Libertek

La thérapie de soutien au traitement de la MPOC à forte fuite (l'expiration accélérée post-bronchage pour la première seconde (OFV1) doit être inférieure à 50% de l'indicateur approprié calculé) chez les patients adultes présentant des exacerbations fréquentes dans l'histoire.

À l'intérieur.

Libertek est prescrit en comprimés 0,5 mg une fois par jour. Les pilules doivent être arrosées et prises quotidiennement en même temps, quelle que soit leur consommation.

Pour obtenir un effet thérapeutique, un traitement peut être nécessaire en quelques semaines. Il existe des études cliniques sur la durée du médicament Libertek jusqu'à un an.

La correction de la dose en fonction de l'âge du patient (plus de 65 ans) n'est pas requise.

Les données cliniques sur l'utilisation de Libertek chez les patients présentant une insuffisance hépatique de classe A selon la classification Child Pu sont insuffisantes pour recommander une correction de la dose, de sorte que le médicament doit être utilisé avec prudence dans le traitement de ces patients.

Les patients patients n'ont pas besoin de correction de la dose.

hypersensibilité au corflumilast ou à tout autre composant du médicament;

forme modérée ou sévère d'insuffisance hépatique (classe B et C selon la classification Child-Pew);

âge jusqu'à 18 ans (efficacité et sécurité non établies);

grossesse et allaitement;

en raison du manque d'expérience d'application suffisante: maladies graves d'immunodéficience (infection à VIH, sclérose en plaques, lupus rouge systémique, leucoencéphalopathie multifocale progressive et autres), maladies infectieuses aiguës graves (telles que tuberculose ou hépatite aiguë), cancer (sauf pour le carcinome basocellulaire , type de cancer de la peau en croissance lente), classe chronique

en raison du manque d'expérience suffisante: traitement avec des médicaments immunosuppresseurs (tels que le méthotrexate, l'azatioprine, l'inflicsimab, l'éthanorcept, ainsi que chez les personnes recevant un traitement de soutien SCS oral permanent);

maladies héréditaires rares telles que l'intolérance au galactose, le déficit en lactase ou la malabsorption du glucose-galactose;

dépression associée à l'émergence d'une pensée et d'un comportement suicidaires.

Avec prudence : troubles mentaux dans l'histoire; traitement avec l'inhibiteur de l'inhibition du cytochrome CYP1A2 fluvoxamine ou deux inhibiteurs de l'énoxacine CYP3A4 / 1A2 et de la ciméthidine. Forme légère d'insuffisance hépatique (classe A selon la classification Child Pugh).

Les plaintes les plus fréquentes sont la diarrhée (5,9%), la perte de poids (3,4%), les nausées (2,9%), les douleurs abdominales (1,9%) et les maux de tête (1,7%). La plupart de ces effets indésirables sont légers ou modérés. Ces réactions secondaires se produisent principalement pendant les premières semaines de traitement et dans la plupart des cas disparaissent à mesure que le traitement se poursuit.

Les effets secondaires sont classés en fonction de la fréquence d'occurrence: la plus fréquente (≥1 / 10); fréquent (≥1 / 100, <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000, <1/1000); rare (≥1 / 1000, <1/10000); très rare (<01/1/101010.

Du côté du système immunitaire : peu fréquent - hypersensibilité; œdème angioneurotique rare.

Du système endocrinien: rare - gynécomastie.

Du côté du métabolisme et de la nutrition: fréquent - une diminution du poids corporel, une diminution de l'appétit.

Troubles mentaux : fréquent - insomnie; peu fréquent - anxiété; rare - nervosité, dépression. Lors de la conduite d'essais cliniques, des rapports de rares cas de pensée et de comportement suicidaires ont été reçus (y compris h. suicide terminé). Les patients doivent être informés de la nécessité d'informer leur médecin de toutes les manifestations de la pensée suicidaire.

Du côté du système nerveux : fréquent - maux de tête; peu fréquent - tremblements, vertiges, étourdissements; rare - dysgevsie.

Du côté du MSS: peu fréquent - tachycardie.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : rares - infections des voies respiratoires (sauf pneumonie).

Du côté de l'écran LCD: fréquent - diarrhée, nausées, douleurs abdominales; peu fréquent - gastrite, vomissements, reflux gastro-œsophagien, dyspepsie; rare - hématochesie, constipation.

Du foie et des voies biliaires: rare - augmentation de l'activité du GGT, augmentation de l'activité de l'AST

De la peau et du tissu sous-cutané: peu fréquent - éruption cutanée; rare - urticaire.

Du côté des tissus musculaires squelettiques et conjonctifs: peu fréquent - crampes musculaires et faiblesse musculaire, myalgie, maux de dos; rare - une augmentation de la créatinophosphokinase dans le sang.

Complications de nature générale et réaction au lieu d'introduction : peu fréquent - malaise, asthénie, fatigue.

Au cours de la première phase des essais cliniques après avoir pris une dose orale unique - 2,5 mg et une dose unique - 5 mg (10 fois plus que la dose recommandée), les symptômes suivants ont été plus souvent observés: maux de tête, troubles de la gasticardie, étourdissements, troubles de la conscience , transpiration et hypotension artérielle.

En cas de surdosage, il est recommandé de suivre un traitement symptomatique approprié. À. Le roflumilast est largement associé aux protéines plasmatiques; l'hémodialyse n'est pas une méthode efficace pour son élimination. Rien ne prouve que le roflumilast soit susceptible de dialyse péritonéale.

Le roflumilast est un inhibiteur de la FDE4, un agent anti-inflammatoire non stéroïdien visant à éliminer les processus inflammatoires associés à la MPOC. Le mécanisme d'action est d'inhiber la FDE4, l'enzyme principale qui métabolise le CAMF, contenue dans les cellules impliquées dans les processus inflammatoires et est importante dans la pathogenèse XOBL. L'action du roflumilast est principalement destinée aux FDE4A, 4B et 4D, avec un potentiel similaire dans la gamme namolaire. L'affinité pour le type FDE4S est 5 à 10 fois inférieure. Ce mécanisme d'action et de sélectivité est également applicable au N-oxyde, qui est le principal métabolite actif du roflumilast.

L'inhibition du FDE4 entraîne une augmentation de l'indicateur de l'AMPc intracellulaire et une diminution du dysfonctionnement des leucocytes, des cellules musculaires lisses des voies respiratoires et des vaisseaux pulmonaires, des cellules endothéliales et des cellules épithéliales des voies respiratoires, ainsi que des fibroblastes dans l'expérience . Stimulation des neutrophiles, monocytes, macrophages ou lymphocytes humains (in vitro) a montré que le corflumilast et le corflumilast à oxyde N inhibent la libération de médiateurs de l'inflammation tels que le LT B4, les formes actives d'oxygène, le facteur de nécrose tumorale α, l'interféron-γ et le grunzim B

Chez les patients atteints de MPOC, le roflumilast abaisse le taux de neutrophiles dans les expectorations et réduit également l'afflux de neutrophiles et d'éosinophiles dans les voies respiratoires de volontaires sains qui ont reçu de l'endotoxine.

Le roflumilast est activement métabolisé dans le corps humain avec la formation du principal métabolite pharmacologiquement actif - l'oxyde N du roflumilast. Étant donné que le corflumilast et le N-oxyde du roflumilast participent à l'inhibition de l'activité de la phosphodiestérase 4 (FDE4) in vivo, la pharmacocinétique est décrite sur la base d'une évaluation de l'effet inhibiteur global sur FDE4.

Aspiration. La biodisponibilité complète du corflumilast après administration orale de 0,5 mg est d'environ 80%. C_max dans le plasma est généralement obtenu après 1 heure après la réception (de 0,5 à 2 heures) à jeun. C_max Le N-oxyde est obtenu après 8 heures (de 4 à 13 heures). Manger n'affecte pas l'activité inhibitrice globale du FDE4, mais retarde TC_max roflumilast à 1 h et réduit C_max environ 40%. Cependant, manger n'affecte pas C_max et T_max Roflumilast à oxyde N.

Distribution. La liaison du plasma du roflumilast et du N-oxyde du roflumilast est d'environ 99% et 97%, respectivement. V_d dose unique - 0,5 mg de roflumilast, est d'environ 2,9 l / kg. En raison des propriétés physicochimiques, le corflumilast est facilement distribué entre les organes et les tissus, y compris le tissu adipeux. La phase précoce de distribution avec une pénétration caractéristique dans le tissu s'accompagne de la phase d'excrétion du tissu adipeux, qui est probablement due à la désintégration intensive de la substance source avec la formation d'oxyde N de roflumilast. Les études précliniques du corflumilast avec une étiquette radioactive montrent une faible pénétration à travers le HEB. Il n'y a aucune preuve de cumul ou de retard spécifique du corflumilast ou de ses métabolites dans les organes et les tissus adipeux.

Biotro-information. Le roflumilast est activement métabolisé et les réactions se déroulent en deux étapes: stade I (cytochrome P450) et stade II (conjugaison). Le métabolite N-oxyde est le principal métabolite présent dans le plasma sanguin humain. L'ASC de l'oxyde de N est en moyenne environ 10 fois plus importante que l'ASC pour le roflumilast. Ainsi, le métabolite N-oxyde est considéré comme une substance plus importante pour garantir une activité inhibitrice globale par rapport à la FDE4 in vivo.

Recherche in vitro et des études cliniques de l'interaction suggèrent que le métabolisme du roflumilast avec la formation de métabolite N-oxyde est effectué par les cytochromes CYP1A2 et 3A4. Sur la base des résultats d'études supplémentaires menées in vitro sur les microcosomes des cellules hépatiques humaines, les concentrations thérapeutiques de roflumilast et de N-oxyde de roflumilast dans le plasma sanguin n'inhibent pas les CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 ou 4A9 / 11. Par conséquent, la probabilité d'une interaction significative avec des substances métabolisées par ces isopurments du cytochrome P450 est extrêmement faible. De plus, la recherche in vitro a montré l'absence d'induction du cytochrome CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4 / 5 et seulement une faible induction du CYP2B6 sous l'influence du roflumilast.

La conclusion. La clairance plasmatique après une perfusion à court terme de / en perfusion de roflumilast est d'environ 9,6 l / h. Après administration orale T_1/2 Le roflumilast et le roflumilast à oxyde N dans le plasma sont respectivement d'environ 17 à 30 heures. C_ss le roflumilast et son métabolite - N-oxyde est atteint après environ 4 jours pour le roflumilast et 6 jours pour le roflumilast N-oxyde après avoir pris une dose par jour. Après administration dans / dans ou orale de roflumilast avec une étiquette radioactive, environ 20% de la radioactivité a été détectée dans les fèces et 70% dans l'urine, sous forme de métabolites inactifs.

Linéarité / Non-linéarité. La pharmacocinétique du roflumilast et de son métabolite N-oxyde est proportionnelle à la posologie dans la plage de 0,25 mg à 1 mg.

Groupes de patients spéciaux. Chez les patients âgés, les femmes et les races non européennes, l'activité inhibitrice totale du FDE4 a augmenté. L'activité inhibitrice totale de FDE4 a été quelque peu réduite chez les fumeurs. Aucun de ces changements ne peut être considéré comme cliniquement significatif. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'effectuer des corrections de dose pour ces groupes de patients.

Échec rénal. L'activité inhibitrice totale de FDE4 a diminué de 9% chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (la créatinine Cl est de 10 à 30 ml / min). La correction de la somnolence n'est pas requise.

Échec pédiatrique. Les produits pharmaceutiques du roflumilast, pris une fois par jour, ont été étudiés chez 16 patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B selon la classification Child-Pew). L'activité inhibitrice du FDE4 a augmenté d'environ 20% chez les patients de classe A selon la classification Child Pugh et d'environ 90% chez les patients de classe B selon la classification Child Pugh.

• Agent anti-inflammatoire - inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (FDE4) [Autres équipements respiratoires]

Le stade principal du métabolisme du roflumilast est l'oxydation N du roflumilast dans l'oxyde N du roflumilast à l'aide du cytochrome CYP3A4 et CYP1A2. Le roflumilast et le n-oxyde de roflumilast ont tous deux une activité inhibitrice interne du FDE4. Par conséquent, après avoir pris le roflumilast, l'activité inhibitrice totale du FDE4 est l'effet total du roflumilast et de l'oxyde N du roflumilast. Les études cliniques d'interaction avec les inhibiteurs du cytochrome du CYP3A4 avec le sang rouge et le kétoconazole ont montré une augmentation de 9% de l'activité inhibitrice totale du FDE4. Des études d'interaction avec l'inhibiteur du cytochrome de fluvoxamine CYP1A2 et les inhibiteurs de l'énoxacine et de la ciméthidine CYP34 et CYP31A2 ont montré une augmentation de l'activité d'inhibition totale de FDE4 de 59%, 25% et 47%, respectivement. L'utilisation combinée de Libertek avec ces substances actives peut conduire à une action accrue et au développement de l'intolérance. Dans ce cas, il est nécessaire de revoir la question du traitement avec Libertek.

La prise de rifampicine du cytochrome P450 a entraîné une diminution de l'activité inhibitrice totale du FDE4 d'environ 60%. Par conséquent, l'utilisation de puissants inducteurs du cytochrome Cytochrome P450 (par exemple, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) peut entraîner une diminution de l'effet thérapeutique du roflumilast. L'apport simultané avec la théophylline a entraîné une augmentation de 8% de l'activité inhibitrice totale de FDE4. Lors de l'étude de l'interaction avec des contraceptifs oraux contenant du gestodène et de l'éthinylestradiol, l'activité inhibitrice totale du FDE4 a augmenté de 17%.

Il n'y a eu aucune interaction avec l'inhalation (salbutamol, formotérol, budésonide) et les médicaments utilisés vers l'intérieur (montelukast, digoxine, warfarine, sildénafil et midazolam).

L'apport simultané avec des antiacides (combinaison d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium) n'a pas modifié les propriétés d'absorption ou de pharmacocinétique du roflumilast ou du roflumilast à oxyde N.