Даксас

Roflumilast

Comprimés en forme de D, revêtus d'une pellicule de couleur jaune, avec une gravure «D» sur un côté, sur le noyau de fracture de couleur blanche ou presque blanche.

Traitement d'entretien dans le traitement de la MPOC sévère (le volume expiratoire forcé post-bronchodilatateur pour la première seconde (VEMS) doit être inférieur à 50% de l'indicateur approprié calculé) chez les patients adultes ayant des antécédents d'exacerbations fréquentes.

À l'intérieur.

Le médicament Daxas est prescrit en comprimés de 0,5 mg 1 une fois par jour. Les comprimés doivent être lavés avec de l'eau et pris quotidiennement en même temps, quel que soit le repas.

Un traitement de plusieurs semaines peut être nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique. Il existe des données d'études cliniques sur la durée du médicament Daxas jusqu'à un an.

L'ajustement de la dose en fonction de l'âge du patient (plus de 65 ans) n'est pas nécessaire.

Les données cliniques sur l'utilisation du médicament Daxas chez les patients présentant une insuffisance hépatique De classe a selon la classification de Child-Pugh sont insuffisantes pour recommander un ajustement de la dose, de sorte que le médicament doit être utilisé avec prudence dans le traitement de ces patients.

Les patients atteints de maladie rénale correction de la dose n'est pas nécessaire.

hypersensibilité au roflumilast ou à tout autre composant du médicament,

forme modérée ou sévère d'insuffisance hépatique (classe B et C selon la classification de Child-Pugh),

âge jusqu'à 18 ans (efficacité et sécurité non établies),

grossesse et allaitement,

en raison d'un manque de suffisamment d'expérience en matière d'application: de graves иммунодефицитные de la maladie (infection à VIH, sclérose en plaques, lupus érythémateux systémique, progresse мультифокальная leucoencéphalopathie et d'autres), de graves maladies infectieuses aiguës (comme la tuberculose ou l'hépatite aiguë), le cancer (à l'exception de carcinome baso-cellulaire, carcinome, lentement croissante d'un type de cancer de la peau), l'insuffisance cardiaque chronique fonctionnelle de classe 3 et 4 (NYHA),

en raison du manque d'expérience d'utilisation suffisante: traitement avec des médicaments immunosuppresseurs (tels que le méthotrexate, l'azathioprine, l'infliximab, l'étanercept, ainsi que chez les personnes recevant un traitement d'entretien permanent par GCS oral),

maladies héréditaires rares telles que l'intolérance au galactose, le déficit en lactase ou la malabsorption du glucose-galactose,

dépression associée à l'apparition de la pensée et du comportement suicidaires.

Avec prudence: antécédents de troubles mentaux, traitement avec un inhibiteur de l'isoenzyme cytochrome cyp1a2 Fluvoxamine ou deux inhibiteurs du CYP3A4/1A2 énoxacine et cimétidine. Une forme légère d'insuffisance hépatique (classe a selon la classification de Child-Pugh).

Grossesse. Les données sur l'utilisation de roflumilast chez les femmes enceintes sont limitées.

Selon les études précliniques, le roflumilast pénètre à travers la barrière placentaire.

Des études sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction du médicament. Le médicament Daxas n'est pas recommandé pour les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs.

Lactation. Les données pharmacocinétiques disponibles obtenues chez l'animal ont montré la libération de roflumilast ou de ses métabolites dans le lait. Vous ne pouvez pas exclure le risque de recevoir le médicament par un enfant. Le médicament Daxas n'est pas recommandé pendant l'allaitement.

Fécondité

Dans l'étude de la spermatogenèse humaine, le roflumilast à la dose de 0,5 mg n'a eu aucun effet sur les paramètres du sperme ou les hormones sexuelles pendant 3 mois de traitement et pendant les 3 mois suivants après l'arrêt du traitement.

Les plaintes les plus fréquentes sont la diarrhée (5,9%), la perte de poids (3,4%), les nausées (2,9%), les douleurs abdominales (1,9%) et les maux de tête (1,7%). La plupart de ces effets indésirables indésirables sont légers ou modérés. Ces effets indésirables surviennent principalement au cours des premières semaines de traitement et disparaissent dans la plupart des cas à mesure que le traitement se poursuit.

Les effets secondaires sont classés en fonction de la fréquence d'occurrence: les plus fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), peu fréquents (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10000, <1/1000), très rares (<1/10000).

Du système immunitaire: rare-hypersensibilité, rare-œdème de Quincke.

Du système endocrinien: rare-gynécomastie.

Du côté du métabolisme et de la Nutrition: fréquent-diminution du poids corporel, diminution de l'appétit.

Trouble mental: fréquent-insomnie, peu fréquent — anxiété, rare-nervosité, dépression. Dans les études cliniques, de rares cas de pensée et de comportement suicidaires (y compris un suicide terminé) ont été rapportés. Les patients doivent être informés de la nécessité d'informer leur médecin de toutes les manifestations de la pensée suicidaire.

Du système nerveux: fréquents — maux de tête, peu fréquents — tremblements, vertige, vertiges, rares-dysgeusie.

Du côté du CSSS: rarement-tachycardie.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin: rares-infections des voies respiratoires (sauf pneumonie).

Du tractus gastro-intestinal: fréquentes-diarrhée, nausées, douleurs abdominales, peu fréquentes — gastrite, vomissements, reflux gastro — oesophagien, dyspepsie, rare-hématochésie, constipation.

Du foie et des voies biliaires: rare-augmentation de l'activité GGT, augmentation de l'activité AST.

De la part de la peau et des tissus sous-cutanés: rare-éruption cutanée, rare-urticaire.

Du tissu musculo-squelettique et conjonctif: rare-spasmes musculaires et faiblesse musculaire, myalgie, maux de dos, rare — augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang.

Complications générales et réactions au site d'administration: rare-malaise, asthénie, fatigue.

Au cours de la première phase des études cliniques après avoir pris une dose orale unique — 2,5 mg et une dose unique — 5 mg (10 fois la dose recommandée), les symptômes suivants étaient plus fréquents: maux de tête, troubles gastro-intestinaux, tachycardie, vertiges, confusion, transpiration et hypotension artérielle.

En cas de surdosage, il est recommandé d'effectuer un traitement symptomatique approprié. Depuis roflumilast se lie de manière significative aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse n'est pas une méthode efficace pour son élimination. Aucune donnée n'indique si le roflumilast se prête à la dialyse péritonéale.

Roflumilast est un inhibiteur de la PDE4, un anti-inflammatoire non stéroïdien visant à éliminer les processus inflammatoires associés à la MPOC. Le mécanisme d'action consiste à inhiber la PDE4-l'enzyme principale qui métabolise l'AMPc, contenue dans les cellules impliquées dans les processus inflammatoires et qui est importante dans la pathogenèse de la MPOC. L'action du roflumilast est principalement dirigée vers PDE4A, 4B et 4D, avec un potentiel similaire dans la gamme nanomolaire. L'affinité au type PDE4S est 5-10 fois inférieure. Ce mécanisme d'action et la sélectivité sont également applicables Au n-oxyde, qui est le principal métabolite actif du roflumilast

L'inhibition de la PDE4 entraîne une augmentation de l'AMPc intracellulaire et une diminution du dysfonctionnement des leucocytes, des cellules musculaires lisses des voies respiratoires et des vaisseaux pulmonaires, des cellules endothéliales et des cellules épithéliales des voies respiratoires, ainsi que des fibroblastes dans l'expérience. Stimulation des neutrophiles humains, des monocytes, des macrophages ou des lymphocytes (in vitro) il a été démontré que le roflumilast et le n-oxyde de roflumilast inhibent la libération de médiateurs inflammatoires tels que le LT B4, les espèces réactives de l'oxygène, le facteur de nécrose tumorale α, l'interféron γ et le granzyme B.

Chez les patients atteints de MPOC, le roflumilast réduit l'indice de neutrophiles dans les expectorations et réduit également l'afflux de neutrophiles et d'éosinophiles dans les voies respiratoires de volontaires sains recevant de l'endotoxine.

Le roflumilast est activement métabolisé dans le corps humain pour former le principal métabolite pharmacologiquement actif — le n-oxyde de roflumilast. Puisque le roflumilast et le n-oxyde de roflumilast sont impliqués dans l'inhibition de l'activité de la phosphodiestérase 4 (PDE4) in vivo, la pharmacocinétique est décrite sur la base de l'évaluation de l'effet inhibiteur global sur la PDE4.

Aspiration. La biodisponibilité totale du roflumilast après administration orale de 0,5 mg est d'environ 80%. C_max le plasma est généralement atteint 1 h après l'administration (dans la gamme de 0,5 à 2 h) à jeun. C_max Le n-oxyde est obtenu après 8 h (de 4 à 13 h). La prise de nourriture n'affecte pas l'activité inhibitrice globale de la PDE4, mais retarde le TC_max roflumilasta pendant 1 h et réduit C_max environ 40%. Cependant, manger n'affecte pas C_max et T_max N-oxyde de roflumilast.

Distribution. La liaison aux protéines plasmatiques du roflumilast Et du n-oxyde de roflumilast est d'environ 99% et 97%, respectivement. V_d une dose unique — 0,5 mg de roflumilast, est d'environ 2,9 l / kg. en Raison des propriétés physico-chimiques, roflumilast est facilement distribué dans les organes et les tissus, y compris le tissu adipeux. La phase de distribution précoce avec une pénétration caractéristique dans les tissus s'accompagne d'une phase d'élimination du tissu adipeux, qui est probablement due à la désintégration intensive de la substance d'origine avec la formation de n-oxyde de roflumilast. Les données des études précliniques sur le roflumilast avec une étiquette radioactive montrent une faible pénétration à travers le BHE. Il n'y a aucune preuve de cumul ou de retard spécifique du roflumilast ou de ses métabolites dans les organes et les tissus adipeux.

Biotrasformation. Le roflumilast est activement métabolisé, les réactions se déroulant en deux étapes: l'étape I (cytochrome P450) et l'étape II (conjugaison). Le métabolite N-oxyde est le principal métabolite présent dans le plasma sanguin humain. L'ASC pour Le n-oxyde est en moyenne environ 10 fois plus grande que l'ASC pour le roflumilast. Ainsi, le métabolite n-oxyde est considéré comme une substance plus importante pour fournir une activité inhibitrice globale contre la PDE4 in vivo.

Recherches in vitro et les études cliniques d'interaction permettent d'affirmer que le métabolisme du roflumilast avec la formation d'un métabolite n-oxyde est effectué par les cytochromes CYP1A2 et 3A4. Sur la base des résultats d'études supplémentaires réalisées in vitro sur микросомах les cellules du foie de l'homme, thérapeutiques concentration рофлумиласта et le N-oxyde de рофлумиласта dans le plasma sanguin n'est pas inhiber СУР1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, le 2S19, 2D6, 2Е1, 3A4/5 ou 4А9/11. Par conséquent, la probabilité d'interaction significative avec les substances métabolisées par ces isoenzymes du cytochrome P450 est extrêmement faible. En outre, des études in vitro ont montré l'absence d'induction cytochromes CYP1A2, 2a6, 2C9, 2c19 ou 3A4/5 et seulement une faible induction de CYP2B6 sous l'action de roflumilast.

Élimination. La clairance plasmatique après une perfusion intraveineuse à court terme de roflumilast est d'environ 9,6 l / H. après administration orale de T_1/2 roflumilasta et n-oxyde de roflumilasta dans le plasma est d'environ 17-30 h, respectivement. C_ss le roflumilast et son métabolite — n-oxyde sont obtenus environ 4 jours pour le roflumilast et 6 jours pour le n-oxyde de roflumilast après avoir pris une dose par jour. Après administration intraveineuse ou orale de roflumilast avec une étiquette radioactive, environ 20% de la radioactivité a été détectée dans les selles et 70% dans l'urine, sous forme de métabolites inactifs.

Linéarité / Non-Linéarité. La pharmacocinétique du roflumilast et de son métabolite n-oxyde est proportionnelle à la dose allant de 0,25 mg à 1 mg.

Groupes de patients particuliers. Chez les patients âgés, les femmes et les personnes de race non européenne, l'activité inhibitrice globale de la PDE4 a augmenté. L'activité inhibitrice globale de la PDE4 a légèrement diminué chez les fumeurs. Aucun de ces changements ne peut être considéré comme cliniquement significatif. Par conséquent, aucune correction de dose n'est recommandée pour ces groupes de patients.

Insuffisance rénale. L'activité inhibitrice totale de la PDE4 a diminué de 9% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (la créatinine cl est de 10 à 30 ml/min). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du roflumilast pris une fois par jour a été étudiée chez 16 patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe a et B selon la classification de Child-Pugh). L'activité inhibitrice de la PDE4 a augmenté d'environ 20% chez les patients de classe a de la classification Child-Pugh et d'environ 90% chez les patients de classe B de la classification Child-Pugh.

• Agent anti — inflammatoire-phosphodiestérase 4 (PDE4) inhibiteur [autres agents respiratoires]

L'étape principale du métabolisme du roflumilast est La n-oxydation du roflumilast En n-oxyde de roflumilast par le cytochrome CYP3A4 et CYP1A2. Le roflumilast et le n-oxyde de roflumilast ont une activité inhibitrice intrinsèque de PDE4. Par conséquent, après la prise de roflumilasta, l'activité inhibitrice totale de la PDE4 est l'effet total du roflumilasta et du n-oxyde de roflumilasta. Des études cliniques sur l'interaction avec les inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 avec l'érythromycine et le kétoconazole ont montré une augmentation de l'activité inhibitrice totale de la PDE4 de 9%. Les études d'interaction avec l'inhibiteur du cytochrome cyp1a2 Fluvoxamine, et les inhibiteurs du CYP3A4 ET cyp31a2 énoxacine et cimétidine, ont montré une augmentation de l'activité inhibitrice totale de la PDE4 de 59%, 25% et 47%, respectivement. L'utilisation combinée du médicament Daxas avec ces substances actives peut entraîner une augmentation de l'action et le développement de l'intolérance. Dans ce cas, il est nécessaire de reconsidérer la question du traitement avec le médicament Daxas

La réception de l'inducteur du cytochrome P450 rifampicine a entraîné une diminution de l'activité inhibitrice totale de la PDE4 d'environ 60%. Par conséquent, l'utilisation de puissants inducteurs du cytochrome P450 (par exemple, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) peut entraîner une diminution de l'effet thérapeutique du roflumilast. L'administration simultanée avec la théophylline a entraîné une augmentation de 8% de l'activité inhibitrice totale de la PDE4. Dans l'étude de l'interaction avec des contraceptifs oraux contenant du gestodène et de l'éthinylestradiol, l'activité inhibitrice totale de la PDE4 a augmenté de 17%.

Aucune interaction n'a été observée avec les médicaments inhalés (salbutamol, formotérol, budésonide) et appliqués par voie orale (Montelukast, digoxine, warfarine, sildénafil et midazolam).

L'administration simultanée avec des antiacides (combinaison d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium) n'a pas modifié les paramètres d'absorption ou les propriétés pharmacocinétiques du roflumilast ou du n-oxyde de roflumilast.

À une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Comprimés pelliculés, 0,5 mg: en blisters en PVC / PVDF / feuille d'aluminium de 10 PCs., dans un paquet de carton 1, 3 ou 9 blisters.

Sur ordonnance.

Le médicament Daxas est destiné au traitement d'entretien des patients atteints de MPOC avec des exacerbations fréquentes. En raison du fait que les patients âgés de plus de 40 ans prédominent de manière significative dans la population générale de la MPOC, une confirmation spirométrique du diagnostic de MPOC est nécessaire lors de la prescription du médicament aux patients âgés de moins de 40 ans. Selon les indications pour l'utilisation du médicament, il est nécessaire que la valeur du VEMS post-bronchodilatateur soit inférieure à 50% de l'indicateur approprié calculé.

Le médicament Daxas n'est pas destiné au traitement d'une crise aiguë d'essoufflement (bronchospasme aigu). Pour soulager une crise aiguë, il est important d'avoir un médicament prescrit par votre médecin qui sera toujours à portée de main pour faire face à une crise. Le médicament Daxas dans cette situation n'aidera pas.

Diminution du poids corporel. Au cours des études menées au cours de l'année, il y avait plus souvent une diminution du poids corporel chez les patients prenant le médicament Daxas, par rapport aux patients prenant un placebo. Après l'arrêt du médicament Daxas, la plupart des patients ont retrouvé leur poids corporel dans les 3 mois.

Chez les patients présentant une insuffisance pondérale, le poids doit être contrôlé à chaque visite chez le médecin. Les patients devraient être invités à surveiller régulièrement leur poids corporel. En cas de perte de poids inexpliquée ou cliniquement significative, il est nécessaire d'arrêter de prendre le médicament Daxas et de suivre la dynamique.

Conditions médicales particulières. En raison du manque d'expérience suffisante, il ne faut pas commencer le traitement par Daxas chez les personnes recevant un traitement d'entretien permanent avec des corticostéroïdes oraux, à l'exception des cours à court terme de corticostéroïdes systémiques.

L'expérience de l'utilisation du médicament Daxas chez les patients présentant des infections latentes telles que la tuberculose, l'hépatite virale, l'herpès viral et le Zona est limitée.

Trouble mental. L'utilisation du médicament Daxas est associée à un risque accru de troubles mentaux tels que l'insomnie, l'anxiété, la nervosité et la dépression. Au cours des essais cliniques, de rares cas de manifestation de la pensée et du comportement suicidaires ont été identifiés. Par conséquent, si les patients signalent des symptômes antérieurs de la psyché, ou si de tels symptômes se manifestent actuellement, ou si un traitement concomitant avec d'autres médicaments est prévu, associé à la probabilité d'apparition de troubles mentaux, une évaluation approfondie des risques et des avantages associés au début ou à la poursuite du traitement par Daxas doit être effectuée. Les patients doivent être informés de la nécessité d'informer le médecin qui a prescrit le traitement de tout changement de comportement, d'humeur ou de l'apparition de pensées suicidaires de quelque nature que ce soit

Intolérance. Bien que les effets indésirables tels que la diarrhée, les nausées, les douleurs abdominales et les maux de tête surviennent principalement au cours des premières semaines de traitement et se produisent dans la plupart des cas lors de la poursuite du traitement, si ces symptômes persistent, la question du traitement par Daxas devrait être réexaminée.

L'intolérance peut survenir dans le cas de populations particulières, en particulier de femmes noires non-fumeurs ou de patients recevant un traitement avec l'inhibiteur de la CYP1A2 Fluvoxamine ou deux inhibiteurs du CYP3A4/1A2 énoxacine et cimétidine.

Théophylline. Il n'y a pas de données cliniques concernant le traitement concomitant à la théophylline en tant que traitement d'entretien. Par conséquent, le traitement concomitant à la théophylline n'est pas recommandé.

Impact sur la capacité de conduire des véhicules et des machines. En raison de la possibilité de réactions indésirables, il convient de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules et d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration accrue et des réactions psychomotrices rapides.

R03dx07 Roflumilast