Daxas

Comprimé pelliculé

Daxas® est indiqué comme traitement pour réduire le risque d'exacerbations de BPCO chez les patients atteints de MPOC sévère associée à une bronchite chronique et à des antécédents d'exacerbations.

Les Limites D'Utilisation

Daxas n'est pas un bronchodilatateur et n'est pas indiqué pour le soulagement de bronchospasme aigu. Daxas 250 mcg est une dose initiale, pour les 4 premières semaines de traitement seulement et n'est pas la dose efficace (thérapeutique).

La dose d'entretien de Daxas est d'un comprimé de 500 microgrammes (mcg) par jour, avec ou sans nourriture.

Commencer le traitement avec une dose de Daxas 250 mcg une fois par jour pendant 4 semaines et augmenter à Daxas 500 mcg une fois par jour par la suite peut réduire le taux d'arrêt du traitement chez certains patients. Cependant, 250 mcg par jour n'est pas la dose efficace (thérapeutique).

L'utilisation de Daxas est contre-indiquée dans les conditions suivantes:

Modérée à sévère, d'insuffisance hépatique (Child-Pugh B ou C).

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Traitement Du Bronchospasme Aigu

Daxas n'est pas un bronchodilatateur et ne doit pas être utilisé pour le soulagement de bronchospasme aigu.

Événements Psychiatriques Y Compris Suicidalité

Le traitement par Daxas est associé à une augmentation des effets indésirables psychiatriques. Dans 8 essais cliniques contrôlés 5.9% (263) des patients traités par Daxas 500 mcg par jour ont rapporté des effets indésirables psychiatriques par rapport à 3.3% (137) traités par placebo. Les effets indésirables psychiatriques les plus fréquemment rapportés étaient l'insomnie, l'anxiété et la dépression, qui étaient signalés à des taux plus élevés chez les personnes traitées par Daxas 500 mcg par jour (2.4%, 1.4%, et 1.2% pour Daxas contre 1.0%, 0.9%, et 0.9% pour le placebo, respectivement). Des cas d'idées et de comportements suicidaires, y compris le suicide terminé, ont été observés dans des essais cliniques. Trois patients ont présenté des effets indésirables liés au suicide (un suicide terminé et deux tentatives de suicide) pendant le traitement par Daxas comparativement à un patient (idées suicidaires) qui a reçu un placebo. Un patient s'est suicidé en recevant Daxas dans l'essai 9, qui a évalué l'effet de l'ajout de roflumilast à une combinaison à dose fixe (FDC) d'ICS / LABA sur les taux d'exacerbations chez les patients atteints de BPCO sur 1 an de traitement. Des cas d'idées et de comportements suicidaires, y compris le suicide terminé, ont été observés dans le contexte post-commercialisation chez des patients avec ou sans antécédents de dépression

Avant d'utiliser Daxas chez les patients ayant des antécédents de dépression et/ou de pensées ou comportements suicidaires, les prescripteurs doivent peser soigneusement les risques et les avantages du traitement par Daxas chez ces patients. Les patients, leurs soignants et leurs familles devraient être informés de la nécessité d'être attentifs à l'apparition ou à l'aggravation de l'insomnie, de l'anxiété, de la dépression, des pensées suicidaires ou d'autres changements d'humeur, et si de tels changements se produisent, contactez leur fournisseur de soins de santé. Les prescripteurs doivent évaluer soigneusement les risques et les avantages de la poursuite du traitement par Daxas si de tels événements se produisent.

La Baisse Du Poids

La perte de poids était un effet indésirable fréquent dans les essais cliniques Daxas et a été rapporté dans 7.5% (331) des patients traités par Daxas 500 mcg une fois par jour contre 2.1% (89) traités par placebo. En plus d'être signalé comme effet indésirable, le poids a été évalué de manière prospective dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés versus placebo d'une durée d'un an. Dans ces études, 20% des patients recevant roflumilast ont présenté une perte de poids modérée (définie entre 5 et 10% du poids corporel) par rapport à 7% des patients ayant reçu le placebo. En outre, 7% des patients ayant reçu roflumilast contre 2% des patients ayant reçu le placebo ont subi une perte de poids sévère (>10% de poids corporel) . Pendant le suivi après l'arrêt du traitement, la majorité des patients ayant perdu du poids ont retrouvé une partie du poids qu'ils avaient perdu pendant le traitement par Daxas. Les patients traités par Daxas doivent faire surveiller leur poids régulièrement. En cas de perte de poids inexpliquée ou cliniquement significative, la perte de poids doit être évaluée et l'arrêt du Daxas doit être envisagé

Interactions Médicamenteuses

Une étape importante du métabolisme du roflumilaste est l'oxydation du roflumilaste en N-oxyde de roflumilaste par les CYP3A4 et CYP1A2. L'administration de l'enzyme cytochrome P450 inducteur de la rifampicine a entraîné une réduction de l'exposition, ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité thérapeutique de Daxas. Par conséquent, l'utilisation d'inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (par exemple, rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) avec Daxas n'est pas recommandée.

Informations sur le Conseil des Patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide De Médicament).

Bronchospasme

Daxas n'est pas un bronchodilatateur et ne doit pas être utilisé pour soulager immédiatement les problèmes respiratoires (c.-à-d. comme médicament de secours).

Événements Psychiatriques Y Compris Suicidalité

Le traitement par Daxas est associé à une augmentation des effets indésirables psychiatriques. Des cas d'idées et de comportements suicidaires, y compris le suicide terminé, ont été observés dans le contexte post-commercialisation chez des patients avec ou sans antécédents de dépression. Les risques et les avantages du traitement par Daxas chez les patients ayant des antécédents de dépression et/ou des pensées ou comportements suicidaires doivent être soigneusement pris en compte. Conseillez aux patients, aux soignants et aux familles d'être attentifs à l'apparition ou à l'aggravation d'insomnie, d'anxiété, de dépression, de pensées suicidaires ou d'autres changements d'humeur, et si de tels changements se produisent, contactez leur fournisseur de soins de santé afin que les risques et les avantages de la poursuite du traitement par Daxas puissent

La Baisse Du Poids

La perte de poids était un effet indésirable courant dans les essais cliniques Daxas. Pendant le suivi après l'arrêt du traitement, la majorité des patients ayant perdu du poids ont retrouvé une partie du poids qu'ils avaient perdu pendant le traitement par Daxas. Conseillez aux patients traités par Daxas de faire surveiller leur poids régulièrement. En cas de perte de poids inexpliquée, les patients doivent en informer leur fournisseur de soins de santé afin que la perte de poids puisse être évaluée, car l'arrêt de Daxas peut devoir être envisagé.

Interactions Médicamenteuses

L'utilisation d'inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 a entraîné une réduction de l'exposition, ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité thérapeutique des Daxas. L'utilisation d'inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (par exemple, rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) avec Daxas n'est pas recommandée.

Toxicologie Non clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Des études à long terme ont été menées chez des hamsters et des souris avec roflumilast pour évaluer son potentiel cancérigène. Dans les études de carcinogénicité par gavage oral de 2 ans, le traitement par roflumilast a entraîné une augmentation statistiquement significative liée à la dose de l'incidence des carcinomes indifférenciés de l'épithélium nasal chez les hamsters à ≥8 mg/kg/jour (environ 11 fois la MRHD sur la base des ASC additionnées du roflumilast et de ses métabolites). La tumorigénicité du roflumilast semble être attribuée à un métabolite réactif de la 4-amino-3,5-dichloropyridine N-oxyde (ADCP N-oxyde). Aucun signe de tumorigénicité n'a été observé chez la souris à des doses orales de roflumilast allant jusqu'à 12 et 18 mg/kg / jour chez les femelles et les mâles, respectivement (environ 10 et 15 fois la MRHD, respectivement, sur la base des ASC additionnées du roflumilast et de ses métabolites)

Roflumilast a été testé positif dans un test de micronoyaux de souris in vivo, mais négatif dans les tests suivants: test d'Ames pour la mutation génétique bactérienne, test d'aberration chromosomique in vitro dans les lymphocytes humains, test HPRT in vitro avec des cellules V79, test de micronoyaux in vitro avec des cellules V79, test de formation d'adduits d'ADN dans la muqueuse nasale, le foie et les testicules du rat, et test d'aberration chromosomique de la moelle osseuse de souris in vivo. Le N-oxyde de Roflumilast s'est révélé négatif au test d'Ames et au test de micronoyaux in vitro avec des cellules V79.

Dans une étude de spermatogenèse humaine, roflumilast 500 mcg n'a eu aucun effet sur les paramètres du sperme ou les hormones de reproduction au cours de la période de traitement de 3 mois et de la période hors traitement de 3 mois suivante. Dans une étude de fertilité, roflumilast a diminué les taux de fertilité chez les rats mâles à 1.8 mg / kg / jour (environ 29 fois la MRHD sur une base mg / m2). Les rats mâles ont également montré des augmentations de l'incidence de l'atrophie tubulaire, de la dégénérescence du testicule et du granulome spermiogène dans les épididymides. Aucun effet sur le taux de fertilité des rats ou la morphologie des organes reproducteurs mâles n'a été observé à 0.6 mg / kg / jour (environ 10 fois la MRHD sur une base mg / m2). Dans une étude sur la fertilité féminine, aucun effet sur la fertilité n'a été observé jusqu'à la dose la plus élevée de roflumilast de 1.5 mg / kg / jour chez le rat (environ 24 fois la MRHD sur une base mg / m2)

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Résumé des Risques

Il n'y a pas d'études cliniques randomisées de Daxas chez la femme enceinte. Dans les études de toxicité sur la reproduction animale, les Daxas administrés à des rats et des lapins gravides pendant la période d'organogenèse n'ont produit aucune anomalie structurelle fœtale. La dose la plus élevée de Daxas dans ces études était d'environ 30 et 26 fois, respectivement, la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD). Daxas a induit une perte de postimplantation chez le rat à des doses supérieures ou égales à environ 10 fois la MRHD. Daxas a induit la mortinaissance et a diminué la viabilité des petits chez la souris à des doses correspondant respectivement à environ 16 et 49 fois la MRHD. Il a été démontré que Daxas affecte négativement le développement postnatal du chiot lorsque les mères ont été traitées avec le médicament pendant les périodes de grossesse et d'allaitement chez la souris à des doses correspondant à 49 fois la MRHD (voir Données).

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Considérations Cliniques

Le Travail Et L'Accompagnement

Daxas ne doit pas être utilisé pendant le travail et l'accouchement. Il n'y a pas d'études humaines qui ont étudié les effets des Daxas sur le travail prématuré ou le travail à terme, cependant, des études animales ont montré que les Daxas perturbaient le processus de travail et d'accouchement chez la souris.

Données

Les Données Sur Les Animaux

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, des rats gravides ont reçu par voie orale pendant la période d'organogenèse jusqu'à 1,8 mg/kg/jour de Daxas (environ 30 fois la MRHD sur la base de l'ASC). Aucun signe d'anomalies structurelles ou d'effets sur les taux de survie n'a été observé. Les Daxas n'ont pas affecté le développement embryo-fœtal à environ 3 fois la MRHD (en mg/m2 à une dose orale maternelle de 0,2 mg/kg/jour).

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryo-fœtal, des rats mâles ont reçu par voie orale jusqu'à 1,8 mg/kg/jour de Daxas pendant 10 semaines et des femelles pendant deux semaines avant l'appariement et tout au long de la période d'organogenèse. Daxas a induit une perte pré - et post-implantation à des doses supérieures ou égales à environ 10 fois la MRHD (en mg/m2 à des doses orales maternelles supérieures ou égales à 0,6 mg/kg/jour). Les Daxas n'ont pas provoqué d'anomalies structurelles fœtales à des expositions allant jusqu'à environ 29 fois la MRHD (sur une base d'ASC à des doses orales maternelles allant jusqu'à 1,8 mg/kg/jour).

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez le lapin, des DAA gravides ont été administrées par voie orale avec 0,8 mg/kg / jour de Daxas pendant la période d'organogenèse. Les Daxas n'ont pas causé d'anomalies structurelles fœtales à des expositions environ 26 fois la MRHD (en mg/m2 à des doses orales maternelles de 0,8 mg/kg/jour).

Dans les études de développement pré et postnatales chez la souris, les mères ont reçu par voie orale jusqu'à 12 mg/kg/jour de Daxas pendant la période d'organogenèse et de lactation. Daxas a induit la mortinaissance et a diminué la viabilité des petits à des doses correspondant respectivement à environ 16 et 49 fois la MRHD (en mg / m2 à des doses maternelles >2 mg/kg/jour et 6 mg/kg/jour, respectivement). Daxas a induit un retard d'accouchement chez les souris gravides à des doses supérieures ou égales à environ 16 fois la MRHD (en mg / m2 à des doses maternelles >2 mg / kg / jour). Daxas a diminué les fréquences d'élevage des petits à environ 49 fois la MRHD (sur une base mg/m2 à une dose maternelle de 6 mg/kg/jour) pendant la grossesse et l'allaitement. Les Daxas ont également diminué la survie et le réflexe de préhension des membres antérieurs et retardé le détachement de l'ARNP chez les petits de souris à environ 97 fois la MRHD (sur une base mg / m2 à une dose maternelle de 12 mg / kg / jour)

Lactation

Résumé des Risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de Daxas dans le lait humain, les effets sur le nourrisson allaité, ou les effets sur la production de lait.

Le roflumilast et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait des rats allaitants. L'excrétion du roflumilast et/ou de ses métabolites dans le lait maternel est probable. Daxas ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent.

Données

Les Données Sur Les Animaux

Les concentrations de roflumilast et/ou de ses métabolites mesurées 8 heures après une dose orale de 1 mg/kg administrée à des rats allaitants étaient respectivement de 0,32 et 0,02 mcg/g dans le lait et le foie du chiot.

Utilisation Pédiatrique

La BPCO ne survient normalement pas chez les enfants. L'innocuité et l'efficacité de Daxas chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation Gériatrique

Sur les 4438 sujets de BPCO exposés à Daxas pendant une période maximale de 12 mois dans 8 essais cliniques contrôlés, 2022 étaient âgés de plus de 65 ans et 471 étaient âgés de plus de 75 ans. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas permis d'identifier de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains sujets plus âgés ne peut être exclue. Sur la base des données disponibles pour roflumilast, aucun ajustement de la posologie n'est justifié chez les patients gériatriques.

Insuffisance Hépatique

Roflumilast 250 mcg une fois par jour pendant 14 jours a été étudié chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée classés comme Child-Pugh A et B (8 sujets dans chaque groupe). Les ASC du roflumilast et du roflumilast N-oxyde ont été augmentées de 51% et 24%, respectivement, chez les sujets Child-Pugh A et de 92% et 41%, respectivement, chez les sujets Child-Pugh B, par rapport aux sujets sains appariés selon l'âge, le poids et le sexe. La Cmax du roflumilast et du roflumilast N-oxyde a été augmentée de 3% et 26%, respectivement chez les sujets Child-Pugh A et de 26% et 40%, respectivement chez les sujets Child-Pugh B, par rapport aux sujets sains. Daxas 500 mcg n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Les cliniciens devraient considérer le rapport risque-bénéfice de l'administration de Daxas aux patients qui ont une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Daxas n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C)

Insuffisance Rénale

Chez douze sujets présentant une insuffisance rénale sévère ayant reçu une dose unique de 500 mcg de roflumilast, les ASC du roflumilast et du roflumilast N-oxyde ont été diminuées de 21% et 7%, respectivement, et la Cmax a été réduite de 16% et 12%, respectivement. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

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Les effets indésirables suivants sont décrits plus en détail dans d'autres sections:

• Événements Psychiatriques Y Compris Suicidalité
• La Baisse Du Poids

Effets Indésirables Dans Les Études Cliniques

) de 8,9 à 89,1% prévus. Dans ces essais, 68,5% des patients traités par Daxas ont rapporté un effet indésirable contre 65,3% traités par placebo.

La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable était de 14,8% chez les patients traités par Daxastreat et de 9,9% chez les patients traités par placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du Daxas ont été la diarrhée (2,4%) et la nausée (1,6%).

Les effets indésirables graves, qu'ils soient considérés comme liés au médicament ou non par les chercheurs, qui sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par Daxas comprennent la diarrhée, la fibrillation auriculaire, le cancer du poumon, le cancer de la prostate, la pancréatite aiguë et l'insuffisance rénale aiguë.

Le tableau 1 résume les effets indésirables rapportés par ≥2% des patients du groupe Daxas dans 8 essais cliniques contrôlés de BPCO.

Tableau 1: Effets indésirables rapportés par ≥2% des patients traités par Daxas 500 mcg par jour et supérieurs au Placebo

Les effets indésirables survenus dans le groupe Daxas à une fréquence de 1 à 2% où les taux dépassaient ceux du groupe placebo comprennent:

Troubles gastro-intestinaux - les douleurs abdominales, la dyspepsie, la gastrite, vomissements

Infections et infestations - la rhinite, la sinusite, infection des voies urinaires

Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif - les spasmes musculaires

Troubles du système nerveux - tremblement

Troubles psychiatriques - l'anxiété, la dépression

Le profil d'innocuité du roflumilast rapporté au cours de l'essai 9 était conforme aux principales études pivots.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir de rapports spontanés de Daxas reçus dans le monde entier et n'ont pas été répertoriés ailleurs. Ces effets indésirables ont été choisis pour être inclus en raison d'une combinaison de gravité, de fréquence de déclaration ou d'un lien de causalité potentiel avec les AADAA. Étant donné que ces effets indésirables ont été rapportés volontairement dans une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au Daxas: réactions d'hypersensibilité (y compris angioedème, urticaire et éruption cutanée), gynécomastie.

L'Expérience Humaine

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études cliniques avec Daxas. Au cours des études de phase I de Daxas, les symptômes suivants ont été observés à un taux accru après une dose orale unique de 2500 mcg et une dose unique de 5000 mcg: maux de tête, troubles gastro-intestinaux, vertiges, palpitations, étourdissements, moite et hypotension artérielle.

Prise En Charge Du Surdosage

En cas de surdosage, les patients doivent consulter immédiatement un médecin. Des soins médicaux de soutien appropriés devraient être fournis. Depuis roflumilast est fortement lié aux protéines, l'hémodialyse n'est pas susceptible d'être une méthode efficace de retrait des médicaments. On ne sait pas si le roflumilast est dialysable par dialyse péritonéale.

Chez les patients atteints de MPOC, un traitement de 4 semaines par Daxas 500 mcg par voie orale une fois par jour a réduit les neutrophiles et les éosinophiles des expectorations de 31% et 42%, respectivement. Dans une étude pharmacodynamique chez des volontaires sains, Daxas 500 mcg une fois par jour a réduit le nombre total de cellules, de neutrophiles et d'éosinophiles présents dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire suite à une épreuve de lipopolysaccharide pulmonaire segmentaire (LPS) de 35%, 38% et 73%, respectivement. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Absorption

La biodisponibilité absolue de roflumilast après une dose orale de 500 mcg est d'environ 80%. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de roflumilast se produisent généralement environ une heure après l'administration (allant de 0.5 à 2 heures) à jeun tandis que les concentrations maximales de type plateau du métabolite N-oxyde sont atteintes en environ huit heures (allant de 4 à 13 heures). La nourriture n'a aucun effet sur l'absorption totale du médicament, mais retarde le temps à la concentration maximale (Tmax) de roflumilast d'une heure et réduit la Cmax d'environ 40%, cependant, la Cmax et le Tmax de roflumilast N-oxyde ne sont pas affectés. Une étude in vitro a montré que le roflumilast et le roflumilast N-oxyde n'inhibaient pas le transporteur P-gp

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques du roflumilast et de son métabolite N-oxyde est d'environ 99% et 97%, respectivement. Le volume de distribution pour le roflumilast à dose unique de 500 mcg est d'environ 2,9 L/kg. Des études chez des rats avec roflumilast radiomarqué indiquent une faible pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Le roflumilast est largement métabolisé par des réactions de phase I (cytochrome P450) et de phase II (conjugaison). Le métabolite N-oxyde est le seul métabolite majeur observé dans le plasma humain. Ensemble, le roflumilast et le roflumilast N-oxyde représentent la majorité (87,5%) de la dose totale administrée dans le plasma. Dans l'urine, le roflumilast n'était pas détectable alors que le N-oxyde de roflumilast n'était qu'un métabolite à l'état de traces (moins de 1%). D'autres métabolites conjugués tels que le glucuronide de N-oxyde de roflumilast et le N-oxyde de 4-amino-3,5-dichloropyridine ont été détectés dans l'urine.

Alors que le roflumilast est trois fois plus puissant que le roflumilast N-oxyde lors de l'inhibition de l'enzyme PDE4 in vitro, l'ASC plasmatique du roflumilast N-oxyde est en moyenne environ 10 fois supérieure à l'ASC plasmatique du roflumilast.

Les études in vitro et les études cliniques d'interaction médicamenteuse suggèrent que la biotransformation du roflumilast en son métabolite N-oxyde est médiée par les CYP1A2 et 3A4. D'après d'autres résultats in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques de roflumilast et de roflumilast N-oxyde n'inhibent pas les CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ou 4A9/11. Par conséquent, il existe une faible probabilité d'interactions pertinentes avec des substances métabolisées par ces enzymes P450. De plus, les études in vitro n'ont démontré aucune induction du CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4/5 et seulement une faible induction du CYP2B6 par le roflumilaste.

Élimination

La clairance plasmatique après perfusion intraveineuse à court terme de roflumilast est en moyenne d'environ 9,6 L/h. Après une dose orale, la demi-vie plasmatique effective médiane du roflumilast et de son métabolite N-oxyde sont respectivement d'environ 17 et 30 heures. Les concentrations plasmatiques à l 'état d' équilibre du roflumilast et de son métabolite N-oxyde sont atteintes après environ 4 jours pour le roflumilast et 6 jours pour le roflumilast N-oxyde après une administration quotidienne. Après administration intraveineuse ou orale de roflumilast radiomarqué, environ 70% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines.

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