Misaf

Misaf est indiqué:

• Pour soulager les signes et symptômes de l'arthrose
• Pour soulager les signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde
• Pour soulager les signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde juvénile

Instructions générales de dosage

Considérez attentivement les avantages et les risques potentiels de Misaf et d'autres options de traitement avant de décider d'utiliser Misaf. Utilisez la posologie efficace la plus faible pour la durée la plus courte compatible avec les objectifs de traitement individuels des patients.

Arthrose

Pour l'arthrose, la posologie est de 1200 mg (deux caplets de 600 mg) administrés par voie orale une fois par jour.

Arthrite rhumatoïde

Pour la PR, la posologie est de 1200 mg (deux caplets de 600 mg) administrés par voie orale une fois par jour.

Arthrite rhumatoïde juvénile

Pour l'ARJ, chez les patients âgés de 6 à 16 ans, la posologie recommandée administrée par voie orale une fois par jour doit être basée sur le poids corporel du patient, comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: Dose quotidienne recommandée de misaf par poids corporel chez les patients pédiatriques

Individualisation du dosage

Après avoir observé la réponse au traitement initial par Misaf, la dose et la fréquence doivent être ajustées en fonction des besoins d'un patient individuel. Dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde et la polyarthrite rhumatoïde juvénile, la posologie doit être individualisée à la dose efficace la plus faible de Misaf pour minimiser les effets indésirables. La dose quotidienne totale maximale recommandée de Misaf chez l'adulte est de 1800 mg (26 mg / kg, selon la première éventualité inférieur) en doses divisées. Chez l'enfant, des doses supérieures à 1200 mg n'ont pas été étudiées.

Les patients dont le poids corporel est faible doivent commencer un traitement à 600 mg une fois par jour. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou sous dialyse doivent également initier un traitement à 600 mg une fois par jour. En cas de soulagement insuffisant des symptômes chez ces patients, la dose peut être prudemment augmentée à 1200 mg, mais uniquement avec une surveillance étroite.

Chez l'adulte, dans les cas où un début d'action rapide est important, la pharmacocinétique de l'oxaprozine permet de commencer le traitement avec une dose de charge unique de 1200 à 1800 mg (ne dépassant pas 26 mg / kg). Des doses supérieures à 1200 mg / jour sur une base chronique doivent être réservées aux patients qui pèsent plus de 50 kg, ont une fonction rénale et hépatique normale, présentent un faible risque d'ulcère gastro-duodénal et dont la gravité de la maladie justifie une thérapie maximale. Les médecins doivent s'assurer que les patients tolèrent des doses comprises entre 600 et 1200 mg / jour sans effets indésirables gastro-entérologiques, rénaux, hépatiques ou dermatologiques avant de passer aux doses plus élevées. La plupart des patients tolèrent une administration une fois par jour de Misaf, bien que des doses divisées puissent être essayées chez les patients incapables de tolérer des doses uniques.

Misaf est contre-indiqué chez les patients suivants:

• Hypersensibilité connue (par ex., réactions anaphylactiques et réactions cutanées graves) à l'oxaprozine ou à tout composant du produit médicamenteux
• Antécédents d'asthme, d'urticaire ou d'autres réactions de type allergique après la prise d'aspirine ou d'autres AINS.Des réactions anaphylactiques sévères, parfois mortelles, aux AINS ont été rapportées chez ces patients
• Dans le cadre de la chirurgie de pontage aortocoronarien (CABG)

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Événements thrombotiques cardiovasculaires

Les essais cliniques de plusieurs AINS sélectifs et non sélectifs en COX-2 d'une durée maximale de trois ans ont montré un risque accru d'événements thrombotiques cardiovasculaires graves (CV), y compris l'infarctus du myocarde (IM) et l'AVC, qui peuvent être mortels. Sur la base des données disponibles, il n'est pas clair que le risque d'événements thrombotiques CV soit similaire pour tous les AINS. L'augmentation relative des événements thrombotiques CV graves par rapport à la valeur initiale conférée par l'utilisation d'AINS semble être similaire chez ceux qui ont et sans maladie CV connue ou facteurs de risque de maladie CV. Cependant, les patients atteints d'une maladie CV connue ou de facteurs de risque avaient une incidence absolue plus élevée d'événements thrombotiques CV graves excessifs, en raison de leur taux de référence accru. Certaines études observationnelles ont révélé que ce risque accru d'événements thrombotiques graves du CV a commencé dès les premières semaines de traitement. L'augmentation du risque thrombotique CV a été observée de la manière la plus cohérente à des doses plus élevées.

Pour minimiser le risque potentiel d'événement CV indésirable chez les patients traités par AINS, utilisez la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible. Les médecins et les patients doivent rester vigilants pour le développement de tels événements, tout au long du traitement, même en l'absence de symptômes CV antérieurs. Les patients doivent être informés des symptômes des événements CV graves et des mesures à prendre s'ils se produisent.

Il n'y a aucune preuve cohérente que l'utilisation simultanée d'aspirine atténue le risque accru d'événements thrombotiques CV graves associés à l'utilisation des AINS. L'utilisation simultanée d'aspirine et d'un AINS, tels que l'oxaprozine, augmente le risque d'événements gastro-intestinaux graves (GI).

Chirurgie de la greffe de dérivation de l'artère coronaire (CABG)

Deux grands essais cliniques contrôlés d'un AINS sélectif en COX-2 pour le traitement de la douleur dans les 10 à 14 premiers jours suivant la chirurgie de l'ACRG ont révélé une incidence accrue d'infarctus du myocarde et d'AVC. Les AINS sont contre-indiqués dans le réglage de CABG

Patients post-MI

Des études observationnelles menées dans le registre national danois ont démontré que les patients traités par des AINS dans la période post-IM présentaient un risque accru de réinfarctus, de décès lié au CV et de mortalité toutes causes confondues à partir de la première semaine de traitement. Dans cette même cohorte, l'incidence des décès au cours de la première année après l'IM était de 20 pour 100 années-personnes chez les patients traités par l'AINS, contre 12 pour 100 années-personnes chez les patients non exposés aux AINS. Bien que le taux absolu de décès ait quelque peu diminué après la première année après l'IM, le risque relatif accru de décès chez les utilisateurs des AINS a persisté pendant au moins les quatre prochaines années de suivi.

Évitez l'utilisation de Misaf chez les patients avec un IM récent, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque d'événements thrombotiques CV récurrents. Si Misaf est utilisé chez des patients atteints d'un IM récent, surveillez les patients pour détecter des signes d'ischémie cardiaque.

Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforation

Les AINS, y compris le misaf, provoquent des événements indésirables gastro-intestinaux (GI) graves, notamment une inflammation, des saignements, une ulcération et une perforation de l'œsophage, de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être mortels. Ces événements indésirables graves peuvent survenir à tout moment, avec ou sans symptômes d'avertissement, chez les patients traités par des AINS. Un seul patient sur cinq, qui développe un événement indésirable grave de l'IG supérieur sous traitement AINS, est symptomatique. Des ulcères gastro-intestinaux supérieurs, des saignements macroscopiques ou une perforation provoqués par des AINS sont survenus chez environ 1% des patients traités pendant 3 à 6 mois et chez environ 2% à 4% des patients traités pendant un an. Cependant, même le traitement AINS à court terme n'est pas sans risque.

Facteurs de risque pour le saignement gastro-intestinal, l'ulcération et la perforation

Les patients ayant des antécédents de maladie de l'ulcère gastro-duodénal et / ou de saignement gastro-intestinal qui ont utilisé des AINS avaient un risque accru de plus de 10 fois de développer un saignement gastro-intestinal par rapport aux patients sans ces facteurs de risque. D'autres facteurs qui augmentent le risque de saignement gastro-intestinal chez les patients traités par des AINS comprennent une durée plus longue du traitement par AINS; utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux, d'aspirine, d'anticoagulants ou d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS); tabagisme; utilisation d'alcool; âge plus avancé; et mauvais état de santé général. La plupart des rapports post-commercialisation d'événements gastro-intestinaux mortels sont survenus chez des patients âgés ou affaiblis. De plus, les patients atteints d'une maladie hépatique avancée et / ou de coagulopathie courent un risque accru de saignement gastro-intestinal.

Stratégies pour minimiser les risques gastro-intestinaux chez les patients traités par AINS

• Utilisez le dosage efficace le plus bas pour la durée la plus courte possible.
• Évitez l'administration de plus d'un AINS à la fois.
• Évitez l'utilisation chez les patients à risque plus élevé, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque accru de saignement. Pour ces patients, ainsi que ceux présentant des saignements gastro-intestinaux actifs, envisagez des thérapies alternatives autres que les AINS.
• Restez attentif aux signes et symptômes d'ulcération et de saignement gastro-intestinaux pendant le traitement par AINS.
• Si un événement indésirable grave à l'IG est suspecté, commencez rapidement l'évaluation et le traitement et arrêtez Misaf jusqu'à ce qu'un événement indésirable grave à l'IG soit exclu.
• Dans le cadre de l'utilisation concomitante d'aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, surveiller les patients de plus près pour détecter des signes de saignement gastro-intestinal.

Hépatotoxicité

Des élévations de l'ALAT ou de l'AST (trois fois ou plus la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été rapportées chez environ 1% des patients traités par l'AINS dans les essais cliniques. De plus, des cas rares, parfois mortels, de lésions hépatiques sévères, notamment une hépatite fulminante, une nécrose hépatique et une insuffisance hépatique ont été signalés.

Des élévations de l'ALAT ou de l'AST (moins de trois fois la LSN) peuvent survenir chez jusqu'à 15% des patients traités par des AINS, y compris l'oxaprozine.

Informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de l'hépatotoxicité (par ex., nausées, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes «grippaux»). Si des signes et symptômes cliniques compatibles avec une maladie du foie se développent ou si des manifestations systémiques se produisent (par ex., éosinophilie, éruption cutanée, etc.), arrêtez immédiatement Misaf et effectuez une évaluation clinique du patient.

Hypertension

Les AINS, y compris Misaf, peuvent entraîner une nouvelle apparition d'hypertension ou une aggravation de l'hypertension préexistante, ce qui peut contribuer à l'augmentation de l'incidence des événements CV. Les patients qui prennent des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l'ans peuvent avoir une réponse altérée à ces thérapies lors de la prise d'AINS.

Surveiller la pression artérielle (BP) pendant le début du traitement par les AINS et tout au long du traitement.

Insuffisance cardiaque et œdème

La méta-analyse de Coxib et de la collaboration des NSAID trilists des essais contrôlés randomisés a démontré une augmentation d'environ deux fois des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients traités par COX-2 et les patients non sélectionnés traités par NSAID par rapport aux patients sous placebo. Dans une étude du registre national danois sur les patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'utilisation des AINS a augmenté le risque d'IM, d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de décès.

De plus, une rétention hydrique et un œdème ont été observés chez certains patients traités par des AINS. L'utilisation d'oxaprozine peut émousser les effets CV de plusieurs agents thérapeutiques utilisés pour traiter ces conditions médicales (par ex., diurétiques, inhibiteurs de l'ECA ou inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine [ARB]).

Évitez l'utilisation de Misaf chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque d'aggravation de l'insuffisance cardiaque. Si Misaf est utilisé chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, surveiller les patients pour détecter des signes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Toxicité rénale et hyperkaliémie

Toxicité rénale

L'administration à long terme d'AINS a entraîné une nécrose papillaire rénale et d'autres lésions rénales.

Une toxicité rénale a également été observée chez des patients chez lesquels les prostaglandines rénales ont un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l'administration d'un AINS peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et, secondairement, du flux sanguin rénal, ce qui peut précipiter une décompensation rénale manifeste. Les patients les plus à risque de cette réaction sont ceux qui ont une insuffisance rénale, une déshydratation, une hypovolémie, une insuffisance cardiaque, une dysfonction hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA ou ARB, et les personnes âgées. L'arrêt du traitement par AINS est généralement suivi d'une récupération à l'état de prétraitement.

Aucune information n'est disponible à partir d'études cliniques contrôlées concernant l'utilisation de Misaf chez les patients atteints d'insuffisance rénale avancée. Les effets rénaux de Misaf peuvent accélérer la progression de la dysfonction rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale préexistante.

Statut de volume correct chez les patients déshydratés ou hypovolémiques avant d'initier Misaf. Surveiller la fonction rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, d'insuffisance cardiaque, de déshydratation ou d'hypovolémie lors de l'utilisation de Misaf. Évitez l'utilisation de Misaf chez les patients atteints d'insuffisance rénale avancée, sauf si les avantages devraient l'emporter sur le risque d'aggravation de la fonction rénale. Si Misaf est utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale avancée, surveiller les patients pour détecter des signes d'aggravation de la fonction rénale.

Hyperkaliémie

Des augmentations de la concentration sérique de potassium, y compris une hyperkaliémie, ont été rapportées avec l'utilisation d'AINS même chez certains patients sans insuffisance rénale. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, ces effets ont été attribués à un état hyporéninémique-hypoaldostéronisme.

Réactions anaphylactiques

L'oxaprozine a été associée à des réactions anaphylactiques chez des patients avec et sans hypersensibilité connue à l'oxaprozine et chez des patients souffrant d'asthme sensible à l'aspirine.

Recherchez de l'aide d'urgence en cas de réaction anaphylactique.

Exacerbation de l'asthme liée à la sensibilité à l'aspirine

Une sous-population de patients souffrant d'asthme peut présenter un asthme sensible à l'aspirine qui peut inclure une rhininininite chronique compliquée par des polypes nasaux; bronchospasme sévère, potentiellement mortel; et / ou l'intolérance à l'aspirine et à d'autres AINS. Étant donné que la réactivité croisée entre l'aspirine et d'autres AINS a été rapportée chez de tels patients sensibles à l'aspirine, Misaf est contre-indiqué chez les patients présentant cette forme de sensibilité à l'aspirine. Lorsque Misaf est utilisé chez des patients souffrant d'asthme préexistant (sans sensibilité connue à l'aspirine), surveiller les patients pour les changements dans les signes et symptômes de l'asthme.

Réactions graves de la peau

Les AINS, y compris l'oxaprozine, peuvent provoquer des effets indésirables cutanés graves tels que la dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (RTE), qui peuvent être mortelles. Ces événements graves peuvent survenir sans avertissement. Informer les patients sur les signes et symptômes de réactions cutanées graves et interrompre l'utilisation de Misaf lors de la première apparition d'une éruption cutanée ou de tout autre signe d'hypersensibilité. Misaf est contre-indiqué chez les patients présentant des réactions cutanées graves antérieures aux AINS.

Fermeture prématurée du canal fœtal Artérieux

L'oxaprozine peut provoquer une fermeture prématurée du canal artériel fœtal. Évitez l'utilisation d'AINS, y compris Misaf, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre).

Toxicité hématologique

Une anémie s'est produite chez des patients traités par AINS. Cela peut être dû à une perte de sang occulte ou macroscopique, à une rétention hydrique ou à un effet incomplètement décrit sur l'érythropoïèse. Si un patient traité par Misaf présente des signes ou des symptômes d'anémie, surveillez l'hémoglobine ou l'hématocrite.

Les AINS, y compris Misaf, peuvent augmenter le risque de saignement. Conditions comorbides telles que troubles de la coagulation ou utilisation concomitante de warfarine, d'autres anticoagulants, des agents antiplaquettaires (par ex., aspirine), les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la névronine noradrénaline (IRSN) peuvent augmenter ce risque. Surveillez ces patients pour détecter des signes de saignement.

Masquage de l'inflammation et de la fièvre

L'activité pharmacologique de Misaf dans la réduction de l'inflammation et peut-être de la fièvre peut diminuer l'utilité des signes diagnostiques dans la détection des infections.

Surveillance en laboratoire

Étant donné que des saignements gastro-intestinaux graves, une hépatotoxicité et une lésion rénale peuvent survenir sans symptômes ni signes d'avertissement, envisagez de surveiller périodiquement les patients sous traitement AINS à long terme avec un CBC et un profil de chimie.

Photosensibilité

L'oxaprozine a été associée à une éruption cutanée et / ou à une légère photosensibilité aux tests dermatologiques. Une incidence accrue d'éruptions cutanées sur la peau exposée au soleil a été observée chez certains patients dans les essais cliniques.

Informations sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments) qui accompagne chaque prescription délivrée. Informez les patients, les familles ou leurs soignants des informations suivantes avant de commencer un traitement par Misaf et périodiquement au cours du traitement en cours.

Événements thrombotiques cardiovasculaires

Conseiller aux patients d'être attentifs aux symptômes des événements thrombotiques cardiovasculaires, y compris les douleurs thoraciques, l'essoufflement, la faiblesse ou les troubles de la parole, et signaler immédiatement l'un de ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé.

Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforation

Conseiller aux patients de signaler les symptômes d'ulcérations et de saignements, y compris la douleur épigastrique, la dyspepsie, la melène et l'hématémèse à leur fournisseur de soins de santé. Dans le cadre de l'utilisation concomitante d'aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, informer les patients du risque accru et des signes et symptômes du saignement gastro-intestinal.

Hépatotoxicité

Informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de l'hépatotoxicité (par ex., nausées, fatigue, léthargie, prurit, diarrhée, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes «grippaux»). Si cela se produit, demandez aux patients d'arrêter Misaf et de consulter immédiatement un médecin.

Insuffisance cardiaque et œdème

Conseiller aux patients d'être attentifs aux symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive, y compris l'essoufflement, la prise de poids inexpliquée ou l'œdème et contacter leur professionnel de la santé si de tels symptômes surviennent.

Réactions anaphylactiques

Informer les patients des signes d'une réaction anaphylactique (par ex., difficulté à respirer, gonflement du visage ou de la gorge). Demandez aux patients de demander une aide d'urgence immédiate si cela se produit.

Réactions graves de la peau

Conseillez aux patients d'arrêter immédiatement Misaf s'ils développent un type d'éruption cutanée et de contacter leur professionnel de la santé dès que possible.

Fertilité féminine

Conseiller les femelles en potentiel reproducteur qui désirent une grossesse que les AINS, y compris Misaf, peuvent être associés à un retard réversible dans l'ovulation.

Toxicité fœtale

Informez les femmes enceintes pour éviter l'utilisation de Misaf et d'autres AINS à partir de 30 semaines de gestation en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel fœtal.

Évitez l'utilisation concomitante d'AINS

Informer les patients que l'utilisation concomitante de Misaf avec d'autres AINS ou salicylates (par ex., diflunisal, salsalate) n'est pas recommandé en raison du risque accru de toxicité gastro-intestinale et de peu ou pas d'augmentation de l'efficacité. Alerter les patients que des AINS peuvent être présents dans les médicaments «sur le comptoir» pour le traitement du rhume, de la fièvre ou de l'insomnie.

Utilisation de NSAIDS et d'aspirine à faible dose

Informez les patients de ne pas utiliser l'aspirine à faible dose en concomitance avec Misaf jusqu'à ce qu'ils parlent à leur professionnel de la santé.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Dans les études de cancérogénicité chez le rat et la souris, l'administration d'oxaprozine pendant 2 ans a été associée à l'exacerbation des néoplasmes hépatiques (adénomes hépatiques et carcinomes) chez les souris CD mâles, mais pas chez les souris CD femelles ou les rats mâles ou femelles traités jusqu'à 216 mg / kg via l'alimentation (1,2 fois la dose quotidienne maximale humaine de 1800 mg en fonction de la surface corporelle). L'importance de cette découverte spécifique à l'espèce pour l'homme est inconnue.

Mutagenèse

L'oxaprozine n'était pas génotoxique dans le test d'Ames, la mutation vers l'avant dans les cellules de levure et d'ovaire de hamster chinois (CHO), les tests de réparation de l'ADN dans les cellules de CHO, les tests de micronoyaux dans la moelle osseuse de souris, les tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains ou les tests de transformation cellulaire dans le fibroblast de souris.

Insuffisance de la fertilité

L'administration d'oxaprozine n'a pas été associée à une altération de la fertilité chez les rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 200 mg / kg / jour (1,1 fois la dose quotidienne maximale recommandée de 1800 mg par l'homme [MRHD] sur la base d'une comparaison de la surface corporelle). Cependant, une dégénérescence testiculaire a été observée chez les chiens de beagle traités avec 37,5 mg / kg / jour (0,7 fois le MRHD basé sur la surface corporelle) d'oxaprozine pendant 42 jours ou 6 mois, une découverte non confirmée chez d'autres espèces. La pertinence clinique de cette découverte n'est pas connue.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

L'utilisation d'AINS, y compris Misaf, au cours du troisième trimestre de la grossesse augmente le risque de fermeture prématurée du canal artériel fœtal. Évitez l'utilisation d'AINS, y compris Misaf, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre).

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de Misaf chez les femmes enceintes.

Les données d'études observationnelles concernant les risques embryofœtaux potentiels d'utilisation des AINS chez les femmes au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes. Dans la population générale des États-Unis, toutes les grossesses cliniquement reconnues, quelle que soit l'exposition au médicament, ont un taux de base de 2 à 4% pour les malformations majeures et de 15 à 20% pour la perte de grossesse. Dans les études de reproduction animale, administration orale d'oxaprozine à des lapines gravides à des doses de 0,1 fois la dose quotidienne maximale humaine (basé sur la surface corporelle) a donné lieu à des preuves de tératogénicité; cependant, l'administration orale d'oxaprozine à des souris et des rats gravides pendant l'organogenèse à des doses équivalentes à la dose humaine maximale recommandée n'a révélé aucun signe de tératogénicité ou d'embryotoxicité. Dans les études de reproduction chez le rat dans lesquelles l'oxaprozine a été administrée par défaut de gestation tardif et une réduction de l'indice de naissance vivant a été observée à des doses équivalentes à la dose humaine maximale recommandée. Sur la base des données animales, les prostaglandines se sont révélées avoir un rôle important dans la perméabilité vasculaire de l'endomètre, l'implantation des blastocystes et la décidualisation. Dans les études animales, l'administration d'inhibiteurs de synthèse de prostaglandines tels que l'oxaprozine a entraîné une augmentation des pertes avant et après implantation.

Considérations cliniques

Travail ou livraison

Il n'y a pas d'études sur les effets de Misaf pendant le travail ou l'accouchement. Dans les études animales, les AINS, y compris l'oxaprozine, inhibent la synthèse des prostaglandines, provoquent une parturition retardée et augmentent l'incidence des mortinaissances.

Données

Données animales

Des études de tératologie avec de l'oxaprozine ont été réalisées chez la souris, le rat et le lapin chez des animaux gravides ayant reçu des doses orales allant jusqu'à 200 mg / kg / jour, 200 mg / kg / jour et 30 mg / kg / jour, respectivement, pendant la période de organogenèse. Chez le lapin, des malformations ont été observées à des doses supérieures ou égales à 7,5 mg / kg / jour d'oxaprozine (0,1 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée [MRHD] de 1800 mg en fonction de la surface corporelle). Cependant, chez la souris et le rat, aucune anomalie développementale liée au médicament ou toxicité embryo-fœtale n'a été observée à des doses allant jusqu'à 50 et 200 mg / kg / jour d'oxaprozine, respectivement (0,1 fois et 1,1 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 1800 mg sur la base d'une comparaison de la surface corporelle, respectivement).

Dans les études de fertilité / reproductives chez le rat, 200 mg / kg / jour d'oxaprozine a été administré par voie orale à des rats femelles pendant 14 jours avant l'accouplement pendant la lactation (LD) 2, ou du jour de la gestation (GD) 15 à LD 2 et les femelles ont été accouplées avec des mâles traités avec 200 mg / kg / jour d'oxaprozine pendant 60 jours avant l'accouplement. L'administration d'oxaprozine a entraîné une non-accouchement et une réduction de l'indice de naissance vivant à 200 mg / kg / jour (1,1 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 1800 mg sur la base d'une comparaison de la surface corporelle).

Allaitement

Résumé des risques

Aucune étude de lactation n'a été menée avec Misaf. On ne sait pas si Misaf est excrété dans le lait maternel. Misaf ne doit être administré aux femmes allaitantes que si cela est clairement indiqué. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour Misaf et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité du Misaf ou de l'état maternel sous-jacent.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Infertilité

Femmes

Sur la base du mécanisme d'action, l'utilisation d'AINS médiés par la prostaglandine, y compris Misaf, peut retarder ou empêcher la rupture des follicules ovariens, qui a été associée à une infertilité réversible chez certaines femmes. Des études animales publiées ont montré que l'administration d'inhibiteurs de synthèse des prostaglandines a le potentiel de perturber la rupture folliculaire médiée par la prostaglandine requise pour l'ovulation. De petites études chez des femmes traitées par des AINS ont également montré un retard réversible dans l'ovulation. Envisagez le retrait des AINS, y compris Misaf, chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui font l'objet d'une enquête sur l'infertilité.

Hommes

Une dégénérescence testiculaire a été observée chez les chiens de beagle traités avec 37,5 mg / kg / jour (0,7 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée en fonction de la surface corporelle) d'oxaprozine pendant 42 jours ou 6 mois

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Misaf chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans n'ont pas été établies. L'efficacité de Misaf pour le traitement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde juvénile (JRA) chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans est étayé par des preuves provenant d'études adéquates et bien contrôlées chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, et est basé sur une extrapolation de l'efficacité démontrée de Misaf chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et de la similitude au cours de la maladie et du mécanisme d'effet du médicament entre ces deux populations de patients. L'utilisation de Misaf chez les patients JRA âgés de 6 à 16 ans est également soutenue par les études pédiatriques suivantes.

Le profil pharmacocinétique et la tolérabilité de l'oxaprozine ont été évalués chez des patients atteints d'ARM par rapport aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde dans une étude pharmacocinétique à doses multiples de 14 jours. La clairance apparente de l'oxaprozine non liée chez les patients atteints de JRA a été réduite par rapport aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, mais cette réduction pourrait être due à des différences de poids corporel. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients pédiatriques de moins de 6 ans. Des événements indésirables ont été rapportés par environ 45% des patients atteints de JRA contre une incidence d'environ 30% d'événements indésirables dans la cohorte des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde adulte. La plupart des événements indésirables étaient liés au tractus gastro-intestinal et étaient légers à modérés.

Dans une étude ouverte de 3 mois, 10 à 20 mg / kg / jour d'oxaprozine ont été administrés à 59 patients atteints de JRA. Des événements indésirables ont été rapportés par 58% des patients atteints de JRA. La plupart de ceux rapportés étaient généralement légers à modérés, tolérés par les patients et n'interféraient pas avec la poursuite du traitement. Les symptômes gastro-intestinaux étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et se sont produits à une incidence plus élevée que celles historiquement observées dans les études contrôlées chez l'adulte. Cinquante-deux patients ont suivi 3 mois de traitement avec une dose quotidienne moyenne de 20 mg / kg. Sur 30 patients qui ont poursuivi le traitement (durée totale du traitement de 19 à 48 semaines), neuf (30%) ont présenté une éruption cutanée sur les zones cutanées exposées au soleil et 5 de ces traitements ont été interrompus. Aucun essai clinique contrôlé avec de l'oxaprozine chez des patients pédiatriques n'a été mené.

Utilisation gériatrique

Les patients âgés, par rapport aux patients plus jeunes, courent un risque accru d'effets indésirables cardiovasculaires, gastro-intestinaux et / ou rénaux graves associés aux AINS. Si le bénéfice escompté pour le patient âgé l'emporte sur ces risques potentiels, commencez à doser à l'extrémité inférieure de la plage de dosage et surveillez les patients pour détecter les effets indésirables.

Aucun ajustement de la dose de Misaf n'est nécessaire chez les personnes âgées, bien que de nombreuses personnes âgées puissent avoir besoin de recevoir une dose réduite en raison du faible poids corporel ou des troubles associés au vieillissement.

Sur le nombre total de sujets évalués dans quatre études cliniques contrôlées contre placebo sur l'oxaprozine, 39% étaient 65 ans et plus et 11% 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue. Bien que certains patients âgés dans des essais cliniques contrôlés aient toléré l'oxaprozine ainsi que les patients plus jeunes, il convient de faire preuve de prudence dans le traitement des personnes âgées.

Misaf est considérablement excrété par le rein, et le risque de réactions toxiques à Misaf peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises dans la sélection des doses et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Événements thrombotiques cardiovasculaires
• Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforation
• Hépatotoxicité
• Hypertension
• Insuffisance cardiaque et œdème
• Toxicité rénale et hyperkaliémie
• Réactions anaphylactiques
• Réactions graves de la peau
• Toxicité hématologique

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données sur les effets indésirables ont été dérivées de patients qui ont reçu Misaf dans des essais cliniques multidoses, contrôlés et en ouvert. Les taux d'événements liés à l'expérience des essais cliniques sont basés sur 2253 patients qui ont pris 1200 à 1800 mg de Misaf par jour dans les essais cliniques. De ce nombre, 1721 ont été traités pendant au moins 1 mois, 971 pendant au moins 3 mois et 366 pendant plus d'un an.

INCIDENCE PLUS GRANDE QUE 1%: Dans les essais cliniques de Misaf ou chez des patients prenant d'autres AINS, les effets indésirables suivants sont survenus à une incidence supérieure à 1%.

Système cardiovasculaire: œdème.

Système digestif: douleurs / détresse abdominales, anorexie, constipation, diarrhée, dyspepsie, flatulences, ulcères gastro-intestinaux (gastriques / duodénaux), saignement / perforation macroscopiques, brûlures d'estomac, élévations des enzymes hépatiques, nausées, vomissements.

Système hématologique: anémie, augmentation du temps de saignement.

Système nerveux: Inhibition du SNC (dépression, sédation, somnolence ou confusion), troubles du sommeil, étourdissements, maux de tête.

Peau et appendices: prurit, éruption cutanée.

Sens spéciaux : acouphènes.

Système urogénital: fonction rénale anormale, dysurie ou fréquence.

INCIDENCE MOINS DE 1%: Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les essais cliniques ou chez des patients prenant d'autres AINS.

Corps dans son ensemble : changements d'appétit, décès, réactions d'hypersensibilité médicamenteuses, y compris anaphylaxie, fièvre, infection, septicémie.

Système cardiovasculaire: arythmie, changements de pression artérielle, insuffisance cardiaque congestive, hypertension, hypotension, infarctus du myocarde, palpitations, tachycardie, syncope, vascularite.

Système digestif: altération du goût, bouche sèche, éructation, œsophagite, gastrite, glossite, hématémèse, jaunisse, anomalies de la fonction hépatique, y compris insuffisance hépatique, stomatite, saignement hémorroïdien ou rectal.

Système hématologique: anémie aplasique, ecchymoses, éosinophilie, anémie hémolytique, lymphadénopathie, mélène, purpura, thrombocytopénie, leucopénie.

Système métabolique: hyperglycémie, changements de poids.

Système nerveux: anxiété, asthénie, coma, convulsions, anomalies de rêve, somnolence, hallucinations, insomnie, malaise, méningite, nervosité, paresthésie, tremblements, vertiges, faiblesse.

Système respiratoire: asthme, dyspnée, infections pulmonaires, pneumonie, sinusite, symptômes d'infection des voies respiratoires supérieures, dépression respiratoire.

Peau: alopécie, œdème de Quincke, urticaire, photosensibilité, sueur.

Sens spéciaux : vision trouble, conjonctivite, diminution auditive.

Urogénital: cystite, hématurie, augmentation du flux menstruel, oligurie / polyurie, protéinurie, insuffisance rénale, diminution du flux menstruel.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Misaf. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Corps dans son ensemble : maladie sérique.

Système digestif: hépatite, pancréatite.

Système hématologique: agranulocytose, pancytopénie.

Peau: pseudoporphyrie, dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Urogénital: néphrite interstitielle aiguë, syndrome néphrotique, insuffisance rénale aiguë.

Les symptômes après des surdosages d'AINS aigus ont généralement été limités à la léthargie, à la somnolence, aux nausées, aux vomissements et aux douleurs épigastriques, qui ont été généralement réversibles avec des soins de soutien. Des saignements gastro-intestinaux se sont produits. L'hypertension, l'insuffisance rénale aiguë, la dépression respiratoire et le coma se sont produits, mais étaient rares.

Gérez les patients avec des soins symptomatiques et de soutien après une surdosage d'AINS. Il n'y a pas d'antidotes spécifiques. Considérez les vomissements et / ou le charbon activé (60 à 100 grammes chez l'adulte, 1 à 2 grammes par kg de poids corporel chez les patients pédiatriques) et / ou cathartique osmotique chez les patients symptomatiques observés dans les quatre heures suivant l'ingestion ou chez les patients présentant une surdose importante (5 à 10 fois la posologie recommandée). La diurèse forcée, l'alcalinisation de l'urine, l'hémodialyse ou l'hémoperfusion peuvent ne pas être utiles en raison d'une forte liaison protéique.

Pour plus d'informations sur le traitement des surdosages, contactez un centre anti-poison (1-800-222-1222).

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Dans les études de proportionnalité de la dose utilisant des doses de 600, 1200 et 1800 mg, la pharmacocinétique de l'oxaprozine chez des sujets sains a démontré une cinétique non linéaire du médicament total et non lié dans des directions opposées, c'est-à-dire., augmentation liée à l'exposition à la dose de la clairance du médicament total et diminution de la clairance du médicament non lié. La diminution de la clairance du médicament non lié était principalement liée à une diminution du volume de distribution du médicament non lié et non à une augmentation de la demi-vie d'élimination. Ce phénomène est considéré comme ayant un impact minimal sur l'accumulation de médicaments lors de doses multiples. Les paramètres pharmacocinétiques de l'oxaprozine chez les sujets sains recevant une dose unique ou plusieurs doses une fois par jour de 1200 mg sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques de l'oxaprozine [moyenne (% CV)] (1200 mg)

Absorption

Misaf est absorbé à 95% après administration orale. Les aliments peuvent réduire le taux d'absorption de l'oxaprozine, mais le degré d'absorption est inchangé. Les antiacides n'affectent pas de manière significative l'étendue et le taux d'absorption du Misaf.

Distribution

Le volume apparent de distribution (Vd / F) de l'oxaprozine totale est d'environ 11 à 17 L / 70 kg. L'oxaprozine est liée à 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Aux concentrations de médicaments thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques de l'oxaprozine est saturable, ce qui entraîne une proportion plus élevée du médicament libre à mesure que la concentration totale du médicament augmente. Avec l'augmentation des doses uniques ou après plusieurs doses unicanémiques, le volume apparent de distribution et de clairance du médicament total a augmenté, tandis que celui du médicament non lié a diminué en raison des effets de la liaison aux protéines non linéaires.

L'oxaprozine pénètre dans les tissus synoviaux des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avec des concentrations d'oxaprozine 2 fois et 3 fois supérieures à celles du plasma et du liquide synovial, respectivement. L'oxaprozine devrait être excrétée dans le lait maternel en fonction de ses propriétés physico-chimiques; cependant, la quantité d'oxaprozine excrétée dans le lait maternel n'a pas été évaluée.

Élimination

Métabolisme

Plusieurs métabolites de l'oxaprozine ont été identifiés dans l'urine humaine ou les excréments.

L'oxaprozine est principalement métabolisée dans le foie, à la fois par oxydation microsomale (65%) et par conjugaison d'acide glucuronique (35%). L'ester et le glucuronide d'éther sont les principaux métabolites conjugués de l'oxaprozine. Lors de l'administration chronique, les métabolites ne s'accumulent pas dans le plasma des patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations des métabolites dans le plasma sont très faibles.

Les métabolites de l'oxaprozine n'ont pas d'activité pharmacologique importante. Les principaux métabolites conjugués à l'ester et à l'éther glucuroconjugués ont été évalués avec l'oxaprozine dans des études de liaison aux récepteurs et des modèles animaux in vivo et n'ont démontré aucune activité. Une petite quantité (<5%) de métabolites phénoliques actifs est produite, mais la contribution à l'activité globale est limitée.

Excrétion

Environ 5% de la dose d'oxaprozine est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Soixante-cinq pour cent (65%) de la dose sont excrétés dans l'urine et 35% dans les fèces sous forme de métabolites. L'excrétion biliaire d'oxaprozine inchangée est une voie mineure et le recyclage entérohépatique de l'oxaprozine est insignifiant. Lors d'un dosage chronique, la demi-vie d'accumulation est d'environ 22 heures. La demi-vie d'élimination est d'environ le double de la demi-vie d'accumulation due à une liaison accrue et à une clairance réduite à des concentrations plus faibles.