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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Detavi
Décitabine
Detavi est indiqué pour le traitement des patients adultes nouvellement diagnostiqués de novo ou leucémie myéloïde aiguë secondaire (LMA), selon la classification de l'Organisation Mondiale de la santé (OMS), qui ne sont pas candidats à une chimiothérapie d'injection standard.
Dacogen est indiqué pour le traitement des patients adultes nouvellement diagnostiqués de novo ou leucémie myéloïde aiguë secondaire (LMA), selon la classification de l'Organisation Mondiale de la santé (OMS), qui ne sont pas candidats à une chimiothérapie d'injection standard.
L'administration de Detavi doit être initiée sous la supervision de médecins expérimentés dans l'utilisation de médicaments chimiothérapeutiques.
Posologie
Dans un cycle de traitement, Detavi est administré à une dose de 20 mg / m2 surface corporelle par perfusion intraveineuse de plus de 1 heure répétée quotidiennement pendant 5 jours consécutifs (c.-à-d. des nations unies total de 5 doses par cycle de traitement). La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 20 mg / m2 et la dose totale par cycle de traitement ne doit pas dépasser 100 mg / m2. Si une dose est oubliée, le traitement doit être repris dès que possible. Le cycle doit être répété toutes les 4 semaines en fonction de la réponse clinique du patient et de la toxicité observée. Il est recommandé que les patients soient traités pour un minimum de 4 cycles, cependant, une rémission complète ou partielle peut prendre plus de 4 cycles à obtenir. Le traitement peut être poursuivi tant que le patient montre une réponse, continue de bénéficier ou présente une maladie stable, c'est-à-dire en l'absence de progression manifeste.
Si, après 4 cycles, les valeurs hématologiques du patient (par exemple, la numération plaquettaire ou la numération absolue des neutrophiles) ne sont pas revenues aux niveaux antérieurs au traitement ou si la maladie progresse (le nombre de explosions périphériques augmente ou le nombre de explosions médullaires s'agrave), le patient peut être considéré comme un non-répondant et des options thérapeutiques alternatives à Detavi doivent être envisagées.
La pré-médecine pour la prévention des nausées et des vomissements n'est pas systématiquement recommandée, mais peut être administrée si nécessaire.
Prise en charge de la myélosuppression et des complications associées
La myélosuppression et les effets indésirables liés à la myélosuppression (thrombocytopénie, anémie, neutropénie et neutropénie fébrile) sont fréquents chez les patients traités et non traités atteints de LMA. Les Complications de la myélosuppression comprennent les infections et les saignements. Le traitement peut être retardé à la discrétion du médecin traitant, si le patient présente des complications associées à la myélosuppression, telles que celles décrites ci-dessous:
- Neutropénie fébrile (température > 38,5°C et nombre absolu de neutrophiles < 1 000/µL)
- Infection virale, bactérienne ou fongique Active (c.-à-d. nécessitant des anti-infectieux intraveineux ou des soins de soutien intensifiés)
- Hémorragie (gastro-intestinale, génito-urinaire, pulmonaire avec plaques < 25 000/µL ou toute hémorragie du système nerveux central)
Le traitement par Detavi peut être repris une fois ces conditions améliorées ou stabilisées par un traitement adéquat (traitement anti-infectieux, transfusions ou facteurs de croissance).
Dans les études cliniques, environ nations unies niveaux des patients recevant Detavi ont besoin d'un retarder de dose. La réduction de Dose n'est pas recommandée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Detavi chez les enfants âgés de < 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Insuffisance hépatique
Des études chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été menées. La nécessité d'une adaptation posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'a pas été évaluée. En cas d'aggravation de la fonction hépatique, les patients doivent être surveillés attentivement.
Insuffisance rénale
Des études chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été menées. La nécessité d'une adaptation posologique chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'a pas été évaluée.
Mode d'administration
Detavi hne administré par perfusion intraveineuse. L'ONU cathédrale veineux central n'est pas nécessaire.
L'administration de Dacogen doit être initiée sous la supervision de médecins expérimentés dans l'utilisation de médicaments chimiothérapeutiques.
Posologie
Dans un cycle de traitement, Dacogen hne administré à une dose de 20 mg / m2 surface corporelle par perfusion intraveineuse de plus de 1 heure répétée quotidiennement pendant 5 jours consécutifs (c.-à-d. des nations unies total de 5 doses par cycle de traitement). La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 20 mg / m2 et la dose totale par cycle de traitement ne doit pas dépasser 100 mg / m2. Si une dose est oubliée, le traitement doit être repris dès que possible. Le cycle doit être répété toutes les 4 semaines en fonction de la réponse clinique du patient et de la toxicité observée. Il est recommandé que les patients soient traités pour un minimum de 4 cycles, cependant, une rémission complète ou partielle peut prendre plus de 4 cycles à obtenir. Le traitement peut être poursuivi tant que le patient montre une réponse, continue de bénéficier ou présente une maladie stable, c'est-à-dire en l'absence de progression manifeste.
Si, après 4 cycles, les valeurs hématologiques du patient (par exemple, la numération plaquettaire ou la numération absolue des neutrophiles) ne sont pas revenues aux niveaux antérieurs au traitement ou si la maladie progresse (le nombre d'explosions périphériques augmente ou le nombre d'explosions médullaires s'agrave), le patient peut être considéré comme un non-répondant et d'autres options thérapeutiques à Dacogen doivent être envisagées.
La pré-médecine pour la prévention des nausées et des vomissements n'est pas systématiquement recommandée, mais peut être administrée si nécessaire.
Prise en charge de la myélosuppression et des complications associées
La myélosuppression et les effets indésirables liés à la myélosuppression (thrombocytopénie, anémie, neutropénie et neutropénie fébrile) sont fréquents chez les patients traités et non traités atteints de LMA. Les Complications de la myélosuppression comprennent les infections et les saignements. Le traitement peut être retardé à la discrétion du médecin traitant, si le patient présente des complications associées à la myélosuppression, telles que celles décrites ci-dessous:
- Neutropénie fébrile (température > 38,5°C et nombre absolu de neutrophiles < 1 000/µL)
- Infection virale, bactérienne ou fongique Active (c.-à-d. nécessitant des anti-infectieux intraveineux ou des soins de soutien intensifiés)
- Hémorragie (gastro-intestinale, génito-urinaire, pulmonaire avec plaques < 25 000/µL ou toute hémorragie du système nerveux central)
Le traitement par Dacogen peut être repris une fois ces conditions améliorées ou stabilisées par un traitement adéquat (traitement anti-infectieux, transfusions ou facteurs de croissance).
Dans les études cliniques, environ nations unies niveaux des patients recevant Dacogen ont besoin d'un retarder de dose. La réduction de Dose n'est pas recommandée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Dacogen chez les enfants âgés de < 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Insuffisance hépatique
Des études chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été menées. La nécessité d'une adaptation posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'a pas été évaluée. En cas d'aggravation de la fonction hépatique, les patients doivent être surveillés attentivement.
Insuffisance rénale
Des études chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été menées. La nécessité d'une adaptation posologique chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'a pas été évaluée.
Mode d'administration
Dacogen hne administré par perfusion intraveineuse. L'ONU cathédrale veineux central n'est pas nécessaire.
Allaitement
La myélosuppression
La myélosuppression et les complications de la myélosuppression, y compris les infections et les saignements qui survivent chez les patients atteints de LMA, peuvent être exacerbées par le traitement par Détavi. Par conséquent, les patients courent un risque accru d'infections tombales (cotisations à tout agent pathogène tel que bactérien, fongique et virale), avec une question potentiellement fatale. Les Patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'infection et traités rapidement.
Dans les études cliniques, la majorité des patients présentaient une myélosuppression de grade 3/4 à l'inclusion. Chez les patients présentant des anomalies de grade 2 à l'inclusion, une aggravation de la myélosuppression a été observée chez la plupart des patients et plus fréquemment que chez les patients présentant des anomalies de grade 1 ou 0 à l'inclusion. La myélosuppression causée par Detavi est réversible. Des nombre sanguines et plaquettaires complètes doivent être effectuées régulièrement, comme indiqué cliniquement et avant chaque cycle de traitement. En présence d'une myélosuppression ou de ses complications, le traitement par Détavi peut être interrompu et / ou des mesures de soutien instituées
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Des cas de pneumopathie interstitielle (dpi) (y compris infiltrats pulmonaires, pneumonie organisatrice et fibrose pulmonaire) sans signes d'étiologie infectieuse ont été rapportés chez des patients recevant de la décitabine. Une évaluation minutieuse des patients présentant un début aigu ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires doit être effectuée pour exclure les ILD. Si le DPI est confirmé, un traitement approprié doit être instauré.
Insuffisance hépatique
L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'a pas été établie. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de Detavi chez les patients présentant une insuffisance hépatique et les patients doivent être extrêmement surveillés.
Insuffisance rénale
L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'a pas été étudiée. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de Detavi chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine [CrCl] < 30 ml/min) et ces patients doivent être extrêmement surveillés.
La maladie cardiaque
Les Patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive sévère ou de maladie cardiaque cliniquement instable ont été exclus des études cliniques et, par conséquent, la sécurité et l'efficacité de Detavi chez ces patients n'ont pas été établies.
Excipient
Ce médicament contient 0,5 mmol de potassium par flacon. Après reconstitution et dilution de la solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c'est - à-dire essentiellement "sans potassium".
Ce médicament contient 0,29 mmol de sodium par flacon. Après reconstitution et dilution de la solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient entre 0,6 et 6 mmol de sodium par dose en fonction du liquide de perfusion à diluer. À prendre en considération par les patients suivant un régime sodique contrôlé.
La myélosuppression
La myélosuppression et les complications de la myélosuppression, y compris les infections et les saignements qui survivent chez les patients atteints de LMA, peuvent être exacerbées par le traitement par Dacogen. Par conséquent, les patients courent un risque accru d'infections tombales (cotisations à tout agent pathogène tel que bactérien, fongique et virale), avec une question potentiellement fatale. Les Patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'infection et traités rapidement.
Dans les études cliniques, la majorité des patients présentaient une myélosuppression de grade 3/4 à l'inclusion. Chez les patients présentant des anomalies de grade 2 à l'inclusion, une aggravation de la myélosuppression a été observée chez la plupart des patients et plus fréquemment que chez les patients présentant des anomalies de grade 1 ou 0 à l'inclusion. La myélosuppression causée par Dacogen hne réversible. Des nombre sanguines et plaquettaires complètes doivent être effectuées régulièrement, comme indiqué cliniquement et avant chaque cycle de traitement. En présence d'une myélosuppression ou de ses complications, le traitement par Dacogen peut être interrompu et / ou des mesures de soutien instituées
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Des cas de pneumopathie interstitielle (dpi) (y compris infiltrats pulmonaires, pneumonie organisatrice et fibrose pulmonaire) sans signes d'étiologie infectieuse ont été rapportés chez des patients recevant de la décitabine. Une évaluation minutieuse des patients présentant un début aigu ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires doit être effectuée pour exclure les ILD. Si le DPI est confirmé, un traitement approprié doit être instauré.
Insuffisance hépatique
L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'a pas été établie. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de Dacogen chez les patients présentant une insuffisance hépatique et les patients doivent être extrêmement surveillés.
Insuffisance rénale
L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'a pas été étudiée. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de Dacogen chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine [Clcr] < 30 ml/min) et ces patients doivent être extrêmement surveillés.
La maladie cardiaque
Les Patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive sévère ou de maladie cardiaque cliniquement instable ont été exclus des études cliniques et, par conséquent, la sécurité et l'efficacité de Dacogen chez ces patients n'ont pas été établies.
Excipient
Ce médicament contient 0,5 mmol de potassium par flacon. Après reconstitution et dilution de la solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c'est - à-dire essentiellement "sans potassium".
Ce médicament contient 0,29 mmol de sodium par flacon. Après reconstitution et dilution de la solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient entre 0,6 et 6 mmol de sodium par dose en fonction du liquide de perfusion à diluer. À prendre en considération par les patients suivant un régime sodique contrôlé.
Detavi a une influence modérée sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Les Patients doivent être informés qu'ils peuvent présenter des effets irréversibles tels qu'une anémie pendant le traitement. Par conséquent, la prudence doit être recommandée lors de la conduite d'une voiture ou de l'utilisation de machines.
Dacogen a une influence modérée sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Les Patients doivent être informés qu'ils peuvent présenter des effets irréversibles tels qu'une anémie pendant le traitement. Par conséquent, la prudence doit être recommandée lors de la conduite d'une voiture ou de l'utilisation de machines.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 35%) sont la pyrexie, l'anémie et la thrombocytopénie.
Les effets indésirables de Grade 3/4 les plus fréquents (>20%) comprenaient la pneumonie, la thrombocytopénie, la neutropénie, la neutropénie fébrile et l'anémie.
Dans les études cliniques, 30% des patients traités par Detavi et 25% des patients traités dans le bras comparateur ont eu des effets indésirables ayant entraîné le décès pendant le traitement ou dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
Dans le groupe traité par Detavi, l'incidence de l'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes (43% contre 32%).
Liste tabulée des effets indésirables du médicament
Les effets indésirables rapportés chez 293 patients atteints de LMA traités par Detavi sont résumés dans le tableau 1. Le tableau suivant reflète les données des études cliniques de LMA et de l'expérience post-commercialisation. Les effets indésirables du médicament sont repertoriés par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: Très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, < 1/10), peu fréquemment (>1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1: Effets indésirables identifiés avec Detavi Fréquence de classe D'organisme de système (Toutes les catégories) fréquence D'effet irréversible de médicament Toutes les Gradesa ( % ) Grades 3-4a (%) Infections et infestations pneumonie très fréquente * 24 20 infection des voies urinaires * 15 7 Toutes les autres infections (virales, bactériennes, fongiques)*, b, c, d 63 39 Choc septique commun* 6 4 septicémie * 9 8 sinusite 3 1 Troubles sanguins et lymphatiques neutropénie fébrile très fréquente * 34 32 neutropénie* 32 30 thrombocytopénie*, e 41 38 anémie 38 31 leukopaenia 20 18 Peu fréquent pancytopénie * < 1 < 1 Affections du système immunitaire hypersensibilité fréquente y compris réaction anaphylactiquef1 < 1 Troubles du système nerveux maux de tête très fréquents 16 1 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales épistaxis très fréquents 14 2 Pas connu la maladie pulmonaire interstitielle ne sait pas ne sait pas Affections gastro intestinales diarrhée très fréquente 31 2 vomissements 18 1 nausées 33 < 1 Stomatite commune 7 1 Fréquence indéterminée enterocolite, y compris colite neutropénique, caecite * Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections cutanées et des tissus sous-cutanés Peu fréquents dermatose aiguë fébrile neutrophile (syndrome de Sweet) < 1 an Troubles généraux et affections au site d'administration très fréquemment pyrexie 48 9 Pire National Cancer Institute Common terminology criteria for adverse Events de qualité. B à l'exclusion de la pneumonie, des infections des voies urinaires, de la septicémie, du choc septique et de la sinusite. c les "autres infections" les plus fréquemment rapportées dans L'étude DACO-016 étaient: herpès buccal, candidose buccale, pharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, cellulite, bronchite, rhinopharyngite. d y compris enterocolite infectieuse. Y compris les hémorragies associées à une thrombocytopénie, y compris les cas mortels. f y compris les Termes préférés hypersensibilité, hypersensibilité médicale, réaction anaphylactique, choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde, choc anaphylactoïde. * Comprendre les événements avec une question fatale. NA = Non applicableDescription de certains effets indésirables
Effets indésirables hématologiques
Les effets indésirables hématologiques les plus fréquemment rapportés associés au traitement par Detavi étaient les suivants: neutropénie fébrile, thrombocytopénie, neutropénie, anémie et leucopénie.
Des effets indésirables graves liés à des saignements, dont certains entraînent une issue fatale, comme une hémorragie du système nerveux central (2%) et une hémorragie gastro-intestinale (2%), dans un contexte de thrombocytopénie sévère, ont été rapportés chez des patients recevant de la décitabine.
Les effets indésirables hématologiques doivent être pris en charge par une surveillance systématique de la numération globulaire complète et l'administration précoce de traitements de soutien si nécessaire.
Infections et infestations effets indésirables des médicaments
Des effets indésirables graves liés à l'infection, pouvant entraîner une issue fatale, tels qu'un choc septique, une septicémie, une pneumonie et d'autres infections (virales, bactériennes et fongiques) ont été rapportés chez des patients recevant de la décitabine.
Troubles gastro-intestinaux
Des cas d'entérocolite, y compris de colite neutropaénique, de caecite ont été rapportés pendant le traitement par la décitabine. L'entérocolite peut entraîner des complications septiques et peut être associée à une question fatale.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Des cas de pneumopathie interstitielle (y compris infiltrats pulmonaires, pneumonie organisatrice et fibrose pulmonaire) sans signes d'étiologie infectieuse ont été rapportés chez des patients recevant de la décitabine.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via,
Royaume
Schéma De La Carte Jaune
Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Irlande
APRH la Pharmacovigilance
Earlsfort Terrace
IRL-Dublin 2
Tél.: 353 1 6764971
Télécopie: 353 1 6762517
Site web: www.hpra.ie
Courrier: medsafety@hpra.ie
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 35%) sont la pyrexie, l'anémie et la thrombocytopénie.
Les effets indésirables de Grade 3/4 les plus fréquents (>20%) comprenaient la pneumonie, la thrombocytopénie, la neutropénie, la neutropénie fébrile et l'anémie.
Dans les études cliniques, 30% des patients traités par Dacogen et 25% des patients traités dans le bras comparateur ont eu des effets indésirables ayant entraîné le décès pendant le traitement ou dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
Dans le groupe traité par Dacogen, l'incidence de l'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables était plus élevée chez les femmes que chez les hommes (43% contre 32%).
Liste tabulée des effets indésirables du médicament
Les effets indésirables rapportés chez 293 patients atteints de LMA traités par Dacogen sont résumés dans le tableau 1. Le tableau suivant reflète les données des études cliniques de LMA et de l'expérience post-commercialisation. Les effets indésirables du médicament sont repertoriés par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: Très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, < 1/10), peu fréquemment (>1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1: Effets indésirables identifiés avec Dacogen Fréquence de classe D'organisme de système (Toutes les catégories) fréquence D'effet irréversible de médicament Toutes les Gradesa ( % ) Grades 3-4a (%) Infections et infestations pneumonie très fréquente * 24 20 infection des voies urinaires * 15 7 Toutes les autres infections (virales, bactériennes, fongiques)*, b, c, d 63 39 Choc septique commun* 6 4 septicémie * 9 8 sinusite 3 1 Troubles sanguins et lymphatiques neutropénie fébrile très fréquente * 34 32 neutropénie* 32 30 thrombocytopénie*, e 41 38 anémie 38 31 leukopaenia 20 18 Peu fréquent pancytopénie * < 1 < 1 Affections du système immunitaire hypersensibilité fréquente y compris réaction anaphylactiquef1 < 1 Troubles du système nerveux maux de tête très fréquents 16 1 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales épistaxis très fréquents 14 2 Pas connu la maladie pulmonaire interstitielle ne sait pas ne sait pas Affections gastro intestinales diarrhée très fréquente 31 2 vomissements 18 1 nausées 33 < 1 Stomatite commune 7 1 Fréquence indéterminée enterocolite, y compris colite neutropénique, caecite * Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Affections cutanées et des tissus sous-cutanés Peu fréquents dermatose aiguë fébrile neutrophile (syndrome de Sweet) < 1 an Troubles généraux et affections au site d'administration très fréquemment pyrexie 48 9 Pire National Cancer Institute Common terminology criteria for adverse Events de qualité. B à l'exclusion de la pneumonie, des infections des voies urinaires, de la septicémie, du choc septique et de la sinusite. c les "autres infections" les plus fréquemment rapportées dans L'étude DACO-016 étaient: herpès buccal, candidose buccale, pharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, cellulite, bronchite, rhinopharyngite. d y compris enterocolite infectieuse. Y compris les hémorragies associées à une thrombocytopénie, y compris les cas mortels. f y compris les Termes préférés hypersensibilité, hypersensibilité médicale, réaction anaphylactique, choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde, choc anaphylactoïde. * Comprendre les événements avec une question fatale. NA = Non applicableDescription de certains effets indésirables
Effets indésirables hématologiques
Les effets indésirables hématologiques les plus fréquemment rapportés associés au traitement par Dacogen étaient les suivants: neutropénie fébrile, thrombocytopénie, neutropénie, anémie et leucopénie.
Des effets indésirables graves liés à des saignements, dont certains entraînent une issue fatale, comme une hémorragie du système nerveux central (2%) et une hémorragie gastro-intestinale (2%), dans un contexte de thrombocytopénie sévère, ont été rapportés chez des patients recevant de la décitabine.
Les effets indésirables hématologiques doivent être pris en charge par une surveillance systématique de la numération globulaire complète et l'administration précoce de traitements de soutien si nécessaire.
Infections et infestations effets indésirables des médicaments
Des effets indésirables graves liés à l'infection, pouvant entraîner une issue fatale, tels qu'un choc septique, une septicémie, une pneumonie et d'autres infections (virales, bactériennes et fongiques) ont été rapportés chez des patients recevant de la décitabine.
Troubles gastro-intestinaux
Des cas d'entérocolite, y compris de colite neutropaénique, de caecite ont été rapportés pendant le traitement par la décitabine. L'entérocolite peut entraîner des complications septiques et peut être associée à une question fatale.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Des cas de pneumopathie interstitielle (y compris infiltrats pulmonaires, pneumonie organisatrice et fibrose pulmonaire) sans signes d'étiologie infectieuse ont été rapportés chez des patients recevant de la décitabine.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via,
Royaume
Schéma De La Carte Jaune
Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Irlande
APRH la Pharmacovigilance
Earlsfort Terrace
IRL-Dublin 2
Tél.: 353 1 6764971
Télécopie: 353 1 6762517
Site web: www.hpra.ie
Courrier: medsafety@hpra.ie
Il n'y a aucune expérience directe de surdosage humain et aucun antidote spécifique. Cependant, les premières données de l'étude clinique dans la littérature publiée à des doses plus de 20 fois supérieures à la dose thérapeutique actuelle, ont rapporté une augmentation de la myélosuppression, y compris une neutropénie prolongée et une thrombocytopénie. La toxicité est susceptible de se manifester par une exacerbation des effets indésirables du médicament, principalement la myélosuppression. Le traitement du surdosage doit être favorable.
Classe pharmacothérapeutique: agents Antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine, code ATC: L01BC08
Mécanisme d'action
La décitabine (5-aza-2â€2-désoxycytidine) est un analogue de la cytidine désoxynucléoside qui inhibe sélectivement les ADN méthyltransférases à faibles doses, entraînant une hypométhylation du promoteur génétique qui peut entraîner la réactivation des gènes suppresseurs de tumeurs, l'induction de la différenciation cellulaire ou la sénescence cellulaire suivie d'une mort cellulaire programmée.
L'expérience clinique
L'utilisation de Detavi a été étudiée dans le cadre d'une étude de Phase III multicentrique, randomisée et ouverte (DACO-016) chez des sujets nouvellement diagnostiqués de novo ou AML secondaire selon la classification de l'OMS. Detavi (n = 242) a été comparé au choix du traitement (TC, n = 243) qui consistait en le choix du patient avec l'avis du médecin de soins de soutien seul (n = 28, 11,5%) ou 20 mg / m2 cytarabine par voie sous-coupée une fois par jour pendant 10 jours consécutifs répété toutes les 4 semaines (n = 215, 88,5%). Detavi a été administré en perfusion intraveineuse de 20 mg / m pendant 1 heure2 une fois par jour pendant 5 jours consécutifs répété toutes les 4 semaines.
Les sujets qui étaient considérés comme des candidats pour une chimie d'instruction standard n'ont pas été inclus dans l'étude comme le montrent les caractéristiques de base suivantes. L'âge médian de la population ayant l'intention de traiter (ITT) était de 73 ans (intervalle de 64 à 91 ans). Trente - six pour cent des sujets présentaient une cytogénétique à faible risque à l'inclusion. Les autres sujets présentaient une cytogénétique à risque intermédiaire. Les Patients présentant une cytogénétique favorable n'ont pas été inclus dans l'étude. Vingt-cinq pour cent des sujets avaient un statut de rendement ECOG > 2. Quatre-vingt-un pour cent des sujets présentaient des comorbidités significatives (e.g., infection, insuffisance cardiaque, insuffisance pulmonaire). Le nombre de patients traités par Detavi par groupe racial était blanc 209 (86.4%) et asiatique 33 (13.6%)
Le critère principal de l'étude était la survie globale. Le critère d'évaluation secondaire était le taux de rémunération complète qui a été évalué par un examen d'experts indépendants. La survie sans Progression et la survie sans événement étaient des critères d'évaluation tertiaires.
La médiane de survie globale dans la population de IT ITT était de 7.7 mois chez les sujets traités par Detavi contre 5 mois.0 mois pour les sujets dans le bras TC (hazard ratio 0.85, IC à 95%: 0.69, 1.04, p = 0.1079). La différence n'a pas atteint de signification statistique, cependant, il y avait une tendance à l'amélioration de la survie avec une réduction de 15% du risque de décès pour les sujets du bras Detavi (Figure 1). Lorsqu'il est censuré pour modifier potentiellement la maladie thérapeutique ultérieure (je.e., chimie d'injection ou agent hypométhylant) l'analyse de la survie globale a montré une réduction de 20% du risque de décès chez les sujets du bras Detavi [HR = 0.80, (IC à 95%: 0.64, 0.99), valeur p = 0.0437)]
Figure 1. Survie globale (population ITT).
Dans une analyse avec 1 année supplémentaire de données de survie Matures, l'effet de Detavi sur la survie globale a démontré une amélioration clinique par rapport au bras TC (7,7 mois contre 5,0 mois, respectivement, rapport de danger = 0,82, IC à 95%: 0,68, 0,99, valeur p nominale = 0,0373, Figure 2).
Figure 2. Analyse des données de survie globale Matures (population ITT).
Sur la base de l'analyse initiale dans la population ITT, une différence statistiquement significative dans le taux de rémission complète (CR CRp) a été obtenue en faveur des sujets du bras Detavi, 17.8% (43/242) par rapport au bras TC, 7.8% (19/243), différence de traitement 9.9% (IC à 95%: 4.07, 15.83), p = 0.0011. Le délai médian pour obtenir la meilleure réponse et la durée médiane de la meilleure réponse chez les patients ayant obtenu un CR ou un CRp étaient de 4.3 mois et 8.3 mois, respectivement. La survie sans Progression a été significativement plus longue chez les sujets du bras Detavi, 3.7 mois (IC à 95%: 2.7, 4.6) par rapport aux sujets du bras TC, 2.1 mois (IC à 95%: 1.9, 3.1), rapport de risque 0.75 (IC à 95%: 0.62, 0.91), p = 0.0031. De ces résultats ainsi que d'autres paramètres sont présentés dans le Tableau 2
Tableau 2: autres paramètres d'efficacité de L'étude DACO-016 (population D'ITT) Résultats Detavi n = 242 TC (groupe combiné) n = 243 P-valeur CR 43 (17.8%) 19 (7.8%) 0.0011 OU = 2,5 (1,40, 4,78)b CR 38 (15,7%) 18 (7,4%) - L'EFSA 3,5 (2,5, 4,1)b 2,1 (de 1,9 à 2,8) b 0,0025 HR = 0,75 (0,62, 0,90)b La PFSa 3,7 (2,7, 4,6)b 2,1 (1,9, 3,1)b 0,0031 HR = 0,75 (0,62, 0,91)b CR = rémission complète, CRp = rémission complète avec récupération plaquettaire incomplète, EFS = survie sans événement, PFS = survie sans progression, OR = odds ratio, HR = hazard ratio - = Non évaluable a rapporté comme mois moyens B intervalles de confiance à 95%Les taux de survie globale et de rémission complète dans les sous-groupes pré-spécifiés liés à la maladie (c.-à-d. le risque cytogénétique, le score ECOG du Eastern Cooperative Oncology Group, l'âge, le type de LMA et le nombre initial de blast de moelle osseuse) concordaient avec les résultats de la population globale de l'étude.
Les sujets traités par Detavi (11%, 24/223) ont présenté une aggravation de l'hyperglycémie par rapport aux sujets du bras TC (6%, 13/212).
L'utilisation de Detavi en tant que traitement initial a également été évaluée dans une étude de Phase II (DACO-017) en ouvert, à un seul bras, chez 55 sujets de plus de 60 ans atteints de LMA selon la classification de l'OMS. Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète (CR) qui a été évalué par un examen d'experts indépendants. Le critère secondaire de l'étude était la survie globale. Detavi a été administré en perfusion intraveineuse de 20 mg / m pendant 1 heure2 une fois par jour pendant 5 jours consécutifs répété toutes les 4 semaines. Dans l'analyse ITT, un taux de CR de 23,6% (IC à 95%: 13,2, 37) a été observé chez 13/55 sujets traités par Detavi. Le temps médian de CR était de 4,1 mois, et la durée médiane de CR était de 18,2 mois. La survie globale médiane dans la population ITT était de 7,6 mois (IC à 95%: 5,7, 11,5).
L'efficacité et la tolérance de Detavi n'ont pas été évaluées chez les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë ou de leucémie du SNC.
Population pédiatrique
).
Classe pharmacothérapeutique: agents Antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine, code ATC: L01BC08
Mécanisme d'action
La décitabine (5-aza-2â€2-désoxycytidine) est un analogue de la cytidine désoxynucléoside qui inhibe sélectivement les ADN méthyltransférases à faibles doses, entraînant une hypométhylation du promoteur génétique qui peut entraîner la réactivation des gènes suppresseurs de tumeurs, l'induction de la différenciation cellulaire ou la sénescence cellulaire suivie d'une mort cellulaire programmée.
L'expérience clinique
L'utilisation de Dacogen a été étudiée dans le cadre d'une étude de Phase III multicentrique, randomisée et ouverte (DACO-016) chez des sujets nouvellement diagnostiqués de novo ou AML secondaire selon la classification de l'OMS. Dacogen (n = 242) a été comparé au choix de traitement (TC, n = 243) qui consistait en le choix du patient avec l'avis du médecin de soins de soutien seul (n = 28, 11,5%) ou 20 mg / m2 cytarabine par voie sous-coupée une fois par jour pendant 10 jours consécutifs répété toutes les 4 semaines (n = 215, 88,5%). Dacogen a été administré en perfusion intraveineuse de 20 mg / m pendant 1 heure2 une fois par jour pendant 5 jours consécutifs répété toutes les 4 semaines.
Les sujets qui étaient considérés comme des candidats pour une chimie d'instruction standard n'ont pas été inclus dans l'étude comme le montrent les caractéristiques de base suivantes. L'âge médian de la population ayant l'intention de traiter (ITT) était de 73 ans (intervalle de 64 à 91 ans). Trente - six pour cent des sujets présentaient une cytogénétique à faible risque à l'inclusion. Les autres sujets présentaient une cytogénétique à risque intermédiaire. Les Patients présentant une cytogénétique favorable n'ont pas été inclus dans l'étude. Vingt-cinq pour cent des sujets avaient un statut de rendement ECOG > 2. Quatre-vingt-un pour cent des sujets présentaient des comorbidités significatives (e.g., infection, insuffisance cardiaque, insuffisance pulmonaire). Le nombre de patients traités par Dacogen par groupe racial était blanc 209 (86.4%) et asiatique 33 (13.6%)
Le critère principal de l'étude était la survie globale. Le critère d'évaluation secondaire était le taux de rémunération complète qui a été évalué par un examen d'experts indépendants. La survie sans Progression et la survie sans événement étaient des critères d'évaluation tertiaires.
La médiane de survie globale dans la population de IT ITT était de 7.7 mois chez les sujets traités par Dacogen contre 5 mois.0 mois pour les sujets dans le bras TC (hazard ratio 0.85, IC à 95%: 0.69, 1.04, p = 0.1079). La différence n'a pas atteint de signification statistique, cependant, il y avait une tendance à l'amélioration de la survie avec une réduction de 15% du risque de décès chez les sujets du bras Dacogène (Figure 1). Lorsqu'il est censuré pour modifier potentiellement la maladie thérapeutique ultérieure (je.e., chimie d'injection ou agent hypométhylant) l'analyse de la survie globale a montré une réduction de 20% du risque de décès chez les sujets du bras Dacogen [HR = 0.80, (IC à 95%: 0.64, 0.99), valeur p = 0.0437)]
Figure 1. Survie globale (population ITT).
Dans une analyse avec 1 année supplémentaire de données de survie à maturité, l'effet de Dacogen sur la survie globale a démontré une amélioration clinique par rapport au bras TC (7,7 mois contre 5,0 mois, respectivement, rapport de danger = 0,82, IC à 95%: 0,68, 0,99, valeur p nominale = 0,0373, Figure 2).
Figure 2. Analyse des données de survie globale Matures (population ITT).
Sur la base de l'analyse initiale dans la population D'ITT, une différence statistiquement significative dans le taux de rémission complète (CR CRp) a été obtenue en faveur des sujets du bras Dacogen17,.8% (43/242) par rapport au bras TC, 7.8% (19/243), différence de traitement 9.9% (IC à 95%: 4.07, 15.83), p = 0.0011. Le délai médian pour obtenir la meilleure réponse et la durée médiane de la meilleure réponse chez les patients ayant obtenu un CR ou un CRp étaient de 4.3 mois et 8.3 mois, respectivement. La survie sans Progression était significativement plus longue chez les sujets du bras Dacogen3,.7 mois (IC à 95%: 2.7, 4.6) par rapport aux sujets du bras TC, 2.1 mois (IC à 95%: 1.9, 3.1), rapport de risque 0.75 (IC à 95%: 0.62, 0.91), p = 0.0031. De ces résultats ainsi que d'autres paramètres sont présentés dans le Tableau 2
Tableau 2: autres paramètres d'efficacité de L'étude DACO-016 (population D'ITT) Résultats Dacogen n = 242 TC (groupe combiné) n = 243 P-valeur CR 43 (17.8%) 19 (7.8%) 0.0011 OU = 2,5 (1,40, 4,78)b CR 38 (15,7%) 18 (7,4%) - L'EFSA 3,5 (2,5, 4,1)b 2,1 (de 1,9 à 2,8) b 0,0025 HR = 0,75 (0,62, 0,90)b La PFSa 3,7 (2,7, 4,6)b 2,1 (1,9, 3,1)b 0,0031 HR = 0,75 (0,62, 0,91)b CR = rémission complète, CRp = rémission complète avec récupération plaquettaire incomplète, EFS = survie sans événement, PFS = survie sans progression, OR = odds ratio, HR = hazard ratio - = Non évaluable a rapporté comme mois moyens B intervalles de confiance à 95%Les taux de survie globale et de rémission complète dans les sous-groupes pré-spécifiés liés à la maladie (c.-à-d. le risque cytogénétique, le score ECOG du Eastern Cooperative Oncology Group, l'âge, le type de LMA et le nombre initial de blast de moelle osseuse) concordaient avec les résultats de la population globale de l'étude.
Les sujets traités par dacogène (11%, 24/223) ont présenté une aggravation de l'hyperglycémie par rapport aux sujets du bras TC (6%, 13/212).
L'utilisation de Dacogen en tant que traitement initial a également été évaluée dans une étude de Phase II (Daco-017) en ouvert, à un seul bras, chez 55 sujets de plus de 60 ans atteints de LMA selon la classification de l'OMS. Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète (CR) qui a été évalué par un examen d'experts indépendants. Le critère secondaire de l'étude était la survie globale. Dacogen a été administré en perfusion intraveineuse de 20 mg / m pendant 1 heure2 une fois par jour pendant 5 jours consécutifs répété toutes les 4 semaines. Dans l'analyse ITT, un taux de CR de 23,6% (IC à 95%: 13,2, 37) a été observé chez 13/55 sujets traités par Dacogen. Le temps médian de CR était de 4,1 mois, et la durée médiane de CR était de 18,2 mois. La survie globale médiane dans la population ITT était de 7,6 mois (IC à 95%: 5,7, 11,5).
L'efficacité et la tolérance de Dacogen n'ont pas été évaluées chez les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë ou de leucémie du SNC.
Population pédiatrique
).
Les paramètres pharmacocinétiques de population (PK) de la décitabine ont été mis en commun à partir de 3 études cliniques chez 45 patients atteints de LMA ou de syndrome myélodysplasique (SMD) en utilisant le schéma thérapeutique de 5 jours. Dans chaque étude, la pharmacocinétique de la décitabine a été évaluée le cinquième jour du premier cycle de traitement.
Distribution
La pharmacocinétique de la décitabine après administration intraveineuse sous forme de perfusion de 1 heure a été décrite par un modèle linéaire à deux compartiments, caractérisé par une élimination rapide du compartiment central et par une distribution relativement lente du compartiment périphérique. Pour un patient type (poids 70 kg / surface corporelle 1,73 m2) les paramètres pharmacocinétiques de la décitabine sont énumérés dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3: Résumé de l'analyse pharmacocinétique de la population pour un patient type recevant quotidiennement des perfusions de Detavi 20 mg / m2 pendant 5 jours toutes les 4 semaines Paramètre une valeur prédite IC à 95% Cmax (ng/ml) 107 88,5 - 129 AUCcum (ng.h / ml) 580 480-695 t1 / 2 (min) 68,2 54,2-79,6 Véq (L) 116 84,1 - 153 CL (L/h) 298 249-359 la dose totale par cycle était de 100 mg / m2La décitabine présente une pharmacocinétique linéaire et, après perfusion intraveineuse, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en moins de 0,5 heure. D'après la simulation du modèle, les paramètres pharmacocinétiques étaient indépendants du temps (c.-à-d. qu'ils ne changeaient pas d'un cycle à l'autre) et aucune accumulation n'a été observée avec ce schéma posologique. La liaison aux protéines plasmatiques de la décitabine hne négligeable (<1%). Décitabine Vdss chez les patients atteints de cancer hne grande indiquant la distribution dans les tissus périphériques. Il n'y avait aucune preuve de dépendance sur l'âge, la clairance de la créatinine, la bilirubine totale ou la maladie.
Biotransformation
Intracellulairement, la décitabine est activée par phosphorylation séquentielle via les activités phosphokinase au triphosphate correspondant, qui est ensuite incorporé par l'ADN polymérase. In vitro les données sur le métabolisme et les résultats de l'étude sur le bilan massif humain indiquent que le système cytochrome P450 n'est pas impliqué dans le métabolisme de la décitabine. La voie principale du métabolisme est probablement par la désamination par la cytidine désaminase dans le foie, les rêves, l'épithélium intestinal et le sang. Les résultats de l'étude sur le bilan massif humain ont montré que la décitabine inchangée dans le plasma représentait environ 2.4% de la radioactivité totale dans le plasma. Les principaux métabolites circulants ne seraient pas pharmacologiquement actifs. La présence de ces de métabolites dans l"urine ainsi que la clairance corporelle totale élevée et la faible excrétion urinaire de décitabine inchangée dans l"urine (~4% de la dose) indiquent que la décitabine hne sensiblement métabolisée in vivo. In vitro des études montrent que la décitabine n'inhibe ni n'induit les enzymes CYP 450 jusqu'à plus de 20 fois la concentration plasmatique maximale thérapeutique observée (CMax). Ainsi, les interactions métaboliques médicales médiées par CYP ne sont pas prévues, et il est peu probable que la décitabine interagisse avec les agents métabolisés par ces voies. Outre, in vitro les données montrent que la décitabine est un mauvais substrat de la pgp.
Élimination
La clarté plasmatique moyenne après administration intraveineuse chez les sujets cancéreux était > 200 L/h avec une variabilité inter-sujets modérée (le coefficient de variation [CV] est d'environ 50%). L'extrait du médicament inchangé semble ne jouer qu'un rôle mineur dans l'élimination de la décitabine.
Résultats d'une étude du bilan massif avec radioactif 14La c-décitabine chez les patients cancéreux a montré que 90% de la dose administrée de décitabine (4% de médicament ingéré) est excrétée dans les urines.
Informations complémentaires sur les populations particulières
Les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique, du sexe, de l'âge ou de la race sur la pharmacocinétique de la décitabine n'ont pas été formellement étudiés. L'information sur les populations spéciales a été dérivée des données pharmacocinétiques des 3 études mentionnées ci-dessus et d'une étude de Phase I chez des sujets atteints de SMD (N = 14, 15 mg / m2 x 3 heures toutes les 8 heures x 3 jours).
Âge
L'analyse pharmacocinétique de la population a montré que la pharmacocinétique de la décitabine ne dépend pas de l'âge (fourchette étudiée de 40 à 87 ans, médiane de 70 ans).
Sexe
L'analyse pharmacocinétique de la population de la décitabine n'a montré aucune différence clinique pertinente entre les hommes et les femmes.
Cours
La plupart des patients étudiants étaient Caucasiens. Cependant, l'analyse pharmacocinétique de la population de la décitabine a indiqué que la course n'avait aucun effet apparent sur l'exposition à la décitabine.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Résultats d'une étude sur le bilan massif humain et in vitro les expériences mentionnées ci-dessus ont indiqué que les enzymes CYP sont peu susceptibles d'être impliquées dans le métabolisme de la décitabine. De plus, les données limitées de l'analyse pharmacocinétique de la population n'ont révélé aucune dépendance significative des paramètres pharmacocinétiques sur la concentration totale de bilirubine malgré une large gamme de niveaux totaux de bilirubine. Ainsi, l'exposition à la décitabine n'est pas susceptible d'être affectée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'analyse pharmacocinétique de la population sur les données limitées de la décitabine n'a révélé aucune dépendance significative des paramètres pharmacocinétiques sur la clairance normalisée de la créatinine, un indicateur de la fonction rénale. Ainsi, l'exposition à la décitabine n'est pas susceptible d'être affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Les paramètres pharmacocinétiques de population (PK) de la décitabine ont été mis en commun à partir de 3 études cliniques chez 45 patients atteints de LMA ou de syndrome myélodysplasique (SMD) en utilisant le schéma thérapeutique de 5 jours. Dans chaque étude, la pharmacocinétique de la décitabine a été évaluée le cinquième jour du premier cycle de traitement.
Distribution
La pharmacocinétique de la décitabine après administration intraveineuse sous forme de perfusion de 1 heure a été décrite par un modèle linéaire à deux compartiments, caractérisé par une élimination rapide du compartiment central et par une distribution relativement lente du compartiment périphérique. Pour un patient type (poids 70 kg / surface corporelle 1,73 m2) les paramètres pharmacocinétiques de la décitabine sont énumérés dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3: Résumé de l'analyse pharmacocinétique de la population pour un patient type recevant quotidiennement des perfusions de Dacogen 20 mg/m2 pendant 5 jours toutes les 4 semaines Paramètre une valeur prédite IC à 95% Cmax (ng/ml) 107 88,5 - 129 AUCcum (ng.h / ml) 580 480-695 t1 / 2 (min) 68,2 54,2-79,6 Véq (L) 116 84,1 - 153 CL (L/h) 298 249-359 la dose totale par cycle était de 100 mg / m2La décitabine présente une pharmacocinétique linéaire et, après perfusion intraveineuse, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en moins de 0,5 heure. D'après la simulation du modèle, les paramètres pharmacocinétiques étaient indépendants du temps (c.-à-d. qu'ils ne changeaient pas d'un cycle à l'autre) et aucune accumulation n'a été observée avec ce schéma posologique. La liaison aux protéines plasmatiques de la décitabine hne négligeable (<1%). Décitabine Vdss chez les patients atteints de cancer hne grande indiquant la distribution dans les tissus périphériques. Il n'y avait aucune preuve de dépendance sur l'âge, la clairance de la créatinine, la bilirubine totale ou la maladie.
Biotransformation
Intracellulairement, la décitabine est activée par phosphorylation séquentielle via les activités phosphokinase au triphosphate correspondant, qui est ensuite incorporé par l'ADN polymérase. In vitro les données sur le métabolisme et les résultats de l'étude sur le bilan massif humain indiquent que le système cytochrome P450 n'est pas impliqué dans le métabolisme de la décitabine. La voie principale du métabolisme est probablement par la désamination par la cytidine désaminase dans le foie, les rêves, l'épithélium intestinal et le sang. Les résultats de l'étude sur le bilan massif humain ont montré que la décitabine inchangée dans le plasma représentait environ 2.4% de la radioactivité totale dans le plasma. Les principaux métabolites circulants ne seraient pas pharmacologiquement actifs. La présence de ces de métabolites dans l"urine ainsi que la clairance corporelle totale élevée et la faible excrétion urinaire de décitabine inchangée dans l"urine (~4% de la dose) indiquent que la décitabine hne sensiblement métabolisée in vivo. In vitro des études montrent que la décitabine n'inhibe ni n'induit les enzymes CYP 450 jusqu'à plus de 20 fois la concentration plasmatique maximale thérapeutique observée (CMax). Ainsi, les interactions métaboliques médicales médiées par CYP ne sont pas prévues, et il est peu probable que la décitabine interagisse avec les agents métabolisés par ces voies. Outre, in vitro les données montrent que la décitabine est un mauvais substrat de la pgp.
Élimination
La clarté plasmatique moyenne après administration intraveineuse chez les sujets cancéreux était > 200 L/h avec une variabilité inter-sujets modérée (le coefficient de variation [CV] est d'environ 50%). L'extrait du médicament inchangé semble ne jouer qu'un rôle mineur dans l'élimination de la décitabine.
Résultats d'une étude du bilan massif avec radioactif 14La c-décitabine chez les patients cancéreux a montré que 90% de la dose administrée de décitabine (4% de médicament ingéré) est excrétée dans les urines.
Informations complémentaires sur les populations particulières
Les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique, du sexe, de l'âge ou de la race sur la pharmacocinétique de la décitabine n'ont pas été formellement étudiés. L'information sur les populations spéciales a été dérivée des données pharmacocinétiques des 3 études mentionnées ci-dessus et d'une étude de Phase I chez des sujets atteints de SMD (N = 14, 15 mg / m2 x 3 heures toutes les 8 heures x 3 jours).
Âge
L'analyse pharmacocinétique de la population a montré que la pharmacocinétique de la décitabine ne dépend pas de l'âge (fourchette étudiée de 40 à 87 ans, médiane de 70 ans).
Sexe
L'analyse pharmacocinétique de la population de la décitabine n'a montré aucune différence clinique pertinente entre les hommes et les femmes.
Cours
La plupart des patients étudiants étaient Caucasiens. Cependant, l'analyse pharmacocinétique de la population de la décitabine a indiqué que la course n'avait aucun effet apparent sur l'exposition à la décitabine.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Résultats d'une étude sur le bilan massif humain et in vitro les expériences mentionnées ci-dessus ont indiqué que les enzymes CYP sont peu susceptibles d'être impliquées dans le métabolisme de la décitabine. De plus, les données limitées de l'analyse de la pharmacocinétique de la population n'ont révélé aucune dépendance significative des paramètres de la pharmacocinétique sur la concentration totale de bilirubine malgré un large éventail de niveaux de bilirubine totale. Ainsi, l'exposition à la décitabine n'est pas susceptible d'être affectée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'analyse pharmacocinétique de la population sur les données limitées de la décitabine n'a révélé aucune dépendance significative des paramètres pharmacocinétiques sur la clairance normalisée de la créatinine, un indicateur de la fonction rénale. Ainsi, l'exposition à la décitabine n'est pas susceptible d'être affectée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine, code ATC: L01BC08
Recommandations pour une manipulation sûre
Le contact coupé avec la solution doit être évité et des gants de protection doivent être portés. Il convient d'adopter des procédures Standard pour le traitement des médicaments cytotoxiques.
Procédure de Reconstitution
La poudre doit être reconstituée aseptiquement avec 10 ml d'eau pour préparations injectables.
Detavi ne doit pas être perfusé par voie intraveineuse avec d'autres médicaments.
Disposition
Ce médicament est à usage unique. Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
Recommandations pour une manipulation sûre
Le contact coupé avec la solution doit être évité et des gants de protection doivent être portés. Il convient d'adopter des procédures Standard pour le traitement des médicaments cytotoxiques.
Procédure de Reconstitution
La poudre doit être reconstituée aseptiquement avec 10 ml d'eau pour préparations injectables.
Dacogen ne doit pas être perfusé par voie intraveineuse avec d'autres médicaments.
Disposition
Ce médicament est à usage unique. Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
