Dayprox

Oxaprozin

Dayprox est indiqué:

• Pour le soulagement des signes et symptômes de l'arthrose
• Pour le soulagement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde
• Pour le soulagement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde juvénile

Instructions Générales de Dosage

Examiner soigneusement les avantages et les risques potentiels de Dayprox et d'autres options de traitement avant de décider d'utiliser Dayprox. Utilisez la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte, conformément aux objectifs de traitement individuels du patient.

Arthrose

Pour l'arthrose, la posologie est de 1200 mg (deux caplets de 600 mg) administrés par voie orale une fois par jour.

La Polyarthrite Rhumatoïde

Pour la PR, la posologie est de 1200 mg (deux caplets de 600 mg) administrés par voie orale une fois par jour.

Polyarthrite Rhumatoïde Juvénile

Pour le JRA, chez les patients âgés de 6 à 16 ans, la posologie recommandée administrée par voie orale une fois par jour doit être basée sur le poids corporel du patient tel qu'indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: Dose quotidienne recommandée de Dayprox par Poids corporel chez les Patients pédiatriques

Individualisation Du Dosage

Après avoir observé la réponse au traitement initial par Dayprox, la dose et la fréquence doivent être ajustées en fonction des besoins individuels du patient. Dans l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et la polyarthrite rhumatoïde juvénile, la posologie doit être individualisée à la dose efficace la plus faible de Dayprox afin de minimiser les effets indésirables. La dose quotidienne totale maximale recommandée de Dayprox chez l'adulte est de 1 800 mg (26 mg/kg, selon la valeur retenue inférieur) dans les doses divisées. Chez les enfants, des doses supérieures à 1200 mg n'ont pas été étudiées.

Les patients ayant un faible poids corporel doivent initier un traitement avec 600 mg une fois par jour. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou sous dialyse doivent également initier un traitement par 600 mg une fois par jour. S'il y a un soulagement insuffisant des symptômes chez ces patients, la dose peut être prudemment augmentée à 1200 mg, mais seulement avec une surveillance étroite.

Chez l'adulte, dans les cas où un début d'action rapide est important, la pharmacocinétique de l'oxaprozine permet de commencer le traitement avec une dose de charge unique de 1200 à 1800 mg (ne pas dépasser 26 mg / kg). Des doses supérieures à 1200 mg/jour sur une base chronique doivent être réservées aux patients pesant plus de 50 kg, ayant une fonction rénale et hépatique normale, présentant un faible risque d'ulcère peptique et dont la gravité de la maladie justifie un traitement maximal. Les médecins doivent s'assurer que les patients tolèrent des doses de 600 à 1 200 mg / jour sans effets indésirables gastro-entérologiques, rénaux, hépatiques ou dermatologiques avant de passer aux doses plus importantes. La plupart des patients toléreront l'administration de Dayprox une fois par jour, bien que des doses divisées puissent être essayées chez les patients incapables de tolérer des doses uniques

Dayprox est contre indiqué chez les patients suivants:

• Hypersensibilité connue (p. ex. réactions anaphylactiques et réactions cutanées graves) à l'oxaprozine ou à tout composant du produit médical
• Antécédents d'asthme, d'urticaire ou d'autres réactions de type allergique après avoir pris de l'aspirine ou d'autres AINS. Des rà ©actions anaphylactiques sà © vÃres, parfois mortelles, aux AINS ont à © tà © rapportà © es chez ces patients
• Dans le cadre de la chirurgie de pontage aorto-coronarien (CABG)

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Événements Cardiovasculaires Thrombotiques

Les essais cliniques de plusieurs AINS sélectifs et non sélectifs de la COX-2 d'une durée allant jusqu'à trois ans ont montré un risque accru d'événements thrombotiques cardiovasculaires graves, y compris un infarctus du myocarde (IM) et un accident vasculaire cérébral, qui peuvent être mortels. Sur la base des données disponibles, il n'est pas clair que le risque d'événements thrombotiques CV est similaire pour tous les AINS. L'augmentation relative des événements thrombotiques CV graves par rapport à la valeur initiale conférée par l'utilisation d'AINS semble être similaire chez les personnes atteintes ou non d'une maladie CV ou de facteurs de risque connus de maladie CV. Cependant, les patients présentant une maladie CV ou des facteurs de risque connus présentaient une incidence absolue plus élevée d'événements thrombotiques CV graves en excès, en raison de leur taux de référence accru. Certaines études observationnelles ont révélé que ce risque accru d'événements thrombotiques CV graves a commencé dès les premières semaines de traitement. L'augmentation du risque thrombotique CV a été observée le plus systématiquement à des doses plus élevées

Pour minimiser le risque potentiel d'événement CV indésirable chez les patients traités par les AINS, utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible. Les médecins et les patients doivent rester attentifs au développement de tels événements, tout au long du traitement, même en l'absence de symptômes CV précédents. Les patients doivent être informés des symptômes des événements CV graves et des mesures à prendre s'ils se produisent.

Il n'existe aucune preuve cohérente que l'utilisation concomitante d'aspirine atténue le risque accru d'événements thrombotiques CV graves associés à l'utilisation d'AINS. L'utilisation concomitante d'aspirine et d'un AINS, comme l'oxaprozine, augmente le risque d'événements gastro-intestinaux graves (IG).

Statut Chirurgie Post-Pontage Aorto-Coronarien (CABG)

Deux grands essais cliniques contrôlés d'un AINS sélectif COX - 2 pour le traitement de la douleur dans les 10-14 premiers jours suivant la chirurgie de CABG ont révélé une incidence accrue d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral. Les ains sont contre-indiqués dans la prise de CABG.

Les Patients Post-im

Des études observationnelles menées dans le Registre national danois ont démontré que les patients traités par des AINS dans la période post-IM présentaient un risque accru de réinfarction, de décès lié au CV et de mortalité toutes causes confondues à partir de la première semaine de traitement. Dans cette même cohorte, l'incidence des décès au cours de la première année après l'IM était de 20 pour 100 personnes-années chez les patients traités par AINS, comparativement à 12 pour 100 personnes-années chez les patients non exposés aux AINS. Bien que le taux absolu de décès ait diminué quelque peu après la première année suivant l'IM, le risque relatif accru de décès chez les utilisateurs d'AINS a persisté au cours des quatre prochaines années de suivi.

Évitez l'utilisation de Dayprox chez les patients présentant un IM récent, sauf si les bénéfices devraient l'emporter sur le risque d'événements thrombotiques CV récurrents. Si Dayprox est utilisé chez les patients présentant un IM récent, surveiller les patients pour détecter les signes d'ischémie cardiaque.

Saignement Gastro-Intestinal, Ulcération Et Perforation

Les AINS, y compris Dayprox, provoquent des effets indésirables gastro-intestinaux graves (IG), notamment une inflammation, des saignements, une ulcération et une perforation de l'œsophage, de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être mortels. Ces effets indésirables graves peuvent survenir à tout moment, avec ou sans symptômes précurseurs, chez les patients traités par des AINS. Seulement un patient sur cinq, qui développe un événement indésirable gastro-intestinal supérieur grave sous un traitement par AINS, est symptomatique. Des ulcères gastro-intestinaux supérieurs, des saignements grossiers ou des perforations causés par les AINS sont survenus chez environ 1% des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez environ 2% à 4% des patients traités pendant un an. Cependant, même un traitement AINS à court terme n'est pas sans risque

Facteurs De Risque De Saignement Gastro-Intestinal, D'Ulcération Et De Perforation

Les patients ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal et / ou de saignement gastro-intestinal qui utilisaient des AINS présentaient un risque plus de 10 fois plus élevé de développer un saignement gastro-intestinal que les patients sans ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs qui augmentent le risque de saignement gastro-intestinal chez les patients traités par AINS, mentionnons la durée plus longue du traitement par AINS, l'utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux, d'aspirine, d'anticoagulants ou d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), le tabagisme, la consommation d'alcool, l'âge avancé et un mauvais état de santé général. La plupart des rapports post commercialisation d'événements gastro intestinaux mortels sont survenus chez des patients âgés ou affaiblis. De plus, les patients atteints d'une maladie hépatique avancée et / ou d'une coagulopathie présentent un risque accru de saignement gastro-intestinal

Stratégies Visant À Minimiser Les Risques Gastro-Intestinaux Chez Les Patients Traités Par Les AINS

• Utilisez le dosage efficace le plus bas pour la durée la plus courte possible.
• Évitez l'administration de plus d'un AINS à la fois.
• Évitez l'utilisation chez les patients à risque plus élevé, sauf si les bénéfices sont recensés l'emportent sur le risque accru de saignement. Pour ces patients, ainsi que ceux présentant des saignements gastro-intestinaux actifs, envisager d'autres traitements que les AINS.
• Restez vigilant pour les signes et les symptômes d'ulcération gastro-intestinale et de saignement pendant le traitement par AINS.
• Si un événement indescriptible gastro-intestinal grave est suspecté, initier rapidement l'évaluation et le traitement, et interroger Dayprox jusqu'à ce qu'un événement indescriptible gastro-intestinal grave soit exclu.
• Dans le cadre de l'utilisation concomitante d'aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, surveiller de plus près les patients pour détecter des signes de saignement gastro-intestinal.

Hépatotoxicité

Des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT (trois fois ou plus la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été rapportées chez environ 1% des patients traités par les AINS au cours des essais cliniques. En outre, des cas rares, parfois mortels, de lésions hépatiques graves, y compris l'hépatite fulminante, la nécrose hépatique et l'insuffisance hépatique ont été rapportés.

Des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT (moins de trois fois la LSN) peuvent survenir chez jusqu'à 15% des patients traités par des AINS, y compris l'oxaprozine.

Informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes d'hépatotoxicité (p. ex. nausées, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, jaunisse, sensibilité au quadrant supérieur droit et symptômes “pseudo-grippaux”). Si des signes et symptômes cliniques compatibles avec une maladie du foie se développent, ou si des manifestations systémiques apparaissent (ex. éosinophilie, éruption cutanée, etc.), interrompre immédiatement Dayprox et effectuer une évaluation clinique du patient.

Hypertension

Les AINS, y compris Dayprox, peuvent entraîner une nouvelle apparition d'hypertension ou une aggravation de l'hypertension préexistante, ce qui peut contribuer à l'augmentation de l'incidence des événements CV. Les patients prenant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l'anse peuvent avoir une réponse altérée à ces traitements lors de la prise d'AINS.

Surveiller la pression artérielle (TA) pendant le début du traitement par les AINS et tout au long du traitement.

Insuffisance Cardiaque Et Œdème

La méta-analyse des essais contrôlés randomisés réalisée en collaboration avec les trialistes Coxib et traditional NSAID a démontré une augmentation d'environ deux fois des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients traités sélectifs COX-2 et les patients traités par AINS non sélectifs par rapport aux patients traités par placebo. Dans une étude du Registre national danois de patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'utilisation d'AINS a augmenté le risque d'IM, d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de décès.

De plus, une rétention hydrique et un œdème ont été observés chez certains patients traités par des AINS. L'utilisation d'oxaprozine peut atténuer les effets CV de plusieurs agents thérapeutiques utilisés pour traiter ces conditions médicales (par exemple, les diurétiques, les inhibiteurs de l'ECA ou les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine [ARA]).

Éviter l'utilisation de Dayprox chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, à moins que les avantages escomptés l'emportent sur le risque d'aggravation de l'insuffisance cardiaque. Si Dayprox est utilisé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, surveiller les patients pour détecter les signes d 'aggravation de l' insuffisance cardiaque.

Toxicité Rénale Et Hyperkaliémie

Toxicité Rénale

L'administration à long terme d'AINS a entraîné une nécrose papillaire rénale et d'autres lésions rénales.

Une toxicité rénale a également été observée chez des patients chez qui les prostaglandines rénales ont un rôle compensateur dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l'administration d'un AINS peut entraîner une réduction de la formation de prostaglandines et, secondairement, du débit sanguin rénal, ce qui peut précipiter une décompensation rénale manifeste. Les patients les plus à risque de cette réaction sont ceux qui présentent une insuffisance rénale, une déshydratation, une hypovolémie, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA ou des ARBs, et les personnes âgées. L'arrêt du traitement par les AINS est généralement suivi d'un rétablissement à l'état de prétraitement.

Aucune information n'est disponible dans les études cliniques contrôlées concernant l'utilisation de Dayprox chez les patients atteints d'insuffisance rénale avancée. Les effets rénaux de Dayprox peuvent accélérer la progression de la dysfonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.

Correction de l'état volumique chez les patients déshydratés ou hypovolémiques avant l'initiation de Dayprox. Surveiller la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, une insuffisance cardiaque, une déshydratation ou une hypovolémie lors de l'utilisation de Dayprox. Évitez l'utilisation de Dayprox chez les patients atteints d'insuffisance rénale avancée, sauf si les bénéfices sont censés l'emporter sur le risque d'aggravation de la fonction rénale. Si Dayprox est utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée, surveiller les patients pour déceler des signes d ' aggravation de la fonction rénale.

L'hyperkaliémie

Des augmentations de la concentration sérique de potassium, y compris une hyperkaliémie, ont été rapportées avec l'utilisation d'AINS même chez certains patients sans insuffisance rénale. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, ces effets ont été attribués à un état hyporéninémique-hypoaldostéronisme.

Réactions Anaphylactiques

L'oxaprozine a été associée à des réactions anaphylactiques chez des patients présentant ou non une hypersensibilité connue à l'oxaprozine et chez des patients asthmatiques sensibles à l'aspirine.

Chercher de l'aide d'urgence si une réaction anaphylactique.

Exacerbation De L'Asthme Liée À La Sensibilité À L'Aspirine

Une sous-population de patients asthmatiques peut avoir un asthme sensible à l'aspirine qui peut inclure une rhinosinusite chronique compliquée par des polypes nasaux, un bronchospasme grave et potentiellement mortel et/ou une intolérance à l'aspirine et à d'autres AINS. Comme une réactivité croisée entre l'aspirine et d'autres AINS a été rapportée chez ces patients sensibles à l'aspirine, Dayprox est contre-indiqué chez les patients présentant cette forme de sensibilité à l'aspirine. Lorsque Dayprox est utilisé chez des patients souffrant d'asthme préexistant (sans sensibilité connue à l'aspirine), surveiller les patients pour détecter toute modification des signes et symptômes de l'asthme.

Réactions Cutanées Graves

Les AINS, y compris l'oxaprozine, peuvent provoquer des effets indésirables cutanés graves tels que dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (TEN), qui peuvent être mortels. Ces événements graves peuvent se produire sans avertissement. Informer les patients des signes et symptômes de réactions cutanées graves, et de cesser l'utilisation de Dayprox à la première apparition d'une éruption cutanée ou de tout autre signe d'hypersensibilité. Dayprox est contre-indiqué chez les patients ayant déjà eu des réactions cutanées graves aux AINS.

Fermeture Prématurée Du Canal Artériel Fœtal

L'oxaprozine peut provoquer une fermeture prématurée du canal artériel fœtal. Évitez d'utiliser des AINS, y compris Dayprox, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre).

Toxicité hématologique

Une anémie s'est produite chez les patients traités par les AINS. Cela peut être dû à une perte de sang occulte ou grossière, à une rétention d'eau ou à un effet incomplètement décrit sur l'érythropoïèse. Si un patient traité par Dayprox présente des signes ou des symptômes d'anémie, surveiller l'hémoglobine ou l'hématocrite.

Les ains, y compris Dayprox, peuvent augmenter le risque d'événements hémorragiques. Des conditions comorbides telles que des troubles de la coagulation ou l'utilisation concomitante de warfarine, d'autres anticoagulants, d'agents antiplaquettaires (par exemple, l'aspirine), d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peuvent augmenter ce risque. Surveiller ces patients pour les signes de saignement.

Masquage De L'Inflammation Et De La Fièvre

L'activité pharmacologique de Dayprox dans la réduction de l'inflammation, et éventuellement de la fièvre, peut diminuer l'utilité des signes diagnostiques dans la détection des infections.

Surveillance en Laboratoire

Étant donné que des saignements gastro-intestinaux graves, une hépatotoxicité et des lésions rénales peuvent survenir sans symptômes ni signes avant-coureurs, envisagez de surveiller périodiquement les patients sous traitement à long terme par AINS avec un CBC et un profil chimique.

Photosensibilité

L'oxaprozine a été associée à une éruption cutanée et/ou à une photosensibilité légère lors de tests dermatologiques. Une incidence accrue d'éruptions cutanées sur la peau exposée au soleil a été observée chez certains patients dans les essais cliniques.

Information sur le Counseling des Patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide De Médicament) qui accompagne chaque ordonnance délivrée. Informez les patients, les familles ou leurs soignants des informations suivantes avant d'initier le traitement par Dayprox et périodiquement pendant le traitement en cours.

Événements Cardiovasculaires Thrombotiques

Aviser les patients d'être attentifs aux symptômes des événements thrombotiques cardiovasculaires, y compris la douleur thoracique, l'essoufflement, la faiblesse ou l'altération de la parole, et de signaler immédiatement l'un de ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé.

Saignement Gastro-Intestinal, Ulcération Et Perforation

Conseillez aux patients de signaler les symptômes d'ulcérations et de saignements, y compris les douleurs épigastriques, la dyspepsie, la méléna et l'hématémèse à leur fournisseur de soins de santé. Dans le cadre de l'utilisation concomitante d'aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, informer les patients du risque accru et des signes et symptômes de saignement gastro-intestinal.

Hépatotoxicité

Informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes d'hépatotoxicité (p. ex. nausées, fatigue, léthargie, prurit, diarrhée, jaunisse, sensibilité au quadrant supérieur droit et symptômes “pseudo-grippaux”). Si cela se produit, demandez aux patients d'arrêter Dayprox et de demander un traitement médical immédiat.

Insuffisance Cardiaque Et Œdème

Conseillez aux patients d'être attentifs aux symptômes d'insuffisance cardiaque congestive, y compris l'essoufflement, la prise de poids inexpliquée ou l'œdème, et de contacter leur fournisseur de soins de santé si de tels symptômes se manifestent.

Réactions Anaphylactiques

Informer les patients des signes d'une réaction anaphylactique (p. ex. difficulté à respirer, gonflement du visage ou de la gorge). Demandez aux patients de demander une aide d'urgence immédiate si cela se produit.

Réactions Cutanées Graves

Conseillez aux patients d'arrêter Dayprox immédiatement s'ils développent un type d'éruption cutanée et de contacter leur fournisseur de soins de santé dès que possible.

De La Fertilité Féminine

Aviser les femelles du potentiel reproducteur qui désirent une grossesse que les AINS, y compris Dayprox, peuvent être associés à un retard réversible de l'ovulation.

Toxicité Pour Le Foetus

Informer les femmes enceintes d'éviter l'utilisation de Dayprox et d'autres AINS à partir de 30 semaines de gestation en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel fœtal.

Éviter L'Utilisation Concomitante D'Ains

Informer les patients que l'utilisation concomitante de Dayprox avec d'autres AINS ou salicylates (par exemple, diflunisal, salsalate) n'est pas recommandée en raison du risque accru de toxicité gastro-intestinale et de l'augmentation faible ou nulle de l'efficacité. Avertissez les patients que les AINS peuvent être présents dans les médicaments "en vente libre" pour le traitement du rhume, de la fièvre ou de l'insomnie.

Utilisation D'AINS Et D'Aspirine À Faible Dose

Informez les patients de ne pas utiliser d'aspirine à faible dose en même temps que Dayprox jusqu'à ce qu'ils en parlent à leur fournisseur de soins de santé.

Toxicologie Non clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Cancérogenèse

Dans les études de cancérogénicité chez le rat et la souris, l'administration d'oxaprozine pendant 2 ans a été associée à l'exacerbation des néoplasmes hépatiques (adénomes et carcinomes hépatiques) chez les souris CD mâles, mais pas chez les souris CD femelles ou les rats mâles ou femelles traités avec jusqu'à 216 mg/kg par l'alimentation (1,2 fois la dose quotidienne maximale de 1800 mg chez l'homme en fonction de la surface corporelle). La signification de cette découverte spécifique à l'espèce pour l'homme est inconnue.

Mutagenèse

L'oxaprozine n'a pas été génotoxique dans le test d'Ames, la mutation vers l'avant dans les cellules de levure et d'ovaire de hamster chinois (CHO), les tests de réparation de l'ADN dans les cellules CHO, les tests de micronoyaux dans la moelle osseuse de souris, les tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains ou les tests de transformation cellulaire dans les fibroblastes de souris.

Altération De La Fertilité

L'administration d'oxaprozine n'a pas été associée à une altération de la fertilité chez les rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour (1,1 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de 1800 mg sur la base d'une comparaison de la surface corporelle). Cependant, une dégénérescence testiculaire a été observée chez les chiens beagle traités avec 37,5 mg/kg/jour (0,7 fois la MRHD en fonction de la surface corporelle) d'oxaprozine pendant 42 jours ou 6 mois, une découverte non confirmée chez d'autres espèces. La pertinence clinique de cette découverte n'est pas connue.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Résumé des Risques

L'utilisation d'AINS, y compris Dayprox, au cours du troisième trimestre de la grossesse augmente le risque de fermeture prématurée du canal artériel fœtal. Évitez l'utilisation d'AINS, y compris Dayprox, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre).

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur Dayprox chez la femme enceinte.

Les données des études d'observation concernant les risques embryofétaux potentiels d'utilisation des AINS chez les femmes au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes. Dans le général U.S. dans la population, toutes les grossesses cliniquement reconnues, indépendamment de l'exposition aux médicaments, ont un taux de fond de 2 à 4% pour les malformations majeures et de 15 à 20% pour la perte de grossesse. Dans les études de reproduction animale, administration orale d'oxaprozine à des lapines gravides à des doses 0.cependant, l'administration orale d'oxaprozine à des souris et des rats gravides pendant l'organogenèse à des doses équivalentes à la dose humaine maximale recommandée n'a révélé aucune preuve de tératogénicité ou d'embryotoxicité. Dans les études de reproduction chez le rat dans lesquelles l'oxaprozine a été administrée en fin de gestation l'échec de l'accouchement et une réduction de l'indice de naissance vivante a été observée à des doses équivalentes à la dose maximale recommandée chez l'homme. Sur la base de données animales, il a été démontré que les prostaglandines jouent un rôle important dans la perméabilité vasculaire de l'endomètre, l'implantation de blastocystes et la décidualisation. Dans les études animales, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines tels que l'oxaprozine a entraîné une augmentation de la perte avant et après l'implantation

Considérations Cliniques

Du Travail Ou De La Livraison

Il n'existe aucune étude sur les effets de Dayprox pendant le travail ou l'accouchement. Dans les études animales, les AINS, y compris l'oxaprozine, inhibent la synthèse des prostaglandines, retardent la parturition et augmentent l'incidence de la mortinaissance.

Données

Les Données Sur Les Animaux

Des études de tératologie avec l'oxaprozine ont été effectuées chez des souris, des rats et des lapins chez des animaux gravides administrés par voie orale à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, 200 mg/kg/jour et 30 mg/kg/jour, respectivement, pendant la période d'organogenèse. Chez le lapin, des malformations ont été observées à des doses supérieures ou égales à 7.5 mg/kg/jour d'oxaprozine (0.1 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de 1800 mg en fonction de la surface corporelle). Cependant, chez la souris et le rat, aucune anomalie du développement liée au médicament ou toxicité embryo-fœtale n'a été observée à des doses allant jusqu'à 50 et 200 mg/kg/jour d'oxaprozine, respectivement (0.1 fois et 1.1 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme de 1800 mg sur la base d'une comparaison de la surface corporelle, respectivement)

Dans les études sur la fertilité et la reproduction chez le rat, 200 mg/kg/jour d'oxaprozine ont été administrés par voie orale à des rats femelles pendant 14 jours avant l'accouplement jusqu'au jour de lactation (JJ) 2 ou du jour de gestation (JJ) 15 jusqu'au JJ 2 et les femelles ont été accouplées avec des mâles traités par 200 mg/kg/jour d'oxaprozine pendant 60 jours avant l'accouplement. L'administration d'oxaprozine a entraîné un échec de l'accouchement et une réduction de l'indice de naissance vivante à 200 mg/kg/jour (1,1 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme de 1800 mg sur la base d'une comparaison de la surface corporelle).

Lactation

Résumé des Risques

Aucune étude de lactation n'a été réalisée avec Dayprox. On ignore si Dayprox est excrété dans le lait maternel. Dayprox ne doit être administré aux femmes qui allaitent que si cela est clairement indiqué. Les avantages de l'allaitement maternel pour le développement et la santé doivent être pris en compte, de même que le besoin clinique de Dayprox de la mère et tout effet indésirable potentiel du Dayprox ou de la maladie maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.

Femelles Et Mâles Ayant Un Potentiel Reproducteur

Infertilité

Femme

Sur la base du mécanisme d'action, l'utilisation d'AINS médiés par les prostaglandines, y compris Dayprox, peut retarder ou prévenir la rupture des follicules ovariens, qui a été associée à une infertilité réversible chez certaines femmes. Des études animales publiées ont montré que l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peut perturber la rupture folliculaire induite par les prostaglandines nécessaire à l'ovulation. De petites études chez les femmes traitées avec des AINS ont également montré un retard réversible de l'ovulation. Envisager le retrait des AINS, y compris Dayprox, chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui subissent une enquête sur l'infertilité.

Homme

Une dégénérescence testiculaire a été observée chez des chiens beagle traités par 37,5 mg/kg/jour (0,7 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle) d'oxaprozine pendant 42 jours ou 6 mois

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Dayprox chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été établies. L'efficacité de Dayprox pour le traitement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde juvénile (JRA) chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans est étayée par des études adéquates et bien contrôlées chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, et est basée sur une extrapolation de l'efficacité démontrée de Dayprox chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et de la similitude de l'évolution de la maladie et du mécanisme d'effet du médicament entre ces deux populations de patients. L'utilisation de Dayprox chez les patients JRA âgés de 6 à 16 ans est également étayée par les études pédiatriques suivantes

Le profil pharmacocinétique et la tolérance de l'oxaprozine ont été évalués chez les patients atteints de JRA par rapport aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde dans le cadre d'une étude pharmacocinétique à doses multiples de 14 jours. La clairance apparente de l'oxaprozine non liée chez les patients atteints de JRA a été réduite par rapport aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, mais cette réduction pourrait être expliquée par des différences de poids corporel. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les enfants de moins de 6 ans. Les effets indésirables ont été rapportés par environ 45% des patients atteints de JRA, contre une incidence d'environ 30% des effets indésirables dans la cohorte de patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. La plupart des effets indésirables étaient liés au tractus gastro intestinal et étaient légers à modérés

Dans une étude ouverte de 3 mois, 10 à 20 mg/kg/jour d'oxaprozine ont été administrés à 59 patients atteints de JRA. Des effets indésirables ont été rapportés par 58% des patients atteints de JRA. La plupart des cas rapportés étaient généralement légers à modérés, tolérés par les patients et n'interféraient pas avec la poursuite du traitement. Les symptômes gastro intestinaux ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et se sont produits à une incidence plus élevée que ceux observés historiquement dans les études contrôlées chez l'adulte. Cinquante-deux patients ont terminé 3 mois de traitement avec une dose quotidienne moyenne de 20 mg/kg. Sur les 30 patients qui ont poursuivi le traitement (durée totale du traitement de 19 à 48 semaines), neuf (30%) ont présenté une éruption cutanée sur des zones de la peau exposées au soleil et 5 d'entre eux ont interrompu le traitement. Aucun essai clinique contrôlé avec l'oxaprozine n'a été réalisé chez des patients pédiatriques

Utilisation Gériatrique

Les patients âgés, par rapport aux patients plus jeunes, sont plus à risque d'effets indésirables graves associés aux AINS, cardiovasculaires, gastro-intestinaux et/ou rénaux. Si le bénéfice attendu pour le patient âgé l'emporte sur ces risques potentiels, commencer à prendre le médicament à l'extrémité inférieure de la plage posologique, et surveiller les patients pour les effets indésirables.

Aucun ajustement de la dose de Dayprox n'est nécessaire chez les personnes âgées, bien que de nombreuses personnes âgées puissent avoir besoin d'une dose réduite en raison d'un faible poids corporel ou de troubles associés au vieillissement.

Sur le nombre total de sujets évalués dans quatre études cliniques contrôlées versus placebo sur l'oxaprozine, 39% étaient âgés de 65 ans et plus et 11% étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains sujets plus âgés ne peut être exclue. Bien que des patients âgés sélectionnés dans les essais cliniques contrôlés aient toléré l'oxaprozine ainsi que des patients plus jeunes, il convient de faire preuve de prudence dans le traitement des personnes âgées.

Dayprox est essentiellement excrété par le rein, et le risque de réactions toxiques à Dayprox peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution de la fonction rénale, des précautions doivent être prises dans la sélection de la dose, et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Événements Cardiovasculaires Thrombotiques
• Saignement gastro-intestinal, Ulcération et Perforation
• Hépatotoxicité
• Hypertension
• Insuffisance cardiaque et Œdème
• Toxicité rénale et Hyperkaliémie
• Réactions Anaphylactiques
• Réactions Coupées Graves
• Toxicité hématologique

Expérience des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Les données sur les effets indésirables ont été obtenues auprès de patients ayant reçu Dayprox dans le cadre d'essais cliniques multidoses, contrôlés et en ouvert. Les taux pour les événements de l'expérience des essais cliniques sont basés sur 2253 patients qui ont pris 1200 à 1800 mg de Dayprox par jour dans les essais cliniques. Parmi ceux-ci, 1721 ont été traités pendant au moins 1 mois, 971 pendant au moins 3 mois et 366 pendant plus de 1 an.

INCIDENCE SUPÉRIEURE À 1%: Dans les essais cliniques de Dayprox ou chez les patients prenant d'autres AINS, les effets indésirables suivants sont survenus à une incidence supérieure à 1%.

Système cardiovasculaire: œdème.

Système digestif: douleurs abdominales / détresse, anorexie, constipation, diarrhée, dyspepsie, flatulences, ulcères gastro-intestinaux (gastriques/duodénaux), saignements/perforations graves, brûlures d'estomac, élévation des enzymes hépatiques, nausées, vomissements.

Système hématologique: anémie, augmentation du temps de saignement.

Système nerveux: Inhibition du SNC (dépression, sédation, somnolence ou confusion), perturbation du sommeil, vertiges, maux de tête.

De la peau et des phanères : prurit, éruption cutanée.

Sens spéciaux : acouphènes.

Appareil génito-urinaire: fonction rénale anormale, dysurie ou fréquence.

INCIDENCE INFÉRIEURE À 1%: Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les essais cliniques ou chez des patients prenant d'autres AINS.

Corps dans son ensemble: changements d'appétit, décès, réactions d'hypersensibilité médicamenteuse, y compris anaphylaxie, fièvre, infection, septicémie.

Système cardiovasculaire: arythmie, changements de pression artérielle, insuffisance cardiaque congestive, hypertension, hypotension, infarctus du myocarde, palpitations, tachycardie, syncope, vascularite.

Système digestif: altération du goût, sécheresse de la bouche, éructation, œsophagite, gastrite, glossite, hématémèse, jaunisse, anomalies de la fonction hépatique, y compris insuffisance hépatique, stomatite, hémorragie hémorroïdaire ou rectale.

Système hématologique: anémie aplasique, ecchymoses, éosinophilie, anémie hémolytique, lymphadénopathie, méléna, purpura, thrombocytopénie, leucopénie.

Système métabolique: hyperglycémie, changements de poids.

Système nerveux: anxiété, asthénie, coma, convulsions, anomalies des rêves, somnolence, hallucinations, insomnie, malaise, méningite, nervosité, paresthésie, tremblements, vertiges, faiblesse.

Système respiratoire: asthme, dyspnée, infections pulmonaires, pneumonie, sinusite, symptômes d'infection des voies respiratoires supérieures, dépression respiratoire.

Peau: alopécie, œdème de quincke, urticaire, photosensibilité, sueur.

Sens spéciaux : vision floue, conjonctivite, diminution de l'audition.

Génito: cystite, hématurie, augmentation du flux menstruel, oligurie / polyurie, protéinurie, insuffisance rénale, diminution du flux menstruel.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Dayprox après approbation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Corps dans son ensemble: la maladie sérique.

Système digestif: l'hépatite, pancréatite.

Système hématologique: agranulocytose, pancytopénie.

Peau: pseudoporphyrie, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Génito: néphrite interstitielle aiguë, syndrome néphrotique, insuffisance rénale aiguë.

Les symptômes d'une surdose aiguë d'AINS se sont généralement limités à une léthargie, une somnolence, des nausées, des vomissements et des douleurs épigastriques, qui ont été généralement réversibles avec des soins de soutien. Des saignements gastro-intestinaux se sont produits. L'hypertension, l'insuffisance rénale aiguë, la dépression respiratoire et le coma se sont produits, mais étaient rares.

Prendre en charge les patients qui reçoivent des soins symptomatiques et de soutien à la suite d'un surdosage d'AINS. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Considérez les vomissements et/ou le charbon actif (60 à 100 grammes chez l'adulte, 1 à 2 grammes par kg de poids corporel chez les patients pédiatriques) et / ou la cathartique osmotique chez les patients symptomatiques vus dans les quatre heures suivant l'ingestion ou chez les patients présentant un surdosage important (5 à 10 fois la dose recommandée). La diurèse forcée, l'alcalinisation de l'urine, l'hémodialyse ou l'hémoperfusion peuvent ne pas être utiles en raison d'une liaison élevée aux protéines.

Pour plus d'informations sur le traitement par surdosage, contactez un centre antipoison (1-800-222 - 1222).

Caractéristiques Pharmacocinétiques Générales

Dans des études de proportionnalité de dose utilisant des doses de 600, 1200 et 1800 mg, la pharmacocinétique de l'oxaprozine chez des sujets sains a démontré une cinétique non linéaire du médicament total et non lié dans des directions opposées, i.e., augmentation liée à l'exposition à la dose de la clairance du médicament total et diminution de la clairance du médicament non lié. Diminution de la clairance du médicament libre est liée principalement à une diminution du volume de distribution du médicament libre et non pas une augmentation de la demi-vie d'élimination. Ce phénomène est considéré comme ayant un impact minimal sur l'accumulation de médicaments lors de doses multiples. Les paramètres pharmacocinétiques de l'oxaprozine chez les sujets sains recevant une dose unique ou plusieurs doses une fois par jour de 1200 mg sont présentés dans le tableau 3

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques de l'oxaprozine [Moyenne (%CV)] (1200 mg)

Absorption

Dayprox est absorbé à 95% après administration orale. Les aliments peuvent réduire le taux d'absorption de l'oxaprozine, mais l'étendue de l'absorption est inchangée. Les antiacides n'affectent pas significativement l'étendue et le taux d'absorption de Dayprox.

Distribution

Le volume apparent de distribution (Vd / F) de l'oxaprozine totale est d'environ 11-17 L/70 kg. L'oxaprozine est liée à 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Aux concentrations de médicament thérapeutique, la liaison aux protéines plasmatiques de l'oxaprozine est saturable, ce qui entraîne une proportion plus élevée de médicament libre à mesure que la concentration totale de médicament augmente. Avec des augmentations de doses uniques ou après plusieurs doses quotidiennes, le volume apparent de distribution et de clairance du médicament total a augmenté, tandis que celui du médicament non lié a diminué en raison des effets de la liaison non linéaire aux protéines.

L'oxaprozine pénètre dans les tissus synoviaux des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avec des concentrations d'oxaprozine 2 fois et 3 fois supérieures à celles du plasma et du liquide synovial, respectivement. L'oxaprozine devrait être excrétée dans le lait maternel en fonction de ses propriétés physico-chimiques, cependant, la quantité d'oxaprozine excrétée dans le lait maternel n'a pas été évaluée.

Élimination

Métabolisme

Plusieurs métabolites d'oxaprozine ont été identifiés dans l'urine ou les fèces humaines.

L'oxaprozine est principalement métabolisée dans le foie, à la fois par oxydation microsomale (65%) et par conjugaison à l'acide glucuronique (35%). L'ester et l'éther glucuronide sont les principaux métabolites conjugués de l'oxaprozine. En cas d'administration chronique, les métabolites ne s'accumulent pas dans le plasma des patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations des métabolites dans le plasma sont très faibles.

Les métabolites de l'oxaprozine n'ont pas d'activité pharmacologique significative. Les principaux métabolites conjugués de l'ester et de l'éther glucuronide ont été évalués avec l'oxaprozine dans des études de liaison aux récepteurs et des modèles animaux in vivo et n'ont montré aucune activité. Une petite quantité (<5%) de métabolites phénoliques actifs est produite, mais la contribution à l'activité globale est limitée.

Excrétion

Environ 5% de la dose d'oxaprozine est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Soixante-cinq pour cent (65%) de la dose sont excrétés dans l'urine et 35% dans les fèces sous forme de métabolites. L'excrétion biliaire de l'oxaprozine inchangée est une voie mineure, et le recyclage entérohépatique de l'oxaprozine est insignifiant. En cas d'administration chronique, la demi-vie d'accumulation est d'environ 22 heures. La demi-vie d'élimination est environ deux fois la demi-vie d'accumulation en raison de l'augmentation de la liaison et de la diminution de la clairance à des concentrations plus faibles.