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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.03.2022
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Cholérit
Pravastatine
Le traitement par des agents altérant les lipides ne doit être qu'une composante de l'intervention à Facteurs de risque multiples chez les personnes présentant un risque significativement accru de maladie vasculaire athérosclérotique due à une hypercholestérolémie. Le traitement médicamenteux est indiqué en complément d'un régime alimentaire lorsque la réponse à un régime alimentaire limité en graisses saturées et en cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques seules a été inadéquate.
Prévention Des Maladies Cardiovasculaires
Chez les patients hypercholestérolémiques sans maladie coronarienne cliniquement évidente (CHD), Cholerit (pravastatine sodique) est indiqué pour:
- réduire le risque d''infarctus du myocarde (im).
- réduire le risque de subir des procédures de revascularisation myocardique.
- réduire le risque de mortalité cardiovasculaire sans augmentation des décès de causes non cardiovasculaires.
Chez les patients présentant une maladie coronarienne cliniquement évidente, Cholerit est indiqué pour:
- réduire le risque de mortalité totale en réduisant la mort coronarienne.
- réduire le risque de la MI.
- réduire le risque de subir des procédures de revascularisation myocardique.
- réduire le risque d'accident vasculaire cérébral et d'accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (ait).
- ralentir la progression de l''athérosclérose coronarienne.
Hyperlipidémie
Cholerit est indiqué:
- en complément de l'alimentation pour réduire les niveaux élevés de cholestérol total (Total-C), de cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C), d'apolipoprotéine B (ApoB) et de triglycérides (TG) et pour augmenter le cholestérol lipoprotéique de haute densité (HDL-C) chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire et une dyslipidémie mixte (Fredrickson Types IIa et IIb).1
- en complément de l'alimentation pour le traitement des patients présentant des taux sérieux élevés de TG (Fredrickson Type IV). Un
- pour le traitement des patients atteints de dysbétalipoprotéinémie primaire (Fredrickson Type III) qui ne répondent pas expressément à l'alimentation.
- en complément de la modification de l'alimentation et du mode de vie pour le traitement de l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) chez les enfants et les adolescents âgés de 8 ans et plus si, après un essai adéquat de l'alimentation, les résultats suivants sont présents:
- LDL-C reste ≥ 190 mg / dL ou
- LDL-C reste ≥ 160 mg / dL et:
- il existe des antécédents familiaux positifs de maladie cardiovasculaire prématurée (MCV) ou
- deux ou plusieurs autres facteurs de risque de MCV sont présents chez le patient.
Les Limites D'Utilisation
Cholerit n'a pas été étudié dans des conditions où l'anomalie majeure des lipoprotéines est l'élévation des chylomicrons (Fredrickson Les Types I et V).
Informations Générales Sur Le Dosage
Le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant de recevoir Cholerit et doit continuer à suivre ce régime pendant le traitement par Cholerit.
Les Patients Adultes
La dose initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour. Si une dose quotidienne de 40 mg n'atteint pas le taux de cholestérol souhaité, 80 mg une fois par jour est recommandé. Cholerit peut être administré par voie orale en une seule dose à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. Étant donné que l'effet maximal d'une dose donnée est observé dans les 4 semaines, des déterminations périodiques des lipides doivent être effectuées à ce moment et la posologie ajustée en fonction de la réponse du patient au traitement et des directives de traitement établies.
Les Patients Avec Insuffisance Rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une dose initiale de 10 mg de pravastatine par jour est recommandée. Bien que les comprimés de Cholerit 10 mg ne soient plus disponibles, les comprimés de pravastatin 10 mg sont disponibles.
Les Patients Pédiatriques
Les enfants (âgés de 8 à 13 Ans Inclusivement)
La dose recommandée est de 20 mg une fois par jour chez les enfants de 8 à 13 ans. Des Doses supérieures à 20 mg n'ont pas été étudiées dans cette population de patients.
Les Adolescents (âgés de 14 à 18 Ans)
La dose initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez les adolescents de 14 à 18 ans. Des Doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population de patients.
Les enfants et les adolescents traités par la pravastatine doivent être réévalués à L'âge adulte et des modifications appropriées doivent être apportées à leur régime hypocholestérolémiant pour atteindre les objectifs adultes de LDL-C.
Traitement Concomitant Altérant Les Lipides
Cholerit peut être utilisé avec des résines d'acides biliaires. Lors de l'administration d'une résine liant les acides biliaires (p. ex. cholestyramine, colestipol) et de la pravastatine, Cholerit doit être administré 1 heure ou plus avant ou au moins 4 heures après la résine.
Posologie Chez Les Patients Prenant De La Cyclosporine
Chez les patients prenant des médicaments immunosuppresseurs tels que la cyclosporine en association avec la pravastatine, le traitement doit commencer par 10 mg de pravastatine sodique une fois par jour au coucher et le titrage à des doses plus élevées doit être effectué avec prudence. La plupart des patients traités par cette association ont reçu une dose maximale de pravastatine sodique de 20 mg/jour. Chez les patients prenant de la cyclosporine, le traitement doit être limité à 20 mg de pravastatine sodique une fois par jour. Bien que les comprimés de Cholerit 10 mg ne soient plus disponibles, les comprimés de pravastatin 10 mg sont disponibles.
Posologie Chez Les Patients Prenant Clarithromycine
Chez les patients prenant de la clarithromycine, le traitement doit être limité à 40 mg de pravastatine sodique une fois par jour.
Hypersensibilité
Hypersensibilité à tout composant de ce médicament.
Foie
Maladie hépatique Active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques.
Grossesse
L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le résultat du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Le cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont des composants essentiels pour le développement fœtal (y compris la synthèse de stéroïdes et de membranes cellulaires). Étant donné que les statines diminuent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, elles sont contre-indiquées pendant la grossesse et chez les mères allaitantes. LA PRAVASTATINE NE DOIT ÊTRE ADMINISTRÉE AUX FEMMES EN ÂGE DE PROCRÉER QUE LORSQUE CES PATIENTES SONT TRÈS PEU SUSCEPTIBLES DE CONCEVOIR ET ONT ÉTÉ INFORMÉES DES DANGERS POTENTIELS. Si la patiente tombe enceinte pendant qu'elle prend cette classe de médicament, le traitement doit être arrêté immédiatement et la patiente informée du danger potentiel pour le fœtus
Lactation
La pravastatine est présente dans le lait maternel. Étant donné que les statines peuvent provoquer des effets indésirables graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes nécessitant un traitement par Cholerit ne doivent pas allaiter leur nourrisson.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
Le Muscle Squelettique
De rares cas de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie ont été rapportés avec la pravastatine et d'autres médicaments de cette classe. Des antécédents d'insuffisance rénale peuvent être un facteur de risque de développement de la rhabdomyolyse. Ces patients méritent une surveillance plus étroite pour les effets des muscles squelettiques.
Des myalgies non compliquées ont également été rapportées chez des patients traités par la pravastatine. La myopathie, définie comme une douleur musculaire ou une faiblesse musculaire associée à une augmentation des valeurs de créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la LSN, a été rare ( < 0,1%) dans les essais cliniques de pravastatine. La myopathie doit être envisagée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité ou une faiblesse musculaire et/ou une élévation marquée de la CPK. Les facteurs prédisposants comprennent l'âge avancé (≥65), l'hypothyroïdie incontrôlée et l'insuffisance rénale.
Il y a eu de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de statines. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une CPK sérique élevée, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine, une biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative et une amélioration avec des agents immunosuppresseurs.
Tous les patients doivent être invités à signaler rapidement à leur médecin une douleur, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée d'un malaise ou d'une fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de Cholerit.
Le traitement par la pravastatine doit être interrompu si des taux de CPK nettement élevés apparaissent ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Le traitement par la pravastatine doit également être temporairement interrompu chez tout patient présentant un état aigu ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse, par exemple septicémie, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves ou épilepsie non contrôlée.
Le risque de myopathie pendant le traitement par statines est augmenté avec un traitement concomitant avec l'érythromycine, la cyclosporine, la niacine ou les fibrates. Cependant, ni myopathie ni augmentation significative des taux de CPK n'ont été observées dans 3 rapports impliquant un total de 100 patients post-transplantation (24 rénaux et 76 cardiaques) traités pendant une période allant jusqu'à 2 ans en même temps que la pravastatine 10 à 40 mg et la cyclosporine. Certains de ces patients ont également reçu d'autres traitements immunosuppresseurs concomitants. En outre, dans les essais cliniques impliquant un petit nombre de patients traités simultanément par la pravastatine et la niacine, aucune myopathie n'a été rapportée. En outre, aucune myopathie n'a été rapportée dans un essai portant sur la pravastatine (40 mg/jour) et le gemfibrozil (1200 mg / jour), bien que 4 des 75 patients sous L'association aient présenté des élévations marquées de la CPK contre 1 des 73 patients sous placebo. Il y avait une tendance vers des élévations plus fréquentes de CPK et des retraits de patients dus aux symptômes musculo-squelettiques dans le groupe recevant le traitement combiné par rapport aux groupes recevant le placebo, le gemfibrozil, ou la pravastatine en monothérapie. L'utilisation de fibrates seuls peut parfois être associée à une myopathie. Le bénéfice de nouvelles altérations des taux de lipides par l'utilisation combinée de Cholerit avec des fibrates doit être soigneusement évalué par rapport aux risques potentiels de cette association.
Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec la pravastatine associée à la colchicine, et la prudence doit être de mise lors de la prescription de la pravastatine avec la colchicine.
Foie
Les statines, comme d'autres traitements hypolipidémiants, ont été associées à des anomalies biochimiques de la fonction hépatique. Dans 3 à long terme (4.8-5.9 ans), des essais cliniques contrôlés versus placebo( WOS, LIPID, CARE), 19 592 sujets (19 768 randomisés) ont été exposés à la pravastatine ou au placebo. Dans une analyse des valeurs sériques de transaminase (ALT, ASAT), l'incidence des anomalies marquées a été comparée entre les groupes de traitement pravastatine et placebo, une anomalie marquée a été définie comme une valeur de test post-traitement supérieure à 3 fois la LSN pour les sujets dont les valeurs de prétraitement sont inférieures ou égales à la LSN, ou 4 fois la valeur de prétraitement pour les sujets dont les valeurs de prétraitement sont supérieures à la LSN mais inférieures à 1.5 fois la LSN. Des anomalies marquées de L'ALT ou de L'AST se sont produites avec une fréquence basse similaire (≤1.2%) dans les deux groupes de traitement. Dans l'ensemble, l'expérience des essais cliniques a montré que les anomalies des tests de la fonction hépatique observées pendant le traitement par la pravastatine étaient généralement asymptomatiques, non associées à la cholestase et ne semblaient pas liées à la durée du traitement. Dans un essai clinique contrôlé contre placebo de 320 patients, des sujets atteints d'une maladie hépatique stable chronique ( > 6 mois), due principalement à l'hépatite C ou à une stéatose hépatique non alcoolique, ont été traités avec 80 mg de pravastatine ou un placebo pendant une période allant jusqu'à 9 mois. Le critère principal de tolérance était la proportion de sujets présentant au moins un alat ≥ 2 fois la LSN chez ceux présentant des ALAT normaux (≤ LSN) à l'inclusion ou un doublement de l'alat à l'inclusion chez ceux présentant des ALAT élevés ( > LSN) à l'inclusion. Par semaine 36, 12 sur 160 (7.5%) des sujets traités par la pravastatine ont atteint le critère d'évaluation de l'innocuité ALT pré-spécifié par rapport à 20 sujets sur 160 (12.5%) sujets recevant un placebo. Les Conclusions concernant l'innocuité hépatique sont limitées puisque l'étude n'était pas assez importante pour établir une similitude entre les groupes (avec une confiance de 95%) dans les taux d'élévation des ALAT
Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué.
Une maladie hépatique Active ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de la pravastatine. Des précautions doivent être prises lorsque la pravastatine est administrée à des patients ayant des antécédents récents ( < 6 mois) de maladie du foie, présentant des signes pouvant suggérer une maladie du foie (par exemple, élévation inexpliquée des aminotransférases, jaunisse) ou étant de gros consommateurs d'alcool.
De rares cas d'insuffisance hépatique mortelle et non mortelle ont été rapportés après la commercialisation chez des patients prenant des statines, y compris de la pravastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et/ou hyperbilirubinémie ou jaunisse pendant le traitement par Cholerit, interrompre rapidement le traitement. Si une autre étiologie n'est pas trouvée, ne redémarrez pas Cholerit.
Fonction Endocrinienne
Les statines interfèrent avec la synthèse du cholestérol et abaissent les taux de cholestérol circulant et, en tant que telles, pourraient théoriquement émousser la production d'hormones stéroïdes surrénales ou gonadiques. Les résultats des essais cliniques avec la pravastatine chez les hommes et les femmes post-ménopausées étaient incohérents en ce qui concerne les effets possibles du médicament sur les niveaux d'hormones stéroïdes basales. Dans une étude portant sur 21 mâles, la réponse Moyenne en testostérone à la gonadotrophine chorionique humaine a été significativement réduite (p < 0.004) après 16 semaines de traitement avec 40 mg de pravastatine. Cependant, le pourcentage de patients présentant une augmentation ≥ 50% de la testostérone plasmatique après stimulation de la gonadotrophine chorionique humaine n'a pas changé de manière significative après le traitement chez ces patients. Les effets des statines sur la spermatogenèse et la fertilité n'ont pas été étudiés chez un nombre suffisant de patients. Les effets, le cas échéant, de la pravastatine sur l'axe hypophyso-gonadique chez les femelles pré-ménopausées sont inconnus. Les Patients traités par la pravastatine qui présentent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien doivent être évalués de manière appropriée. Des précautions doivent également être prises si une statine ou un autre agent utilisé pour abaisser le taux de cholestérol est administré à des patients recevant également d'autres médicaments (e.g., kétoconazole, spironolactone, cimétidine) qui peuvent diminuer les niveaux ou l'activité des hormones stéroïdes
Dans une étude contrôlée versus placebo de 214 patients pédiatriques atteints d'HeFH, dont 106 ont été traités par la pravastatine (20 mg chez les enfants âgés de 8 à 13 ans et 40 mg chez les adolescents âgés de 14 à 18 ans) pendant 2 ans, aucune différence détectable n'a été observée dans aucun des paramètres endocriniens (ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol [filles] ou testostérone [garçons]) par rapport au placebo. Aucune différence détectable n'a été observée dans les changements de taille et de poids, les changements de volume testiculaire ou le score de Tanner par rapport au placebo.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Dans une étude de 2 ans chez des rats nourris à la pravastatine à des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg de poids corporel, il y a eu une augmentation de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles à la dose la plus élevée (p < 0,01). Ces effets chez le rat ont été observés à environ 12 fois la dose humaine (MH) de 80 mg Sur la base de la surface corporelle (mg/m2) et à environ 4 fois la MH, sur la base de L'ASC.
Dans une étude de 2 ans chez des souris nourries de pravastatine à des doses de 250 et 500 mg/kg/jour, il y a eu une incidence accrue de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles et les femelles à des doses de 250 et 500 mg/kg/jour (p < 0,0001). À ces doses, les adénomes pulmonaires chez les femelles ont augmenté (p=0,013). Ces effets chez la souris ont été observés à environ 15 fois (250 mg/kg/jour) et 23 fois (500 mg/kg/jour) la MH de 80 mg, Sur la base de L'ASC. Dans une autre étude de 2 ans chez la souris avec des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (produisant des expositions aux médicaments environ 2 fois la MH de 80 mg, basée sur L'ASC), il n'y a pas eu de tumeurs induites par le médicament.
Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro, avec ou sans activation métabolique du foie de rat, dans les études suivantes: tests de mutagène microbien, utilisant des souches mutantes de Salmonella typhimurium ou Escherichia coli, un test de mutation vers l'avant dans des cellules de lymphome L5178Y TK /- souris, un test d'aberration chromosomique dans des cellules de hamster, et un test de conversion génique utilisant Saccharomyces cerevisiae. En outre, il n'y avait aucune preuve de mutagénicité dans un test létal dominant chez la souris ou dans un test du micronoyau chez la souris.
Dans une étude sur la fertilité chez des rats adultes avec des doses quotidiennes allant jusqu'à 500 mg/kg, la pravastatine n'a produit aucun effet indésirable sur la fertilité ou la performance générale de la reproduction.
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Résumé Des Risques
Cholerit est contre indiqué pour une utilisation chez la femme enceinte en raison du potentiel de dommages fœtaux. Comme la sécurité chez la femme enceinte n'a pas été établie et qu'il n'y a aucun bénéfice apparent à un traitement par Cholerit pendant la grossesse, Cholerit doit être immédiatement arrêté dès que la grossesse est reconnue. Les données publiées limitées sur L'utilisation de Cholerit chez la femme enceinte sont insuffisantes pour déterminer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. Dans les études sur la reproduction animale, aucun signe de malformations fœtales n'a été observé chez le lapin ou le rat exposé à 10 à 120 fois, respectivement, la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 80 mg/jour. Des anomalies du squelette fœtal, la mortalité de la progéniture et des retards de développement se sont produits lorsque des rats gravides ont été administrés 10 à 12 fois la MRHD au cours de l'organogenèse jusqu'à la parturition. Aviser les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.
Données
Les Données Humaines
Les données limitées publiées sur la pravastatine n'ont pas montré de risque accru de malformations congénitales majeures ou de fausse couche.
De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à d'autres statines. Dans une revue2 sur environ 100 grossesses suivies prospectivement chez des femmes exposées à la simvastatine ou à la lovastatine, l'incidence d'anomalies congénitales, d'avortements spontanés et de décès fœtaux/mortinaissances n'a pas dépassé celle attendue dans la population générale. Le nombre de cas est suffisant pour exclure une augmentation ≥ 3 à 4 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% des grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux a été initié avant la grossesse et a été interrompu à un moment donné du premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.
Les Données Sur Les Animaux
La mortalité embryofétale et néonatale a été observée chez des rats ayant reçu de la pravastatine pendant la période d'organogenèse ou pendant l'organogenèse se poursuivant par le sevrage. Chez les rats gravides ayant reçu des doses de gavage oral de 4, 20, 100, 500 et 1000 mg/kg/jour du 7 au 17e jour de gestation (organogenèse), une mortalité accrue de la progéniture et une augmentation des anomalies squelettiques des côtes cervicales ont été observées à une exposition systémique ≥ 100 mg/kg/jour, soit 10 fois l'exposition humaine à une Dmrh de 80 mg/jour en fonction de la surface corporelle (mg/m2).
Dans d'autres études, aucun effet tératogène n'a été observé lorsque la pravastatine a été administrée par voie orale pendant l'organogenèse chez le lapin (jours de gestation 6 à 18) jusqu'à 50 mg/kg/jour ou chez le rat (jours de gestation 7 à 17) jusqu'à 1000 mg/kg/jour. Les expositions étaient 10 fois (lapin) ou 120 fois (rat) l'exposition humaine à 80 mg/jour de MRHD en fonction de la surface corporelle (mg/m2).
Chez des rats gravides ayant reçu des doses de gavage oral de 10, 100 et 1 000 mg/kg/jour du jour 17 de gestation au jour 21 de lactation (sevrage), une mortalité accrue des petits et des retards de développement ont été observés à une exposition systémique ≥ 100 mg/kg/jour, correspondant à 12 fois l'exposition humaine à une Dmrh de 80 mg/jour, en fonction de la surface corporelle (mg/m2).
Chez les rates gravides, la pravastatine traverse le placenta et se retrouve dans les tissus fœtaux à 30% des concentrations plasmatiques maternelles après administration d'une dose unique de 20 mg/jour par voie orale au 18e jour de gestation, ce qui correspond à une exposition 2 fois supérieure à la MRHD de 80 mg par jour en fonction de la surface corporelle (mg/m2). Chez les rats allaitants, des taux de pravastatine jusqu'à 7 fois plus élevés sont présents dans le lait maternel que dans le plasma maternel, ce qui correspond à une exposition 2 fois la MRHD de 80 mg/jour en fonction de la surface corporelle (mg/m2).
Lactation
Résumé Des Risques
L'utilisation de la pravastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement. Sur la base d'une étude de lactation publiée dans la littérature, la pravastatine est présente dans le lait maternel. Il n'y a pas d'information disponible sur les effets du médicament sur le nourrisson allaité ou sur les effets du médicament sur la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables graves chez un nourrisson allaité, aviser les patientes que L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Cholerit.
Femelles et mâles ayant un potentiel reproducteur
Contraception
Femme
Cholerit peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Aviser les femelles du potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Cholerit.
Utilisation Pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Cholerit chez les enfants et les adolescents de 8 à 18 ans ont été évaluées dans une étude contrôlée versus placebo d'une durée de 2 ans. Les Patients traités par la pravastatine ont présenté un profil d'expérience indésirable généralement similaire à celui des patients traités par placebo présentant une grippe et des céphalées fréquemment rapportés dans les deux groupes de traitement. Des Doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Les enfants et les adolescentes en âge de procréer doivent être conseillés sur les méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par la pravastatine. Pour des informations de dosage.
Aucune étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, sur la pravastatine n'a été menée chez les enfants de moins de 8 ans.
Utilisation Gériatrique
Deux essais de prévention secondaire avec la pravastatine (CARE et LIPID) ont inclus un total de 6593 sujets traités avec la pravastatine 40 mg pour des périodes allant jusqu'à 6 ans. Au cours de ces 2 études, 36.1% des sujets à la pravastatine étaient âgés de 65 ans et plus et 0.8% étaient âgés de 75 ans et plus. L'effet bénéfique de la pravastatine chez les sujets âgés dans la réduction des événements cardiovasculaires et dans la modification des profils lipidiques était similaire à celui observé chez les sujets plus jeunes. Le profil des effets indésirables chez les personnes âgées était similaire à celui de l'ensemble de la population. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses à la pravastatine entre les patients âgés et les patients plus jeunes
Les ASC moyennes de la pravastatine sont légèrement (25%-50%) plus élevées chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes en bonne santé, mais la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax), le temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (T max) et la demi-vie (t½) sont similaires dans les deux groupes d'âge et on ne s'attendrait pas à une accumulation substantielle de pravastatine chez les sujets âgés.
Étant donné que l'âge avancé ( ≥ 65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, Cholerit doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.
Hypercholestérolémie Familiale Homozygote
La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote rare. Dans ce groupe de patients, il a été rapporté que les statines sont moins efficaces parce que les patients manquent de récepteurs LDL fonctionnels.
RÉFÉRENCE
2.Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP. Surveillance post-commercialisation de l'exposition à la lovastatine et à la simvastatine pendant la grossesse. Reprd Toxicol. 1996,10(6):439-446.
La pravastatine est généralement bien tolérée, les effets indésirables ont généralement été légers et transitoires. Dans les essais contrôlés contre placebo d'une durée de 4 mois, 1,7% des patients traités par la pravastatine et 1,2% des patients traités par placebo ont été interrompus du traitement en raison d'effets indésirables attribués au traitement médicamenteux à l'étude, cette différence n'était pas statistiquement significative.
Événements Cliniques Indésirables
Essais Contrôlés À Court Terme
Dans la base de données des essais cliniques contrôlés contre placebo de Cholerit de 1313 patients (tranche d'âge 20-76 ans, 32,4% de femmes, 93,5% de Caucasiens, 5% de Noirs, 0,9% D'Hispaniques, 0,4% D'asiatiques, 0,2% D'autres) avec une durée médiane de traitement de 14 Semaines, 3,3% des patients sous Cholerit et 1,2% des patients sous placebo ont Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement et ayant une incidence supérieure à celle du placebo ont été: augmentation du test de la fonction hépatique, nausées, anxiété/dépression et vertiges.
Tous les événements cliniques indésirables (quel que soit le lien de causalité) rapportés chez ≥ 2% des patients traités par la pravastatine dans les essais contrôlés versus placebo d'une durée maximale de 8 mois sont identifiés dans le tableau 1:
Tableau 1: Effets indésirables chez ≥ 2% des Patients traités par la pravastatine 5 à 40 mg et à une Incidence supérieure à celle du Placebo dans les essais à court terme contrôlés versus Placebo (% des patients)
Système De Corps / Événement | 5 mg N=100 | 10 mg N=153 | 20 mg N=478 | 40 mg N=171 | Toute Dose De N=902 | Placebo N=411 |
Cardiovasculaire | ||||||
L'Angine De Poitrine | 5.0 | 4.6 | 4.8 | 3.5 | 4.5 | 3.4 |
Dermatologique | ||||||
Fessier | 3.0 | 2.6 | 6.7 | 1.2 | 4.5 | 1.4 |
Le système digestif | ||||||
Nausées / Vomissements | 4.0 | 5.9 | 10.5 | 2.3 | 7.4 | 7.1 |
Diarrhée | 8.0 | 8.5 | 6.5 | 4.7 | 6.7 | 5.6 |
Flatulence | 2.0 | 3.3 | 4.6 | 0.0 | 3.2 | 4.4 |
Dyspepsie/Brûlures D'Estomac | 0.0 | 3.3 | 3.6 | 0.6 | 2.5 | 2.7 |
La Distension Abdominale | 2.0 | 3.3 | 2.1 | 0.6 | 2.0 | 2.4 |
Général | ||||||
Fatigue | 4.0 | 1.3 | 5.2 | 0.0 | 3.4 | 3.9 |
Douleur À La Poitrine | 4.0 | 1.3 | 3.3 | 1.2 | 2.7 | 1.9 |
Grippe | 4.0 | 2.6 | 1.9 | 0.6 | 2.0 | 0.7 |
Musculo-squelettiques | ||||||
Douleurs Musculo-Squelettiques | 13.0 | 3.9 | 13.2 | 5.3 | 10.1 | 10.2 |
Myalgie | 1.0 | 2.6 | 2.9 | 1.2 | 2.3 | 1.2 |
Système Nerveux | ||||||
Mal | 5.0 | 6.5 | 7.5 | 3.5 | 6.3 | 4.6 |
Vertige | 4.0 | 1.3 | 5.2 | 0.6 | 3.5 | 3.4 |
Respiratoire | ||||||
Pharyngite | 2.0 | 4.6 | 1.5 | 1.2 | 2.0 | 2.7 |
Infection Des Voies Respiratoires Supérieures | 6.0 | 9.8 | 5.2 | 4.1 | 5.9 | 5.8 |
Rhinite | 7.0 | 5.2 | 3.8 | 1.2 | 3.9 | 4.9 |
Toux | 4.0 | 1.3 | 3.1 | 1.2 | 2.5 | 1.7 |
Enquête | ||||||
Alt augmenté | 2.0 | 2.0 | 4.0 | 1.2 | 2.9 | 1.2 |
G-GT augmenté | 3.0 | 2.6 | 2.1 | 0.6 | 2.0 | 1.2 |
Augmentation de la CPK | 5.0 | 1.3 | 5.2 | 2.9 | 4.1 | 3.6 |
L'innocuité et la tolérance de Cholerit à une dose de 80 mg dans 2 essais contrôlés avec une exposition moyenne de 8,6 mois étaient similaires à celles de Cholerit à des doses plus faibles, sauf que 4 patients sur 464 prenant 80 mg de pravastatine présentaient une seule élévation de CK > 10 fois la LSN par rapport à 0 patient sur 115 prenant 40 mg de pravastatine.
Essais De Morbidité Et De Mortalité Contrôlés À Long Terme
Dans la base de données des essais cliniques contrôlés contre placebo de Cholerit de 21 483 patients (tranche d'âge 24-75 ans, 10,3% de femmes, 52,3% de Caucasiens, 0,8% de Noirs, 0,5% D'Hispaniques, 0,1% D'Asiatiques, 0,1% D'autres, 46,1% Non enregistrés) avec une durée médiane de traitement de 261 semaines, 8,1% des patients sous Cholerit et 9,3% des patients sous placebo ont
Les données sur les événements indésirables ont été regroupées à partir de 7 essais en double aveugle contrôlés contre placebo (étude de prévention coronarienne West Of Scotland [WOS], étude sur le cholestérol et les événements récurrents [CARE], Intervention à Long terme avec la pravastatine dans L'étude sur la maladie ischémique [LIPID], Limitation de L'athérosclérose par la pravastatine dans L'étude sur les artères coronaires [PLAC I], pravastatine, lipides et athérosclérose patients traités par pravastatine 40 mg et 10 719 patients traités par placebo. Le profil de tolérance et de tolérance dans le groupe pravastatine était comparable à celui du groupe placebo. Les Patients ont été exposés à la pravastatine pour une moyenne de 4.De 0 à 5.1 ans en WOS, soins et lipides et 1.9 à 2.9 ans en PLAC I, PLAC II, KAPS, et RÉGRESS. Dans ces essais à long terme, les raisons les plus courantes d'arrêt du traitement étaient des troubles gastro-intestinaux légers et non spécifiques. Collectivement, ces 7 essais représentent 47 613 patients-années d'exposition à la pravastatine. Tous les événements indésirables cliniques (quelle que soit la causalité) survenant chez ≥ 2% des patients traités par la pravastatine dans ces études sont identifiés dans le tableau 2
Tableau 2: Effets indésirables chez ≥ 2% des Patients traités par la pravastatine 40 mg et à une Incidence supérieure à celle du Placebo dans les essais contrôlés à long terme contre Placebo
Système De Corps / Événement | Pravastatine (N=10,764) % des patients | Placebo (N=10,719) % des patients |
Dermatologique | ||
Éruption cutanée (y compris dermatite) | 7.2 | 7.1 |
Général | ||
Œdème | 3.0 | 2.7 |
Fatigue | 8.4 | 7.8 |
Douleur À La Poitrine | 10.0 | 9.8 |
Fièvre | 2.1 | 1.9 |
Gain De Poids | 3.8 | 3.3 |
amaigrissement | 3.3 | 2.8 |
Musculo-squelettiques | ||
Douleurs Musculo-Squelettiques | 24.9 | 24.4 |
Crampe Musculaire | 5.1 | 4.6 |
Traumatisme Musculo-Squelettique | 10.2 | 9.6 |
Système Nerveux | ||
Vertige | 7.3 | 6.6 |
Les Troubles Du Sommeil | 3.0 | 2.4 |
Anxiété / Nervosité | 4.8 | 4.7 |
Paresthésie | 3.2 | 3.0 |
Rénal / Génito-Urinaire | ||
Infection Des Voies Urinaires | 2.7 | 2.6 |
Respiratoire | ||
Infection Des Voies Respiratoires Supérieures | 21.2 | 20.2 |
Toux | 8.2 | 7.4 |
Grippe | 9.2 | 9.0 |
L'Infection Pulmonaire | 3.8 | 3.5 |
Sinus Anomalie | 7.0 | 6.7 |
Une trachéo-bronchite | 3.4 | 3.1 |
Sens Spéciaux | ||
Troubles de la Vision (y compris vision floue, diplopie) | 3.4 | 3.3 |
Infection | ||
L'Infection Virale | 3.2 | 2.9 |
En plus des événements énumérés ci-dessus dans le tableau des essais à long terme, les événements de relation probable, possible ou incertaine avec le médicament à l'étude survenus chez < 2,0% des patients traités par la pravastatine dans les essais à long terme comprenaient les événements suivants:
Dermatologique: anomalie des cheveux du cuir chevelu (y compris l'alopécie), urticaire.
Endocrinien / Métabolique: dysfonction sexuelle, changement de libido.
Général: rinçage.
Immunologique: allergie, œdème tête / cou.
Musculo-squelettiques: la faiblesse musculaire.
Système Nerveux: vertige, insomnie, troubles de la mémoire, neuropathie (y compris neuropathie périphérique).
Sens Spéciaux: trouble du goût.
Expérience Post-Commercialisation
En plus des événements rapportés ci-dessus, comme avec d'autres médicaments de cette classe, les événements suivants ont été rapportés pendant l'expérience post-commercialisation avec Cholerit, indépendamment de l'évaluation de la causalité:
Musculo-squelettiques: myopathie, rhabdomyolyse, trouble tendineux, polymyosite.
Il y a eu de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de statines.
Système Nerveux: dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (y compris altération du goût, altération du mouvement extraoculaire, parésie faciale), paralysie nerveuse périphérique.
De rares cas de troubles cognitifs (p. ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de statines ont été rapportés après la commercialisation. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non sérieux et réversibles à l'arrêt du traitement par statine, avec des délais variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour à années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).
Hypersensibilité: anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, purpura, anémie hémolytique, ANA positive, augmentation de la vs, arthrite, arthralgie, asthénie, photosensibilité, frissons, malaise, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe (y compris le syndrome de Stevens-Johnson).
Le système digestif: douleurs abdominales, constipation, pancréatite, hépatite (y compris hépatite active chronique), ictère cholestatique, modification graisseuse du foie, cirrhose, nécrose hépatique fulminante, hépatome, insuffisance hépatique fatale et non fatale.
Dermatologique: une variété de changements cutanés (par exemple, nodules, décoloration, sécheresse des muqueuses, changements des cheveux/ongles).
Rénale: anomalie urinaire (y compris dysurie, fréquence, nycturie).
Respiratoire: dyspnée, maladie pulmonaire interstitielle.
Psychiatrique: cauchemar.
La reproduction: la gynécomastie.
Anomalies De Laboratoire: anomalies du test de la fonction hépatique, anomalies de la fonction thyroïdienne.
Anomalies Des Tests De Laboratoire
Des augmentations des valeurs ALT, AST et CPK ont été observées.
Une éosinophilie transitoire asymptomatique a été rapportée. Le nombre d'éosinophiles est habituellement Revenu à la normale malgré la poursuite du traitement. Une anémie, une thrombocytopénie et une leucopénie ont été rapportées avec les statines.
Les Patients Pédiatriques
Dans une étude de 2 ans, en double aveugle, contrôlée versus placebo, portant sur 100 garçons et 114 filles atteints d'HeFH (n=214, tranche d'âge 8-18, 5 ans, 53% de femmes, 95% de Caucasiens, < 1% de Noirs, 3% D'asiatiques, 1% D'autres), le profil de tolérance et de tolérance de la pravastatine était généralement similaire à celui du placebo.
À ce jour, il y a eu une expérience limitée avec un surdosage de pravastatine. Si un surdosage se produit, il doit être traité de manière symptomatique avec une surveillance en laboratoire et des mesures de soutien doivent être instituées au besoin.
Général
Absorption: Cholerit est administré par voie orale sous la forme active. Dans les études chez l'homme, les concentrations plasmatiques maximales de pravastatine se sont produites 1 à 1,5 heure après l'administration orale. Sur la base de la récupération urinaire du médicament radiomarqué total, l'absorption orale moyenne de la pravastatine est de 34% et la biodisponibilité absolue est de 17%. Alors que la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal réduit la biodisponibilité systémique, les effets hypolipidémiants du médicament sont similaires, qu'ils soient pris avec ou 1 heure avant les repas.
Les concentrations plasmatiques de pravastatine, y compris l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC), la Cmax et le minimum à l'état d'équilibre (Cmin), sont directement proportionnelles à la dose administrée. La biodisponibilité systémique de la pravastatine administrée après une dose au coucher a été diminuée de 60% par rapport à celle administrée après une dose AM. Malgré cette diminution de la biodisponibilité systémique, l'efficacité de la pravastatine administrée une fois par jour le soir, bien que non statistiquement significative, était légèrement plus efficace qu'après une dose matinale.
Le coefficient de variation (CV), basé sur la variabilité entre les sujets, était de 50% à 60% pour L'ASC. Les moyennes géométriques de la pravastatine C max et de L'ASC après une dose de 20 mg à jeun étaient respectivement de 26,5 ng/mL et de 59,8 ng*h/mL.
L'ASC, les concentrations plasmatiques C max et c min à l'état d'équilibre n'ont montré aucun signe d'accumulation de pravastatine après l'administration quotidienne d'une ou deux fois de Cholerit comprimés.
Distribution: Environ 50% du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme: Les principales voies de biotransformation de la pravastatine sont: (a) l'isomérisation en 6-épi pravastatine et le 3α-hydroxyisomère de la pravastatine (SQ 31,906) et (B) l'hydroxylation enzymatique du cycle en SQ 31,945. Le métabolite 3α-hydroxyisomeric (SQ 31,906) a 1/10 à 1/40 l'activité inhibitrice d'HMG-CoA réductase du composé parent. La pravastatine subit une extraction de premier passage étendue dans le foie (rapport d'extraction de 0,66).
Excrétion: Environ 20% d'une dose orale radiomarquée est excrétée dans l'urine et 70% dans les fèces. Après administration intraveineuse de pravastatine radiomarquée à des volontaires normaux, environ 47% de la clairance corporelle totale se faisait par excrétion rénale et 53% Par voie non rénale (c.-à-d. excrétion biliaire et biotransformation).
Après administration orale d ' une dose unique de 14C-pravastatine, l'élimination radioactive t½ pour la pravastatine est de 1,8 heure chez l'homme.
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