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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 07.04.2022
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Le chloraminophène (chlorambucil) est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (lymphocytaire), du lymphome malin, y compris le lymphosarcome, un énorme lymphome folliculaire et la maladie de Hodgkin. Il ne guérit dans aucune de ces maladies, mais peut provoquer des palliations cliniquement utiles.
La posologie orale habituelle est de 0,1 à 0,2 mg / kg de poids corporel par jour pendant 3 à 6 semaines. C'est généralement 4 à 10 mg par jour pour le patient moyen. La dose quotidienne entière peut être administrée en même temps. Ces doses sont utilisées pour initier un traitement ou pour de courts cycles de traitement. La posologie doit être soigneusement adaptée à la réaction du patient et réduite dès que le nombre de globules blancs diminue brusquement. Les patients atteints de la maladie de Hodgkin ont généralement besoin de 0,2 mg / kg par jour, tandis que les patients atteints d'autres lymphomes ou de leucémie lymphoblastique chronique n'ont généralement besoin que de 0,1 mg / kg par jour. En cas d'infiltration lymphocytaire de la moelle osseuse ou si la moelle osseuse est hypoplasique, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 0,1 mg / kg (environ 6 mg pour le patient moyen).
Des calendriers alternatifs pour le traitement de la leucémie lymphoblastique chronique avec des doses pulsées intermittentes de deux semaines ou une fois par mois de chlorambucil ont été rapportés. Les calendriers intermittents de chlorambucil commencent par une dose unique initiale de 0,4 mg / kg. Les doses sont généralement augmentées de 0,1 mg / kg jusqu'à ce qu'un contrôle de la lymphocytose ou de la toxicité soit observé. Les doses suivantes sont modifiées pour produire une légère toxicité hématologique. L'impression est donnée, que le taux de réponse de la leucémie lymphoïde chronique selon le calendrier de deux semaines ou une fois par mois de l'administration de chlorambucil est similaire ou meilleur à cela, précédemment signalé avec administration quotidienne, et que la toxicité hématologique était inférieure ou égale à la toxicité trouvée dans les études quotidiennes sur le chlorambucil.
Les rayonnements et les médicaments cytotoxiques rendent la moelle osseuse plus sensible aux dommages, et le chlorambucil doit être utilisé avec prudence dans les 4 semaines suivant la radiothérapie complète ou la chimiothérapie. Cependant, de petites doses de rayonnement palliatif provenant de foyers isolés qui sont éliminés de la moelle osseuse ne dépriment normalement pas le nombre de neutrophiles et de plaquettes. Dans ces cas, le chlorambucil peut être administré à la posologie habituelle.
On pense actuellement que les cycles de traitement courts sont plus sûrs que le traitement d'entretien continu, bien que les deux méthodes aient été efficaces. Il faut reconnaître que la thérapie continue peut donner l'apparence d'un «entretien» chez les patients qui sont en rémission et n'ont pas besoin de médicaments supplémentaires. Si la dose d'entretien est utilisée, elle ne doit pas dépasser 0,1 mg / kg par jour et peut être aussi faible que 0,03 mg / kg par jour. Une dose d'entretien typique est de 2 mg à 4 mg par jour ou moins, selon l'état de la numération sanguine. Il peut donc être souhaitable de retirer le médicament après un contrôle maximal, car le traitement intermittent qui a été rétabli au moment de la rechute peut être aussi efficace qu'un traitement continu.
Des procédures pour la manipulation et l'élimination appropriées des médicaments contre le cancer doivent être utilisées. Plusieurs lignes directrices sur le sujet ont été publiées.1-8 il n'est pas généralement admis que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires ou appropriées.
Populations particulières
Insuffisance hépatique: Les patients présentant une dysfonction hépatique doivent être étroitement surveillés pour détecter la toxicité. Le chlorambucil étant principalement métabolisé dans le foie, une réduction de la dose peut être envisagée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique si vous êtes traité par chloraminophène. Cependant, il n'y a pas suffisamment de données chez les patients présentant une dysfonction hépatique pour donner une recommandation de dose spécifique.
Le chlorambucil ne doit pas être utilisé chez les patients dont la maladie a déjà montré une résistance au médicament. Les patients qui ont montré une hypersensibilité au chlorambucil ne doivent pas recevoir le médicament. Il peut y avoir une hypersensibilité croisée (éruption cutanée) entre le chlorambucil et d'autres agents alkylants.
AVERTISSEMENTS
En raison de ses propriétés cancérigènes, le chlorambucil ne doit pas être administré aux patients atteints de maladies autres que la leucémie lymphoblastique chronique ou le lymphome malin. Des crampes, de l'infertilité, de la leucémie et des tumeurs malignes secondaires ont été observées lorsque le chlorambucil a été utilisé dans le traitement des maladies malignes et non malignes.
De nombreux rapports de leucémie aiguë surviennent chez des patients atteints de maladies malignes et non malignes après un traitement au chlorambucil. Dans de nombreux cas, ces patients ont également reçu d'autres médicaments de chimiothérapie ou une forme de radiothérapie. Il n'est pas possible de quantifier le risque d'induction de la leucémie ou du carcinome au chlorambucil chez l'homme. L'évaluation des rapports publiés sur le développement de la leucémie chez les patients ayant reçu du chlorambucil (et d'autres agents alkylants) suggère que le risque de leucémogenèse augmente à la fois avec la chronique du traitement et avec de fortes doses cumulées. Cependant, il s'est avéré impossible de définir une dose cumulée à laquelle il n'y a aucun risque d'induire une tumeur maligne secondaire. Les avantages potentiels de la thérapie au chlorambucil doivent être mis en balance individuellement et avec le risque possible de malignité secondaire.
Il a été démontré que le chlorambucil cause des dommages chromatides ou chromosomiques chez l'homme. Une stérilité réversible et permanente a été observée chez les deux sexes qui ont reçu du chlorambucil.
Une incidence élevée de stérilité a été documentée lorsque le chlorambucil est administré à des hommes prépubères et pubertaires. Une azoospermie étendue ou permanente a également été observée chez les hommes adultes. Alors que la plupart des rapports de dysfonctionnement gonadique du chlorambucil sont liés aux hommes, l'induction de l'aménorrhée chez les femmes avec des agents alkylants est bien documentée et le chlorambucil est capable de produire de l'aménorrhée. Des études d'autopsie des ovaires des femmes atteintes de lymphomes malins traités par chimiothérapie combinée, y compris le chlorambucil, ont montré différents degrés de fibrose, de vascularite et d'épuisement urfolliculaire.
De rares cas d'éruption cutanée évoluant vers l'érythème polymorphe, une nécrolyse épidermique toxique ou le syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés. Le chlorambucil doit être arrêté immédiatement chez les patients qui développent des réactions cutanées.
Grossesse
Catégorie de grossesse D Le chlorambucil peut endommager le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Une agénèse rénale unilatérale a été observée chez 2 descendants dont les mères ont reçu le chlorambucil trimestriel dans le premier. Des malformations urogénitales, y compris l'absence de rein, ont été trouvées chez des rats ayant reçu des fœtus de chlorambucil. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer de ne pas devenir enceintes.
PRÉCAUTIONS
général
De nombreux patients développent une lymphopénie évoluant lentement pendant le traitement. Le nombre de lymphocytes revient généralement à des niveaux normaux rapidement après la fin du traitement médicamenteux. La plupart des patients présentent une certaine neutropénie après la troisième semaine de traitement, qui peut durer jusqu'à 10 jours après la dernière dose. Le nombre de neutrophiles revient généralement à la normale rapidement. Une neutropénie sévère semble être liée à la posologie et ne survient généralement que chez les patients qui ont reçu une dose totale de 6,5 mg / kg ou plus au cours d'un traitement avec une posologie continue. Environ un quart de tous les patients qui reçoivent le schéma posologique continu et un tiers de ceux qui reçoivent cette dose en 8 semaines ou moins peuvent développer une neutropénie sévère.
Bien qu'il ne soit pas nécessaire d'arrêter le chlorambucil aux premiers signes d'une diminution du nombre de neutrophiles, il convient de rappeler que la diminution peut durer 10 jours après la dernière dose et qu'à une dose totale de 6,5 mg / kg, il existe un risque de lésions irréversibles de la moelle osseuse. La dose de chlorambucil doit être réduite si le nombre de leucocytes ou de plaquettes tombe en dessous de la normale et doit être arrêté si la dépression est plus sévère.
Le chlorambucil ne doit pas être administré à doses complètes 4 semaines après une radiothérapie complète ou une chimiothérapie, car la moelle osseuse est sujette à des dommages dans ces conditions. Si le leucocyte ou le nombre de plaquettes de traitement avant la thérapie est pressé avant la mise en place du traitement, le traitement doit être initié à une dose réduite.
Les neutrophiles persistants et le nombre de plaquettes ou la lymphocytose périphérique indiquent une infiltration de moelle osseuse. Si elle est confirmée par un examen de la moelle osseuse, la dose quotidienne de chlorambucil ne doit pas dépasser 0,1 mg / kg. Le chlorambucil semble être relativement exempt d'effets secondaires gastro-intestinaux ou d'autres signes de toxicité, à l'exception des effets dépressifs de la moelle osseuse. Chez l'homme, des doses orales uniques de 20 mg ou plus peuvent provoquer des nausées et des vomissements.
Les enfants atteints du syndrome néphrotique et les patients recevant un chlorambucil pulsé élevé peuvent présenter un risque accru de convulsions. Comme pour tout médicament potentiellement épileptogène, la prudence s'impose lorsque le chlorambucil est administré à des patients ayant des antécédents ou un trouble épileptique ou qui reçoivent d'autres médicaments potentiellement épileptogènes.
L'administration de vaccins vivants à des patients immunodéprimés doit être évitée.
Tests de laboratoire
Les patients doivent être suivis attentivement pour éviter de mettre la moelle osseuse en danger de mort pendant le traitement. Un test sanguin hebdomadaire doit être effectué pour déterminer les taux d'hémoglobine, le nombre total et différentiel de leucocytes et le nombre quantitatif de plaquettes. Pendant les 3 à 6 premières semaines de traitement, il est recommandé de déterminer le nombre de globules blancs 3 ou 4 jours après chaque numération formule sanguine hebdomadaire complète. Galton et al ont suggéré qu'il est utile chez les patients suivants d'avoir la numération sanguine sur un diagramme en même temps que le poids corporel, la température, la taille de la rate, etc. dessiner., être enregistré. Il est considéré comme dangereux de permettre à un patient de marcher plus de 2 semaines sans examen hématologique et clinique pendant le traitement.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Pour plus d'informations sur la cancérogenèse, la mutagenèse et l'altération de la fertilité, voir la sectionAVERTISSEMENTS .
Grossesse
Effets tératogènes
Catégorie de grossesse D: Voir section AVERTISSEMENTS.
Mères qui allaitent
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets secondaires graves du chlorambucil peuvent survenir chez les nourrissons qui allaitent, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre en compte le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Application gériatrique
Les études cliniques avec le chlorambucil n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous avez répondu différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont trouvé aucune différence dans les réactions entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de doses, reflétant la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et une maladie complémentaire ou une autre thérapie médicamenteuse.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale
L'influence de l'insuffisance rénale sur l'élimination du chlorambucil n'a pas été officiellement étudiée. L'élimination rénale du chlorambucil inchangé et de ses principaux métabolites actifs, la moutarde à l'acide phénylacétique, représente moins de 1% de la dose administrée. De plus, aucun ajustement posologique n'était nécessaire chez 2 patients dialysés avec du chlorambucil. Par conséquent, l'insuffisance rénale ne devrait pas affecter de manière significative l'élimination du chlorambucil.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucune étude formelle n'a été réalisée chez des patients présentant une dysfonction hépatique. Étant donné que le chlorambucil est principalement métabolisé dans le foie, les patients présentant une dysfonction hépatique doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute toxicité et une réduction de la dose peut être envisagée chez les patients présentant une dysfonction hépatique s'ils sont traités par chloraminophène (voir DOSAGE et ADMINISTRATION).
Hématologique
L'effet secondaire le plus courant est la suppression de la moelle osseuse, l'anémie, la leucopénie, la neutropénie, la thrombocytopénie ou la pancytopénie. Bien qu'une apparence de suppression de la moelle osseuse soit courante, elle est généralement réversible lorsque le chlorambucil est arrêté suffisamment tôt. Cependant, une insuffisance irréversible de la moelle osseuse a été signalée.
Tractus digestif
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements, diarrhée et ulcération orale surviennent rarement.
CNS4
Des frissons, des contractions musculaires, de la myoclonie, de la confusion, de l'excitation, de l'ataxie, de la parésie affaissée et des hallucinations ont été signalés comme des effets secondaires rares du chlorambucil, qui se dissolvent après l'arrêt du médicament. Des crises rares, focales et / ou généralisées ont été signalées chez les enfants et les adultes à la fois dans les doses quotidiennes thérapeutiques et les schémas posologiques et surdosage aigu (voir Précautions: général).
Dermatologique
Des réactions allergiques telles que l'urticaire et un œdème angioneurotique ont été rapportées après l'administration initiale ou ultérieure. Une hypersensibilité cutanée (y compris de rares rapports d'éruptions cutanées évoluant vers l'érythème polymorphe, une nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-Johnson) a été rapportée (voir AVERTISSEMENTS).
Divers
Les autres effets indésirables signalés comprennent: fibrose pulmonaire, hépatotoxicité et jaunisse, fièvre médicamenteuse, neuropathie périphérique, pneumonie interstitielle, cystite stérile, infertilité, leucémie et tumeurs malignes secondaires (voir AVERTISSEMENTS).
La pancytopénie réversible était la principale constatation de surdoses involontaires de chlorambucil. Une toxicité neurologique, allant du comportement excité et de l'ataxie à plusieurs crises de grand mal, s'est également produite. Aucun antidote n'étant connu, la numération sanguine doit être étroitement surveillée et, si nécessaire, des mesures de soutien générales doivent être prises avec des transfusions sanguines appropriées. Le chlorambucil n'est pas dialysable.
Oral LD50 Les doses uniques chez la souris sont de 123 mg / kg. Une dose intrapéritonéale unique de 12,5 mg / kg de chlorambucil produit des effets typiques de l'azote chez le rat; cela comprend l'atrophie de la muqueuse intestinale et du tissu lymphatique, une lymphopénie sévère, qui est maximisée en 4 jours, une anémie et une thrombocytopénie. Après cette dose, les animaux commencent à se rétablir dans les 3 jours et semblent normaux en une semaine environ, bien que la moelle osseuse ne devienne pas complètement normale pendant environ 3 semaines. Une dose intrapéritonéale de 18,5 mg / kg tue environ 50% des rats avec le développement de crampes. Jusqu'à 50 mg / kg ont été administrés par voie orale à des rats en une seule dose avec récupération. Une telle dose provoque une bradycardie, une salivation excessive, une hématurie, des crampes et des troubles respiratoires.