Dedrogyl

RAYALDEE est une vitamine D₃ analogique indiqué pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 3 ou 4 et de taux sériques totaux de 25-hydroxyvitamine D inférieurs à 30 ng / ml

Limitations d'utilisation

RAYALDEE n'est pas indiqué pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 5 ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse.

Informations importantes sur le dosage et l'administration

• Assurez-vous que le calcium sérique est inférieur à 9,8 mg / dL avant de commencer le traitement.
• Demandez aux patients d'avaler des capsules RAYALDEE entières.
• Demandez aux patients de sauter une dose oubliée et de reprendre le médicament à la prochaine heure régulière. N'administrez pas de dose supplémentaire.

Démarrage de la dose et de la dose

• La dose initiale de RAYALDEE est de 30 mcg administrée par voie orale une fois par jour au coucher.
• La dose d'entretien de RAYALDEE doit cibler les taux sériques totaux de 25-hydroxyvitamines D entre 30 et 100 ng / ml, les taux intacts d'hormones parathyroïdiennes (PTH) dans la plage thérapeutique souhaitée, le calcium sérique (corrigé pour une faible albumine) dans la plage normale et le phosphore sérique inférieur à 5,5 mg / dL
• Surveiller le calcium sérique, le phosphore sérique, les taux sériques totaux de 25-hydroxyvitamine D et de PTH intacts au moins 3 mois après le début du traitement ou l'ajustement de la dose, puis au moins tous les 6 à 12 mois.
• Augmentez la dose à 60 mcg par voie orale une fois par jour au coucher après environ 3 mois, si le PTH intact reste supérieur à la plage thérapeutique souhaitée. Avant d'augmenter la dose, assurez-vous que le calcium sérique est inférieur à 9,8 mg / dL, le phosphore sérique est inférieur à 5,5 mg / dL et le total sérique de 25-hydroxyvitamine D est inférieur à 100 ng / mL
• Suspendre le dosage si le PTH intact est constamment et anormalement bas pour réduire le risque de maladie osseuse adynamique , si le calcium sérique est constamment supérieur à la plage normale pour réduire le risque d'hypercalcémie , ou si la 25-hydroxyvitamine D totale sérique est constamment supérieure à 100 ng / ml. Redémarrez à une dose réduite après que ces valeurs de laboratoire se sont normalisées.

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Hypercalcémie

Une hypercalcémie peut survenir pendant le traitement par RAYALDEE. L'hypercalcémie aiguë peut augmenter le risque d'arythmies cardiaques et de convulsions et peut potentialiser l'effet de la digitalique sur le cœur. L'hypercalcémie chronique peut entraîner une calcification vasculaire généralisée et d'autres calcifications des tissus mous. Une hypercalcémie sévère peut nécessiter une attention d'urgence.

L'hypercalcémie peut être exacerbée par l'administration concomitante de fortes doses de préparations contenant du calcium, de diurétiques thiazidiques ou d'autres composés de la vitamine D. De plus, un apport élevé en calcium et en phosphate en concomitance avec des composés de vitamine D peut entraîner une hypercalciurie et une hyperphosphatémie. Dans ces circonstances, une surveillance fréquente du calcium sérique et des ajustements de dose de RAYALDEE peuvent être nécessaires. Les patients ayant des antécédents d'hypercalcémie avant de commencer un traitement par RAYALDEE doivent être surveillés plus fréquemment pour une éventuelle hypercalcémie pendant le traitement.

Les patients doivent être informés des symptômes d'une élévation du calcium sérique, qui comprennent une sensation de fatigue, des difficultés à penser clairement, une perte d'appétit, des nausées, des vomissements, de la constipation, une soif accrue, une miction accrue et une perte de poids.

Digitalis Toxicity

L'hypercalcémie de toute cause, y compris RAYALDEE, augmente le risque de toxicité digitalique. Chez les patients utilisant RAYALDEE en concomitance avec des composés digitaliques, surveiller à la fois le calcium sérique et les patients pour les signes et symptômes de toxicité digitalique et augmenter la fréquence de surveillance lors de l'initiation ou de l'ajustement de la dose de RAYALDEE

Maladie osseuse adynamique

Une maladie osseuse adynamique avec un risque accru de fractures peut se développer si les niveaux de PTH intacts sont supprimés par RAYALDEE à des niveaux anormalement bas. Surveillez les niveaux de PTH intacts et ajustez la dose de RAYALDEE si nécessaire.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucun changement néoplasique attribuable au calcifédiol n'a été observé à des doses sous-cutanées de 3, 10 et 33 mcg / kg / jour dans une étude de souris transgéniques rasH2 de 26 semaines.

In vitro ou in vivo aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec RAYALDEE. Aucun effet génotoxique ou mutagène n'a été signalé avec le calcifédiol.

Il n'a pas été démontré que le calcifédiol a des effets significatifs sur la fertilité chez le rat.

Utilisation dans des populations spécifiques

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse C: Le calcifédiol s'est révélé tératogène chez le lapin lorsqu'il est administré à des doses de 8 à 16 fois la dose humaine de 60 mcg / jour, en fonction de la surface corporelle. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. RAYALDEE ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie un risque potentiel pour le fœtus.

Lorsque le calcifédiol a été administré par voie orale à des lapins élevés du 6 au 18e jour de gestation, un examen viscéral et squelettique brut des chiots a indiqué que le composé était tératogène à des doses de 25 et 50 mcg / kg / jour. Une dose de 5 mcg / kg / jour n'était pas tératogène. Dans une étude similaire chez le rat, le calcifédiol n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 60 mcg / kg / jour inclus.

Travail et livraison

L'effet de ce médicament sur la mère et le fœtus pendant le travail et l'accouchement n'est pas connu.

Mères infirmières

Des preuves disponibles limitées indiquent que le calcifédiol est mal excrété dans le lait maternel. La prudence s'impose lorsque RAYALDEE est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de RAYALDEE n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques contrôlées contre placebo de phase 3 de RAYALDEE, 63% avaient ≥ 65 ans et 22% avaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale dans l'innocuité ou l'efficacité de RAYALDEE n'a été observée entre les sujets de plus de 65 ans et les sujets plus jeunes.

Insuffisance rénale

Aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 3 ou ceux atteints d'une maladie de stade 4 dans l'analyse de sous-groupe. Les résultats en matière de sécurité étaient similaires dans ces sous-groupes. L'innocuité et l'efficacité de RAYALDEE dans le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 2 ou 5 et les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse n'ont pas été établies.

Les effets indésirables importants suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Hypercalcémie
• Maladie osseuse adynamique

Expérience d'essai clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données du tableau 1 sont dérivées de deux études pivots décrites ci-dessous. Ces données reflètent l'exposition de 285 sujets à RAYALDEE 30 ou 60 mcg par jour pendant 6 mois maximum (moyenne 24 semaines, plage de 1 à 31 semaines). L'âge moyen de la population étudiée était de 66 ans (entre 25 et 85 ans). La moitié des sujets étaient des hommes, 65% étaient blancs et 32% étaient afro-américains ou noirs. Au départ, les sujets avaient une hyperparathyroïdie secondaire, étape 3 (52%) ou 4 (48%) maladie rénale chronique sans macroalbuminurie et taux sériques totaux de 25hydroxyvitamine D inférieurs à 30 ng / ml. Les causes les plus courantes de maladie rénale chronique étaient le diabète et l'hypertension et le DFG moyen estimé au départ était de 31 ml / min / 1,73 m². Au départ, le plasma moyen intact PTH était de 148 pg / ml, le calcium sérique moyen était de 9,2 mg / dL, le phosphore sérique moyen était de 3,7 mg / dL et le sérum moyen 25-hydroxyvitamine D était de 20 ng / mL

Le tableau 1 présente les effets indésirables courants associés à l'utilisation de RAYALDEE dans les essais groupés contrôlés contre placebo. Ces effets indésirables n'étaient pas présents au départ, se sont produits plus fréquemment sous RAYALDEE que sous placebo et sont survenus chez au moins 1,4% des patients traités par RAYALDEE

Tableau 1: Effets indésirables fréquents dans les essais contrôlés par placebo signalés chez ≥ 1,4% des sujets traités par RAYALDEE

Augmentation du calcium sérique

Les patients randomisés pour RAYALDEE ont connu une augmentation moyenne (SE) plus importante du calcium sérique (P <0,001) que les patients randomisés pour un placebo [c.-à-d., 0,2 (0,02) mg / dL sur RAYALDEE contre 0,1 (0,03) mg / dL sur le placebo de la ligne de base à la fin de l'essai]. Six sujets (2%) dans le groupe de traitement RAYALDEE et aucun sujet (0%) dans le groupe placebo n'ont nécessité de réduction de dose pour l'hypercalcémie définie par le protocole (deux valeurs sériques consécutives de calcium supérieures à 10,3 mg / dL). Au total, 4,2% des sujets traités par RAYALDEE et 2,1% des sujets traités par placebo ont connu au moins 1 élévation du calcium sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale (10,5 mg / dL).

Augmentation du phosphore sérique

Les patients randomisés pour RAYALDEE ont connu une augmentation moyenne (SE) plus importante du phosphore sérique que les patients randomisés pour un placebo [c.-à-d., 0,2 (0,03) mg / dL sur RAYALDEE contre 0,1 (0,04) mg / dL sur le placebo de la ligne de base à la fin de l'essai]. Un sujet (0,4%) du groupe de traitement RAYALDEE a rencontré une hyperphosphatémie définie par le protocole (deux valeurs de phosphore sérique consécutives> 5,5 mg / dL considérées comme liées au médicament à l'étude) par rapport à aucun sujet du groupe placebo. Au total, 45% des sujets traités par RAYALDEE et 44% des sujets traités par placebo ont connu au moins une élévation du phosphore sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale (4,5 mg / dL).

L'administration excessive de RAYALDEE peut provoquer une hypercalciurie, une hypercalcémie, une hyperphosphatémie ou une surpression de PTH intacte. Les symptômes courants d'un surdosage en vitamine D peuvent inclure une constipation, une diminution de l'appétit, une déshydratation, de la fatigue, une irritabilité, une faiblesse musculaire ou des vomissements.

Le traitement d'un surdosage accidentel aigu avec RAYALDEE doit consister en des mesures de soutien générales. Si le surdosage est découvert en peu de temps, induisez des vomissements ou effectuez un lavage gastrique pour empêcher toute absorption supplémentaire. Obtenir des mesures sériques et urinaires sur le calcium et évaluer toute anomalie électrocardiographique due à l'hypercalcémie. Arrêtez le calcium supplémentaire. Traitez avec des soins médicaux standard en cas de taux de calcium sérique persistant et nettement élevé.

Le calcifédiol n'est pas significativement éliminé par dialyse.

Dans les études cliniques à doses répétées avec RAYALDEE, des niveaux accrus de 25hydroxyvitamine D sérique totale ont été associés à des augmentations correspondantes des concentrations sériques totales de 1,25-dihydroxyvitamine D et à des réductions de la PTH intacte plasmatique circulante observées au cours des deux premières semaines de traitement par RAYALDEE.

Absorption

Aucune étude sur les effets alimentaires n'a été menée avec des doses de 30 mcg et 60 mcg de RAYALDEE. Cependant, une étude sur les effets alimentaires avec une dose suprathérapeutique de 450 mcg chez des sujets sains a montré une augmentation d'environ 5 fois de la concentration maximale de calcifédiol sérique (C_max) et une augmentation de 3,5 fois de l'ASC_0-t lorsque RAYALDEE a été administré avec un repas riche en graisses et en calories par rapport au jeûne.

L'exposition au calcifédiol a augmenté proportionnellement sur la plage de doses de 30 à 90 mcg après l'administration quotidienne répétée de RAYALDEE au coucher à des sujets atteints d'hyperparathyroïdie secondaire, de maladie rénale chronique et d'insuffisance en vitamine D. Les taux stables de 25-hydroxyvitamine D sérique totale sont atteints après environ 3 mois.

Distribution

Le calcifédiol est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98%). Le volume de distribution apparent moyen est de 8,8 L chez les sujets sains après une dose orale unique de RAYALDEE et de 30,1 L chez les sujets atteints d'une maladie rénale chronique de stade 3 ou 4 après administration répétée.

Élimination

La demi-vie d'élimination moyenne du calcifédiol est d'environ 11 jours chez les individus en bonne santé après une dose unique de RAYALDEE, et d'environ 25 jours chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique de stade 3 ou de stade 4 après une administration répétée une fois par jour.

Métabolisme

La production de calcitriol à partir de calcifédiol est catalysée par l'enzyme 1-alpha-hydroxylase, CYP27B1, située dans les reins et autres tissus. Le CYP24A1, situé dans tous les tissus sensibles à la vitamine D, catabolise à la fois le calcifédiol et le calcitriol en métabolites inactifs.

Excrétion

L'excrétion de calcifédiol se produit principalement par la voie fécale biliaire.