Daliresp (Oral)

Daliresp

Formes Posologiques Et Dosages

• Les comprimés DALIRESP 250 mcg sont blancs à blanc cassé, ronds, en relief avec " D " d'un côté et “250” de l'autre côté
• Les comprimés DALIRESP 500 mcg sont blancs à blanc cassé, ronds, en relief avec " D "d'un côté et" 500 " de l'autre côté

DALIRESP 250 mcg est fourni en blanc à blanc cassé, rond comprimés, en relief avec “D “d'un côté et” 250 " de l'autre côté.

DALIRESP 250 mcg les comprimés sont disponibles:

Plaque thermoformée 28: NDC 0310-0088-28
Dose unitaire 2 x 10: NDC 0310-0088-39

DALIRESP 500 mcg est fourni en blanc à blanc cassé, rond comprimés, en relief avec “D “d'un côté et” 500 " de l'autre côté.

DALIRESP 500 mcg les comprimés sont disponibles:

Bouteilles de 30: NDC 0310-0095-30
Bouteilles de 90: NDC 0310-0095-90
Dose unitaire 2 x 10: NDC 0310-0095-39

Stockage Et Manutention

Conserver les comprimés DALIRESP à 20° - 25°C (68° - 77 ° F), excursions autorisées à 15 ° - 30°C (59° - 86°F)..

Distribué par: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Révisé: Janvier 2018

DALIRESP® est indiqué comme traitement pour réduire le risque des exacerbations de la MPOC chez les patients atteints de MPOC sévère associée à une maladie chronique bronchite et antécédents d'exacerbations.

Les Limites D'Utilisation

DALIRESP n'est pas un bronchodilatateur et n'est pas indiqué pour le soulagement de bronchospasme aigu. DALIRESP 250 mcg est une dose initiale, pour les 4 premières semaines de traitement seulement et n'est pas la dose efficace (thérapeutique).

La dose d'entretien de DALIRESP est de 500 microgrammes (mcg) comprimé par jour, avec ou sans nourriture.

Commencer le traitement avec une dose de DALIRESP 250 mcg une fois tous les jours pendant 4 semaines et augmentant à DALIRESP 500 mcg une fois par jour par la suite mai réduire le taux d'arrêt du traitement chez certains patients. Cependant, 250 mcg par jour n'est pas la dose efficace (thérapeutique).

L'utilisation de DALIRESP est contre-indiquée dans les cas suivants condition:

Modérée à sévère, d'insuffisance hépatique (Child-Pugh B ou C).

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Traitement Du Bronchospasme Aigu

DALIRESP n'est pas un bronchodilatateur et ne doit pas être utilisé pour le soulagement du bronchospasme aigu.

Événements Psychiatriques Y Compris Suicidalité

Le traitement par DALIRESP est associé à une augmentation de effets indésirables psychiatriques. Dans 8 essais cliniques contrôlés 5.9% (263) de les patients traités par DALIRESP 500 mcg ont rapporté quotidiennement des effets indésirables psychiatriques comparé à 3.3% (137) traités par placebo. Le plus souvent rapporté les effets indésirables psychiatriques étaient l'insomnie, l'anxiété et la dépression qui étaient rapporté à des taux plus élevés chez les personnes traitées avec DALIRESP 500 mcg par jour (2.4%, 1.4%, et 1.2% pour DALIRESP contre 1.0%, 0.9%, et 0.9% pour le placebo, respectivement) . Cas de pensées suicidaires et de comportement, y compris le suicide terminé, ont été observés dans les essais cliniques. Trois les patients ont présenté des effets indésirables liés au suicide (un suicide terminé et deux tentatives de suicide) tout en recevant DALIRESP par rapport à un patient (idées suicidaires) qui ont reçu un placebo. Un patient s'est suicidé pendant recevant DALIRESP dans L'essai 9, qui a évalué le effet de l'ajout de roflumilast à une combinaison à dose fixe (FDC) D'ICS/LABA sur taux d'exacerbations chez les patients atteints de BPCO sur 1 an de traitement. Les cas de des idées et des comportements suicidaires, y compris un suicide terminé, ont été observés dans le contexte post-commercialisation chez des patients avec ou sans antécédents de dépression

Avant D'utiliser DALIRESP chez les patients ayant des antécédents de dépression et / ou pensées suicidaires ou comportement, les prescripteurs doivent soigneusement évaluer les risques et les avantages du traitement par DALIRESP chez ces patients. Patients, leur famille et des soignants doivent être informés de la nécessité d'être vigilant l'apparition ou l'aggravation de l'insomnie, l'anxiété, la dépression, les pensées suicidaires ou d'autres changements d'humeur, et si de tels changements se produisent pour contacter leurs soins de santé Fournisseur. Les prescripteurs doivent évaluer soigneusement les risques et les avantages de poursuite du traitement par DALIRESP si de tels événements se produisent.

La Baisse Du Poids

La perte de poids était un effet indésirable fréquent dans DALIRESP essais cliniques et a été rapporté dans 7.5% (331) des patients traités par DALIRESP 500 mcg une fois par jour comparé à 2.1% (89) traités par placebo. En plus d'être signalés comme des effets indésirables, le poids était évaluation prospective dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés contre placebo d'une durée d'un an durée. Dans ces études, 20% des patients recevant roflumilast ont présenté perte de poids modérée (définie comme comprise entre 5 et 10% du poids corporel) par rapport à 7% des patients ayant reçu un placebo. En outre, 7% des patients qui ont reçu roflumilast comparé à 2% des patients recevant le placebo ont présenté des (>10% de poids corporel) perte de poids. Pendant le suivi après l'arrêt du traitement, la majorité des patients ayant perdu du poids ont retrouvé une partie du poids qu'ils avaient perdu lors de la réception DALIRESP. Les Patients traités par DALIRESP doivent avoir leur poids surveillé régulièrement. Si le poids est inexpliqué ou cliniquement significatif perte de poids se produit, la perte de poids doit être évaluée et l'arrêt de DALIRESP doit être considéré comme

Interactions Médicamenteuses

Une étape majeure dans le métabolisme du roflumilaste est la n-oxydation de roflumilast à roflumilast N-oxyde par CYP3A4 et CYP1A2. Administration de l'inducteur enzymatique du cytochrome P450 la rifampicine a entraîné une réduction de l'exposition, ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité thérapeutique de DALIRESP. Par conséquent, l'utilisation d'inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (par exemple, la rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) avec DALIRESP n'est pas recommandé.

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Conseillez au patient de lire le patient approuvé PAR LA FDA étiqueter (Guide De Médicament).

Bronchospasme

DALIRESP n'est pas un bronchodilatateur et ne doit pas être utilisé pour le soulagement immédiat des problèmes respiratoires (c.-à-d., comme médicament de secours).

Événements Psychiatriques Y Compris Suicidalité

Le traitement par DALIRESP est associé à une augmentation de effets indésirables psychiatriques. Des cas d'idées suicidaires et de comportement, y compris le suicide terminé, ont été observés dans le contexte post-commercialisation chez les patients avec ou sans antécédents de dépression. Les risques et les avantages de traitement par DALIRESP chez les patients ayant des antécédents de dépression et/ou les pensées ou comportements suicidaires doivent être soigneusement pris en compte. Conseiller les patients, les soignants, et les familles à être attentif à l'apparition ou l'aggravation de l'insomnie, de l'anxiété, la dépression, pensées suicidaires ou autres changements d'humeur, et si de tels changements se produisent pour contacter leur fournisseur de soins de santé afin que les risques et les avantages de la poursuite du traitement par DALIRESP peut être envisagée

La Baisse Du Poids

La perte de poids était un effet indésirable fréquent dans DALIRESP les essais cliniques. Pendant le suivi après l'arrêt du traitement, la majorité des patients ayant une perte de poids ont retrouvé une partie du poids qu'ils avaient perdu lors de la réception DALIRESP. Conseiller aux patients traités par DALIRESP de faire surveiller leur poids régulièrement. Si une perte de poids inexpliquée se produit, les patients doivent informer leur fournisseur de soins de santé afin que la perte de poids peut être évaluée, comme l'arrêt du traitement par DALIRESP peut devoir être envisagé.

Interactions Médicamenteuses

L'utilisation d'inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 a entraîné une réduction de l'exposition pouvant entraîner une diminution de l'efficacité thérapeutique de DALIRESP. L'utilisation d'inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (par exemple, la rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) avec DALIRESP n'est pas recommandé.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Des études à Long terme ont été menées chez des hamsters et des souris avec roflumilast pour évaluer son potentiel cancérigène. En 2 ans de gavage oral les études de carcinogénicité, le traitement par roflumilast ont abouti à, augmentations statistiquement significatives de l'incidence de indifférenciés carcinomes de l'épithélium nasal chez les hamsters à ≥8 mg / kg / jour (environ 11 fois la MRHD basée sur les ASC additionnées du roflumilast et de ses métabolites). Le la tumorigénicité du roflumilast semble être attribuée à un métabolite réactif de 4-amino-3,5-dichloropyridine N-oxyde (ADCP N-oxyde). Aucune preuve de une tumorigénicité a été observée chez la souris à des doses orales de roflumilast allant jusqu'à 12 et 18 mg/kg/jour chez les femelles et les mâles, respectivement (environ 10 et 15 fois la MRHD, respectivement, basé sur les ASC sommées du roflumilast et de ses métabolites)

Roflumilast testé positif chez une souris in vivo test de micronoyaux, mais négatif dans les tests suivants: test D'Ames pour mutation génétique bactérienne, test d'aberration chromosomique in vitro chez l'homme lymphocytes, test HPRT in vitro avec cellules V79, test de micronoyaux in vitro avec des cellules V79, analyse de formation D'adduit D'ADN dans la muqueuse nasale, le foie et les testicules de rat, et test d'aberration chromosomique de la moelle osseuse de souris in vivo. Le N-oxyde de Roflumilast a été négatif dans le test D'Ames et le test de micronoyaux in vitro avec des cellules V79.

Dans une étude de spermatogenèse humaine, roflumilast 500 mcg avait aucun effet sur les paramètres du sperme ou les hormones de reproduction pendant les 3 mois la période de traitement et 3 mois hors période de traitement. Dans une fertilité étude, roflumilast a diminué les taux de fertilité chez les rats mâles à 1.8 mg/kg/jour (environ 29 fois la MRHD sur une base mg / m2). Les rats mâles ont également montré une augmentation de l'incidence de l'atrophie tubulaire, la dégénérescence des testicules et granulome spermiogène dans les épididymides. Aucun effet sur le taux de fécondité des rats ou la morphologie des organes reproducteurs mâles a été observée à 0.6 mg/kg/jour (environ 10 fois la MRHD sur une base mg / m2). Dans une étude sur la fertilité féminine, aucun effet sur la fertilité a été observée jusqu'à la dose de roflumilast la plus élevée de 1.5 mg/kg/jour en rats (environ 24 fois la MRHD sur une base mg / m2)

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Résumé Des Risques

Il n'y a pas d'études cliniques randomisées de DALIRESP dans les femmes enceintes. Dans les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal, DALIRESP a été administré pour les rats gravides et les lapins pendant la période d'organogenèse produit pas de fœtus anomalies structurelles. La dose la plus élevée de DALIRESP dans ces études était environ 30 et 26 fois, respectivement, la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD). DALIRESP a induit une perte de postimplantation chez le rat à des doses supérieures ou égale à environ 10 fois la MRHD. Mortinaissance induite par DALIRESP et diminution de la viabilité des petits chez la souris à des doses correspondant à environ 16 et 49 fois, respectivement, le MRHD. DALIRESP a été montré pour affecter négativement pup développement post-natal lorsque les barrages ont été traités avec le médicament pendant périodes de grossesse et d'allaitement chez la souris à des doses correspondant à 49 fois le MRHD (voir Données).

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Aux États-Unis général population, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et les fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues sont de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Considérations Cliniques

Le Travail Et L'Accompagnement

DALIRESP ne doit pas être utilisé pendant le travail et l'accouchement. Il n'y a pas d'études humaines qui ont étudié les effets de DALIRESP sur travail prématuré ou travail à terme, cependant, des études animales ont montré que DALIRESP perturbé le processus de travail et de livraison chez la souris.

Données

Les Données Sur Les Animaux

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, les rats gravides ont été dosé par voie orale pendant la période d'organogenèse avec jusqu'à 1,8 mg / kg / jour DALIRESP (environ 30 fois la MRHD sur une base AUC). Aucune preuve de structure des anomalies ou des effets sur les taux de survie ont été observés. DALIRESP n'a pas affecter le développement embryo-fœtal à environ 3 fois la MRHD (sur une base mg / m2 à une dose orale maternelle de 0,2 mg / kg / jour).

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryo-fœtal, des rats ont reçu par voie orale JUSQU'à 1,8 mg/kg/jour de DALIRESP pendant 10 semaines et les femelles pendant deux semaines avant l'appariement et tout au long de la période d'organogenèse. DALIRESP induit une perte pré-et post-implantation à des doses supérieures ou égales à environ 10 fois la MRHD (sur une base mg / m2 aux doses orales maternelles supérieur ou égal à 0,6 mg / kg / jour). DALIRESP n'a pas causé de foetus anomalies structurelles à des expositions jusqu'à environ 29 fois la MRHD (on une base D'ASC aux doses orales maternelles jusqu'à 1,8 mg/kg/jour).

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez le lapin, a été administré par voie orale avec 0,8 mg/kg/jour DALIRESP pendant la période de l'organogenèse. DALIRESP n'a pas causé d'anomalies structurelles fœtales lors des expositions environ 26 fois la MRHD (sur une base mg / m2 à des doses orales maternelles de 0,8 mg/kg/jour).

Dans les études de développement pré et postnatales chez la souris, les mères ont reçu par voie orale JUSQU'à 12 mg/kg/jour de DALIRESP pendant la période de l'organogenèse et l'allaitement. DALIRESP induit une mortinaissance et une diminution de la viabilité des petits à des doses correspondant à environ 16 et 49 fois, respectivement, le MRHD (en mg / m2 aux doses maternelles >2 mg / kg / jour et 6 mg / kg / jour, respectivement). DALIRESP induit un retard d'accouchement chez des souris gravides à des doses supérieur ou égal à environ 16 fois la MRHD (sur une base mg/m2 à des doses maternelles >2 mg/kg/jour). DALIRESP a diminué les fréquences d'élevage des petits à environ 49 fois la MRHD (sur une base mg / m2 à une dose maternelle de 6 mg/kg/jour) pendant la grossesse et l'allaitement. DALIRESP a également diminué la survie et réflexe de préhension des membres antérieurs et détachement retardé du pinna chez les petits de souris à environ 97 fois la MRHD (sur une base mg / m2 à une dose maternelle de 12 mg/kg/jour)

Lactation

Résumé Des Risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de DALIRESP dans le lait humain, les effets sur le nourrisson allaité, ou les effets sur la production de lait.

Roflumilast et/ou ses métabolites sont excrétés dans le le lait de rates allaitantes. Excrétion du roflumilast et / ou de ses métabolites dans le lait humain est probable. DALIRESP ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent.

Données

Les Données Sur Les Animaux

Concentrations mesurées de Roflumilast et / ou de ses métabolites 8 heures après une dose orale de 1 mg/kg administrée à des rats allaitants étaient 0,32 et 0,02 mcg / G dans le lait et le foie de chiot, respectivement.

Utilisation Pédiatrique

La BPCO ne survient normalement pas chez les enfants. La sécurité et la L'efficacité de DALIRESP chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

Utilisation Gériatrique

Sur les 4438 sujets de BPCO exposés au DALIRESP jusqu'à 12 mois dans 8 essais cliniques contrôlés, 2022 étaient âgés de plus de 65 ans et 471 étaient âgés de plus de 75 ans. Aucune différence globale en matière de sécurité ou d'efficacité ont été observés entre ces sujets et des sujets plus jeunes et d'autres ont été rapportés l'expérience clinique n'a pas identifié de différences entre les réponses patients âgés et plus jeunes, mais plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclu. Sur la base des données disponibles pour roflumilast, aucun ajustement de la posologie chez les patients gériatriques est justifiée.

Insuffisance Hépatique

Roflumilast 250 mcg une fois par jour pendant 14 jours a été étudié dans sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée classés comme Child-Pugh A et B (8 sujets dans chaque groupe). Les AUC de roflumilast et roflumilast N-oxyde ont été augmentés de 51% et 24%, respectivement, chez les sujets de Child-Pugh A et de 92% et 41%, respectivement, chez les sujets Child-Pugh B, par rapport à sujets sains appariés selon l'âge, le poids et le sexe. La Cmax de roflumilast et roflumilast N-oxyde ont été augmentés de 3% et 26%, respectivement dans Child-Pugh A et de 26% et 40%, respectivement chez les sujets de Child-Pugh B, en comparaison pour les sujets sains. DALIRESP 500 mcg n'a pas été étudié dans patients avec facultés affaiblies. Les cliniciens devraient tenir compte du rapport risques-avantages de l'administration DALIRESP aux patients qui ont une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). DALIRESP est non recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C)

Insuffisance Rénale

Chez douze sujets présentant une insuffisance rénale sévère administré une dose unique de 500 mcg de roflumilast, L'ASC de roflumilast et les N-oxydes de roflumilast ont été diminués de 21% et 7%, respectivement, et la Cmax a été réduction de 16% et 12%, respectivement. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale.

Une étape majeure dans le métabolisme du roflumilaste est la n-oxydation de roflumilast à roflumilast N-oxyde par CYP3A4 et CYP1A2. Administration de l'inducteur enzymatique du cytochrome P450 la rifampicine a entraîné une réduction de l'exposition, ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité thérapeutique de DALIRESP. Par conséquent, l'utilisation d'inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (par exemple, la rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) avec DALIRESP n'est pas recommandé.

Résumé Des Risques

Il n'y a pas d'études cliniques randomisées de DALIRESP dans les femmes enceintes. Dans les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal, DALIRESP a été administré pour les rats gravides et les lapins pendant la période d'organogenèse produit pas de fœtus anomalies structurelles. La dose la plus élevée de DALIRESP dans ces études était environ 30 et 26 fois, respectivement, la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD). DALIRESP a induit une perte de postimplantation chez le rat à des doses supérieures ou égale à environ 10 fois la MRHD. Mortinaissance induite par DALIRESP et diminution de la viabilité des petits chez la souris à des doses correspondant à environ 16 et 49 fois, respectivement, le MRHD. DALIRESP a été montré pour affecter négativement pup développement post-natal lorsque les barrages ont été traités avec le médicament pendant périodes de grossesse et d'allaitement chez la souris à des doses correspondant à 49 fois le MRHD (voir Données).

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Aux États-Unis général population, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et les fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues sont de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Considérations Cliniques

Le Travail Et L'Accompagnement

DALIRESP ne doit pas être utilisé pendant le travail et l'accouchement. Il n'y a pas d'études humaines qui ont étudié les effets de DALIRESP sur travail prématuré ou travail à terme, cependant, des études animales ont montré que DALIRESP perturbé le processus de travail et de livraison chez la souris.

Données

Les Données Sur Les Animaux

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, les rats gravides ont été dosé par voie orale pendant la période d'organogenèse avec jusqu'à 1,8 mg / kg / jour DALIRESP (environ 30 fois la MRHD sur une base AUC). Aucune preuve de structure des anomalies ou des effets sur les taux de survie ont été observés. DALIRESP n'a pas affecter le développement embryo-fœtal à environ 3 fois la MRHD (sur une base mg / m2 à une dose orale maternelle de 0,2 mg / kg / jour).

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryo-fœtal, des rats ont reçu par voie orale JUSQU'à 1,8 mg/kg/jour de DALIRESP pendant 10 semaines et les femelles pendant deux semaines avant l'appariement et tout au long de la période d'organogenèse. DALIRESP induit une perte pré-et post-implantation à des doses supérieures ou égales à environ 10 fois la MRHD (sur une base mg / m2 aux doses orales maternelles supérieur ou égal à 0,6 mg / kg / jour). DALIRESP n'a pas causé de foetus anomalies structurelles à des expositions jusqu'à environ 29 fois la MRHD (on une base D'ASC aux doses orales maternelles jusqu'à 1,8 mg/kg/jour).

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez le lapin, a été administré par voie orale avec 0,8 mg/kg/jour DALIRESP pendant la période de l'organogenèse. DALIRESP n'a pas causé d'anomalies structurelles fœtales lors des expositions environ 26 fois la MRHD (sur une base mg / m2 à des doses orales maternelles de 0,8 mg/kg/jour).

Dans les études de développement pré et postnatales chez la souris, les mères ont reçu par voie orale JUSQU'à 12 mg/kg/jour de DALIRESP pendant la période de l'organogenèse et l'allaitement. DALIRESP induit une mortinaissance et une diminution de la viabilité des petits à des doses correspondant à environ 16 et 49 fois, respectivement, le MRHD (en mg / m2 aux doses maternelles >2 mg / kg / jour et 6 mg / kg / jour, respectivement). DALIRESP induit un retard d'accouchement chez des souris gravides à des doses supérieur ou égal à environ 16 fois la MRHD (sur une base mg/m2 à des doses maternelles >2 mg/kg/jour). DALIRESP a diminué les fréquences d'élevage des petits à environ 49 fois la MRHD (sur une base mg / m2 à une dose maternelle de 6 mg/kg/jour) pendant la grossesse et l'allaitement. DALIRESP a également diminué la survie et réflexe de préhension des membres antérieurs et détachement retardé du pinna chez les petits de souris à environ 97 fois la MRHD (sur une base mg / m2 à une dose maternelle de 12 mg/kg/jour)

Les effets indésirables suivants sont décrits dans détail dans d'autres sections:

• Événements Psychiatriques Y Compris Suicidalité
• La Baisse Du Poids

Effets Indésirables Dans Les Études Cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous largement des conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données de sécurité décrites ci dessous reflètent une exposition de 4438 patients à DALIRESP 500 mcg une fois par jour en quatre 1 an contrôlé par placebo essais, deux essais contrôlés par placebo de 6 mois et deux médicaments complémentaires de 6 mois essai. Dans ces essais, 3136 et 1232 BPCO les patients ont été exposés à DALIRESP 500 mcg une fois par jour pendant 6 mois et 1 an, respectivement.

La population avait un âge médian de 64 ans (fourchette 40-91), 73% étaient des hommes, 92,9% étaient de race blanche et avaient une MPOC avec une moyenne de volume expiratoire forcé pré-bronchodilatateur en une seconde (FEV₁) de 8,9 à 89.1% de la valeur prédite. Dans ces essais, 68,5% des patients traités par DALIRESP a rapporté un effet indésirable par rapport à 65,3% traités par placebo.

La proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison l'effet indésirable était de 14,8% chez les patients traités par Dalirespt et de 9,9% chez les patients traités par placebo patients. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont conduit à l'arrêt de l' DALIRESP étaient la diarrhée (2,4%) et la nausée (1,6%).

Effets indésirables graves, même pris en compte liés à la drogue ou non par les enquêteurs, qui se sont produits plus fréquemment dans Les patients traités par DALIRESP comprennent la diarrhée, la fibrillation auriculaire, le cancer du poumon, cancer de la prostate, pancréatite aiguë et insuffisance rénale aiguë.

Le tableau 1 résume les effets indésirables signalés par ≥2% des patients du groupe DALIRESP dans 8 cliniques contrôlées de BPCO essai.

Tableau 1: Effets indésirables rapportés par ≥2% de Patients traités par DALIRESP 500 mcg par jour et plus que le Placebo

Effets indésirables survenus dans le groupe DALIRESP à une fréquence de 1 à 2% où les taux dépassaient ceux dans le groupe placebo comprennent:

Troubles gastro-intestinaux - les douleurs abdominales, dyspepsie, gastrite, vomissements

Infections et infestations - la rhinite, la sinusite, infection des voies urinaires

Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif - les spasmes musculaires

Troubles du système nerveux - tremblement

Troubles psychiatriques - l'anxiété, la dépression

Le profil d'innocuité de roflumilast rapporté au cours de L'essai 9 était conforme aux principales études pivots.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés les signalements spontanés de DALIRESP reçus dans le monde entier et n'ont pas été répertoriés ailleurs. Ces effets indésirables ont été choisis en raison d'une combinaison de gravité, de fréquence de signalement ou de lien causal potentiel avec DALIRESP. Parce que ces effets indésirables ont été signalés volontairement par un population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence ou établir une relation causale avec L'exposition au DALIRESP: hypersensibilité réactions (y compris œdème de Quincke, urticaire et éruption cutanée), gynécomastie.

L'Expérience Humaine

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études cliniques avec DALIRESP. Au cours des études de Phase I de DALIRESP, les symptômes suivants ont été observés à un taux accru après une dose orale unique de 2500 mcg et un dose unique de 5000 mcg: maux de tête, troubles gastro-intestinaux, vertiges, palpitations, étourdissements, moite et hypotension artérielle.

Prise En Charge Du Surdosage

En cas de surdosage, les patients doivent rechercher immédiatement de l'aide médicale. Des soins médicaux de soutien appropriés devraient être fournis. Depuis roflumilast est fortement lié aux protéines, l'hémodialyse n'est pas susceptible d'être un méthode efficace de retrait des médicaments. On ne sait pas si roflumilast est dialysable par dialyse péritonéale.

Chez les patients atteints de BPCO, traitement de 4 semaines par DALIRESP 500 mcg par voie orale une fois par jour, les neutrophiles et les éosinophiles des expectorations ont été réduits de 31% et de 42%, respectivement. Dans une étude pharmacodynamique chez des volontaires sains, DALIRESP 500 mcg une fois par jour réduit le nombre total de cellules, neutrophiles et éosinophiles trouvés dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire suivant lipopolysaccharide (LPS) défi par 35%, 38% et 73%, respectivement. Le la signification clinique de ces résultats est inconnue.

Absorption

La biodisponibilité absolue du roflumilast après une 500 mcg dose orale est d'environ 80%. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l' roflumilast se produisent généralement environ une heure après l'administration (allant de 0.5 à 2 heures) à jeun tandis que les concentrations maximales de type plateau le métabolite N-oxyde est atteint en environ huit heures (allant de 4 à 13 heures). La nourriture n'a aucun effet sur l'absorption totale de drogue, mais retarde le temps à concentration maximale (Tmax) de roflumilast d'une heure et réduit la Cmax de environ 40%, cependant, Cmax et Tmax de roflumilast N-oxyde sont pas affectée. Une étude in vitro a montré que roflumilast et roflumilast N-oxyde n'a pas inhibé le transporteur P-gp

Distribution

Liaison aux protéines plasmatiques du roflumilast et de son N-oxyde le métabolite est approximativement 99% et 97%, respectivement. Volume de distribution pour une dose unique de 500 µg roflumilast est d'environ 2,9 L/kg. Études chez le rat avec le roflumilast radiomarqué indique une faible pénétration dans le cerveau sanguin obstacle.

Métabolisme

Le Roflumilast est largement métabolisé via la Phase I (cytochrome P450) et des réactions de phase II (conjugaison). Le métabolite N-oxyde est le seul métabolite majeur observé dans le plasma humain. Ainsi, le roflumilast et le roflumilast N-oxyde représentent la majorité (87,5%) du total dose administrée dans le plasma. Dans l'urine, le roflumilast n'était pas détectable pendant le N-oxyde de roflumilast n'était qu'un métabolite à l'état de traces (moins de 1%). Autre métabolites conjugués tels que le glucuronide de N-oxyde de roflumilast et 4-amino-3,5-dichloropyridine N-oxyde ont été détectés dans l'urine.

Alors que roflumilast est trois fois plus puissant que roflumilast N-oxyde à l'inhibition de L'enzyme PDE4 in vitro, L'ASC plasmatique de roflumilast N-oxyde en moyenne est environ 10 fois plus grande que l'ASC plasmatique de roflumilast.

Études In vitro et interaction médicamenteuse clinique des études suggèrent que la biotransformation du roflumilast en son N-oxyde le métabolite est médié par les CYP1A2 et 3A4. Basé sur d'autres résultats in vitro dans microsomes hépatiques humains, concentrations plasmatiques thérapeutiques de roflumilast et roflumilast N-oxyde ne pas inhiber CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 ou 4A9 / 11. Par conséquent, il existe une faible probabilité d'interactions pertinentes avec des substances métabolisées par ces enzymes P450. En outre, des études in vitro n'a démontré aucune induction du CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4/5 et seulement un faible induction du CYP2B6 par le roflumilast.

Élimination

La clairance plasmatique après intraveineuse à court terme la perfusion de roflumilast est en moyenne d'environ 9,6 L / h. Après une dose orale, demi-vie plasmatique médiane effective du roflumilaste et de son métabolite N-oxyde environ 17 et 30 heures, respectivement. État d'équilibre plasmatique les concentrations de roflumilast et de son métabolite N-oxyde sont atteintes après environ 4 jours pour le roflumilast et 6 jours pour le roflumilast N-oxide suivant une seule prise quotidienne. Après administration intraveineuse ou orale de radiomarqué roflumilast, environ 70% de la radioactivité a été récupéré dans le urine.

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