et de la metformine. Si symptômes allergiques réactions (y compris éruption cutanée, urticaire et gonflement du visage, des lèvres, de la langue et la gorge qui peut entraîner des difficultés à respirer ou à avaler) se produisent les patients doivent être informés de l'arrêt de KAZANO et consulter un médecin rapidement.
- Les patients doivent être informés des rapports post-commercialisation de des lésions hépatiques, parfois mortelles, ont été rapportées lors de l'utilisation de l'alogliptine. Si des signes ou symptômes de lésion hépatique surviennent, les patients doivent en être informés arrêter KAZANO et consulter rapidement un médecin.
- Les patients doivent être informés de l'importance de tests réguliers de la fonction rénale et des paramètres hématologiques lors de la réception traitement avec KAZANO .
- Les patients doivent être déconseillés contre l'alcool excessif apport, aigu ou chronique, tout en recevant KAZANO .
- Informez les patients que l'hypoglycémie peut survenir, en particulier lorsqu'un sécrétagogue à insuline ou une insuline est utilisé en association avec KAZANO Expliquez les risques, les symptômes et la gestion appropriée de l'hypoglycémie.
- Informez les patients que des douleurs articulaires sévères et invalidantes peuvent se produisent avec cette classe de médicaments. Le délai d'apparition des symptômes peut aller de un jour à des années. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de douleur articulaire sévère se produit.
- Demandez aux patients de ne prendre KAZANO que comme prescrit deux fois tous les jours. KAZANO doit être pris avec de la nourriture. Si une dose est oubliée, prévenez les patients de ne pas doubler leur prochaine dose.
- Les patients doivent être informés que les comprimés ne doivent jamais être divisé.
Demandez aux patients de lire le guide des médicaments avant commencer le traitement par KAZANO et relire chaque fois que la prescription est rechargée. Demandez aux patients d'informer leur professionnel de la santé en cas de symptôme inhabituel se développe ou si un symptôme persiste ou s'aggrave.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Alogliptine et chlorhydrate de metformine
Pas de cancérogénicité, de mutagénicité ou d'altération des études de fertilité ont été menées avec KAZANO. Les données suivantes sont basées sur les résultats des études réalisées avec l'alogliptine ou la metformine individuellement.
Alogliptine
Des rats ont reçu des doses orales de 75, 400 et 800 mg / kg d'alogliptine pendant deux ans. Aucune tumeur liée à la drogue n'a été observée jusqu'à 75 mg / kg ou environ 32 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg sur la base de la zone sous l'exposition à la courbe de concentration plasmatique (ASC). À des doses plus élevées (environ 308 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg), a la combinaison d'adénomes et de carcinomes des cellules C de la thyroïde a augmenté chez les hommes mais pas chez les hommes rats femelles. Aucune tumeur liée au médicament n'a été observée chez la souris après l'administration de 50, 150 ou 300 mg / kg d'alogliptine pendant deux ans, ou jusqu'à environ 51 multiplié par la dose clinique maximale recommandée de 25 mg, basée sur l'exposition à l'ASC.
L'alogliptine n'était ni mutagène ni clastogène, avec et sans activation métabolique, dans le test d'Ames avec S. typhimurium et E . coli ou le test cytogénétique dans les cellules du lymphome de souris. L'alogliptine était négative dans le in vivo étude du micronoyau chez la souris.
Dans une étude de fertilité chez le rat, l'alogliptine n'avait pas de mal effets sur le développement embryonnaire précoce, l'accouplement ou la fertilité, à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg, soit environ 172 fois la dose clinique basée sur l'exposition plasmatique au médicament (AUC).
Chlorhydrate de metformine
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées rats (durée de dosage de 104 semaines) et souris (durée de dosage de 91 semaines) à doses allant jusqu'à 900 mg / kg et 1500 mg / kg inclus, respectivement. Ces doses sont tous deux environ quatre fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg sur la base de comparaisons de surface corporelle. Aucun signe de cancérogénicité la metformine a été trouvée chez des souris mâles ou femelles. De même, il n'y en avait pas potentiel tumorigène observé avec la metformine chez les rats mâles. Il y avait un incidence accrue de polypes utérins stromaux bénins chez les rats femelles traités avec 900 mg / kg.
Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de metformine dans ce qui suit in vitro tests: test Ames (S. typhimurium), test de mutation génique (cellules de lymphome souris) ou test d'aberrations chromosomiques (humain lymphocytes). Résultats dans le in vivo le test du micronoyau de souris l'était également négatif.
La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par metformine lorsqu'elle est administrée à des doses aussi élevées que 600 mg / kg, ce qui est environ trois fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée sur la base de comparaisons de surface corporelle.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse B
Alogliptine et chlorhydrate de metformine
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées femmes enceintes avec KAZANO ou ses composants individuels. Basé sur des données animales , KAZANO ne devrait pas augmenter le risque d'anomalies du développement. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives du risque humain et l'exposition, KAZANO, comme d'autres médicaments antidiabétiques, doit être utilisée pendant grossesse uniquement si cela est clairement nécessaire.
Aucune anomalie fœtale liée au traitement ne s'est produite après administration concomitante de 100 mg / kg d'alogliptine avec 150 mg / kg metformine pour les rates gravides, soit environ 28 et deux fois la dose clinique d'alogliptine (25 mg) et de metformine (2000 mg), respectivement (sur la base de l'ASC).
Alogliptine
Alogliptine administrée aux lapines et rats gravides pendant la période d'organogenèse n'a pas été tératogène à des doses allant jusqu'à 200 mg / kg et 500 mg / kg, ou 149 fois et 180 fois, respectivement, la clinique dose basée sur l'exposition plasmatique au médicament (ASC).
Doses d'alogliptine jusqu'à 250 mg / kg (environ 95 fois l'exposition clinique basée sur l'ASC) donnée aux rates gravides dès le jour de la gestation 6 à la lactation Le jour 20 n'a pas nui à l'embryon en développement ni n'a eu d'effets négatifs croissance et développement de la progéniture.
Le transfert placentaire d'alogliptine dans le fœtus l'était observé après administration orale à des rates gravides.
Chlorhydrate de metformine
La metformine n'était pas tératogène chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg, ce qui représente une exposition d'environ deux et six fois la dose de MRHD de 2000 mg sur la base de comparaisons de surface corporelle pour les rats et des lapins, respectivement. Metformin HCl ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si clairement nécessaire.
Mères infirmières
Aucune étude n'a été menée avec le combiné composants de KAZANO. Dans les études réalisées avec les composants individuels, les deux l'alogliptine et la metformine sont sécrétées dans le lait des rates allaitantes. Ce n'est pas savoir si l'alogliptine et / ou la metformine sont sécrétées dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence est de mise lorsque KAZANO est administré à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique
Sécurité et efficacité de KAZANO chez les patients pédiatriques n'ont pas été établis.
Utilisation gériatrique
Alogliptine et chlorhydrate de metformine
Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution rénale fonction. Surveiller plus fréquemment la fonction rénale chez les personnes âgées.
 Du nombre total de patients (N = 2095) en clinique études d'innocuité et d'efficacité, 343 (16,4%) patients avaient 65 ans et plus et 37 patients (1,8%) avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou une efficacité a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Alors que cette expérience et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, sensibilité accrue de certains les personnes âgées ne peuvent être exclues.
Alogliptine
Du nombre total de patients (N = 9052) en clinique études d'innocuité et d'efficacité traitées avec de l'alogliptine, 2257 (24,9%) patients avaient 65 ans et plus et 386 (4,3%) patients avaient 75 ans et plus. Pas de général des différences de sécurité ou d'efficacité ont été observées entre les patients de 65 ans et des patients plus jeunes et plus jeunes.
Chlorhydrate de metformine
Les études contrôlées de metformine n'ont pas inclus nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondre différemment des patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées l'ont fait différences non identifiées dans les réponses entre les personnes âgées et les plus jeunes patients.
En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudent, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, réfléchissant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale et cardiaque, et de maladie concomitante ou autre thérapie médicamenteuse et risque plus élevé de lactique acidose. Évaluer plus fréquemment la fonction rénale chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
La metformine est considérablement excrétée par le rein, et le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec le degré d'insuffisance rénale. KAZANO est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère patients avec un eGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m².
Insuffisance hépatique
L'utilisation de la metformine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique a été associé à certains cas d'acidose lactique. KAZANO n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
L'utilisation concomitante de KAZANO avec des médicaments spécifiques peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: ceux qui altèrent fonction rénale, entraîner un changement hémodynamique important, interférer avec équilibre acide-base ou augmentation de l'accumulation de metformine (par ex. drogues cationiques). Par conséquent, envisagez une surveillance plus fréquente patients.
65 ans ou plus
Le risque d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'âge du patient car les patients âgés ont une plus grande probabilité d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que les patients plus jeunes. Évaluer plus fréquemment la fonction rénale chez les patients âgés.
Études radiologiques avec contraste
Administration d'agents de contraste iodés intravasculaires chez les patients traités par la metformine a entraîné une diminution aiguë de la fonction rénale et la survenue d'une acidose lactique. Arrêtez KAZANO au moment ou avant à, une procédure d'imagerie de contraste iodé chez les patients avec un eGFR compris entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m²; chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique , alcoolisme ou insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés contraste iodé intra-artériel. Réévaluer l'eGFR 48 heures après l'imagerie procédure et redémarrer KAZANO si la fonction rénale est stable.
Chirurgie et autres procédures
Retenue de nourriture et de liquides pendant la chirurgie ou autre les procédures peuvent augmenter le risque d'épuisement volumique, d'hypotension et de rein déficience. KAZANO doit être temporairement arrêté pendant que les patients l'ont fait apport alimentaire et fluide restreint.
États hypoxiques
Plusieurs des cas post-commercialisation de une acidose lactique associée à la metformine s'est produite dans le cadre d'une aiguë insuffisance cardiaque congestive (en particulier lorsqu'elle est accompagnée d'hypoperfusion et d'hypoxémie). Effondrement cardiovasculaire (choc), infarctus aigu du myocarde, septicémie et autres des conditions associées à une hypoxémie ont été associées à une acidose lactique et peut également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements se produisent, arrêtez-vous KAZANO .
Apport excessif en alcool
L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le lactate le métabolisme et cela peut augmenter le risque de lactique associé à la metformine acidose. Avertir les patients contre une consommation excessive d'alcool pendant la réception KAZANO .
Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'insuffisance hépatique se sont développés avec cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être dû à une altération clairance du lactate entraînant des taux sanguins de lactate plus élevés. Par conséquent, évitez utilisation de KAZANO chez les patients présentant des signes cliniques ou biologiques de hépatique maladie.
Catégorie de grossesse B
Alogliptine et chlorhydrate de metformine
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées femmes enceintes avec KAZANO ou ses composants individuels. Basé sur des données animales , KAZANO ne devrait pas augmenter le risque d'anomalies du développement. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives du risque humain et l'exposition, KAZANO, comme d'autres médicaments antidiabétiques, doit être utilisée pendant grossesse uniquement si cela est clairement nécessaire.
Aucune anomalie fœtale liée au traitement ne s'est produite après administration concomitante de 100 mg / kg d'alogliptine avec 150 mg / kg metformine pour les rates gravides, soit environ 28 et deux fois la dose clinique d'alogliptine (25 mg) et de metformine (2000 mg), respectivement (sur la base de l'ASC).
Alogliptine
Alogliptine administrée aux lapines et rats gravides pendant la période d'organogenèse n'a pas été tératogène à des doses allant jusqu'à 200 mg / kg et 500 mg / kg, ou 149 fois et 180 fois, respectivement, la clinique dose basée sur l'exposition plasmatique au médicament (ASC).
Doses d'alogliptine jusqu'à 250 mg / kg (environ 95 fois l'exposition clinique basée sur l'ASC) donnée aux rates gravides dès le jour de la gestation 6 à la lactation Le jour 20 n'a pas nui à l'embryon en développement ni n'a eu d'effets négatifs croissance et développement de la progéniture.
Le transfert placentaire d'alogliptine dans le fœtus l'était observé après administration orale à des rates gravides.
Chlorhydrate de metformine
La metformine n'était pas tératogène chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg, ce qui représente une exposition d'environ deux et six fois la dose de MRHD de 2000 mg sur la base de comparaisons de surface corporelle pour les rats et des lapins, respectivement. Metformin HCl ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si clairement nécessaire.
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous ou ailleurs dans la prescription information:
- Pancréatite
- Insuffisance cardiaque
- Réactions d'hypersensibilité
- Effets hépatiques
- Arthralgie sévère et invalidante
- Pemphigoïde bulleux
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Alogliptine et chlorhydrate de metformine
Plus de 2700 patients atteints de diabète de type 2 ont reçu de l'alogliptine co-administrée avec de la metformine dans quatre grands essais cliniques contrôlés randomisés en double aveugle. L'exposition moyenne à KAZANO était de 58 semaines, avec plus de 1400 sujets traités pendant plus d'un an. Il s'agit notamment de deux études contrôlées contre placebo de 26 semaines, d'une étude de contrôle actif de 52 semaines et d'une analyse intermédiaire d'une étude contrôlée par 104 semaines. Dans le bras KAZANO, la durée moyenne du diabète était d'environ six ans, l'indice de masse corporelle moyenne (IMC) était de 31 kg / m2 (56% des patients avaient un IMC ≥30 kg / m2) et l'âge moyen était de 55 ans (18% des patients ≥ 65 ans).
Dans une analyse groupée de ces quatre études cliniques contrôlées, l'incidence globale des effets indésirables était de 74% chez les patients traités par KAZANO contre 75% traités par placebo. L'arrêt global du traitement en raison d'effets indésirables était de 6,2% avec KAZANO contre 1,9% dans le placebo, 6,4% dans la metformine et 5,0% dans l'alogliptine.
Les effets indésirables rapportés chez ≥ 4% des patients traités par KAZANO et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu de l'alogliptine, de la metformine ou un placebo sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1. Effets indésirables signalés chez ≥ 4% des patients traités par KAZANO et plus fréquemment que chez les patients recevant soit de l'alogliptine, de la metformine ou du placebo
Nombre de patients (%) | ||||
KAZANO * | Alogliptine† | Metformine‡ | Placebo | |
N = 2794 | N = 222 | N = 1592 | N = 106 | |
Infection des voies respiratoires supérieures | 224 (8,0) | 6 (2,7) | 105 (6,6) | 3 (2,8) |
Nasopharyngite | 191 (6,8) | 7 (3.2) | 93 (5,8) | 2 (1,9) |
Diarrhée | 155 (5,5) | 4 (1,8) | 105 (6,6) | 3 (2,8) |
Hypertension | 154 (5,5) | 5 (2.3) | 96 (6,0) | 6 (5,7) |
Maux de tête | 149 (5,3) | 11 (5,0) | 74 (4,6) | 3 (2,8) |
Douleurs au dos | 119 (4,3) | 1 (0,5) | 72 (4,5) | 1 (0,9) |
Infection des voies urinaires | 116 (4.2) | 4 (1,8) | 59 (3,7) | 2 (1,9) |
* KAZANO - comprend des données regroupées pour les patients recevant de l'alogliptine 25 et 12,5 mg combinées à diverses doses de metformine †Alogliptine - comprend des données regroupées pour les patients recevant de l'alogliptine 25 et 12,5 mg ‡Metformine - comprend des données regroupées pour les patients recevant diverses doses de metformine |
Hypoglycémie
Dans 26 semaines, en double aveugle, étude contrôlée contre placebo de l'alogliptine en association avec la metformine, le nombre de patients déclarant une hypoglycémie était de 1,9% dans l'alogliptine 12,5 mg avec de la metformine HCl 500 mg, 5,3% dans l'alogliptine 12,5 mg avec metformine HCl 1000 mg, 1,8% dans la metformine HCl 500 mg et 6,3% dans les groupes de traitement par la metformine HCl 1000 mg.
Dans une étude contrôlée contre placebo de 26 semaines sur l'alogliptine 25 mg administrée une fois par jour en complément du schéma de metformine, le nombre de patients signalant des événements hypoglycémiques était de 0% dans l'alogliptine avec la metformine et de 2,9% dans les groupes de traitement placebo.
Dans 52 semaines, contrôlé par les actifs, étude en double aveugle de l'alogliptine une fois par jour en tant que traitement complémentaire à l'association de pioglitazone 30 mg et de metformine par rapport au titrage de la pioglitazone 30 mg à 45 mg et de la metformine, le nombre de patients déclarant une hypoglycémie était de 4,5% dans l'alogliptine 25 mg avec pioglitazone 30 mg et groupe metformine contre 1,5% dans la pioglitazone 45 mg avec groupe metformine.
Dans une analyse intermédiaire menée dans une étude en double aveugle de 104 semaines sur l'alogliptine 25 mg en association avec la metformine, le nombre de patients déclarant une hypoglycémie était de 1,4% dans le groupe alogliptine 25 mg avec metformine contre 23,8% dans le glipizide avec groupe metformine.
Alogliptine
Au total, 14 778 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à 14 essais cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés, dont 9052 sujets ont été traités avec de l'alogliptine, 3469 sujets ont été traités avec un placebo et 2257 ont été traités avec un comparateur actif. La durée moyenne du diabète était de sept ans, l'indice de masse corporelle moyenne (IMC) était de 31 kg / m2 (49% des patients avaient un IMC ≥30 kg / m2), et l'âge moyen était de 58 ans (26% des patients ≥ 65 ans). L'exposition moyenne à l'alogliptine était de 49 semaines avec 3348 sujets traités pendant plus d'un an.
Dans une analyse groupée de ces 14 essais cliniques contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables était de 73% chez les patients traités par 25 mg d'alogliptine contre 75% avec le placebo et 70% avec le comparateur actif. L'arrêt global du traitement en raison d'effets indésirables était de 6,8% avec l'alogliptine 25 mg contre 8,4% avec le placebo ou 6,2% avec le comparateur actif.
Les effets indésirables rapportés chez ≥4% des patients traités par l'alogliptine 25 mg et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu un placebo sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2. Effets indésirables signalés chez ≥ 4% des patients traités par l'alogliptine 25 mg et plus fréquemment que chez les patients recevant du placebo dans des études regroupées
Nombre de patients (%) | |||
Alogliptine 25 mg | Placebo | Comparateur actif | |
N = 6447 | N = 3469 | N = 2257 | |
Nasopharyngite | 309 (4,8) | 152 (4,4) | 113 (5,0) |
Infection par voies respiratoires supérieures | 287 (4,5) | 121 (3,5) | 113 (5,0) |
Maux de tête | 278 (4,3) | 101 (2,9) | 121 (5.4) |
Hypoglycémie
Les événements hypoglycémiques ont été documentés sur la base d'une glycémie et / ou de signes cliniques et de symptômes d'hypoglycémie.
Dans l'étude en monothérapie, l'incidence de l'hypoglycémie était de 1,5% chez les patients traités par l'alogliptine contre 1,6% avec le placebo. L'utilisation de l'alogliptine comme traitement complémentaire au glyburide ou à l'insuline n'a pas augmenté l'incidence de l'hypoglycémie par rapport au placebo. Dans une étude en monothérapie comparant l'alogliptine à une sulfonylurée chez des patients âgés, l'incidence de l'hypoglycémie était de 5,4% avec l'alogliptine contre 26% avec le glipizide.
Dans l'essai EXAMINE, l'incidence de l'investigateur a signalé que l'hypoglycémie était de 6,7% chez les patients recevant de l'alogliptine et de 6,5% chez les patients recevant un placebo. Des effets indésirables graves de l'hypoglycémie ont été rapportés chez 0,8% des patients traités par l'alogliptine et chez 0,6% des patients traités par placebo.
Chlorhydrate de metformine
Tableau 3. Effets indésirables les plus fréquents (≥ 5%) dans une étude clinique contrôlée par placebo de la monothérapie à la metformine *
Réaction indésirable | Métformine en monothérapie (n = 141) | Placebo (n = 145) |
% de patients | ||
Diarrhée | 53.2 | 11.7 |
Nausées / vomissements | 25,5 | 8.3 |
Flatulence | 12.1 | 5.5 |
Asthénie | 9.2 | 5.5 |
Indigestion | 7.1 | 4.1 |
Inconfort abdominal | 6.4 | 4.8 |
Maux de tête | 5.7 | 4.8 |
* Réactions plus fréquentes dans la metformine que les patients sous placebo |
Anomalies de laboratoire
Alogliptine et chlorhydrate de metformine
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes de traitement concernant l'hématologie, la chimie sérique ou les résultats de l'analyse d'urine.
Chlorhydrate de metformine
La metformine peut réduire la vitamine B sérique12 concentrations. La mesure des paramètres hématologiques sur une base annuelle est conseillée chez les patients sous KAZANO, et toute anomalie apparente doit être étudiée et gérée de manière appropriée.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-commercialisation. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Alogliptine
Pancréatite aiguë, réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke, éruption cutanée, urticaire et effets indésirables cutanés sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, élévation des enzymes hépatiques, insuffisance hépatique fulminante, arthralgie sévère et invalidante et pemphigoïde bulleuse, diarrhée, constipation, nausées et iléus.
Metformine
Lésion hépatique cholestatique, hépatocellulaire et hépatocellulaire mixte.
Alogliptine
Les doses les plus élevées d'alogliptine administrées en clinique les essais étaient des doses uniques de 800 mg à des sujets sains et des doses de 400 mg une fois quotidiennement pendant 14 jours aux patients atteints de diabète de type 2 (équivalent à 32 fois et 16 fois la dose clinique maximale recommandée de 25 mg, respectivement). Non des effets indésirables graves ont été observés à ces doses.
En cas de surdosage, il est raisonnable de le faire instituer la surveillance clinique et la thérapie de soutien nécessaires, telles que dictées par l'état clinique du patient. Par jugement clinique, cela peut être raisonnable pour initier l'élimination du matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal.
L'alogliptine est minimalement dialysable; sur une période de trois heures séance d'hémodialyse, environ 7% du médicament a été retiré. Par conséquent, il est peu probable que l'hémodialyse soit bénéfique en cas de surdosage. Ce n'est pas connu si l'alogliptine est dialysable par dialyse péritonéale.
Chlorhydrate de metformine
Un surdosage de metformine s'est produit, y compris une ingestion de quantités supérieures à 50 grammes. L'hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais aucune association causale avec la metformine n'a été établie. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% du surdosage de metformine cas. La metformine est dialyzable avec a dégagement jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile pour l'élimination du médicament accumulé des patients dont un surdosage de metformine est suspecté.
Alogliptine
L'administration d'une dose unique d'alogliptine à des sujets sains a entraîné une inhibition maximale du DPP-4 dans les deux à trois heures suivant l'administration. L'inhibition maximale du DPP-4 a dépassé 93% à travers des doses de 12,5 mg à 800 mg. L'inhibition du DPP-4 est restée supérieure à 80% à 24 heures pour des doses supérieures ou égales à 25 mg. L'exposition maximale et totale sur 24 heures au GLP-1 actif était trois à quatre fois supérieure à l'alogliptine (à des doses de 25 à 200 mg) par rapport au placebo. Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo de 16 semaines, l'alogliptine 25 mg a démontré une diminution du glucagon postprandial tout en augmentant les niveaux de GLP-1 actifs postprandiaux par rapport au placebo sur une période de huit heures après un repas standardisé. On ne sait pas comment ces résultats sont liés aux changements du contrôle glycémique global chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans cette étude, l'alogliptine 25 mg a démontré une diminution du glucose postprandial de deux heures par rapport au placebo (-30 mg / dL contre 17 mg / dL, respectivement).
L'administration de doses multiples d'alogliptine à des patients atteints de diabète de type 2 a également entraîné une inhibition maximale du DPP-4 en une à deux heures et a dépassé 93% à toutes les doses (25 mg, 100 mg et 400 mg) après une dose unique et après 14 jours de dosage une fois par jour. À ces doses d'alogliptine, l'inhibition du DPP-4 est restée supérieure à 81% 24 heures après 14 jours de dosage.
Absorption et biodisponibilité
Alogliptine et chlorhydrate de metformine
Dans les études de bioéquivalence de KAZANO, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) et concentration maximale (Cmax) de l'alogliptine et du composant metformine après une dose unique du comprimé combiné étaient bioéquivalents à l'alogliptine 12,5 mg administrée en concomitance avec des comprimés de metformine HCl 500 ou 1000 mg dans des conditions de jeûne chez des sujets sains. L'administration de KAZANO avec de la nourriture n'a entraîné aucun changement dans l'exposition totale (ASC) à l'alogliptine et à la metformine. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes d'alogliptine et de metformine ont diminué de 13% et 28%, respectivement, lorsqu'elles étaient administrées avec de la nourriture. Il n'y a eu aucun changement de temps pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (Tmax) pour l'alogliptine dans des conditions d'alimentation, cependant, il y a eu un Tmax retardé pour la metformine de 1,5 heure. Ces changements ne seront probablement pas cliniquement significatifs.
Alogliptine
La biodisponibilité absolue de l'alogliptine est d'environ 100%. L'administration d'alogliptine avec un repas riche en graisses n'entraîne aucun changement significatif de l'exposition totale et maximale à l'alogliptine. L'alogliptine peut donc être administrée avec ou sans nourriture.
Chlorhydrate de metformine
La biodisponibilité absolue de la metformine après l'administration d'un comprimé de metformine HCl à 500 mg administré à jeun est d'environ 50% à 60%. Des études utilisant des doses orales uniques de comprimés de metformine HCl 500 mg à 1500 mg et 850 mg à 2550 mg indiquent qu'il y a un manque de proportionnalité de dose avec des doses croissantes, ce qui est dû à une diminution de l'absorption plutôt qu'à une altération de l'élimination. Les aliments diminuent l'étendue et retardent légèrement l'absorption de la metformine, comme le montre une concentration plasmatique moyenne moyenne de 40% inférieure (Cmax) une zone inférieure de 25% sous la concentration plasmatique en fonction de la courbe temporelle (AUC) et une prolongation de 35 minutes du temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) après administration d'un seul comprimé de 850 mg de metformine HCl avec de la nourriture par rapport à la même concentration de comprimés administrée à jeun. La pertinence clinique de ces diminutions est inconnue.
Distribution
Alogliptine
Après une seule perfusion intraveineuse de 12,5 mg d'alogliptine à des sujets sains, le volume de distribution pendant la phase terminale était de 417 L, ce qui indique que le médicament est bien distribué dans les tissus.
L'alogliptine est liée à 20% aux protéines plasmatiques.
Chlorhydrate de metformine
Le volume apparent de distribution (V / F) de la metformine après des doses orales uniques de comprimés de metformine HCl à libération immédiate 850 mg en moyenne 654 ± 358 L. La metformine est liée de manière négligeable aux protéines plasmatiques. La metformine se transforme en érythrocytes, probablement en fonction du temps. Aux doses cliniques habituelles et aux schémas posologiques de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la metformine sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 mcg / mL. Au cours d'essais cliniques contrôlés, qui a servi de base à l'approbation de la metformine, les taux plasmatiques maximaux de metformine n'ont pas dépassé 5 mcg / mL, même à des doses maximales.
Métabolisme
Alogliptine
L'alogliptine ne subit pas de métabolisme important et 60% à 71% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.
Deux métabolites mineurs ont été détectés après l'administration d'une dose orale de [14C] alogliptine, Ndéméthylée, M-I (moins de 1% du composé d'origine) et alogliptine N-acétylée, M-II (moins de 6% du composé d'origine). M-I est un métabolite actif et est un inhibiteur du DPP-4 similaire à la molécule mère; M-II ne présente aucune activité inhibitrice vers le DPP-4 ou d'autres enzymes liées au DPP. In vitro les données indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme limité de l'alogliptine.
L'alogliptine existe principalement sous le nom de (R) -énantiomère (plus de 99%) et subit peu ou pas de conversion chirale in vivo au (S) -énantiomère. Le (S) -l'énantiomère n'est pas détectable à la dose de 25 mg.
Chlorhydrate de metformine
Des études intraveineuses à dose unique chez des sujets sains démontrent que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ou d'excrétion biliaire.
Excrétion et élimination
Alogliptine
La principale voie d'élimination de [14C] la radioactivité dérivée de l'alogliptine se produit par excrétion rénale (76%) avec 13% récupérés dans les fèces, atteignant une récupération totale de 89% de la dose radioactive administrée. La clairance rénale de l'alogliptine (9,6 L / h) indique une sécrétion tubulaire rénale active et la clairance systémique était de 14,0 L / h.
Chlorhydrate de metformine
La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures, avec une demi-vie d'élimination plasmatique d'environ 6,2 heures. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui suggère que la masse d'érythrocytes peut être un compartiment de distribution.