Devisol

Devisol

Calcifediol

RAYALDEE est une vitamine D₃ analogue indiqué pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients adultes présentant une maladie rénale chronique de stade 3 ou 4 et des taux sériques totaux de 25-hydroxyvitamine D inférieurs à 30 ng/mL.

Les Limites D'Utilisation

RAYALDEE n'est pas indiqué dans le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 5 ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse.

Informations Importantes Sur La Posologie Et L'Administration

• S'assurer que le taux de calcium sérique est inférieur à 9,8 mg/dL avant d'initier le traitement.
• Demandez aux patients d'avaler des capsules de RAYALDEE entières.
• Demander aux patients de sauter une dose oubliée et de reprendre la prise du médicament à l'heure régulière suivante. Ne pas administrer de dose supplémentaire.

Dose Initiale Et Titrage De La Dose

• La dose initiale de RAYALDEE est de 30 mcg administrée par voie orale une fois par jour au coucher.
• La dose d'entretien de RAYALDEE doit viser des taux sérieux totaux de 25-hydroxyvitamine D compris entre 30 et 100 ng/mL, des taux intacts d'hormone parathyroïdienne (PTH) dans la plage thérapeutique souhaitée, du calcium sérique (corrigé pour une faible albumine) dans la plage normale et du phosphore sérique inférieur à 5,5 mg/dL.
• Surveiller le taux sérique de calcium, de phosphore sérique, de 25-hydroxyvitamine D total sérique et de PTH intacte au moins 3 mois après le début du traitement ou l'ajustement de la dose, puis au moins tous les 6 à 12 mois.
• Augmenter la dose à 60 mcg par voie orale une fois par jour au coucher après environ 3 mois, si la PTH intègre reste au-dessus de la plage thérapeutique souhaitée. Avant d'augmenter la dose, assurez-vous que le calcium sérique est inférieur à 9,8 mg/dl, que le phosphore sérique est inférieur à 5,5 mg/dL et que la 25-hydroxyvitamine D totale sérique est inférieure à 100 ng/mL.
• Suspendre le dosage si la PTH intacte est persistante et anormalement faible pour réduire le risque de maladie osseuse adynamique , si le taux de calcium sérique est constamment supérieur à la normale pour réduire le risque d'hypercalcémie , ou si le total sérique de 25-hydroxyvitamine D est systématiquement supérieur à 100 ng/mL. Redémarrez à une dose réduite après que ces valeurs de laboratoire ont normalisé.

Aucun.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Hypercalcémie

Une hypercalcémie peut survenir pendant le traitement par RAYALDEE. L'hypercalcémie aiguë peut augmenter le risque d'arythmies cardiaques et les crises et peut potentialiser l'effet de la digitaline sur le cœur. L'hypercalcémie chronique peut entraîner une calcification vasculaire généralisée et d'autres tissus mous. Une hypercalcémie sévère peut nécessiter une attention d'urgence.

L'hypercalcémie peut être exacerbée par l'administration concomitante de fortes doses de préparations contenant du calcium, de diurétiques thiazidiques ou d'autres composés de vitamine D. En outre, un apport élevé de calcium et de phosphate concomitamment avec des composés de vitamine D peut entraîner une hypercalciurie et une hyperphosphatémie. Dans ces circonstances, une surveillance fréquente de la calcémie et des ajustements posologiques de RAYALDEE peuvent être nécessaires. Les Patients ayant des antécédents d'hypercalcémie avant le début du traitement par RAYALDEE doivent être surveillés plus fréquemment pour détecter une éventuelle hypercalcémie pendant le traitement.

Les Patients doivent être informés des symptômes de l'élévation du taux de calcium sérique, qui comprennent une sensation de fatigue, une difficulté à penser clairement, une perte d'appétit, des nausées, des vomissements, une constipation, une soif accrue, une miction accrue et une perte de poids.

La Toxicité Des Digitaliques

Hypercalcémie de toute cause , y compris RAYALDEE, augmente le risque de toxicité digitale. Chez les patients utilisant RAYALDEE en association avec des composés digitaliques, surveiller à la fois la calcification sérique et les patients pour détecter les signes et symptômes de toxicité digitalique et augmenter la fréquence de surveillance lors de l 'initiation ou de l' ajustement de la dose de RAYALDEE.

Maladie Osseuse Adynamique

Une maladie osseuse adynamique avec un risque accru de fractures peut se développer si les niveaux de PTH intacts sont supprimés par RAYALDEE à des niveaux anormalement bas. Surveillez les niveaux intacts de PTH et ajustez la dose de RAYALDEE, si nécessaire.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Aucune modification néoplasique attribuable au calcifédiol n'a été observée à des doses sous-cutanées de 3, 10 et 33 mcg/kg/jour dans une étude de souris transgénique rash2 de 26 semaines.

In vitro ou in vivo aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec RAYALDEE. Aucun effet génotoxique ou mutagène n'a été rapporté avec le calcifédiol.

Il n'a pas été démontré que le calcifédiol ait des effets significatifs sur la fertilité chez le rat.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Des Effets Tératogènes

Grossesse Catégorie C: Il a été démontré que le calcifédiol est tératogène chez le lapin lorsqu'il est administré à des doses de 8 à 16 fois la dose humaine de 60 mcg/jour, en fonction de la surface corporelle. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée des études chez les femmes enceintes. RAYALDEE ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Lorsque le calcifédiol a été administré par voie orale à des lapins élevés du 6e au 18e jour de gestation, un examen viscéral et squelettique brut des chiots a indiqué que le composé était tératogène à des doses de 25 et 50 mcg/kg/jour. Une dose de 5 mcg / kg / jour n'était pas tératogène. Dans une étude similaire chez le rat, le calcifédiol n'a pas été tératogène à des doses allant jusqu'à 60 mcg/kg/jour inclus.

Le Travail Et L'Accouchement

L'effet de ce médicament sur la mère et le fœtus pendant le travail et l'accouchement n'est pas connue.

Les Mères Qui Allaitent

Les preuves disponibles limitées indiquent que le calcifédiol est mal excrété dans le lait maternel. Des précautions doivent être prises lorsque RAYALDEE est administré à une femme qui allaite.

Utilisation Pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de RAYALDEE n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation Gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques de phase 3 contrôlées versus placebo de RAYALDEE, 63% étaient âgés de ≥65 ans et 22% étaient âgés de ≥75 ans. Aucune différence globale dans L'innocuité ou l'efficacité de RAYALDEE n'a été observée entre les sujets âgés de plus de 65 ans et les sujets plus jeunes.

Insuffisance Rénale

Aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients atteints d'une maladie rénale chronique de stade 3 et ceux atteints d'une maladie de stade 4 dans l'analyse des sous-groupes. Les résultats en matière d'innocuité étaient similaires dans ces sous-groupes. La sécurité et l'efficacité de RAYALDEE dans le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de Stade 2 ou de Stade 5 et les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse n'ont pas été établies.

Les effets indésirables sont présentés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Hypercalcémie
• Maladie Osseuse Adynamique

Expérience Des Essais Cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans d'autres essais et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données du tableau 1 proviennent de deux études pivots décrites ci dessous. Ces données reflètent l'exposition de 285 sujets à RAYALDEE 30 ou 60 mcg par jour pendant jusqu'à 6 mois (moyenne 24 semaines, plage de 1 à 31 semaines). L'âge moyen de la population étudiée était de 66 ans (entre 25 et 85 ans). La moitié des sujets étaient des hommes, 65% étaient blancs et 32% étaient Afro-Américains ou noirs. À l'inclusion, les sujets présentaient une hyperparathyroïdie secondaire, stade 3 (52%) ou 4 (48%), une maladie rénale chronique sans macroalbuminurie et des taux sériques totaux de 25hydroxyvitamine d inférieurs à 30 ng/mL. Les causes les plus fréquentes de maladie rénale chronique étaient le diabète et l'hypertension et le DFG moyen estimé à l'inclusion était de 31 mL / min / 1.73m2. À l'inclusion, la PTH plasmatique intacte moyenne était de 148 pg/mL, la calcium sérique moyenne était de 9.2 mg/dL, le phosphore sérique moyen était de 3.7 mg / dL et la 25-hydroxyvitamine D sérique moyenne était de 20 ng/mL

Le tableau 1 présente les effets indésirables courants associés à L'utilisation de RAYALDEE dans les essais comparatifs groupés avec placebo. Ces effets indésirables n'étaient pas présents à l'inclusion, étaient plus fréquents sous RAYALDEE que sous placebo et étaient survenus chez au moins 1,4% des patients traités par RAYALDEE.

Tableau 1: Effets indésirables fréquents dans les études contrôlées versus Placebo rapportés chez ≥1,4% des sujets traités par RAYALDEE

Augmentation Du Calcium Sérique

Les Patients randomisés pour RAYALDEE ont présenté une augmentation moyenne (SE) plus importante de la calcification sérique (P<0,001) que les patients randomisés pour le placebo [c.-à-d. 0,2 (0,02) mg/dL sous RAYALDEE versus 0,1 (0,03) mg/dL sous placebo de l'inclusion à la fin de l'essai]. Six sujets (2%) dans le groupe traité par RAYALDEE et aucun sujet (0%) dans le groupe placebo ont exigé des réductions de dose pour l'hypercalcémie définie par le protocole (deux valeurs consécutives de calcium sérique supérieures à 10,3 mg/dL). Au total, 4,2% des sujets traités par RAYALDEE et 2,1% des sujets traités par placebo ont présenté au moins 1 élévation du taux de calcium sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale (10,5 mg/dL).

Augmentation Du Phosphore Sérique

Les Patients randomisés pour RAYALDEE ont présenté une augmentation moyenne (SE) plus élevée du phosphore sérique que les patients randomisés pour le placebo [c.-à-d. 0,2 (0,03) mg/dL sous RAYALDEE versus 0,1 (0,04) mg/dL sous placebo de l'inclusion à la fin de l'essai]. Un sujet (0,4%) du groupe traité par RAYALDEE a rencontré une hyperphosphatémie définie par le protocole (deux valeurs de phosphore sérique consécutives >5,5 mg/dL considérées comme étant liées au médicament de l'étude) par rapport à aucun sujet du groupe placebo. Au total, 45% des sujets traités par RAYALDEE et 44% des sujets traités par placebo ont présenté au moins une élévation du phosphore sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale (4,5 mg/dL).

Une administration Excessive de RAYALDEE peut provoquer une hypercalciurie, une hypercalcémie, une hyperphosphatémie ou une suruppression de PTH intacte. Les symptômes courants d'un surdosage en vitamine D peuvent inclure la constipation, une diminution de l'appétit, une déshydratation, de la fatigue, de l'irritabilité, une faiblesse musculaire ou des vomissements.

Le traitement du surdosage accidentel aigu par RAYALDEE doit consister en des mesures générales de soutien. Si le surdosage est découvert dans un court laps de temps, induire des vomissements ou effectuer un lavage gastrique pour empêcher une absorption supplémentaire. Obtenez des mesures sériques de calcium dans le sérum et l'urine et évaluez toute anomalie électrocardiographique due à une hypercalcémie. Arrêter le supplément de calcium. Traiter avec des soins médicaux standard si des taux de calcium sérique persistants et nettement élevés se produisent.

Le calcifédiol n'est pas éliminé de manière significative par dialyse.

Dans les études cliniques à doses répétées avec RAYALDEE, une augmentation des concentrations sériques totales de 25hydroxyvitamine D a été associée à des augmentations correspondantes des concentrations sériques totales de 1,25-dihydroxyvitamine D et à des réductions de la PTH plasmatique intacte circulante observées au cours des deux premières semaines de traitement par RAYALDEE.

Absorption

Aucune étude d'effet alimentaire n'a été menée avec des doses de RAYALDEE de 30 mcg et de 60 mcg. Cependant, une étude sur l'effet alimentaire avec une dose suprathérapique de 450 mcg chez des sujets sains a montré une augmentation d'environ 5 fois la concentration sérique maximale de calcifédiol (C_Max) et une augmentation de 3,5 fois de L'ASC_0-t lorsque RAYALDEE a été administré avec un repas riche en graisses et en calories par rapport au jeûne.

L'exposition au calcifédiol a augmenté proportionnellement sur la plage de dose de 30 à 90 mcg après administration quotidienne répétée de RAYALDEE au coucher à des sujets présentant une hyperparathyroïdie secondaire, Une maladie rénale chronique et une insuffisance en vitamine D. Les taux sériques totaux de 25-hydroxyvitamine D à l'état d'équilibre sont atteints après environ 3 mois.

Distribution

Le calcifédiol est fortement lié aux protéines plasmatiques (>98%). Le volume apparent moyen de distribution est de 8,8 L chez les sujets sains après une dose orale unique de RAYALDEE, et de 30,1 L chez les sujets atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 3 ou 4 après des doses répétées.

Élimination

La demi-vie d 'élimination moyenne du calcifédiol est d' environ 11 jours chez les personnes en bonne santé après une dose unique de RAYALDEE, et d 'environ 25 jours chez les patients atteints d' insuffisance rénale chronique de stade 3 ou de stade 4 après une administration répétée une fois par jour.

Métabolisme

La Production de calcitriol à partir du calcifédiol est catalysée par L'enzyme 1-alpha-hydroxylase, CYP27B1, située dans le rein et d'autres tissus. Le CYP24A1, situé dans tous les tissus sensibles à la vitamine D, catabolise le calcifédiol et le calcitriol en métabolites inactifs.

Excrétion

L'excrétion du calcifédiol se produit principalement par la voie biliaire fécale.