Iraxen

NAPROSYN Tablets, EC-NAPROSYN, and ANAPROX DS are indicated for:

the relief of the signs and symptoms of:

• rheumatoid arthritis
• osteoarthritis
• ankylosing spondylitis
• Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis

NAPROSYN Tablets and ANAPROX DS are also indicated for:

the relief of signs and symptoms of:

• tendonitis
• bursitis
• acute gout

the management of:

• pain
• primary dysmenorrhea

Adults:

Treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis (degenerative arthritis), ankylosing spondylitis, acute gout, acute musculoskeletal disorders and dysmenorrhoea.

Children:

Juvenile rheumatoid arthritis

Iraxen Tablets are indicated for the treatment of:

• rheumatoid arthritis (RA)
• osteoarthritis (OA)
• ankylosing spondylitis (AS)
• tendinitis, bursitis
• acute gout
• primary dysmenorrhea (PD)
• the relief of mild to moderate pain

.

Iraxen Tablets, EC-Iraxen, and ANAPROX DS are indicated for:

the relief of the signs and symptoms of:

• rheumatoid arthritis
• osteoarthritis
• ankylosing spondylitis
• Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis

Iraxen Tablets and ANAPROX DS are also indicated for:

the relief of signs and symptoms of:

• tendonitis
• bursitis
• acute gout

the management of:

• pain
• primary dysmenorrhea

General Dosing Instructions

Carefully consider the potential benefits and risks of NAPROSYN Tablets, EC-NAPROSYN and ANAPROX DS and other treatment options before deciding to use NAPROSYN Tablets, EC-NAPROSYN and ANAPROX DS. Use the lowest effective dose for the shortest duration consistent with individual patient treatment goals.

After observing the response to initial therapy with NAPROSYN Tablets, EC-NAPROSYN or ANAPROX DS, the dose and frequency should be adjusted to suit an individual patient's needs.

To maintain the integrity of the enteric coating, the EC-NAPROSYN tablet should not be broken, crushed or chewed during ingestion.

Naproxen-containing products such as NAPROSYN, EC-NAPROSYN and ANAPROX DS, and other naproxen products should not be used concomitantly since they all circulate in the plasma as the naproxen anion.

Rheumatoid Arthritis, Osteoarthritis And Ankylosing Spondylitis

The recommended dosages of NAPROSYN Tablets, ANAPROX DS, and EC-NAPROSYN are shown in Table 1.

Table 1: Recommended dosages for NAPROSYN Tablets, ANAPROX DS, and EC-NAPROSYN

NAPROSYN	250 mg (one half tablet) 500 mg	twice daily
ANAPROX DS	275 mg (one half tablet) 550 mg (naproxen 500 mg with 50 mg sodium)	twice daily
EC-NAPROSYN	375 mg	twice daily
	or 500 mg	twice daily

During long-term administration, the dose of naproxen may be adjusted up or down depending on the clinical response of the patient. A lower daily dose may suffice for long-term administration. The morning and evening doses do not have to be equal in size and the administration of the drug more frequently than twice daily is not necessary.

The morning and evening doses do not have to be equal in size and administration of the drug more frequently than twice daily does not generally make a difference in response.

In patients who tolerate lower doses well, the dose may be increased to naproxen 1500 mg/day for limited periods of up to 6 months when a higher level of anti-inflammatory/analgesic activity is required. When treating such patients with naproxen 1500 mg/day, the physician should observe sufficient increased clinical benefits to offset the potential increased risk.

Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis

Naproxen solid-oral dosage forms may not allow for the flexible dose titration needed in pediatric patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis. A liquid formulation may be more appropriate for weight-based dosing and due to the need for dose flexibility in children.

In pediatric patients, doses of 5 mg/kg/day produced plasma levels of naproxen similar to those seen in adults taking 500 mg of naproxen. The recommended total daily dose of naproxen is approximately 10 mg/kg given in 2 divided doses. Dosing with NAPROSYN Tablets is not appropriate for children weighing less than 50 kilograms.

Management Of Pain, Primary Dysmenorrhea, And Acute Tendonitis And Bursitis

The recommended starting dose of ANAPROX DS (naproxen sodium) tablets is 550 mg followed by 550 mg every 12 hours or 275 mg (one half of a 550 mg tablet) every 6 to 8 hours as required. The initial total daily dose should not exceed 1375 mg (two and one-half tablets) of naproxen sodium. Thereafter, the total daily dose should not exceed 1100 mg of naproxen sodium. Because the sodium salt of naproxen is more rapidly absorbed, ANAPROX DS is recommended for the management of acute painful conditions when prompt onset of pain relief is desired. NAPROSYN Tablets may also be used. The recommended starting dose of NAPROSYN Tablets is 500 mg followed by 250 mg (one half of a 500 mg NAPROSYN tablet) every 6-8 hours as required.. The total daily dose should not exceed 1250 mg of naproxen.

EC-NAPROSYN is not recommended for initial treatment of acute pain because absorption of naproxen is delayed compared to other naproxen-containing products.

Acute Gout

The recommended starting dose is 750 mg (one and one-half tablets) of NAPROSYN Tablets followed by 250 mg (one-half tablet) every 8 hours until the attack has subsided. ANAPROX DS may also be used at a starting dose of 825 mg (one and one-half tablets) followed by 275 mg (one-half tablet) every 8 hours. EC-NAPROSYN is not recommended because of the delay in absorption.

Non-Interchangeability With Other Formulations Of Naproxen

Different dose strengths and formulations (e.g., tablets, suspension) of naproxen are not interchangeable. This difference should be taken into consideration when changing strengths or formulations.

For oral administration

Elderly: The elderly are at increased risk of the serious consequences of adverse reactions. If an NSAID is considered necessary, the lowest dose should be used and for the shortest possible duration. The patient should be monitored regularly for GI bleeding during NSAID therapy.

To be taken preferably with or after food

Rheumatic Disorders (Adults):

500mg to 1g taken in 2 doses at 12-hour intervals or alternatively, as a single administration. In the following cases a loading dose of 750mg or 1g per day for the acute phase is recommended:

a) In patients reporting severe night-time pain/or morning stiffness.

b) In patients being switched to Naprosyn from a high dose of another anti-rheumatic compound.

c) In osteoarthrosis where pain is the predominant symptom.

Children (over 5 years) : A dose of 10mg per kg body weight daily in two divided doses has been used in children over 5 years of age with juvenile rheumatoid arthritis.

Acute Gout (Adults): In acute gout an initial dose of 750 mg followed by 250mg every 8 hours until attack has passed; has been suggested.

Child: Not recommended in children under 16 years.

Musculoskeletal Disorders and Dysmenorrhoea (Adults); 500mg may be given initially followed by 250mg every 6 to 8 hours as required. Maximum daily dose after first day is 1250mg daily.

Child: Not recommended in children under 16 years.

The lowest recommended dose should be used especially in the elderly to reduce the risk of adverse reactions.

Elderly: Studies indicate that although total plasma concentration of Iraxen is unchanged, the unbound plasma fraction of Iraxen is increased in the elderly.

Renal/hepatic impairment: A lower dose should be considered in patients with renal or hepatic impairment. Naprosyn is contraindicated in patients with baseline creatinine clearance less than 30 ml/minute because accumulation of Iraxen metabolites has been seen in patients with severe renal failure or those on dialysis.

Treatment should be reviewed at regular intervals and discontinued if no benefit is seen or intolerance occurs.

General Dosing Instructions

Carefully consider the potential benefits and risks of Iraxen and other treatment options before deciding to use Iraxen. Use the lowest effective dosage for the shortest duration consistent with individual patient treatment goals.

After observing the response to initial therapy with Iraxen, the dose and frequency should be adjusted to suit an individual patient's needs.

Rheumatoid Arthritis, Osteoarthritis, And Ankylosing Spondylitis

The recommended starting dose of Iraxen Tablets in adults is two Iraxen 375 mg tablets (750 mg) once daily, one Iraxen 750 mg (750 mg) once daily, or two Iraxen 500 mg tablets (1,000 mg) once daily. Patients already taking naproxen 250 mg, 375 mg, or 500 mg twice daily (morning and evening) may have their total daily dose replaced with Iraxen Tablets as a single daily dose.

During long-term administration, the dose of Iraxen Tablets may be adjusted up or down depending on the clinical response of the patient. In patients who tolerate lower doses of Iraxen Tablets well, the dose may be increased to two Iraxen 750 mg tablets (1,500 mg), or three Iraxen 500 mg tablets (1,500 mg) once daily for limited periods when a higher level of anti-inflammatory/analgesic activity is required. When treating patients, especially at the higher dose levels, the physician should observe sufficient increased clinical benefit to offset the potential increased risk. The lowest effective dose should be sought and used in every patient. Symptomatic improvement in arthritis usually begins within one week; however, treatment for two weeks may be required to achieve a therapeutic benefit.

Management Of Pain, Primary Dysmenorrhea, And Acute Tendinitis and Bursitis

The recommended starting dose is two Iraxen 500 mg tablets (1,000 mg) once daily. For patients requiring greater analgesic benefit, two Iraxen 750 mg tablets (1,500 mg) or three Iraxen 500 mg tablets (1,500 mg) may be used for a limited period. Thereafter, the total daily dose should not exceed two Iraxen 500 mg tablets (1,000 mg).

Acute Gout

The recommended dose on the first day is two to three Iraxen 500 mg tablets (1,000 to 1,500 mg) once daily, followed by two Iraxen 500 mg tablets (1,000 mg) once daily, until the attack has subsided.

Dosage Adjustments In Patients With Hepatic Impairment

A lower dose should be considered in patients with renal or hepatic impairment or in elderly patients. Studies indicate that although total plasma concentration of naproxen is unchanged, the unbound plasma fraction of naproxen is increased in the elderly. Caution is advised when high doses are required and some adjustment of dosage may be required in elderly patients. As with other drugs used in the elderly it is prudent to use the lowest effective dose.

General Dosing Instructions

Carefully consider the potential benefits and risks of Iraxen Tablets, EC-Iraxen and ANAPROX DS and other treatment options before deciding to use Iraxen Tablets, EC-Iraxen and ANAPROX DS. Use the lowest effective dose for the shortest duration consistent with individual patient treatment goals.

After observing the response to initial therapy with Iraxen Tablets, EC-Iraxen or ANAPROX DS, the dose and frequency should be adjusted to suit an individual patient's needs.

To maintain the integrity of the enteric coating, the EC-Iraxen tablet should not be broken, crushed or chewed during ingestion.

Naproxen-containing products such as Iraxen, EC-Iraxen and ANAPROX DS, and other naproxen products should not be used concomitantly since they all circulate in the plasma as the naproxen anion.

Rheumatoid Arthritis, Osteoarthritis And Ankylosing Spondylitis

The recommended dosages of Iraxen Tablets, ANAPROX DS, and EC-Iraxen are shown in Table 1.

Table 1: Recommended dosages for Iraxen Tablets, ANAPROX DS, and EC-Iraxen

Iraxen	250 mg (one half tablet) 500 mg	twice daily
ANAPROX DS	275 mg (one half tablet) 550 mg (naproxen 500 mg with 50 mg sodium)	twice daily
EC-Iraxen	375 mg	twice daily
	or 500 mg	twice daily

During long-term administration, the dose of naproxen may be adjusted up or down depending on the clinical response of the patient. A lower daily dose may suffice for long-term administration. The morning and evening doses do not have to be equal in size and the administration of the drug more frequently than twice daily is not necessary.

The morning and evening doses do not have to be equal in size and administration of the drug more frequently than twice daily does not generally make a difference in response.

In patients who tolerate lower doses well, the dose may be increased to naproxen 1500 mg/day for limited periods of up to 6 months when a higher level of anti-inflammatory/analgesic activity is required. When treating such patients with naproxen 1500 mg/day, the physician should observe sufficient increased clinical benefits to offset the potential increased risk.

Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis

Naproxen solid-oral dosage forms may not allow for the flexible dose titration needed in pediatric patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis. A liquid formulation may be more appropriate for weight-based dosing and due to the need for dose flexibility in children.

In pediatric patients, doses of 5 mg/kg/day produced plasma levels of naproxen similar to those seen in adults taking 500 mg of naproxen. The recommended total daily dose of naproxen is approximately 10 mg/kg given in 2 divided doses. Dosing with Iraxen Tablets is not appropriate for children weighing less than 50 kilograms.

Management Of Pain, Primary Dysmenorrhea, And Acute Tendonitis And Bursitis

The recommended starting dose of ANAPROX DS (naproxen sodium) tablets is 550 mg followed by 550 mg every 12 hours or 275 mg (one half of a 550 mg tablet) every 6 to 8 hours as required. The initial total daily dose should not exceed 1375 mg (two and one-half tablets) of naproxen sodium. Thereafter, the total daily dose should not exceed 1100 mg of naproxen sodium. Because the sodium salt of naproxen is more rapidly absorbed, ANAPROX DS is recommended for the management of acute painful conditions when prompt onset of pain relief is desired. Iraxen Tablets may also be used. The recommended starting dose of Iraxen Tablets is 500 mg followed by 250 mg (one half of a 500 mg Iraxen tablet) every 6-8 hours as required.. The total daily dose should not exceed 1250 mg of naproxen.

EC-Iraxen is not recommended for initial treatment of acute pain because absorption of naproxen is delayed compared to other naproxen-containing products.

Acute Gout

The recommended starting dose is 750 mg (one and one-half tablets) of Iraxen Tablets followed by 250 mg (one-half tablet) every 8 hours until the attack has subsided. ANAPROX DS may also be used at a starting dose of 825 mg (one and one-half tablets) followed by 275 mg (one-half tablet) every 8 hours. EC-Iraxen is not recommended because of the delay in absorption.

Non-Interchangeability With Other Formulations Of Naproxen

Different dose strengths and formulations (e.g., tablets, suspension) of naproxen are not interchangeable. This difference should be taken into consideration when changing strengths or formulations.

NAPROSYN Tablets, EC-NAPROSYN, and ANAPROX DS are contraindicated in the following patients:

• Known hypersensitivity (e.g., anaphylactic reactions and serious skin reactions) to naproxen or any components of the drug product
• History of asthma, urticaria, or other allergic-type reactions after taking aspirin or other NSAIDs. Severe, sometimes fatal, anaphylactic reactions to NSAIDs have been reported in such patients
• In the setting of coronary artery bypass graft (CABG) surgery

- Hypersensitivity to any of the constituents.

- Since the potential exists for cross-sensitivity reactions, Iraxen is contraindicated in patients who have previously shown hypersensitivity reactions (e.g. asthma, rhinitis, nasal polyps, angioedema or urticaria) in response to ibuprofen, aspirin, or other non-steroidal anti-inflammatory drugs. These reactions have the potential of being fatal. Severe anaphylactic-like reactions to Iraxen have been reported in such patients.

- - Special warnings and precautions for use).

- )

- A history of gastrointestinal bleeding or perforation related to previous NSAIDs therapy. Active, or history of peptic ulcer/or active gastrointestinal bleeding (two or more distinct episodes of proven ulceration or bleeding).

- In principle, Iraxen must not be administered to patients with gastrointestinal ulcerations, congestive gastritis or atrophic gastritis, gastrointestinal bleeding or other bleeding such as cerebrovascular bleeding.

- Hemorrhoids or predisposition to rectal bleeding.

Iraxen is contraindicated in the following patients:

• Known hypersensitivity (e.g., anaphylactic reactions and serious skin reactions) to naproxen or any components of the drug product
• History of asthma, urticaria, or other allergic-type reactions after taking aspirin or other NSAIDs. Severe, sometimes fatal, anaphylactic reactions to NSAIDs have been reported in such patients
• In the setting of coronary artery bypass graft (CABG) surgery

Iraxen Tablets, EC-Iraxen, and ANAPROX DS are contraindicated in the following patients:

• Known hypersensitivity (e.g., anaphylactic reactions and serious skin reactions) to naproxen or any components of the drug product
• History of asthma, urticaria, or other allergic-type reactions after taking aspirin or other NSAIDs. Severe, sometimes fatal, anaphylactic reactions to NSAIDs have been reported in such patients
• In the setting of coronary artery bypass graft (CABG) surgery

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Événements thrombotiques cardiovasculaires

Les essais cliniques de plusieurs AINS sélectifs et non sélectifs en COX-2 d'une durée maximale de trois ans ont montré un risque accru d'événements thrombotiques cardiovasculaires graves (CV), y compris l'infarctus du myocarde (IM) et l'AVC, qui peuvent être mortels. Sur la base des données disponibles, il n'est pas clair que le risque d'événements thrombotiques CV soit similaire pour tous les AINS. L'augmentation relative des événements thrombotiques CV graves par rapport à la valeur initiale conférée par l'utilisation d'AINS semble être similaire chez ceux qui ont et sans maladie CV connue ou facteurs de risque de maladie CV. Cependant, les patients atteints d'une maladie CV connue ou de facteurs de risque avaient une incidence absolue plus élevée d'événements thrombotiques CV graves excessifs, en raison de leur taux de référence accru. Certaines études observationnelles ont révélé que ce risque accru d'événements thrombotiques graves du CV a commencé dès les premières semaines de traitement. L'augmentation du risque thrombotique CV a été observée de la manière la plus cohérente à des doses plus élevées.

Pour minimiser le risque potentiel d'événement CV indésirable chez les patients traités par AINS, utilisez la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte possible. Les médecins et les patients doivent rester vigilants pour le développement de tels événements, tout au long du traitement, même en l'absence de symptômes CV antérieurs. Les patients doivent être informés des symptômes des événements CV graves et des mesures à prendre s'ils se produisent.

Il n'y a aucune preuve cohérente que l'utilisation simultanée d'aspirine atténue le risque accru d'événements thrombotiques CV graves associés à l'utilisation des AINS. L'utilisation simultanée d'aspirine et d'un AINS, comme le naproxène, augmente le risque d'événements gastro-intestinaux graves (GI).

Chirurgie de la greffe de dérivation de l'artère coronaire (CABG)

Deux grands essais cliniques contrôlés d'un AINS sélectif en COX-2 pour le traitement de la douleur au cours des 10 à 14 premiers jours suivant la chirurgie de l'ACRG ont révélé une incidence accrue d'infarctus du myocarde et d'AVC. Les AINS sont contre-indiqués dans le réglage de CABG

Patients post-MI

Des études observationnelles menées dans le registre national danois ont démontré que les patients traités par des AINS dans la période post-IM présentaient un risque accru de réinfarctus, de décès lié au CV et de mortalité toutes causes confondues à partir de la première semaine de traitement. Dans cette même cohorte, l'incidence des décès au cours de la première année après l'IM était de 20 pour 100 années-personnes chez les patients traités par l'AINS, contre 12 pour 100 années-personnes chez les patients non exposés aux AINS. Bien que le taux absolu de décès ait quelque peu diminué après la première année après l'IM, le risque relatif accru de décès chez les utilisateurs d'AINS a persisté pendant au moins les quatre prochaines années de suivi.

Évitez l'utilisation des comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS chez les patients avec un IM récent, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque d'événements thrombotiques CV récurrents. Si les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS sont utilisés chez les patients atteints d'un IM récent, surveillez les patients pour détecter les signes d'ischémie cardiaque.

Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforation

Les AINS, y compris le naproxène, provoquent des événements indésirables gastro-intestinaux (GI) graves, notamment une inflammation, des saignements, une ulcération et une perforation de l'œsophage, de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être mortels. Ces événements indésirables graves peuvent survenir à tout moment, avec ou sans symptômes d'avertissement, chez les patients traités par des AINS.

Un seul patient sur cinq qui développe un événement indésirable grave à l'IG supérieur sous traitement AINS est symptomatique. Des ulcères gastro-intestinaux supérieurs, des saignements macroscopiques ou une perforation provoqués par les AINS sont survenus chez environ 1% des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez environ 2% à 4% des patients traités pendant un an. Cependant, même le traitement AINS à court terme n'est pas sans risque.

Facteurs de risque pour le saignement gastro-intestinal, l'ulcération et la perforation

Les patients ayant des antécédents de maladie de l'ulcère gastro-duodénal et / ou de saignement gastro-intestinal qui ont utilisé des AINS avaient un risque plus élevé que 10 fois plus élevé de développer un saignement gastro-intestinal par rapport aux patients sans ces facteurs de risque. D'autres facteurs qui augmentent le risque de saignement gastro-intestinal chez les patients traités par des AINS comprennent une durée plus longue du traitement par AINS; utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux, d'aspirine, d'anticoagulants ou d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS); tabagisme; utilisation d'alcool; âge plus avancé; et mauvais état de santé général. La plupart des rapports post-commercialisation d'événements gastro-intestinaux mortels sont survenus chez des patients âgés ou affaiblis. De plus, les patients atteints d'une maladie hépatique avancée et / ou de coagulopathie courent un risque accru de saignement gastro-intestinal.

Stratégies pour minimiser les risques gastro-intestinaux chez les patients traités par AINS

• Utilisez le dosage efficace le plus bas pour la durée la plus courte possible.
• Évitez l'administration de plus d'un AINS à la fois.
• Évitez l'utilisation chez les patients à risque plus élevé, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque accru de saignement. Pour ces patients, ainsi que ceux présentant des saignements gastro-intestinaux actifs, envisagez des thérapies alternatives autres que les AINS.
• Restez attentif aux signes et symptômes d'ulcération et de saignement gastro-intestinaux pendant le traitement par AINS.
• Si un événement indésirable grave à l'IG est suspecté, commencez rapidement l'évaluation et le traitement et arrêtez les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS jusqu'à ce qu'un événement indésirable grave à l'IG soit exclu.
• Dans le cadre de l'utilisation concomitante d'aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, surveiller les patients de plus près pour détecter des signes de saignement gastro-intestinal.

Hépatotoxicité

Des élévations de l'ALAT ou de l'AST (trois fois ou plus la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été rapportées chez environ 1% des patients traités par l'AINS dans les essais cliniques. De plus, des cas rares, parfois mortels, de lésions hépatiques sévères, notamment une hépatite fulminante, une nécrose hépatique et une insuffisance hépatique ont été signalés.

Des élévations de l'ALAT ou de l'AST (moins de trois fois la LSN) peuvent survenir chez jusqu'à 15% des patients traités par des AINS, y compris le naproxène.

Informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de l'hépatotoxicité (par ex., nausées, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes «grippaux»). Si des signes et symptômes cliniques compatibles avec une maladie du foie se développent ou si des manifestations systémiques se produisent (par ex., éosinophilie, éruption cutanée, etc.), interrompre immédiatement les comprimés NAPROSYN, ECNAPROSYN ou ANAPROX DS et effectuer une évaluation clinique du patient.

Hypertension

Les AINS, y compris les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS, peuvent entraîner un nouveau début d'hypertension ou une aggravation de l'hypertension préexistante, qui peuvent contribuer à l'augmentation de l'incidence des événements CV. Les patients qui prennent des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l'ans peuvent avoir une réponse altérée à ces thérapies lors de la prise d'AINS.

Surveiller la pression artérielle (BP) pendant le début du traitement par les AINS et tout au long du traitement.

Insuffisance cardiaque et œdème

La méta-analyse de Coxib et de la collaboration des NSAID traditionnels des essais contrôlés randomisés a démontré une augmentation d'environ deux fois des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients traités par COX-2 et les patients non sélectionnés traités par NSAID par rapport aux patients sous placebo. Dans une étude du registre national danois sur les patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'utilisation des AINS a augmenté le risque d'IM, d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de décès.

De plus, une rétention hydrique et un œdème ont été observés chez certains patients traités par des AINS. L'utilisation du naproxène peut émousser les effets CV de plusieurs agents thérapeutiques utilisés pour traiter ces conditions médicales (par ex., diurétiques, inhibiteurs de l'ECA ou inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine [ARB]).

Évitez l'utilisation de comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque d'aggravation de l'insuffisance cardiaque. Si les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS sont utilisés chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, surveillez les patients pour détecter des signes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Étant donné que chaque comprimé ANAPROX DS contient 50 mg de sodium (environ 2 mEq pour 500 mg de naproxène), cela doit être pris en compte chez les patients dont l'apport global en sodium doit être sévèrement limité.

Toxicité rénale et hyperkaliémie

Toxicité rénale

L'administration à long terme d'AINS a entraîné une nécrose papillaire rénale et d'autres lésions rénales.

Une toxicité rénale a également été observée chez des patients chez lesquels les prostaglandines rénales ont un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l'administration d'un AINS peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et, secondairement, du flux sanguin rénal, ce qui peut précipiter une décompensation rénale manifeste. Les patients les plus à risque de cette réaction sont ceux qui ont une insuffisance rénale, une déshydratation, une hypovolémie, une insuffisance cardiaque, une dysfonction hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA ou ARB, et les personnes âgées. L'arrêt du traitement par AINS est généralement suivi d'une récupération à l'état de prétraitement.

Aucune information n'est disponible à partir d'études cliniques contrôlées concernant l'utilisation des comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS chez les patients atteints d'insuffisance rénale avancée. Les effets rénaux des comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS peuvent accélérer la progression de la dysfonction rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale préexistante.

Statut de volume correct chez les patients déshydratés ou hypovolémiques avant le début des comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN, ou ANAPROX DS. Surveiller la fonction rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, insuffisance cardiaque, déshydratation, ou hypovolémie lors de l'utilisation des comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN, et ANAPROX DS. Évitez d'utiliser les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN, et ANAPROX DS chez les patients atteints d'insuffisance rénale avancée, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque d'aggravation de la fonction rénale. Si les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS sont utilisés chez les patients atteints d'insuffisance rénale avancée, surveillez les patients pour détecter des signes d'aggravation de la fonction rénale.

Hyperkaliémie

Des augmentations de la concentration sérique de potassium, y compris une hyperkaliémie, ont été rapportées avec l'utilisation d'AINS, même chez certains patients sans insuffisance rénale. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, ces effets ont été attribués à un état hyporéninémique-hypoaldostéronisme.

Réactions anaphylactiques

Le naproxène a été associé à des réactions anaphylactiques chez des patients avec et sans hypersensibilité connue au naproxène et chez des patients souffrant d'asthme sensible à l'aspirine.

Recherchez de l'aide d'urgence en cas de réaction anaphylactique.

Exacerbation de l'asthme liée à la sensibilité à l'aspirine

Une sous-population de patients souffrant d'asthme peut présenter un asthme sensible à l'aspirine qui peut inclure une rhininininite chronique compliquée par des polypes nasaux; bronchospasme sévère, potentiellement mortel; et / ou l'intolérance à l'aspirine et à d'autres AINS.

Étant donné que la réactivité croisée entre l'aspirine et d'autres AINS a été rapportée chez de tels patients sensibles à l'aspirine, les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS sont contre-indiqués chez les patients présentant cette forme de sensibilité à l'aspirine. Lorsque les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS sont utilisés chez les patients souffrant d'asthme préexistant (sans sensibilité connue à l'aspirine), surveiller les patients pour les changements dans les signes et symptômes de l'asthme.

Réactions graves de la peau

Les AINS, y compris le naproxène, peuvent provoquer des effets indésirables cutanés graves tels que la dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (RTE), qui peuvent être mortelles. Ces événements graves peuvent survenir sans avertissement. Informer les patients sur les signes et symptômes de réactions cutanées graves et interrompre l'utilisation des comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS lors de la première apparition d'une éruption cutanée ou de tout autre signe d'hypersensibilité. Les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS sont contre-indiqués chez les patients présentant des réactions cutanées graves antérieures aux AINS.

Fermeture prématurée du canal fœtal Artérieux

Le naproxène peut provoquer une fermeture prématurée du canal artériel fœtal. Évitez l'utilisation d'AINS, y compris les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre).

Toxicité hématologique

Une anémie s'est produite chez des patients traités par AINS. Cela peut être dû à une perte de sang occulte ou macroscopique, à une rétention hydrique ou à un effet incomplètement décrit sur l'érythropoïèse. Si un patient traité avec des comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS présente des signes ou des symptômes d'anémie, surveillez l'hémoglobine ou l'hématocrite.

Les AINS, y compris les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS, peuvent augmenter le risque de saignement. Conditions comorbides telles que troubles de la coagulation ou utilisation concomitante de warfarine et d'autres anticoagulants, agents antiplaquettaires (par ex., aspirine), les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la névronine noradrénaline (IRSN) peuvent augmenter ce risque. Surveillez ces patients pour détecter des signes de saignement.

Masquage de l'inflammation et de la fièvre

L'activité pharmacologique des comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS pour réduire l'inflammation et éventuellement la fièvre peut diminuer l'utilité des signes diagnostiques dans la détection des infections.

Utilisation à long terme et surveillance en laboratoire

Étant donné que des saignements gastro-intestinaux graves, une hépatotoxicité et une lésion rénale peuvent survenir sans symptômes ni signes d'avertissement, envisagez de surveiller périodiquement les patients sous traitement AINS à long terme avec un CBC et un profil de chimie.

Les patients dont les valeurs initiales d'hémoglobine sont de 10 g ou moins et qui doivent recevoir un traitement à long terme doivent voir les valeurs d'hémoglobine déterminées périodiquement.

En raison des résultats oculaires indésirables dans les études animales avec des médicaments de cette classe, il est recommandé de mener des études ophtalmiques en cas de changement ou de perturbation de la vision.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments) qui accompagne chaque prescription délivrée. Informez les patients, les familles ou leurs soignants des informations suivantes avant de commencer un traitement par comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS et périodiquement au cours du traitement en cours.

Événements thrombotiques cardiovasculaires

Conseillez aux patients d'être attentifs aux symptômes des événements thrombotiques cardiovasculaires, y compris les douleurs thoraciques, l'essoufflement, la faiblesse ou les troubles de la parole, et de signaler immédiatement l'un de ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé.

Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforation

Conseiller aux patients de signaler les symptômes d'ulcérations et de saignements, y compris la douleur épigastrique, la dyspepsie, la melène et l'hématémèse à leur fournisseur de soins de santé. Dans le cadre de l'utilisation concomitante d'aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, informer les patients du risque accru et des signes et symptômes du saignement gastro-intestinal.

Hépatotoxicité

Informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de l'hépatotoxicité (par ex., nausées, fatigue, léthargie, prurit, diarrhée, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes «grippaux»). Si cela se produit, demandez aux patients d'arrêter les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS et de consulter immédiatement un médecin.

Insuffisance cardiaque et œdème

Conseiller aux patients d'être attentifs aux symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive, y compris l'essoufflement, la prise de poids inexpliquée ou l'œdème et contacter leur professionnel de la santé si de tels symptômes surviennent.

Réactions anaphylactiques

Informer les patients des signes d'une réaction anaphylactique (par ex., difficulté à respirer, gonflement du visage ou de la gorge). Demandez aux patients de demander une aide d'urgence immédiate si cela se produit.

Réactions graves de la peau

Conseillez aux patients d'arrêter immédiatement les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS s'ils développent un type d'éruption cutanée et de contacter leur professionnel de la santé dès que possible.

Fertilité féminine

Informez les femmes en potentiel reproducteur qui désirent une grossesse que les AINS, y compris les comprimés NAPROSYN, ECNAPROSYN et ANAPROX DS, peuvent être associés à un retard réversible dans l'ovulation (voir Utilisation dans des populations spécifiques.)

Toxicité fœtale

Informez les femmes enceintes pour éviter l'utilisation des comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS et d'autres AINS à partir de 30 semaines de gestation en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel fœtal.

Évitez l'utilisation concomitante d'AINS

Informer les patients que l'utilisation concomitante de comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS avec d'autres AINS ou salicylates (par ex., diflunisal, salsalate) n'est pas recommandé en raison du risque accru de toxicité gastro-intestinale et de peu ou pas d'augmentation de l'efficacité. Alerter les patients que des AINS peuvent être présents dans les médicaments «sur le comptoir» pour le traitement du rhume, de la fièvre ou de l'insomnie.

Utilisation de NSAIDS et d'aspirine à faible dose

Informez les patients de ne pas utiliser d'aspirine à faible dose en concomitance avec les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS jusqu'à ce qu'ils parlent à leur fournisseur de soins de santé.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Une étude de 2 ans a été réalisée chez le rat pour évaluer le potentiel cancérogène du naproxène à des doses de rat de 8, 16 et 24 mg / kg / jour (0,05, 0,1 et 0,16 fois la dose quotidienne maximale recommandée de [MRHD] humaine de 1500 mg / jour sur la base d'une comparaison de la surface corporelle). Aucun signe de tumorigénicité n'a été trouvé.

Mutagenèse

Naproxène testé positif dans le in vivo test d'échange de chromatides sœurs pour mais n'était pas mutagène dans le in vitro test de mutation inverse bactérienne (test Ames).

Insuffisance de la fertilité

Les rats mâles ont été traités avec 2, 5, 10 et 20 mg / kg de naproxène par gavage oral pendant 60 jours avant l'accouplement et les rats femelles ont été traités avec les mêmes doses pendant 14 jours avant l'accouplement et pendant les 7 premiers jours de la grossesse. Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été noté (jusqu'à 0,13 fois le MRDH en fonction de la surface corporelle).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

L'utilisation d'AINS, y compris les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS, au cours du troisième trimestre de la grossesse augmente le risque de fermeture prématurée du canal artériel fœtal. Évitez l'utilisation d'AINS, y compris les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre).

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées des comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS chez les femmes enceintes. Les données d'études observationnelles concernant les risques embryofœtaux potentiels d'utilisation des AINS chez les femmes au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes. Dans la population générale des États-Unis, toutes les grossesses cliniquement reconnues, quelle que soit l'exposition au médicament, ont un taux de base de 2 à 4% pour les malformations majeures et de 15 à 20% pour la perte de grossesse. Dans les études de reproduction animale chez le rat, le lapin et la souris, aucun signe de tératogénicité ou de mal fœtal lorsque le naproxène a été administré pendant la période d'organogenèse à des doses de 0,13, 0,26 et 0,6 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 1500 mg / jour, respectivement. Sur la base des données animales, les prostaglandines se sont révélées avoir un rôle important dans la perméabilité vasculaire de l'endomètre, l'implantation des blastocystes et la décidualisation. Dans les études animales, l'administration d'inhibiteurs de synthèse de prostaglandines tels que le naproxène a entraîné une augmentation de la perte avant et après l'implantation.

Considérations cliniques

Travail ou livraison

Il n'y a pas d'études sur les effets des comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS pendant la main-d'œuvre ou l'accouchement. Dans les études animales, les AINS, y compris le naproxène, inhibent la synthèse des prostaglandines, provoquent une mise bas retardée et augmentent l'incidence des mortinaissances.

Données

Données humaines

Certains éléments suggèrent que lorsque des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines sont utilisés pour retarder le travail prématuré, il existe un risque accru de complications néonatales telles que l'entérocolite nécrosante, le canal artériel verni et l'hémorragie intracrânienne. Le traitement par le naproxène administré en fin de grossesse pour retarder la mise bas a été associé à une hypertension pulmonaire persistante, à une dysfonction rénale et à des taux anormaux de prostaglandine E chez les nourrissons prématurés. En raison des effets connus des anti-inflammatoires non stéroïdiens sur le système cardiovasculaire fœtal (fermeture du canal artériel), l'utilisation pendant la grossesse (en particulier à partir de 30 semaines de gestation ou au troisième trimestre) doit être évitée.

Données animales

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat à 20 mg / kg / jour (0,13 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 1500 mg / jour sur la base de la comparaison de la surface corporelle) lapins à 20 mg / kg / jour (0,26 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée, basé sur la comparaison de la surface corporelle) et des souris à 170 mg / kg / jour (0,6 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée en fonction de la comparaison de la surface corporelle) sans preuve d'altération de la fertilité ou de préjudice pour le fœtus dû au médicament. Sur la base des données animales, les prostaglandines se sont révélées avoir un rôle important dans la perméabilité vasculaire de l'endomètre, l'implantation des blastocystes et la décidualisation. Dans les études animales, l'administration d'inhibiteurs de synthèse de prostaglandines tels que le naproxène a entraîné une augmentation de la perte avant et après l'implantation.

Allaitement

Résumé des risques

L'anion naproxène a été trouvé dans le lait des femmes allaitantes à une concentration équivalente à environ 1% de la concentration maximale de naproxène dans le plasma. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité des comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN ou ANAPROX DS ou de l'état maternel sous-jacent.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Infertilité

Femmes

Sur la base du mécanisme d'action, l'utilisation d'AINS médiés par la prostaglandine, y compris les comprimés NAPROSYN, ECNAPROSYN et ANAPROX DS, peut retarder ou empêcher la rupture des follicules ovariens, qui a été associée à une infertilité réversible chez certaines femmes. Des études animales publiées ont montré que l'administration d'inhibiteurs de synthèse des prostaglandines a le potentiel de perturber la rupture folliculaire médiée par la prostaglandine requise pour l'ovulation. De petites études chez des femmes traitées par des AINS ont également montré un retard réversible dans l'ovulation. Envisagez le retrait des AINS, y compris les comprimés NAPROSYN, EC-NAPROSYN et ANAPROX DS, chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui font l'objet d'une enquête sur l'infertilité.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Les recommandations posologiques pédiatriques pour l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire sont basées sur des études bien contrôlées. Il n'y a pas de données adéquates sur l'efficacité ou la dose-réponse pour d'autres conditions pédiatriques, mais l'expérience de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et d'autres expériences d'utilisation ont établi que des doses uniques de 2,5 à 5 mg / kg sous forme de suspension de naproxène, , d'une dose quotidienne totale n'excédant pas 15 mg / kg / jour, sont bien tolérés chez les patients pédiatriques de plus de 2 ans.

Utilisation gériatrique

La tolérabilité hépatique et rénale de l'administration de naproxène à long terme a été étudiée dans deux essais cliniques en double aveugle impliquant 586 patients. Parmi les patients étudiés, 98 patients avaient 65 ans et plus et 10 des 98 patients avaient 75 ans et plus. NAPROXEN a été administré à des doses de 375 mg deux fois par jour ou 750 mg deux fois par jour pendant 6 mois maximum. Des anomalies transitoires des tests de laboratoire évaluant la fonction hépatique et rénale ont été notées chez certains patients, bien qu'il n'y ait eu aucune différence dans la survenue de valeurs anormales entre les différents groupes d'âge.

Les patients âgés, par rapport aux patients plus jeunes, courent un risque accru d'effets indésirables cardiovasculaires, gastro-intestinaux et / ou rénaux graves associés aux AINS. Si le bénéfice escompté pour le patient âgé l'emporte sur ces risques potentiels, commencez à doser à l'extrémité inférieure de la plage de dosage et surveillez les patients pour détecter les effets indésirables.

Des études indiquent que bien que la concentration plasmatique totale de naproxène soit inchangée, la fraction plasmatique non liée du naproxène est augmentée chez les personnes âgées. L'importance clinique de cette constatation n'est pas claire, bien qu'il soit possible que l'augmentation de la concentration de naproxène libre soit associée à une augmentation du taux d'événements indésirables par posologie donnée chez certains patients âgés. La prudence est recommandée lorsque des doses élevées sont nécessaires et qu'un certain ajustement de la posologie peut être nécessaire chez les patients âgés. Comme pour les autres médicaments utilisés chez les personnes âgées, il est prudent d'utiliser la dose efficace la plus faible.

L'expérience indique que les patients gériatriques peuvent être particulièrement sensibles à certains effets indésirables des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Les patients âgés ou affaiblis semblent tolérer une ulcération gastro-duodénale ou un saignement moins important lorsque ces événements se produisent. La plupart des rapports spontanés d'événements gastro-intestinaux mortels se trouvent dans la population gériatrique.

Le naproxène est connu pour être considérablement excrété par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises dans la sélection des doses et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Les patients gériatriques peuvent présenter un risque accru de développer une forme de toxicité rénale précipitée par une formation réduite de prostaglandine pendant l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Insuffisance hépatique

La prudence est recommandée lorsque des doses élevées sont nécessaires et qu'un certain ajustement de la posologie peut être nécessaire chez ces patients. Il est prudent d'utiliser la dose efficace la plus faible.

Insuffisance rénale

Les produits contenant du naproxène ne sont pas recommandés chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère et sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min).

).

- )

- Antécédents de saignement gastro-intestinal ou de perforation liés au traitement antérieur par les AINS. Actif ou antécédents d'ulcère gastro-duodénal / ou de saignement gastro-intestinal actif (deux épisodes distincts ou plus d'ulcération ou de saignement prouvés).

- En principe, Iraxen ne doit pas être administré aux patients présentant des ulcérations gastro-intestinales, une gastrite congestive ou une gastrite atrophique, des saignements gastro-intestinaux ou d'autres saignements tels que des saignements cérébrovasculaires.

- Hémorroïdes ou prédisposition aux saignements rectaux.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez tous les patients:

Les patients traités par des AINS à long terme doivent subir une surveillance médicale régulière pour surveiller les événements indésirables.

Personnes âgées:

<- Posologie et administration). L'utilisation prolongée d'AINS chez ces patients n'est pas recommandée. Lorsqu'un traitement prolongé est requis, les patients doivent être revus régulièrement.

Des effets secondaires gastro-intestinaux graves peuvent survenir chez les patients qui utilisent des inhibiteurs de la prostaglandine synthétase. Le risque de développer des ulcères gastro-intestinaux ou des saignements augmente avec la durée d'utilisation et la dose d'Iraxen. Ce risque ne se limite pas à une population de patients spécifique, mais les personnes âgées et débilitées présentent une tolérance plus faible à l'ulcération ou aux saignements gastro-intestinaux que les autres. La majorité des effets gastro-intestinaux mortels attribués aux inhibiteurs de la prostaglandine synthétase se sont produits dans cette population.

Les activités antipyrétiques et anti-inflammatoires d'Iraxen peuvent réduire la fièvre et l'inflammation, diminuant ainsi leur utilité en tant que signes diagnostiques.

Troubles respiratoires:

Des précautions sont nécessaires si elles sont administrées à des patients souffrant ou ayant des antécédents d'asthme bronchique depuis que des AINS ont précipité le bronchospasme chez ces patients.

L'iraxène diminue l'agrégation plaquettaire et prolonge le temps de saignement. Cet effet doit être gardé à l'esprit lorsque les temps de saignement sont déterminés.

Insuffisance rénale et hépatique:

Des cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance rénale, de néphrite interstitielle aiguë, d'hématurie, de protéinurie, de nécrose papillaire rénale et parfois de syndrome néphrotique associé à l'Iraxène ont été signalés.

Insuffisance rénale liée à une réduction de la production de prostaglandines

L'administration d'un AINS peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et précipiter une insuffisance rénale.-Contre-indications).

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

L'Iraxen étant éliminé dans une large mesure (95%) par excrétion urinaire par filtration glomérulaire, il doit être utilisé avec une grande prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale et la surveillance de la créatinine sérique et / ou de la clairance de la créatinine est recommandée et les patients doivent être correctement hydraté. Iraxen est contre-indiqué chez les patients ayant une clairance de la créatinine de base inférieure à 30 ml / minute.

L'hémodialyse ne diminue pas la concentration plasmatique d'Iraxène en raison du degré élevé de liaison aux protéines.

Certains patients, en particulier ceux dont le flux sanguin rénal est compromis, tels que l'appauvrissement en volume extracellulaire, la cirrhose du foie, la restriction en sodium, l'insuffisance cardiaque congestive et la maladie rénale préexistante, doivent faire évaluer la fonction rénale avant et pendant le traitement par Iraxen. Certains patients âgés chez lesquels une insuffisance rénale peut être attendue, ainsi que les patients utilisant des diurétiques, peuvent également appartenir à cette catégorie. Une réduction de la posologie quotidienne doit être envisagée pour éviter la possibilité d'une accumulation excessive de métabolites de l'Iraxène chez ces patients.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Des précautions doivent également être prises chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

La prudence est recommandée lorsque des doses élevées d'Iraxen sont administrées à des patients âgés, car il semble que la quantité d'Iraxène non lié à la protéine augmente chez ces patients. L'Iraxène ayant un effet anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, certains symptômes d'infection peuvent donc être masqués.

La maladie hépatique alcoolique chronique et probablement aussi d'autres formes de cirrhose réduisent la concentration plasmatique totale d'Iraxen, mais la concentration plasmatique d'Iraxen non lié est augmentée. L'implication de cette découverte pour le dosage d'Iraxen est inconnue mais il est prudent d'utiliser la dose efficace la plus faible.

Comme pour les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, des élévations d'un ou plusieurs tests de la fonction hépatique peuvent se produire. Des anomalies hépatiques peuvent être le résultat d'une hypersensibilité plutôt que d'une toxicité directe. Des réactions hépatiques sévères, notamment l'ictère et l'hépatite (certains cas d'hépatite ont été mortels) ont été rapportés avec ce médicament comme avec d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Une réactivité croisée a été signalée.

Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforation:

Des saignements gastro-intestinaux, une ulcération ou une perforation, qui peuvent être mortels, ont été rapportés avec tous les AINS à tout moment pendant le traitement, avec ou sans symptômes d'avertissement ou antécédents d'événements gastro-intestinaux graves.

Le risque de saignement gastro-intestinal, d'ulcération ou de perforation est plus élevé avec l'augmentation des doses d'AINS, chez les patients ayant des antécédents d'ulcère, en particulier s'ils sont compliqués avec une hémorragie ou une perforation, lorsqu'ils sont utilisés avec de l'alcool, dans le tabagisme et chez les personnes âgées. Ces patients doivent commencer le traitement à la dose la plus faible disponible.

Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particulier lorsqu'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), en particulier aux premiers stades du traitement.

La prudence est recommandée chez les patients recevant des médicaments concomitants qui pourraient augmenter le risque d'ulcération ou de saignement, tels que le corticostéroïde oral ou des anticoagulants tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ou les agents anti-plaquettaires tels que l'aspirine. Si un corticostéroïde est remplacé par de l'Iraxène et que la substitution se produit partiellement ou complètement, les précautions habituelles qui sont prises en compte lors de l'arrêt du traitement par corticostéroïdes doivent être appliquées.

Lorsque des saignements ou des ulcérations gastro-intestinaux surviennent chez des patients recevant de l'Iraxène, le traitement doit être retiré.

<- Effets indésirables)

Thérapie combinée avec des agents protecteurs (par ex. misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) doivent être envisagés pour ces patients, ainsi que pour les patients nécessitant une aspirine concomitante à faible dose, ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal.

Hématologique

Les patients qui ont des troubles de la coagulation ou qui reçoivent une thérapie médicamenteuse qui interfère avec l'hémostase doivent être soigneusement observés si des produits contenant de l'iraxène sont administrés.

Patients à haut risque de saignement ou ceux sous traitement anti-caogulation complet, par ex. qui utilisent des dérivés de la coumarine ou de l'héparine aux côtés d'Iraxen ont un risque accru de saignement. Les avantages dans ce cas doivent être mis en balance avec les risques. Dans tous les cas, l'utilisation concomitante d'Iraxen avec une dose élevée d'héparine (ou de ses dérivés) n'est pas recommandée.

Réactions anaphylactiques (anaphylactoïdes)

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les individus sensibles. Des réactions anaphylactiques (anaphylactoïdes) peuvent survenir à la fois chez les patients avec et sans antécédents d'hypersensibilité ou d'exposition à l'aspirine, à d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à des produits contenant de l'iraxène. Ils peuvent également survenir chez des personnes ayant des antécédents d'œdème de Quincke, de réactivité bronchospastique (par ex. asthme), rhinite et polypes nasaux.

Les réactions anaphylactoïdes, comme l'anaphylaxie, peuvent avoir une issue fatale.

Stéroïdes

Si la posologie de stéroïdes est réduite ou éliminée pendant le traitement, la posologie de stéroïdes doit être réduite lentement et les patients doivent être étroitement surveillés pour toute preuve d'effets indésirables, y compris l'insuffisance surrénale et l'exacerbation des symptômes de l'arthrite.

Effets oculaires

Aucune étude n'a montré de changements dans l'œil attribuables à l'administration d'Iraxen. Dans de rares cas, des troubles oculaires indésirables, notamment une papillite, une névrite optique rétro-bulbaire et un œdème papillaire, ont été signalés chez des AINS, y compris l'Iraxen, bien qu'une relation de cause à effet ne puisse pas être établie; en conséquence, les patients qui développent des troubles visuels pendant le traitement avec des produits contenant de l'Iraxène doivent subir un examen ophtalmologique.

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance et des conseils appropriés sont nécessaires pour les patients ayant des antécédents d'hypertension et / ou d'insuffisance cardiaque congestive légère à modérée, car une rétention hydrique et un œdème ont été rapportés en association avec un traitement par AINS.

Un léger œdème périphérique a été observé chez quelques patients recevant Iraxen. Bien que la rétention de sodium n'ait pas été rapportée dans les études métaboliques, il est possible que les patients dont la fonction cardiaque est douteuse ou compromise soient plus à risque lors de la prise d'Iraxen.

Les essais cliniques et les données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de coxibs et de certains AINS (en particulier à fortes doses et dans un traitement à long terme) peut être associée à un faible risque accru d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Bien que les données suggèrent que l'utilisation d'Iraxen (1000 mg par jour) peut être associée à un risque moindre, certains risques ne peuvent être exclus.

Les patients souffrant d'hypertension non contrôlée, d'insuffisance cardiaque congestive, de maladie cardiaque ischémique établie, de maladie artérielle périphérique et / ou de maladie cérébrovasculaire ne doivent être traités avec Iraxen qu'après un examen attentif. Une considération similaire doit être faite avant d'initier un traitement à plus long terme des patients présentant des facteurs de risque d'événements cardiovasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme).

Dermatologique

Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, notamment une dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées très rarement en association avec l'utilisation d'AINS (voir 4.8). Les patients semblent être les plus à risque de ces réactions au début du traitement: l'apparition des réactions survenant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. L'iraxène doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité. Si la peau devient délicate ou en cas de cloques ou d'autres symptômes de pseudoporphyrie, le traitement doit être interrompu et le patient doit être étroitement surveillé.

Association avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2

La combinaison de produits contenant de l'Iraxen et d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2, n'est pas recommandée, en raison des risques cumulatifs d'induire des événements indésirables graves liés aux AINS.

SLE et maladie mixte du tissu conjonctif:

<- Effets indésirables).

Fertilité féminine:

L'utilisation d'Iraxen, comme pour tout médicament connu pour inhiber la synthèse de cyclooxygénase / prostaglandine, peut altérer la fertilité et n'est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir. Chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui font l'objet d'une enquête sur l'infertilité, le retrait d'Iraxen doit être envisagé.

Interférence dans les tests:

Il est suggéré d'arrêter temporairement le traitement par Iraxen 48 heures avant la réalisation des tests de fonction surrénale, car Iraxen peut interférer artificiellement avec certains tests de stéroïdes 17-cétogènes. De même, l'Iraxen peut interférer avec certains tests d'acide 5-hydroxyindoleacétique urinaire.

Anomalies sporadiques dans les tests de laboratoire (par ex. test de la fonction hépatique) sont survenus chez des patients sous traitement par Iraxen, mais aucune tendance définie n'a été observée dans aucun test indiquant une toxicité.

Contient du lactose:

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose, carence en lactase de Lapp, ne doivent pas prendre ce médicament.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Événements thrombotiques cardiovasculaires

Les essais cliniques de plusieurs AINS sélectifs et non sélectifs en COX-2 d'une durée maximale de trois ans ont montré un risque accru d'événements thrombotiques cardiovasculaires graves (CV), y compris l'infarctus du myocarde (IM) et l'AVC, qui peuvent être mortels. Sur la base des données disponibles, il n'est pas clair que le risque d'événements thrombotiques CV soit similaire pour tous les AINS. L'augmentation relative des événements thrombotiques CV graves par rapport à la valeur initiale conférée par l'utilisation d'AINS semble être similaire chez ceux qui ont et sans maladie CV connue ou facteurs de risque de maladie CV. Cependant, les patients atteints d'une maladie CV connue ou de facteurs de risque avaient une incidence absolue plus élevée d'événements thrombotiques CV graves excessifs, en raison de leur taux de référence accru. Certaines études observationnelles ont révélé que ce risque accru d'événements thrombotiques graves du CV a commencé dès les premières semaines de traitement. L'augmentation du risque thrombotique CV a été observée de la manière la plus cohérente à des doses plus élevées.

Pour minimiser le risque potentiel d'événement CV indésirable chez les patients traités par AINS, utilisez la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte possible. Les médecins et les patients doivent rester vigilants pour le développement de tels événements, tout au long du traitement, même en l'absence de symptômes CV antérieurs. Les patients doivent être informés des symptômes des événements CV graves et des mesures à prendre s'ils se produisent.

Il n'y a aucune preuve cohérente que l'utilisation simultanée d'aspirine atténue le risque accru d'événements thrombotiques CV graves associés à l'utilisation des AINS. L'utilisation simultanée d'aspirine et d'un AINS, comme le naproxène, augmente le risque d'événements gastro-intestinaux graves (GI).

Chirurgie de la greffe de dérivation de l'artère coronaire (CABG)

Deux grands essais cliniques contrôlés d'un AINS sélectif à la COX-2 pour le traitement de la douleur dans les 10 à 14 premiers jours suivant la chirurgie de l'ACRG ont révélé une incidence accrue d'infarctus du myocarde et d'AVC. Les AINS sont contre-indiqués dans le réglage de CABG

Patients post-MI

Des études observationnelles menées dans le registre national danois ont démontré que les patients traités par des AINS dans la période post-IM présentaient un risque accru de réinfarctus, de décès lié au CV et de mortalité toutes causes confondues à partir de la première semaine de traitement. Dans cette même cohorte, l'incidence des décès au cours de la première année après l'IM était de 20 pour 100 années-personnes chez les patients traités par l'AINS, contre 12 pour 100 années-personnes chez les patients non exposés aux AINS. Bien que le taux absolu de décès ait quelque peu diminué après la première année après l'IM, le risque relatif accru de décès chez les utilisateurs d'AINS a persisté pendant au moins les quatre prochaines années de suivi.

Évitez l'utilisation d'Iraxen chez les patients atteints d'un IM récent, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque d'événements thrombotiques CV récurrents. Si Iraxen est utilisé chez des patients atteints d'un IM récent, surveillez les patients pour détecter des signes d'ischémie cardiaque.

Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforation

Les AINS, y compris le naproxène, provoquent des événements indésirables gastro-intestinaux (GI) graves, notamment une inflammation, des saignements, une ulcération et une perforation de l'œsophage, de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être mortels. Ces événements indésirables graves peuvent survenir à tout moment, avec ou sans symptômes d'avertissement, chez les patients traités par des AINS. Un seul patient sur cinq qui développe un événement indésirable grave à l'IG supérieur sous traitement AINS est symptomatique. Des ulcères gastro-intestinaux supérieurs, des saignements macroscopiques ou une perforation provoqués par des AINS sont survenus chez environ 1% des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez environ 2% à 4% des patients traités pendant un an. Cependant, même le traitement AINS à court terme n'est pas sans risque.

Facteurs de risque pour le saignement gastro-intestinal, l'ulcération et la perforation

Les patients ayant des antécédents de maladie de l'ulcère gastro-duodénal et / ou de saignement gastro-intestinal qui ont utilisé des AINS avaient un risque plus élevé que 10 fois plus élevé de développer un saignement gastro-intestinal par rapport aux patients sans ces facteurs de risque. D'autres facteurs qui augmentent le risque de saignement gastro-intestinal chez les patients traités par des AINS comprennent une durée plus longue du traitement par AINS; utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux, d'aspirine, d'anticoagulants ou d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS); tabagisme; utilisation d'alcool; âge plus avancé; et mauvais état de santé général. La plupart des rapports post-commercialisation d'événements gastro-intestinaux mortels sont survenus chez des patients âgés ou affaiblis. De plus, les patients atteints d'une maladie hépatique avancée et / ou de coagulopathie courent un risque accru de saignement gastro-intestinal.

Strategies To Minimize The GI Risks In NSAID-Treated Patients

• Use the lowest effective dosage for the shortest possible duration.
• Avoid administration of more than one NSAID at a time.
• Avoid use in patients at higher risk unless benefits are expected to outweigh the increased risk of bleeding. For such patients, as well as those with active GI bleeding, consider alternate therapies other than NSAIDs.
• Remain alert for signs and symptoms of GI ulceration and bleeding during NSAID therapy.
• If a serious GI adverse event is suspected, promptly initiate evaluation and treatment, and discontinue Iraxen until a serious GI adverse event is ruled out.
• In the setting of concomitant use of low-dose aspirin for cardiac prophylaxis, monitor patients more closely for evidence of GI bleeding.

Hepatotoxicity

Elevations of ALT or AST (three or more times the upper limit of normal [ULN]) have been reported in approximately 1% of NSAID-treated patients in clinical trials. In addition, rare, sometimes fatal, cases of severe hepatic injury, including fulminant hepatitis, liver necrosis, and hepatic failure have been reported.

Elevations of ALT or AST (less than three times ULN) may occur in up to 15% of patients treated with NSAIDs including naproxen.

Inform patients of the warning signs and symptoms of hepatotoxicity (e.g., nausea, fatigue, lethargy, diarrhea, pruritus, jaundice, right upper quadrant tenderness, and “flu-like” symptoms). If clinical signs and symptoms consistent with liver disease develop, or if systemic manifestations occur (e.g., eosinophilia, rash, etc.), discontinue Iraxen immediately, and perform a clinical evaluation of the patient.

Hypertension

NSAIDs, including Iraxen, can lead to new onset or worsening of pre-existing hypertension, either of which may contribute to the increased incidence of CV events. Patients taking angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, thiazide diuretics, or loop diuretics may have impaired response to these therapies when taking NSAIDs.

Monitor blood pressure (BP) during the initiation of NSAID treatment and throughout the course of therapy.

Heart Failure And Edema

The Coxib and traditional NSAID Trialists' Collaboration meta-analysis of randomized controlled trials demonstrated an approximately two-fold increase in hospitalizations for heart failure in COX-2 selective-treated patients and nonselective NSAID-treated patients compared to placebo-treated patients. In a Danish National Registry study of patients with heart failure, NSAID use increased the risk of MI, hospitalization for heart failure, and death.

Additionally, fluid retention and edema have been observed in some patients treated with NSAIDs. Use of naproxen may blunt the CV effects of several therapeutic agents used to treat these medical conditions (e.g., diuretics, ACE inhibitors, or angiotensin receptor blockers [ARBs]).

Avoid the use of Iraxen in patients with severe heart failure unless the benefits are expected to outweigh the risk of worsening heart failure. If Iraxen is used in patients with severe heart failure, monitor patients for signs of worsening heart failure.

Renal Toxicity And Hyperkalemia

Renal Toxicity

Long-term administration of NSAIDs has resulted in renal papillary necrosis and other renal injury.

Renal toxicity has also been seen in patients in whom renal prostaglandins have a compensatory role in the maintenance of renal perfusion. In these patients, administration of an NSAID may cause a dose-dependent reduction in prostaglandin formation and, secondarily, in renal blood flow, which may precipitate overt renal decompensation. Patients at greatest risk of this reaction are those with impaired renal function, dehydration, hypovolemia, heart failure, liver dysfunction, those taking diuretics and ACE inhibitors or ARBs, and the elderly. Discontinuation of NSAID therapy is usually followed by recovery to the pretreatment state.

No information is available from controlled clinical studies regarding the use of Iraxen in patients with advanced renal disease. The renal effects of Iraxen may hasten the progression of renal dysfunction in patients with preexisting renal disease.

Correct volume status in dehydrated or hypovolemic patients prior to initiating Iraxen. Monitor renal function in patients with renal or hepatic impairment, heart failure, dehydration, or hypovolemia during use of Iraxen. Avoid the use of Iraxen in patients with advanced renal disease unless the benefits are expected to outweigh the risk of worsening renal function. If Iraxen is used in patients with advanced renal disease, monitor patients for signs of worsening renal function.

Hyperkalemia

Increases in serum potassium concentration, including hyperkalemia, have been reported with use of NSAIDs, even in some patients without renal impairment. In patients with normal renal function, these effects have been attributed to a hyporeninemic-hypoaldosteronism state.

Anaphylactic Reactions

Naproxen has been associated with anaphylactic reactions in patients with and without known hypersensitivity to naproxen and in patients with aspirin-sensitive asthma.

Seek emergency help if an anaphylactic reaction occurs.

Exacerbation Of Asthma Related To Aspirin Sensitivity

A subpopulation of patients with asthma may have aspirin-sensitive asthma which may include chronic rhinosinusitis complicated by nasal polyps; severe, potentially fatal bronchospasm; and/or intolerance to aspirin and other NSAIDs. Because cross-reactivity between aspirin and other NSAIDs has been reported in such aspirin-sensitive patients, Iraxen is contraindicated in patients with this form of aspirin sensitivity. When Iraxen is used in patients with preexisting asthma (without known aspirin sensitivity), monitor patients for changes in the signs and symptoms of asthma.

Serious Skin Reactions

NSAIDs, including naproxen can cause serious skin adverse reactions such as exfoliative dermatitis, Stevens-Johnson Syndrome (SJS), and toxic epidermal necrolysis (TEN), which can be fatal. These serious events may occur without warning. Inform patients about the signs and symptoms of serious skin reactions, and to discontinue the use of Iraxen at the first appearance of skin rash or any other sign of hypersensitivity.

Iraxen is contraindicated in patients with previous serious skin reactions to NSAIDs.

Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

Naproxen may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus. Avoid use of NSAIDs, including Iraxen, in pregnant women starting at 30 weeks of gestation (third trimester).

Hematologic Toxicity

Anemia has occurred in NSAID-treated patients. This may be due to occult or gross blood loss, fluid retention, or an incompletely described effect on erythropoiesis. If a patient treated with Iraxen has any signs or symptoms of anemia, monitor hemoglobin or hematocrit.

NSAIDs, including Iraxen, may increase the risk of bleeding events. Co-morbid conditions such as coagulation disorders, concomitant use of warfarin, other anticoagulants, antiplatelet agents (e.g., aspirin), serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) may increase this risk. Monitor these patients for signs of bleeding.

Masking Of Inflammation And Fever

The pharmacological activity of Iraxen in reducing inflammation, and possibly fever, may diminish the utility of diagnostic signs in detecting infections.

Laboratory Monitoring

Because serious GI bleeding, hepatotoxicity, and renal injury can occur without warning symptoms or signs, consider monitoring patients on long-term NSAID treatment with a CBC and a chemistry profile periodically.

Patient Counseling Information

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide) that accompanies each prescription dispensed. Inform patients, families, or their caregivers of the following information before initiating therapy with Iraxen and periodically during the course of ongoing therapy.

Cardiovascular Thrombotic Events

Advise patients to be alert for the symptoms of cardiovascular thrombotic events, including chest pain, shortness of breath, weakness, or slurring of speech, and to report any of these symptoms to their health care provider immediately.

Gastrointestinal Bleeding, Ulceration, And Perforation

Iraxen, like other NSAIDs, can cause GI discomfort and, rarely, serious GI side effects, such as ulcers and bleeding, which may result in hospitalization and even death. Advise patients to report symptoms of ulcerations and bleeding, including epigastric pain, dyspepsia, melena, and hematemesis to their health care provider. In the setting of concomitant use of low-dose aspirin for cardiac prophylaxis, inform patients of the increased risk for and the signs and symptoms of GI bleeding.

Hepatotoxicity

Inform patients of the warning signs and symptoms of hepatotoxicity (e.g., nausea, fatigue, lethargy, pruritus, diarrhea, jaundice, right upper quadrant tenderness, and “flu-like” symptoms). If these occur, instruct patients to stop Iraxen and seek immediate medical therapy.

Heart Failure And Edema

Advise patients to be alert for the symptoms of congestive heart failure including shortness of breath, unexplained weight gain, or edema and to contact their healthcare provider if such symptoms occur.

Anaphylactic Reactions

Inform patients of the signs of an anaphylactic reaction (e.g., difficulty breathing, swelling of the face or throat). Instruct patients to seek immediate emergency help if these occur.

Serious Skin Reactions

Iraxen, like other NSAIDs, can cause serious skin side effects such as exfoliative dermatitis, SJS, and TEN, which may result in hospitalization and even death. Advise patients to stop Iraxen immediately if they develop any type of rash and to contact their healthcare provider as soon as possible.

Female Fertility

Advise females of reproductive potential who desire pregnancy that NSAIDs, including Iraxen, may be associated with a reversible delay in ovulation.

Fetal Toxicity

Inform pregnant women to avoid use of Iraxen and other NSAIDs starting at 30 weeks gestation because of the risk of the premature closing of the fetal ductus arteriosus.

Avoid Concomitant Use Of NSAIDs

Inform patients that the concomitant use of Iraxen with other NSAIDs or salicylates (e.g., diflunisal, salsalate) is not recommended due to the increased risk of gastrointestinal toxicity, and little or no increase in efficacy. Alert patients that NSAIDs may be present in “over the counter” medications for treatment of colds, fever, or insomnia.

Use Of NSAIDS And Low-Dose A