Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 22.03.2022
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Formes posologiques et forces
JENTADUETO XR est une combinaison de linagliptine et chlorhydrate de metformine à libération prolongée. Les comprimés JENTADUETO XR sont disponibles dans les formes posologiques et les dosages suivants:
- 5 mg / 1000 mg sont des comprimés blancs en forme d'ovale un côté imprimé à l'encre noire avec le logo Boehringer Ingelheim et «D5» la ligne supérieure et «1000M» sur la ligne du bas.
- 2,5 mg / 1000 mg sont des comprimés jaunes, de forme ovale avec un côté imprimé à l'encre noire avec le logo Boehringer Ingelheim et «D2» sur la ligne supérieure et «1000M» sur la ligne du bas.
Stockage et manutention
JENTADUETO XR (linagliptine et chlorhydrate de metformine comprimés à libération prolongée 5 mg / 1000 mg, comprimés blancs, en forme d'ovale avec un côté imprimé à l'encre noire avec le logo Boehringer Ingelheim et «D5» la ligne supérieure et «1000M» sur la ligne inférieure, sont fournis comme suit:
Bouteilles de 30 (NDC 0597-0275-33)
Bouteilles de 90 (NDC 0597-0275-81)
JENTADUETO XR (linagliptine et chlorhydrate de metformine à libération prolongée) comprimés 2,5 mg / 1000 mg, comprimés jaunes, ovales avec un côté imprimé à l'encre noire avec le logo Boehringer Ingelheim et «D2» sur la ligne supérieure et «1000M» sur la ligne inférieure, sont fournis comme suit:
Bouteilles de 60 (NDC 0597-0270-73)
Bouteilles de 180 (NDC 0597-0270-94)
Stockage
Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) Protéger de. exposition à une humidité élevée. Conserver dans un endroit sûr hors de portée des enfants.
Distribué par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA. Commercialisé par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA et Eli Lilly and Company. Indianapolis , IN 46285 USA. Autorisé par: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Allemagne. Révisé: mars 2017
Indication
JENTADUETO XR est indiqué comme complément au régime alimentaire et exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 lorsqu'un traitement à la fois par la linagliptine et la metformine est approprié.
Limitations d'utilisation importantes
JENTADUETO XR ne doit pas être utilisé chez les patients de type 1 diabète ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique, comme ce ne serait pas le cas efficace dans ces paramètres.
JENTADUETO XR n'a pas été étudié chez les patients avec a antécédents de pancréatite. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de la pancréatite présente un risque accru de développer une pancréatite en utilisant JENTADUETO XR .
Dosage recommandé
La posologie de JENTADUETO XR doit être individualisée la base de l'efficacité et de la tolérabilité, sans dépasser le dose quotidienne totale maximale recommandée de 5 mg de linagliptine et de chlorhydrate de metformine 2000 mg. JENTADUETO XR doit être administré une fois par jour avec un repas. Pour disponible formes posologiques et forces voir [Formes posologiques et forces].
Dose de départ recommandée
- Chez les patients actuellement non traités par la metformine, initier Traitement JENTADUETO XR avec 5 mg de linagliptine / 1000 mg de chlorhydrate de metformine libération prolongée une fois par jour avec un repas.
- Chez les patients déjà traités par la metformine, commencez JENTADUETO XR avec 5 mg de linagliptine par jour et un total quotidien similaire dose de metformine une fois par jour avec un repas.
- Chez les patients déjà traités par la linagliptine et metformine ou JENTADUETO, passez à JENTADUETO XR contenant 5 mg de linagliptine dose quotidienne totale et une dose quotidienne totale similaire de metformine une fois par jour avec un repas.
JENTADUETO XR doit être avalé entier. Les comprimés doivent ne pas être fendu, écrasé, dissous ou mâché avant d'avaler. Il y en a eu rapports de comprimés incomplètement dissous éliminés dans les fèces pour autres comprimés contenant de la metformine à libération prolongée. Si un patient se présente voyant des comprimés dans des matières fécales, le fournisseur de soins de santé devrait évaluer l'adéquation de contrôle glycémique.
JENTADUETO XR 5 mg linagliptine / 1000 mg metformine le comprimé à libération prolongée de chlorhydrate doit être pris en un seul comprimé une fois tous les jours. Patients utilisant 2,5 mg de linagliptine / 1000 mg de metformine à libération prolongée les comprimés doivent prendre deux comprimés ensemble une fois par jour.
Aucune étude n'a été réalisée spécifiquement sur le l'innocuité et l'efficacité de JENTADUETO XR chez les patients précédemment traités par d'autres agents antihyperglycémiques oraux et passés à JENTADUETO XR. Tout changement le traitement du diabète sucré de type 2 doit être entrepris avec soin et surveillance appropriée car des changements dans le contrôle glycémique peuvent se produire.
Dosage recommandé en cas de déficience rénale
Évaluer la fonction rénale avant le début de JENTADUETO XR et périodiquement par la suite.
JENTADUETO XR est contre-indiqué chez les patients atteints d'un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) inférieur à 30 ml / min / 1,73 m².
Initiation de JENTADUETO XR chez les patients atteints d'eGFR entre 30-45 ml / min / 1,73 m² n'est pas recommandé.
Chez les patients prenant JENTADUETO XR dont l'eGFR tombe plus tard inférieur à 45 ml / min / 1,73 m², évaluer le risque de poursuite du traitement.
Cesser JENTADUETO XR si l'eGFR du patient est postérieur tombe en dessous de 30 ml / min / 1,73 m².
Arrêt pour les procédures d'imagerie du contraste iodé
Cesser JENTADUETO XR au moment ou avant un an procédure d'imagerie par contraste iodé chez les patients avec un eGFR compris entre 30 et 60 mL / min / 1,73 m²; chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie, d'alcoolisme ou insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés iodés intra-artériels contraste. Réévaluer l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie; redémarrez JENTADUETO XR si la fonction rénale est stable.
JENTADUETO XR est contre-indiqué patients avec:
- Insuffisance rénale sévère (eGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m²)
- Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris diabétique acidocétose. L'acidocétose diabétique doit être traitée avec de l'insuline
- Des antécédents de réaction d'hypersensibilité à la linagliptine, tels comme anaphylaxie, œdème de Quincke, affections cutanées exfoliatives, urticaire ou hyperréactivité bronchique
- Hypersensibilité à la metformine
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Acidose lactique
Metformine
Il y a eu des cas post-commercialisation de acidose lactique associée à la metformine, y compris les cas mortels. Ces cas avaient un apparition subtile et accompagnaient des symptômes non spécifiques tels que malaise myalgies, douleurs abdominales, détresse respiratoire ou somnolence accrue; cependant, une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes se sont produites avec une acidose sévère. L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par concentrations élevées de lactate dans le sang (> 5 mmol / litre), acidose de l'écart d'anion (sans signe de kétonurie ou de kétonémie), et une augmentation du pyruvate de lactate rapport; taux plasmatiques de metformine généralement> 5 mcg / mL. La metformine diminue absorption hépatique de lactate augmentant les taux sanguins de lactate, ce qui peut augmenter le risque d'acidose lactique, en particulier chez les patients à risque.
Si une acidose lactique associée à la metformine est suspectée des mesures de soutien générales devraient être instituées rapidement dans un hôpital réglage, avec arrêt immédiat de JENTADUETO XR. À JENTADUETO Patients traités par XR avec un diagnostic ou une forte suspicion d'acidose lactique une hémodialyse rapide est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer metformine accumulée (le chlorhydrate de metformine est dialyzable, avec une clairance de jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques). L'hémodialyse l'a souvent fait a entraîné une inversion des symptômes et une récupération.
Éduquez les patients et leurs familles sur les symptômes de l'acidose lactique et si ces symptômes surviennent, demandez-leur d'arrêter JENTADUETO XR et signaler ces symptômes à leur professionnel de la santé.
Pour chacun des facteurs de risque connus et possibles acidose lactique associée à la metformine, recommandations pour réduire le risque de et gérer l'acidose lactique associée à la metformine sont fournis ci-dessous:
Insuffisance rénale: Le post-commercialisation des cas d'acidose lactique associés à la metformine se sont principalement produits chez des patients atteints insuffisance rénale importante. Le risque d'accumulation de metformine et l'acidose lactique associée à la metformine augmente avec la gravité du rein altération car la metformine est considérablement excrétée par le rein. Clinique les recommandations basées sur la fonction rénale du patient comprennent:
- Avant de lancer JENTADUETO XR, obtenez une estimation taux de filtration glomérulaire (eGFR).
- JENTADUETO XR est contre-indiqué chez les patients atteints d'eGFR moins de 30 ml / min / 1,73 m².
- L'initiation de JENTADUETO XR n'est pas recommandée patients avec eGFR entre 30 - 45 ml / min / 1,73 m².
- Obtenez un eGFR au moins une fois par an chez tous les patients JENTADUETO XR. Chez les patients à risque accru de développement rénal déficience (par ex., les personnes âgées), la fonction rénale doit être davantage évaluée fréquemment.
- Chez les patients prenant JENTADUETO XR dont l'eGFR tombe plus tard inférieur à 45 ml / min / 1,73 m², évaluer le bénéfice et le risque de poursuivre le traitement.
Interactions médicamenteuses: L'utilisation concomitante de JENTADUETO XR avec des médicaments spécifiques peut augmenter le risque d'association de la metformine acidose lactique: ceux qui altèrent la fonction rénale, entraînent une importance importante changement hémodynamique, interférer avec l'équilibre acide-base ou augmenter la metformine accumulation (par ex., médicaments cationiques). Par conséquent, envisager une surveillance plus fréquente des patients.
65 ans ou plus: Le risque de l'acidose lactique associée à la metformine augmente avec l'âge du patient car les patients âgés ont une plus grande probabilité d'avoir un foie, un rein ou un cardiaque déficience que les patients plus jeunes. Évaluez la fonction rénale plus fréquemment patients âgés.
Études radiologiques avec contraste: Administration des agents de contraste iodés intravasculaires chez les patients traités par la metformine a conduit à une diminution aiguë de la fonction rénale et à la survenue de lactiques acidose. Arrêtez JENTADUETO XR au moment ou avant un contraste iodé procédure d'imagerie chez les patients avec un eGFR compris entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m²; dans les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique, d'alcoolisme ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui recevront un contraste iodé intra-artériel. Réévaluer l'eGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrer JENTADUETO XR si la fonction rénale est stable.
Chirurgie et autres procédures: Retenue de nourriture et les fluides pendant les procédures chirurgicales ou autres peuvent augmenter le risque de volume déplétion, hypotension et insuffisance rénale. JENTADUETO XR devrait l'être temporairement arrêté alors que les patients ont une alimentation et un apport hydrique limités.
États hypoxiques: Plusieurs des cas de post-commercialisation une acidose lactique associée à la metformine s'est produite dans le cadre d'une aiguë insuffisance cardiaque congestive (en particulier lorsqu'elle est accompagnée d'hypoperfusion et hypoxémie). Effondrement cardiovasculaire (choc), infarctus aigu du myocarde une septicémie et d'autres conditions associées à une hypoxémie ont été associées avec acidose lactique et peut également provoquer une azotémie prérénale. Quand de tels événements se produire, arrêter JENTADUETO XR .
Apport excessif en alcool: L'alcool potentialise le effet de la metformine sur le métabolisme du lactate, ce qui peut augmenter le risque de acidose lactique associée à la metformine. Avertir les patients contre l'alcool excessif prise en recevant JENTADUETO XR .
Insuffisance hépatique: Patients atteints de foie des troubles ont développé des cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cette peut être dû à une altération de la clairance du lactate entraînant des taux sanguins de lactate plus élevés. Par conséquent, évitez d'utiliser JENTADUETO XR chez les patients atteints de clinique ou de laboratoire preuve de maladie hépatique.
Pancréatite
Il y a eu des rapports post-commercialisation d'aigu pancréatite, y compris pancréatite mortelle, chez les patients prenant de la linagliptine. Prenez soigneusement note des signes et symptômes potentiels de la pancréatite. Si une pancréatite est suspectée, arrêtez rapidement JENTADUETO XR et lancez gestion appropriée. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de la pancréatite présente un risque accru de développer une pancréatite en utilisant JENTADUETO XR .
Utiliser avec des médicaments connus pour provoquer l'hypoglycémie
Linagliptine
Les sécrétagogues à l'insuline et l'insuline sont connus pour provoquer hypoglycémie. L'utilisation de la linagliptine en association avec une insuline sécrétagogue (par ex., sulfonylurée) était associée à un taux plus élevé de hypoglycémie par rapport au placebo dans un essai clinique. Par conséquent, une dose plus faible de sécrétagogue à insuline ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie lorsqu'il est utilisé en combinaison avec JENTADUETO XR .
Metformine
L'hypoglycémie ne survient pas chez les patients recevant la metformine seule dans des circonstances d'utilisation habituelles, mais peut survenir lors d'un apport calorique est déficient, lorsque l'exercice intense n'est pas compensé par la calorie supplémentation, ou lors d'une utilisation concomitante avec d'autres agents hypoglycémiants (comme les SUS et l'insuline) ou l'éthanol. Personnes âgées, affaiblies ou mal nourries les patients et ceux souffrant d'insuffisance surrénale ou hypophysaire ou d'alcool l'intoxication est particulièrement sensible aux effets hypoglycémiques. Hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées et chez les personnes qui prennent Médicaments de blocage β-adrénergiques.
Réactions d'hypersensibilité
Il y a eu des rapports de sérieux après la commercialisation réactions d'hypersensibilité chez les patients traités par la linagliptine (l'une des composants de JENTADUETO XR). Ces réactions incluent l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke , et affections cutanées exfoliatives. L'apparition de ces réactions s'est produite dans le 3 premiers mois après le début du traitement par la linagliptine, avec certains rapports survenant après la première dose. Si une réaction d'hypersensibilité grave est suspecté, arrêtez JENTADUETO XR, évaluez pour d'autres causes potentielles l'événement et instituer un traitement alternatif pour le diabète.
Un œdème de Quincke a également été signalé avec d'autres dipeptidyl inhibiteurs de la peptidase-4 (DPP-4). Faites preuve de prudence chez un patient ayant des antécédents de œdème de Quincke à un autre inhibiteur du DPP-4 car on ne sait pas s'il en est ainsi les patients seront prédisposés à un œdème de Quincke avec JENTADUETO XR
Niveaux de vitamine B 12
Dans des essais cliniques contrôlés de 29 semaines sur la metformine a diminution à des niveaux sous-normaux de taux sériques de vitamine B 12 auparavant normaux sans manifestations cliniques, a été observée dans environ 7% des cas patients traités par la metformine. Une telle diminution, peut-être due à des interférences avec B 12 l'absorption du complexe de facteurs intrinsèques B 12 est cependant très rarement associé à une anémie ou à des manifestations neurologiques dues à la courte durée (<1 an) des essais cliniques. Ce risque peut être plus pertinent pour les patients recevoir un traitement à long terme avec la metformine, l'hématologie indésirable et des réactions neurologiques ont été rapportées après la commercialisation. La diminution de la vitamine Les niveaux de B12 semblent rapidement réversibles avec l'arrêt de la metformine ou supplémentation en vitamine B 12. Mesure des paramètres hématologiques sur un la base annuelle est conseillée chez les patients sous JENTADUETO XR et tout apparent les anomalies doivent être étudiées et gérées de manière appropriée. Certain les individus (ceux dont la vitamine B 12 est insuffisante ou l'apport en calcium ou absorption) semblent prédisposés au développement de la vitamine B 12 sous-normale niveaux. Chez ces patients, mesure systématique de la vitamine B12 sérique entre 2 et 3 ans des intervalles peuvent être utiles.
Arthralgie sévère et invalidante
Il y a eu des rapports post-commercialisation de graves et invalidant l'arthralgie chez les patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4. Le temps d'apparition les symptômes après l'initiation de la pharmacothérapie variaient d'un jour à l'autre. Les patients ont présenté un soulagement des symptômes à l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a présenté une récurrence des symptômes lors du redémarrage du même médicament ou un autre inhibiteur de DPP-4. Considérez les inhibiteurs de DPP-4 comme a cause possible de douleurs articulaires sévères et arrêter le médicament le cas échéant.
Pemphigoïde bulleux
Cas post-commercialisation de pemphigoïdes bulleux nécessitant une hospitalisation a été rapportée avec l'utilisation d'inhibiteurs de DPP-4. Dans les cas signalés , les patients se sont généralement rétablis avec une immunosuppression topique ou systémique traitement et arrêt de l'inhibiteur du DPP-4. Dites aux patients de signaler développement de cloques ou d'érosions lors de la réception de JENTADUETO XR. Si bulleux le pemphigoïde est suspecté, JENTADUETO XR doit être arrêté et référencé à a un dermatologue doit être envisagé pour le diagnostic et un traitement approprié.
Résultats macrovasculaires
Aucune étude clinique n'a été établie preuve concluante de réduction du risque macrovasculaire avec la linagliptine ou metformine.
Information sur le conseil aux patients
Conseillez au patient de lire le patient approuvé par la FDA étiquetage (Guide de médicaments)
Guide de médicaments
avant de commencer le traitement par JENTADUETO XR et de les relire heure de renouvellement de la prescription. Demandez aux patients d'informer leur médecin si ils développent des symptômes gênants ou inhabituels, ou si un symptôme persiste ou s'aggrave.
Informer les patients des risques et avantages potentiels de JENTADUETO XR et des modes de thérapie alternatifs. Informez également les patients l'importance du respect des instructions alimentaires, de l'activité physique régulière surveillance périodique de la glycémie et tests, reconnaissance et gestion de l'A1C d'hypoglycémie et d'hyperglycémie, et évaluation des complications du diabète. Conseillez aux patients de consulter rapidement un médecin pendant les périodes de stress telles que comme fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, car les exigences en matière de médicaments peuvent changer.
Acidose lactique
Informer les patients des risques d'acidose lactique dus à le composant metformine, ses symptômes et ses conditions qui prédisposent à son développement. Conseillez aux patients de arrêter immédiatement JENTADUETO XR et informer rapidement leur médecin si hyperventilation inexpliquée, malaise, myalgie, somnolence inhabituelle, lente ou rythme cardiaque irrégulier, sensation de froid (surtout aux extrémités) ou d'autres symptômes non spécifiques se produisent. Les symptômes gastro-intestinaux sont fréquents pendant l'initiation du traitement par la metformine et peut survenir lors de l'initiation de JENTADUETO XR thérapie; cependant, conseillez aux patients de consulter leur médecin s'ils se développent symptômes inexpliqués. Bien que les symptômes gastro-intestinaux qui surviennent après la stabilisation le soient peu susceptible d'être lié au médicament, une telle occurrence de symptômes doit être évaluée déterminer si cela peut être dû à une acidose lactique induite par la metformine ou autre maladie grave.
Pancréatite
Informez les patients qu'une pancréatite aiguë a été rapportée lors de l'utilisation de la linagliptine après commercialisation. Informez les patients qui persistent douleur abdominale, rayonnant parfois vers le dos, qui peut ou non l'être accompagné de vomissements, est le symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë. Demandez aux patients d'arrêter rapidement JENTADUETO XR et de contacter leur médecin en cas de douleur abdominale sévère persistante.
Surveillance de la fonction rénale
Informez les patients sur l'importance des tests réguliers de la fonction rénale et des paramètres hématologiques lors du traitement par JENTADUETO XR .
Demandez aux patients d'informer leur médecin qu'ils le sont prendre JENTADUETO XR avant toute intervention chirurgicale ou radiologique, comme l'arrêt temporaire de JENTADUETO XR peut être nécessaire jusqu'à la fonction rénale a été confirmé normal.
Hypoglycémie
Informez les patients que le risque d'hypoglycémie est augmenté lorsque JENTADUETO XR est utilisé en association avec une insuline sécrétagogue (par ex., sulfonylurée), et qu'une dose plus faible d'insuline le sécrétagogue peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie.
Réactions d'hypersensibilité
Informez les patients que les réactions allergiques graves, telles que une anaphylaxie, un œdème de Quincke et des affections cutanées exfoliatives ont été rapportés lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine (l'un des composants de JENTADUETO XR). Si les symptômes de réactions allergiques (telles que des éruptions cutanées, des desquamations cutanées ou des desquamations, urticaire, gonflement de la peau ou gonflement du visage, des lèvres, de la langue et gorge pouvant entraîner des difficultés à respirer ou à avaler) surviennent, patients doit cesser de prendre JENTADUETO XR et consulter rapidement un médecin.
Dose oubliée
Demandez aux patients de prendre JENTADUETO XR uniquement en tant que prescrit. Si une dose est oubliée, conseillez aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose.
Apport d'alcool
Avertissez les patients contre une consommation excessive d'alcool non plus aigu ou chronique, tout en recevant JENTADUETO XR .
Instructions d'administration
Informez les patients prenant JENTADUETO XR que les comprimés doit être avalé entier et jamais fendu, écrasé, dissous ou mâché et cela les comprimés JENTADUETO XR incomplètement dissous peuvent être éliminés dans les fèces. Les patients doivent être informés que s'ils voient des comprimés dans des excréments, ils doivent signaler cette découverte à leur professionnel de la santé.
Surveillance du glucose sanguin et de l'A1C
Informez les patients de cette réponse à toutes les thérapies diabétiques doit être surveillée par des mesures périodiques de la glycémie et des taux d'A1C dans le but de réduire ces niveaux vers la plage normale. Surveillance A1C est particulièrement utile pour évaluer le contrôle glycémique à long terme.
Fonction rénale et surveillance d'autres paramètres hématologiques
Informer les patients de la surveillance initiale et périodique de paramètres hématologiques (par ex., hémoglobine / hématocrite et indices des globules rouges) et fonction rénale (par ex., eGFR) doit être effectuée, au moins une fois par an base.
Arthralgie sévère et invalidante
Informez les patients que des douleurs articulaires sévères et invalidantes peuvent se produisent avec cette classe de médicaments. Le délai d'apparition des symptômes peut aller de un jour à des années. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas de douleur articulaire sévère se produit.
Pemphigoïde bulleux
Informez les patients que le pemphigoïde bulleux peut survenir cette classe de drogues. Demandez aux patients de consulter un médecin en cas d'ampoules ou des érosions se produisent.
Grossesse
Informez les patientes que le traitement par la metformine peut entraîner une grossesse non désirée chez certaines femelles anovulatoires préménopausiques due à son effet sur l'ovulation.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
JENTADUETO XR
Aucune étude animale n'a été menée avec le combiné produits dans JENTADUETO XR pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou altération de la fertilité. Des études générales de toxicité chez le rat jusqu'à 13 semaines ont été réalisées réalisée avec de la linagliptine / metformine co-administrée.
Les données suivantes sont basées sur les résultats des études avec de la linagliptine et de la metformine individuellement.
Linagliptine
La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs rats mâles et femelles dans une étude de 2 ans à des doses de 6, 18 et 60 mg / kg. Le la dose la plus élevée de 60 mg / kg est d'environ 418 fois la dose clinique de 5 mg / jour basé sur l'exposition à l'ASC. La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez la souris dans une étude de 2 ans à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg (hommes) et 25 mg / kg (femmes), soit environ 35 et 270 fois la dose clinique basée sur l'ASC exposition. Des doses plus élevées de linagliptine chez les souris femelles (80 mg / kg) ont augmenté le incidence de lymphome à environ 215 fois la dose clinique basée sur l'ASC exposition.
La linagliptine n'était ni mutagène ni clastogène avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité bactérienne Ames, a test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, et an in vivo micronoyau test.
Dans les études de fertilité chez le rat, la linagliptine n'avait pas de mal effets sur le développement embryonnaire précoce, l'accouplement, la fertilité ou le port vivant jeune jusqu'à la dose la plus élevée de 240 mg / kg (environ 943 fois la clinique dose basée sur l'exposition à l'ASC).
Chlorhydrate de metformine
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées Rats de Sprague Dawley à des doses de 150, 300 et 450 mg / kg / jour chez les mâles et 150, 450, 900 et 1200 mg / kg / jour chez les femelles. Ces doses sont toutes deux d'environ 2 4 et 8 fois chez les mâles et 3, 7, 12 et 16 fois chez les femelles du maximum dose quotidienne humaine recommandée de 2000 mg / kg / jour en fonction de la surface corporelle comparaisons. Aucun signe de cancérogénicité avec la metformine n'a été trouvé non plus rats mâles ou femelles. Une étude de cancérogénicité a également été réalisée en Tg.AC souris transgéniques à des doses allant jusqu'à 2000 mg / kg / jour appliquées dermiquement. Aucune preuve de cancérogénicité a été observée chez les souris mâles ou femelles.
Évaluations de génotoxicité dans le test d'Ames, mutation génique test (cellules de lymphome souris), test d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains) et in vivo les tests du micronoyau chez la souris étaient négatifs.
La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par metformine lorsqu'elle est administrée à des doses aussi élevées que 600 mg / kg / jour, ce qui est le cas environ 2 fois le MRHD sur la base de comparaisons de surface corporelle.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Les données limitées avec JENTADUETO XR et l'utilisation de la linagliptine chez la femme enceinte ne sont pas suffisants pour informer une association JENTADUETO XR ou risque associé à la linagliptine de malformations congénitales majeures et de fausses couches. Publié les études sur l'utilisation de la metformine pendant la grossesse n'ont pas signalé de clarté association avec la metformine et les malformations congénitales majeures ou les risques de fausse couche. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à une mauvaise maîtrise diabète pendant la grossesse.
Dans les études de reproduction animale, pas de développement défavorable des effets ont été observés lorsque l'association de la linagliptine et de la metformine a été administré à des rates gravides pendant la période d'organogenèse à des doses similaire à la dose clinique maximale recommandée, basée sur l'exposition.
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-gestationnel avec un HbA1c> 7 et l'ont été aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'HbA1c> 10. Le contexte estimé le risque de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Aux États-Unis population générale, risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie
Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie et d'accouchement complications. Un diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de majeure malformations congénitales, mort-naissance et morbidité liée à la macrosomie.
Données
Données humaines
Les données publiées des études post-commercialisation ne l'ont pas été a signalé une association claire avec la metformine et les malformations congénitales majeures fausse couche ou résultats maternels ou fœtaux indésirables lorsque la metformine a été utilisée pendant la grossesse. Cependant, ces études ne peuvent certainement pas établir le absence de tout risque associé à la metformine en raison de limitations méthodologiques y compris la petite taille de l'échantillon et les groupes de comparaison incohérents.
Données animales
Linagliptine et metformine, les composants de JENTADUETO XR, a été co-administré à des rats Wistar Han gravides pendant la période de organogenèse. Aucun résultat défavorable au développement n'a été observé à des doses similaires à la dose clinique maximale recommandée, basée sur l'exposition. À des doses plus élevées associée à la toxicité maternelle, la composante metformine de l'association a été associé à une incidence accrue de côtes fœtales et d'omoplate malformations à ≥ 9 fois une dose clinique de 2000 mg, sur la base de l'exposition.
Linagliptine
Aucun résultat défavorable au développement n'a été observé lorsque la linagliptine a été administrée aux rates Wistar Han enceintes et aux lapins de l'Himalaya pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 240 mg / kg et 150 mg / kg, respectivement. Ces doses représentent environ 943 fois (rats) et 1943 fois (lapins) la dose clinique de 5 mg, basée sur l'exposition. Pas de problème un résultat fonctionnel, comportemental ou reproductif a été observé chez la progéniture après administration de linagliptine à des rats Wistar Han depuis le jour de gestation 6 au jour de lactation 21 à une dose 49 fois la dose clinique de 5 mg, sur la base de exposition.
Chlorhydrate de metformine
Le chlorhydrate de metformine n'a pas provoqué de problème effets sur le développement lorsqu'il est administré à des lapines gravides jusqu'à 600 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. Cela représente une exposition de environ 6 fois une dose clinique de 2000 mg, sur la base de la surface corporelle.
Allaitement
Résumé des risques
Il n'y a aucune information concernant la présence de JENTADUETO XR ou linagliptine dans le lait maternel, les effets sur l'allaitement nourrisson, ou les effets sur la production laitière. Cependant, la linagliptine est présente lait de rat. Des études publiées limitées rapportent que la metformine est présente chez l'homme lait. Cependant, les informations sont insuffisantes pour être déterminées les effets de la metformine sur le nourrisson allaité et aucune information disponible sur les effets de la metformine sur la production laitière. Par conséquent, le développement et les bienfaits de l'allaitement maternel pour la santé doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour JENTADUETO XR et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de JENTADUETO XR ou de la maternelle sous-jacente condition.
Données
Les études cliniques de lactation publiées le rapportent la metformine est présente dans le lait maternel, ce qui a entraîné des doses de nourrisson approximativement 0,11% à 1% de la posologie maternelle ajustée et un rapport lait / plasma compris entre 0,13 et 1. Cependant, les études n'ont pas été conçues pour établir définitivement le risque d'utilisation de la metformine pendant la lactation en raison de petits échantillons et données limitées sur les événements indésirables collectées chez les nourrissons.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Discutez du potentiel de grossesse non désirée avec les femmes préménopausées en tant que traitement par la metformine peuvent entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.
Utilisation pédiatrique
Sécurité et efficacité de JENTADUETO XR en pédiatrie les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établis.
Utilisation gériatrique
La linagliptine est mini-excrétée par le rein; cependant, la metformine est considérablement excrétée par le rein.
Linagliptine
4040 patients diabétiques de type 2 ont été traités linagliptine 5 mg à partir de 15 essais cliniques de linagliptine; 1085 (27%) patients étaient 65 ans et plus, tandis que 131 (3%) avaient 75 ans et plus. De ceux-ci 2566 patients ont été inscrits dans 12 études contrôlées versus placebo en double aveugle; 591 (23%) étaient 65 ans et plus, tandis que 82 (3%) avaient 75 ans et plus. Pas de général des différences de sécurité ou d'efficacité ont été observées entre les patients de 65 ans et des patients plus jeunes et plus jeunes. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est recommandé la population âgée. Bien que les études cliniques sur la linagliptine ne l'aient pas été les différences de réponse identifiées entre les patients âgés et les patients plus jeunes une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.
Metformine
Les études cliniques contrôlées sur la metformine n'ont pas inclus nombre suffisant de patients âgés pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes, bien que d'autres aient signalé une expérience clinique n'a pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et les jeunes patients. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant le plus grand fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de concomitance maladie ou autre thérapie médicamenteuse et risque plus élevé d'acidose lactique. Évaluer fonction rénale plus fréquemment chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
La metformine est considérablement excrétée par les reins, et le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec le degré d'insuffisance rénale. JENTADUETO XR est contre-indiqué chez les reins sévères déficience: patients avec un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ci-dessous 30 ml / min / 1,73 m².
Si JENTADUETO XR est arrêté en raison de signes rénaux dépréciation, la linagliptine peut être poursuivie en tant que comprimé à entité unique dose quotidienne totale de 5 mg. Aucun ajustement posologique de la linagliptine n'est recommandé patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
L'utilisation de la metformine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique a été associé à certains cas d'acidose lactique. JENTADUETO XR ne l'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Études d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique avec JENTADUETO XR n'a pas été réalisé; cependant, de telles études ont été menées avec le composants individuels de JENTADUETO XR (linagliptine et metformine chlorhydrate).
Linagliptine
Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses
La linagliptine est un inhibiteur faible à modéré de l'isozyme CYP CYP3A4, mais n'inhibe pas d'autres isozymes du CYP et n'est pas un inducteur du CYP isozymes, y compris CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 4A11.
La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), et inhibe le transport médié par la P-gp de la digoxine à des concentrations élevées. Basé sur ces résultats et in vivo études d'interaction médicamenteuse, la linagliptine est envisagée peu susceptible de provoquer des interactions avec d'autres substrats P-gp au niveau thérapeutique concentrations.
Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses
Inducteurs puissants du CYP3A4 ou de la P-gp (par ex., rifampicine) diminuer l'exposition à la linagliptine à une sous-thérapeutique et probablement inefficace concentrations. Pour les patients nécessitant l'utilisation de ces médicaments, une alternative à la linagliptine est fortement recommandée. In vivo des études ont indiqué des preuves d'un faible propension à provoquer des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP3A4, CYP2C9 , CYP2C8, P-gp et OCT. Aucun ajustement posologique de la linagliptine n'est recommandé sur les résultats des études pharmacocinétiques décrites.
Tableau 2: Effet des médicaments co-administrés sur la systémique
Exposition de linagliptine
Médicament co-administré | Dosage du médicament co-administré * | Dosage de linagliptine * | Rapport moyen géométrique (rapport avec / sans médicament co-administré) Aucun effet = 1,0 | |
AUC † | Cmax | |||
Aucun ajustement posologique requis pour la linagliptine lorsqu'elle est administrée avec les médicaments co-administrés suivants: | ||||
Metformine | 850 mg trois fois par jour | 10 mg QD | 1.20 | 1.03 |
Glyburide | 1,75 mg # | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 |
Pioglitazone | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1.07 |
Ritonavir | 200 mg deux fois par jour | 5 mg # | 2.01 | 2.96 |
L'efficacité de JENTADUETO XR peut être réduite lorsqu'il est administré en association avec de forts inducteurs du CYP3A4 ou de la P-gp (par ex., rifampicine). L'utilisation de traitements alternatifs est fortement recommandée. | ||||
Rifampin | 600 mg QD | 5 mg QD | 0,60 | 0,56 |
* Dose multiple (état d'équilibre) sauf indication contraire # Dose unique † AUC = AUC (0 à 24 heures) pour les traitements à dose unique et AUC = AUC (TAU) pour traitements à doses multiples QD = une fois par jour BID = deux fois par jour TID = trois fois par jour |
Tableau 3: Effet de la linagliptine sur l'exposition systémique
de médicaments co-administrés
Médicament co-administré | Dosage du médicament co-administré * | Dosage de linagliptine * | Rapport moyen géométrique (rapport avec / sans médicament co-administré) Aucun effet = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Aucun ajustement posologique requis pour les médicaments co-administrés suivants: | |||||
Metformine | 850 mg trois fois par jour | 10 mg QD | metformine | 1.01 | 0,89 |
Glyburide | 1,75 mg # | 5 mg QD | glyburide | 0,86 | 0,86 |
Pioglitazone | 45 mg QD | 10 mg QD | pioglitazone | 0,94 | 0,86 |
métabolite M-III | 0,98 | 0,96 | |||
métabolite M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
Digoxine | 0,25 mg QD | 5 mg QD | digoxine | 1.02 | 0,94 |
Simvastatine | 40 mg QD | 10 mg QD | simvastatine | 1.34 | 1.10 |
acide simvastatine | 1.33 | 1.21 | |||
Warfarine | 10 mg # | 5 mg QD | R-warfarine | 0,99 | 1.00 |
S-warfarine | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0,93 ** | 1,04 ** | |||
PT | 1,03 ** | 1,15 ** | |||
Éthinylestradiol et lévonorgestrel | éthinylestradiol 0,03 mg et lévonorgestrel 0,150 mg QD | 5 mg QD | éthinylestradiol | 1.01 | 1.08 |
lévonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |||
* Dose multiple (état d'équilibre) sauf indication contraire # Dose unique † AUC = AUC (INF) pour les traitements à dose unique et AUC = AUC (TAU) pour les doses multiples traitements ** AUC = AUC (0-168) et C max = Emax pour les points finaux pharmacodynamiques INR = International Normalized Ratio PT = temps de prothrombine QD = une fois par jour TID = trois fois par jour |
Chlorhydrate de metformine
Tableau 4: Effet du médicament co-administré sur le plasma
Exposition systémique à la metformine
Médicament co-administré | Dosage du médicament co-administré * | Dosage de metformine * | Rapport moyen géométrique (rapport avec / sans médicament co-administré) Aucun effet = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Aucun ajustement posologique requis pour les médicaments co-administrés suivants: | |||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg ≠ | metformine | 0,98 ‡ | 0,99 ‡ |
Furosémide | 40 mg | 850 mg | metformine | 1,09 ‡ | 1,22 ‡ |
Nifedipine | 10 mg | 850 mg | metformine | 1.16 | 1.21 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | metformine | 0,90 | 0,94 |
Ibuprofène | 400 mg | 850 mg | metformine | 1,05 ‡ | 1,07 ‡ |
Les médicaments éliminés par sécrétion tubulaire rénale peuvent réduire l'élimination de la metformine :. | |||||
Cimétidine | 400 mg | 850 mg | metformine | 1.40 | 1.61 |
Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peuvent provoquer une acidose métabolique:. | |||||
Topiramate ** | 100 mg | 500 mg | metformine | 1.25 | 1.17 |
* Toutes les médicaments metformines et co-administrés ont été administrés comme
doses uniques † AUC = AUC (INF) ≠ comprimés à libération prolongée de chlorhydrate de metformine 500 mg ‡ Rapport des moyens arithmétiques ** À l'état d'équilibre avec 100 mg de topiramate toutes les 12 heures et 500 mg de metformine toutes les 12 heures; AUC = AUC0-12h |
Tableau 5: Effet de la metformine sur le médicament co-administré
Exposition systémique
Médicament co-administré | Dosage du médicament co-administré * | Dosage de metformine * | Rapport moyen géométrique (rapport avec / sans metformine) Aucun effet = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Aucun ajustement posologique requis pour les médicaments co-administrés suivants: | |||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg§ | glyburide | 0,78 ‡ | 0,63 ‡ |
Furosémide | 40 mg | 850 mg | furosémide | 0,87 ‡ | 0,69 ‡ |
Nifedipine | 10 mg | 850 mg | nifédipine | 1.10§ | 1.08 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | propranolol | 1.01§ | 0,94 |
Ibuprofène | 400 mg | 850 mg | ibuprofène | 0,97¶ | 1.01¶ |
Cimétidine | 400 mg | 850 mg | cimétidine | 095§ | 1.01 |
* Toutes les médicaments metformines et co-administrés ont été administrés comme
doses uniques † AUC = AUC (INF) sauf indication contraire ‡ Rapport des moyennes arithmétiques, valeur p de la différence <0,05 § AUC (0-24 heures) signalé ¶ Rapport des moyens arithmétiques |
Résumé des risques
Les données limitées avec JENTADUETO XR et l'utilisation de la linagliptine chez la femme enceinte ne sont pas suffisants pour informer une association JENTADUETO XR ou risque associé à la linagliptine de malformations congénitales majeures et de fausses couches. Publié les études sur l'utilisation de la metformine pendant la grossesse n'ont pas signalé de clarté association avec la metformine et les malformations congénitales majeures ou les risques de fausse couche. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à une mauvaise maîtrise diabète pendant la grossesse.
Dans les études de reproduction animale, pas de développement défavorable des effets ont été observés lorsque l'association de la linagliptine et de la metformine a été administré à des rates gravides pendant la période d'organogenèse à des doses similaire à la dose clinique maximale recommandée, basée sur l'exposition.
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-gestationnel avec un HbA1c> 7 et l'ont été aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'HbA1c> 10. Le contexte estimé le risque de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Aux États-Unis population générale, risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie
Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie et d'accouchement complications. Un diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de majeure malformations congénitales, mort-naissance et morbidité liée à la macrosomie.
Données
Données humaines
Les données publiées des études post-commercialisation ne l'ont pas été a signalé une association claire avec la metformine et les malformations congénitales majeures fausse couche ou résultats maternels ou fœtaux indésirables lorsque la metformine a été utilisée pendant la grossesse. Cependant, ces études ne peuvent certainement pas établir le absence de tout risque associé à la metformine en raison de limitations méthodologiques y compris la petite taille de l'échantillon et les groupes de comparaison incohérents.
Données animales
Linagliptine et metformine, les composants de JENTADUETO XR, a été co-administré à des rats Wistar Han gravides pendant la période de organogenèse. Aucun résultat défavorable au développement n'a été observé à des doses similaires à la dose clinique maximale recommandée, basée sur l'exposition. À des doses plus élevées associée à la toxicité maternelle, la composante metformine de l'association a été associé à une incidence accrue de côtes fœtales et d'omoplate malformations à ≥ 9 fois une dose clinique de 2000 mg, sur la base de l'exposition.
Linagliptine
Aucun résultat défavorable au développement n'a été observé lorsque la linagliptine a été administrée aux rates Wistar Han enceintes et aux lapins de l'Himalaya pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 240 mg / kg et 150 mg / kg, respectivement. Ces doses représentent environ 943 fois (rats) et 1943 fois (lapins) la dose clinique de 5 mg, basée sur l'exposition. Pas de problème un résultat fonctionnel, comportemental ou reproductif a été observé chez la progéniture après administration de linagliptine à des rats Wistar Han depuis le jour de gestation 6 au jour de lactation 21 à une dose 49 fois la dose clinique de 5 mg, sur la base de exposition.
Chlorhydrate de metformine
Le chlorhydrate de metformine n'a pas provoqué de problème effets sur le développement lorsqu'il est administré à des lapines gravides jusqu'à 600 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. Cela représente une exposition de environ 6 fois une dose clinique de 2000 mg, sur la base de la surface corporelle.
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques le sont menée dans des conditions très variables, taux de réaction indésirable observés les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux du essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans pratique.
Linagliptine / Metformine
L'innocuité de la linagliptine administrée en concomitance (dose quotidienne 5 mg) et la metformine (dose quotidienne moyenne d'environ 1800 mg) a a été évalué chez 2816 patients atteints de diabète sucré de type 2 traités pour ≥ 12 semaines dans les essais cliniques.
Trois études contrôlées contre placebo avec la linagliptine + la metformine a été menée: 2 études duraient 24 semaines, 1 étude était 12 semaines de durée. Dans les 3 études cliniques contrôlées contre placebo, adverse réactions survenues chez ≥ 5% des patients recevant de la linagliptine + metformine (n = 875) et étaient plus fréquentes que chez les patients ayant reçu le placebo + la metformine (n = 539) comprenait la nasopharyngite (5,7% contre 4,3%).
Dans une étude de conception factorielle de 24 semaines, les effets indésirables rapportés chez ≥ 5% des patients recevant de la linagliptine + de la metformine et l'étaient plus fréquent que chez les patients sous placebo sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1: Effets indésirables signalés dans ≥ 5% des cas
Patients traités avec de la linagliptine + de la metformine et plus qu'avec du placebo
une étude de conception factorielle de 24 semaines
Placebo n = 72 n (%) |
Linagliptine en monothérapie n = 142 n (%) |
Métformine en monothérapie n = 291 n (%) |
Combinaison de linagliptine avec la metformine n = 286 n (%) |
|
Nasopharyngite | 1 (1,4) | 8 (5,6) | 8 (2,7) | 18 (6.3) |
Diarrhée | 2 (2,8) | 5 (3,5) | 11 (3,8) | 18 (6.3) |
Autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec le traitement de la linagliptine + metformine était une hypersensibilité (par ex., urticaire, œdème de Quincke ou hyperréactivité bronchique), toux, diminution de l'appétit, nausées vomissements, prurit et pancréatite.
Linagliptine
Effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients traité avec de la linagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités placebo inclus: nasopharyngite (7,0% vs 6,1%), diarrhée (3,3% vs 3,0%), et toux (2,1% contre 1,4%).
Taux d'autres effets indésirables de la linagliptine 5 mg contre placebo lorsque la linagliptine a été utilisée en association avec un antidiabétique spécifique les agents étaient: une infection des voies urinaires (3,1% vs 0%) et une hypertriglycéridémie (2,4% contre 0%) lorsque la linagliptine a été utilisée comme complément à la sulfonylurée ; hyperlipidémie (2,7% vs 0,8%) et poids augmenté (2,3% vs 0,8%) lorsque la linagliptine a été utilisée comme complément à la pioglitazone; et constipation (2,1% vs 1%) lorsque la linagliptine a été utilisée comme complément à l'insuline basale.
Autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec le traitement de la monothérapie à la linagliptine était une hypersensibilité (par ex., urticaire, œdème de Quincke, exfoliation cutanée localisée ou hyperréactivité bronchique) et myalgie. Dans le programme d'essais cliniques, une pancréatite a été rapportée dans 15,2 cas pour une exposition de 10 000 patients-années pendant le traitement par la linagliptine par rapport avec 3,7 cas pour 10 000 patients-années d'exposition pendant le traitement comparateur (placebo et comparateur actif, sulfonylurée). Trois supplémentaires des cas de pancréatite ont été signalés après la dernière dose administrée de linagliptine.
Metformine
Les effets indésirables les plus courants dus à l'initiation de la metformine est la diarrhée, les nausées / vomissements, les flatulences, l'asthénie, l'indigestion, l'abdomen inconfort et maux de tête. Dans un essai clinique de 24 semaines au cours duquel une libération prolongée la metformine ou le placebo a été ajouté au traitement par le glyburide, le plus courant (> 5% et supérieur au placebo) effets indésirables dans le groupe de traitement combiné étaient l'hypoglycémie (13,7% contre 4,9%), la diarrhée (12,5% contre 5,6%) et les nausées (6,7% vs 4,2%).
Hypoglycémie
Linagliptine / Metformine
Dans une étude de conception factorielle de 24 semaines, l'hypoglycémie l'était signalé chez 4 (1,4%) des 286 sujets traités par linagliptine + metformine, 6 (2,1%) sur 291 sujets traités par la metformine et 1 (1,4%) sur 72 sujets traité par placebo. Lorsque la linagliptine a été administrée en association avec metformine et sulfonylurée, 181 (22,9%) des 792 patients ont signalé une hypoglycémie par rapport à 39 (14,8%) des 263 patients ayant reçu un placebo en association avec metformine et sulfonylurée. Les effets indésirables de l'hypoglycémie étaient basés sur tous les rapports d'hypoglycémie. Une mesure concomitante du glucose ne l'était pas requis ou était normal chez certains patients. Par conséquent, il n'est pas possible de le faire déterminer de façon concluante que tous ces rapports reflètent une véritable hypoglycémie.
Tests de laboratoire
Linagliptine
Augmentation de l'acide urique: changements dans les valeurs de laboratoire qui survenu plus fréquemment dans le groupe linagliptine et ≥ 1% de plus que dans le groupe placebo était une augmentation de l'acide urique (1,3% dans le groupe placebo, 2,7% dans le groupe linagliptine).
Augmentation de la lipase: dans une clinique contrôlée contre placebo essai avec la linagliptine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 avec micro ou macroalbuminurie, une augmentation moyenne de 30% des concentrations de lipase par rapport à la ligne de base à 24 semaines a été observée dans le bras linagliptine par rapport à une diminution moyenne de 2% dans le bras placebo. Les niveaux de lipase supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale étaient vu chez 8,2% contre 1,7% des patients dans les bras linagliptine et placebo, respectivement.
Metformine
Diminution de la vitamine B 12 Absorption: traitement à long terme la metformine a été associée à une diminution de l'absorption de la vitamine B 12 qui peut très rarement entraîner une carence en vitamine B 12 cliniquement significative (par ex., anémie mégaloblastique).
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Linagliptine
- Pancréatite aiguë, y compris pancréatite mortelle
- Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie , œdème de Quincke et affections cutanées exfoliatives
- Arthralgie sévère et invalidante
- Éruption cutanée
- Pemphigoïde bulleux
- Ulcération de la bouche, stomatite
Metformine
- Cholestatique, hépatocellulaire et hépatocellulaire mixte lésion hépatique
En cas de surdosage avec JENTADUETO XR, contactez le centre de contrôle des poisons. Utiliser les mesures de soutien habituelles (par ex., retirer matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, utiliser clinique surveillance et instituer un traitement de soutien) tel que dicté par le patient état clinique. Retrait de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale est peu probable. Cependant, la metformine est dialyzable avec une clairance allant jusqu'à 170 mL / min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile en partie pour l'élimination de la metformine accumulée des patients chez qui JENTADUETO XR une surdose est suspectée.
Linagliptine
Au cours d'essais cliniques contrôlés chez des sujets sains, avec des doses uniques allant jusqu'à 600 mg de linagliptine (équivalent à 120 fois la dose quotidienne recommandée), il n'y avait pas de médicament indésirable clinique lié à la dose réactions. Il n'y a aucune expérience avec des doses supérieures à 600 mg chez l'homme.
Metformine
Un surdosage de metformine s'est produit, y compris une ingestion de quantités supérieures à 50 grammes. L'hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais aucune association causale avec la metformine n'a été établie. Une acidose lactique a été rapportée dans environ 32% du surdosage de metformine cas.
Linagliptine
La linagliptine se lie au DPP-4 de manière réversible et augmente les concentrations d'hormones incrétines. Linagliptine augmente la sécrétion d'insuline en fonction du glucose et diminue la sécrétion de glucagon aboutissant ainsi à une meilleure régulation de l'homéostasie du glucose. Linagliptine se lie sélectivement au DPP-4 et inhibe sélectivement le DPP-4, mais pas le DPP-8 ou Activité DPP-9 in vitro à des concentrations se rapprochant des expositions thérapeutiques.
Électrophysiologie cardiaque
Dans un comparateur actif randomisé, contrôlé par placebo Étude croisée à 4 voies, 36 sujets sains ont reçu une dose orale unique de linagliptine 5 mg, linagliptine 100 mg (20 fois la dose recommandée) , moxifloxacine et placebo. Aucune augmentation du QTc n'a été observée avec l'un ou l'autre dose recommandée de 5 mg ou dose de 100 mg. À la dose de 100 mg, pic les concentrations plasmatiques de linagliptine étaient environ 38 fois supérieures à celles de la concentrations maximales après une dose de 5 mg.
JENTADUETO XR
Administration de JENTADUETO XR avec un repas riche en graisses a entraîné une diminution jusqu'à 7 à 22% de l'exposition globale (ASC 0-72) de linagliptine; cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Pour la metformine les repas à libération prolongée et riches en matières grasses ont augmenté l'exposition systémique (ASC 0-tz) d'environ 54-71% par rapport au jeûne, tandis que C max est augmenté jusqu'à 11%. Repas prolongés T max d'environ 3 heures.
Absorption
Linagliptine
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est environ 30%. Après administration orale, concentrations plasmatiques de la linagliptine diminue au moins de manière biphasique avec un long terminal demi-vie (> 100 heures), liée à la liaison saturable de la linagliptine à DPP-4. Cependant, l'élimination prolongée ne contribue pas à l'accumulation du médicament. La demi-vie efficace pour l'accumulation de linagliptine, comme déterminé par administration orale de doses multiples de linagliptine 5 mg, est environ 12 heures. Après administration une fois par jour, plasma à l'état d'équilibre les concentrations de linagliptine 5 mg sont atteintes à la troisième dose, et C max et L'ASC a augmenté d'un facteur 1,3 à l'état d'équilibre par rapport à la première dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de manière moins que proportionnelle à la dose la plage de doses de 1 à 10 mg. La pharmacocinétique de la linagliptine est similaire sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Metformine
Après une dose orale unique de 1000 mg (2 x 500 mg comprimés) metformine à libération prolongée après un repas, le temps d'atteindre le maximum la concentration plasmatique de metformine (Tmax) est atteinte à environ 7 à 8 heures. Dans les études à dose unique et à doses multiples chez des sujets sains, une fois une posologie quotidienne de 1000 mg (2 comprimés de 500 mg) fournit un système équivalent exposition, mesurée par l'ASC, et jusqu'à 35% C max plus élevé de metformine relative à la libération immédiate administrée sous forme de 500 mg deux fois par jour.
Doses orales uniques de metformine à libération prolongée à partir de 500 mg à 2500 mg a entraîné une augmentation moins que proportionnelle de l'ASC et de la C max Les repas faibles en gras et riches en graisses ont augmenté l'exposition systémique (mesurée par.AUC) à partir de comprimés à libération prolongée de metformine d'environ 38% et 73% respectivement, par rapport au jeûne. Les deux repas ont prolongé la metformine T max environ 3 heures mais C max n'a pas été affecté.
Distribution
Linagliptine
Volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une dose intraveineuse unique de linagliptine 5 mg à des sujets sains est environ 1110 L, ce qui indique que la linagliptine se distribue largement les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine dépend de la concentration passant d'environ 99% à 1 nmol / L à 75% à 89% à ≥ 30 nmol / L, reflétant la saturation de la liaison au DPP-4 avec une concentration croissante de linagliptine. À des concentrations élevées, où le DPP-4 est entièrement saturé, 70% à 80% de la linagliptine reste lié aux protéines plasmatiques et 20% à 30% n'est pas lié plasma. La liaison plasmatique n'est pas altérée chez les patients atteints de rein ou de foie déficience.
Metformine
Volume apparent de distribution (V / F) de la metformine après des doses orales uniques de chlorhydrate de metformine à libération immédiate comprimés 850 mg en moyenne 654 ± 358 L. La metformine est liée par négligence au plasma protéines, contrairement aux SU, qui sont liées à plus de 90% de protéines. Metformine des partitions en érythrocytes, probablement en fonction du temps. À l'habituel doses cliniques et schémas posologiques des comprimés de metformine, plasma à l'état d'équilibre les concentrations de metformine sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement <1 mcg / mL. Au cours d'essais cliniques contrôlés de metformine, metformine maximale les taux plasmatiques ne dépassaient pas 5 mcg / ml, même à des doses maximales.
Métabolisme
Linagliptine
Après administration orale, la majorité (environ 90%) de la linagliptine est excrétée sous forme inchangée, ce qui indique que le métabolisme représente a voie d'élimination mineure. Une petite fraction de la linagliptine absorbée l'est métabolisé en un métabolite pharmacologiquement inactif, qui montre a exposition à l'état d'équilibre de 13,3% par rapport à la linagliptine.
Metformine
Études intraveineuses à dose unique chez des sujets normaux démontrer que la metformine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et ne le fait pas subir un métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ni excrétion biliaire.
Excrétion
Linagliptine
Après administration d'une dose orale de [14C] linagliptine pour les sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée l'était éliminé par le système entérohépatique (80%) ou urine (5%) dans les 4 jours suivant dosage. La clairance rénale à l'état d'équilibre était d'environ 70 ml / min.
Metformine
La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à clairance de la créatinine, qui indique que la sécrétion tubulaire est la voie principale d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% des le médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures avec une demi-vie d'élimination plasmatique d'environ 6,2 heures. Dans le sang, le la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui suggère que le la masse érythrocytaire peut être un compartiment de distribution.