Caldiol

Caldiol

Calcifédiol

RAYALDEE est une vitamine D₃ - Analogue indiqué pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 3 ou 4 et des taux sériques totaux de 25-hydroxyvitamine D inférieurs à 30 ng/mL.

Restrictions d'utilisation

RAYALDEE n'est pas indiqué dans le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de Stade 5 ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale en Dialyse.

informations importantes sur la dose et L'administration

• assurez-vous que le calcium sérique est inférieur à 9.8 mg / dL avant le début du traitement.
• Ne Vous Patients, RAYALDEE Capsules de tout avaler.
• demandez aux patients de sauter une dose manquée et de continuer à prendre le médicament à l'heure prévue suivante. Ne pas administrer de dose supplémentaire.

Dose initiale et titration de la dose

• la Dose initiale de RAYALDEE est de 30 µg une fois par jour, avant le Coucher est administré par voie orale.
• la dose d'entretien de RAYALDEE doit viser des valeurs sériques totales de 25-hydroxyvitamine D entre 30 et 100 ng/mL, des taux intacts d'hormone parathyroïdienne (PTH) dans la plage thérapeutique souhaite, du calcium sérique (corrigé pour une faible albumine) dans la plage normale et du phosphore sérique inférieur à 5 ng / mL..5 mg/dL.
• surveillez les taux sériques de calcium, de phosphore sérique, de 25 hydroxyvitamine D et de PTH intacte au moins 3 mois après le début du traitement ou l'ajustement posologique, puis au moins tous les 6 à 12 mois.
• Après environ 3 mois, augmentez la dose à 60 µg par voie orale une fois par jour avant le coucher si la PTH intacte reste au-dessus de la plage thérapeutique souhaite. Avant d'augmenter la dose, assurez-vous que le calcium sérique est inférieur à 9.8 mg / dL, le phosphore sérique est inférieur à 5.5 mg / dL et le sérum total 25-hydroxyvitamine D est inférieur à 100 ng / mL.
• Suspendre la posologie si la PTH intacte est persistante et anormale susceptible de réduire le risque de maladie osseuse adynamique, si le calcium sérique est constant supérieur à la normale pour réduire le risque d'hypercalcémie ou si le sérum total de 25-hydroxyvitamine D est constant supérieur à 100 ng/mL. Redémarrage à dose réduite après que ces valeurs de laboratoire se sont normalisées.

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre de Precautions Section.

Précautions

L'hypercalcémie

Une hypercalcémie peut survenir pendant le traitement par RAYALDEE. L'hypercalcémie aiguë peut augmenter le risque d'arythmie et de crises cardiaques et augmenter l'effet de la digitale sur le cœur. L'hypercalcémie chronique peut entraîner une calcification vasculaire généralisée et d'autres calcifications des tissus mous. Une hypercalcémie sévère peut nécessiter des soins D'urgence.

L'hypercalcémie peut être aggravée par L'administration simultanée de fortes doses de préparations contenant du calcium, de diurétiques thiazidiques ou d'autres composés de la vitamine D. En outre, une forte absorption de calcium et de phosphate en même temps que des composés de vitamine D peut entraîner une hypercalciurie et une hyperphosphatémie. Dans ces circonstances, une surveillance fréquente du calcium sérique et des ajustements de dose de RAYALDEE peuvent être nécessaires. Les patients ayant des antécédents d'hypercalcémie avant le début du traitement par RAYALDEE doivent faire l'objet d'une surveillance plus fréquente de la présence d'une hypercalcémie pendant le traitement.

Les patients doivent être informés des symptômes d'augmentation du taux de calcium sérique, notamment fatigue, difficulté à penser clairement, perte d'appétit, nausées, vomissements, constipation, soif accrue, Augmentation de la miction et perte de poids.

Toxicité Digitale

L'hypercalcémie de toute Cause, y compris RAYALDEE, augmente le Risque d'une digitalis-Toxicité. Chez les patients qui utilisent RAYALDEE en même temps que des composés digitaliques, surveillez le calcium sérique et les patients pour détecter les signes et symptômes de toxicité digitalique et augmentez la fréquence de surveillance lorsque vous initiez ou ajustez la dose de RAYALDEE.

Maladie Osseuse Adynamique

Une maladie osseuse adynamique suivie d'un risque accru de fracture peut se développer si les taux intacts de PTH de RAYALDEE sont supprimés à des niveaux anormalement bas. Surveillez les valeurs intactes de PTH et ajustez la dose de RAYALDEE si nécessaire.

Toxicologie Cliniques

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération de la Fertilité

À des doses sous-cutanées de 3, 10 et 33 mcg/kg/jour, aucune modification néoplasique due au calcifédiol n'a été observée dans une étude de souris transgénique rasH2 de 26 semaines.

in vitro ouin vivo les études de mutagénicité n'ont pas été réalisées avec RAYALDEE. Aucun effet génotoxique ou mutagène n'a été rapporté avec le calcifédiol.

Il a été démontré que le calcifédiol n'a pas d'effet significatif sur la fertilité chez le rat.

Utilisation dans Certaines Populations

Catégorie De Grossesse C: Le calcifédiol s'est avéré tératogène chez le lapin lorsqu'il a été administré à des doses de 8 à 16 fois la dose humaine de 60 mcg / jour, en fonction de la surface corporelle. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. RAYALDEE ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie un risque potentiel pour le fœtus.

Lorsque le calcifédiol a été administré par voie orale à des lapins élevés entre le 6ème et le 18ème jour de grossesse, un examen viscéral et squelettique approximatif des chiots a montré que le composé était tératogène à des doses de 25 et 50 µg/kg/jour. Une dose de 5 mcg/kg/jour non tératogène. Dans une étude similaire chez le rat, le calcifédiol n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 60 mcg/kg/jour inclus.

Travail et livraison

L'effet de ce médicament sur la mère et le fœtus pendant le travail et L'accouchement n'est pas connu.

Mères Allaitantes

Des preuves limitées suggèrent que le calcifédiol est mal excrété dans le lait maternel. Des précautions doivent être prises lorsque RAYALDEE est administré à une femme qui allaite.

Utilisation Pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de RAYALDEE n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Gériatrique Application

Sur le nombre total de sujets dans les essais cliniques de phase 3 contrôlés contre placebo avec RAYALDEE, 63% étaient âgés de 65 ans et 22% de 75 ans. Aucune différence générale dans la sécurité ou L'efficacité de RAYALDEE n'a été observée entre les sujets âgés de plus de 65 ans et les sujets plus jeunes.

Insuffisance rénale

Dans l'analyse des sous-groupes, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 3 ou les patients atteints d'une maladie de stade 4. Les résultats de sécurité étaient similaires dans ces sous-groupes. La sécurité et l'efficacité de RAYALDEE dans le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de Stade 2 ou 5 et les patients atteints d'insuffisance rénale terminale en Dialyse n'ont pas été établies.

Les effets secondaires importants suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de L'étiquette:

• L'hypercalcémie
• Maladie Osseuse Adynamique

Expérience De L'Essai Clinique

Étant donné que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très différentes, les effets indésirables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans d'autres études et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données du tableau 1 proviennent de deux études pertinentes décrites ci-dessous. Ces données reflètent L'Exposition de 285 sujets à RAYALDEE 30 ou 60 mcg par jour pendant 6 mois maximum (moyenne 24 semaines, intervalle 1 à 31 semaines). L'âge moyen de la population étudiée était de 66 ans (entre 25 et 85 ans). La moitié des sujets étaient des hommes, 65% étaient blancs et 32% étaient afro-américains ou noirs. Au début de L'étude, les sujets présentaient une hyperparathyroïdie secondaire, Une maladie rénale chronique de stade 3 (52%) ou 4 (48%) sans macroalbuminurie et un taux sérique total de 25hydroxyvitamine d inférieur à 30 ng / mL. Les causes les plus fréquentes de maladie rénale chronique étaient le diabète et L'hypertension, et le DFG moyen estimé au début de L'étude était de 31 mL / min / 1.73 m2. Au début de l'étude, la PTH plasmatique moyenne intacte était de 148 pg/ mL, le calcium sérique moyen était de 9.2 mg/dL, phosphore sérique moyen était de 3.7 mg/dL) et 25-hydroxyvitamine sérique moyenne d a été 20 ng / mL

Le tableau 1 montre les effets indésirables fréquents associés à L'utilisation de RAYALDEE dans les essais groupés contrôlés contre placebo. Ces effets indésirables n'ont pas été observés au début de l'étude, ont été plus fréquents avec RAYALDEE qu'avec le placebo et ont été observés chez au moins 1.4% des RAYALDEE Patients traités.

Tableau 1: Effets indesirables fréquents dans les études contrôlées versus placebo rapportées dans ≥1.4% des sujets Traités

Augmentation du calcium sérique

Les patients randomisés pour recevoir RAYALDEE ont connu une augmentation moyenne (SE) plus importante de la calcémie (p<0.001) comme patients randomisés au placebo [i.e., 0.2 (0.02) mg/dL RAYALDEE contre 0.1 (0.03) mg / dL sur placebo de la valeur initiale à la fin de l'essai]. Six sujets (2%) dans le groupe de traitement par RAYALDEE et aucun sujet (0%) dans le groupe placebo ont nécessité des réductions de dose pour L'hypercalcémie définie par protocole (deux valeurs de calcium sérique consécutives supérieures à 10.3 mg / dL). Total 4.2% des sujets traités par RAYALDEE et 2.1% des sujets traités par placebo ont connu au moins 1 augmentation de la calcémie au-dessus de la limite supérieure de la normale (10.5 mg / dL)

Augmentation du phosphore sérique

Les patients randomisés pour recevoir RAYALDEE présentaient une augmentation moyenne (SE) du phosphore sérique plus importante que les patients randomisés pour recevoir un placebo [c'est-à-dire 0, 2 (0, 03) mg/dL pour RAYALDEE contre 0, 1 (0, 04) mg/dL pour le placebo de la valeur initiale à la fin de L'étude]. Un sujet (0, 4%) dans le groupe de traitement par RAYALDEE a présenté une hyperphosphatémie définie par protocole (deux taux de phosphore sérique consécutifs >5,5 mg / dL en tant que médicament à l'étude) par rapport à aucun sujet dans le groupe placebo. Dans l'ensemble, 45% des sujets traités par RAYALDEE et 44% des sujets traités par placebo ont eu au moins une augmentation du phosphore sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale (4, 5 mg / dL)

Une administration excessive de RAYALDEE peut provoquer une hypercalciurie, une hypercalcémie, une hyperphosphatémie ou une hypersuppression de la PTH intacte. Les symptômes courants d'un surdosage en vitamine D peuvent inclure constipation, perte d'appétit, déshydratation, fatigue, irritabilité, faiblesse musculaire ou vomissements.

Le traitement d'un surdosage accidentel aigu par RAYALDEE doit consister en des mesures générales de soutien. Si le surdosage est détecté dans un court laps de temps, induisez une Émèse ou effectuez un lavage gastrique pour empêcher une absorption ultérieure. Obtenez des mesures sériques et urinaires de calcium et évaluez les anomalies électrocardiographiques dues à L'hypercalcémie. Arrêtez le calcium supplémentaire. Traiter avec des soins médicaux standard si des taux de calcium sérique persistants et significativement élevés se produisent.

Le calcifédiol n'est pas éliminé de manière significative par Dialyse.

dans les études cliniques avec rayaldee à doses répétées, des augmentations des concentrations sériques totales de 25hydroxyvitamine D ont été associées à des augmentations correspondantes des concentrations sériques totales de 1,25-dihydroxyvitamine D et des réductions du plasma circulant dans la PTH intacte observées au cours des deux premières semaines de traitement par RAYALDEE.

Absorption

Aucune étude d'effets alimentaires N'a été réalisée avec des doses de 30 mcg et 60 mcg de RAYALDEE. Cependant, une étude food effect avec une dose suprathérapeutique de 450 mcg chez des volontaires sains a montré une augmentation d'environ 5 fois la concentration sérique maximale de calcifédiol (C_max) et une augmentation de 3,5 fois l'ASC_0-t lorsque RAYALDEE a été administré avec un repas riche en graisses et en calories par rapport au jeûne.

L'Exposition au calcifédiol a augmenté proportionnellement sur la plage de doses de 30 à 90 µg après administration quotidienne répétée de RAYALDEE au coucher chez les patients présentant une hyperparathyroïdie secondaire, une insuffisance rénale chronique et une insuffisance en vitamine D. Les niveaux d'état d'équilibre du sérum total 25-hydroxyvitamine D sont atteints après environ 3 mois.

Distribution

Le calcifédiol est largement lié aux protéines plasmatiques (>98%). Le volume de distribution apparent moyen est de 8,8 L chez les volontaires sains après une dose orale unique de RAYALDEE et de 30,1 l chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 3 ou 4 Après administration répétée.

Élimination

La demi-vie moyenne d'élimination du calcifédiol est d'environ 11 jours chez les personnes en bonne santé après une dose unique de RAYALDEE et d'environ 25 jours chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 3 ou 4 Après administration répétée une fois par jour.

Métabolisme

La production de calcitriol à partir de calcifédiol est catalysée par L'enzyme 1-alpha-hydroxylase CYP27B1 dans le rein et d'autres tissus. Le CYP24A1, présent dans tous les tissus réactifs à la vitamine D, catabolise à la fois le calcifédiol et le calcitriol en métabolites inactifs.

L'excrétion

L'excrétion du calcifédiol se fait principalement par la voie fécale biliaire.