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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 28.03.2022
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Le luciné Leukeran (chlorambucil) est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphatique chronique (lymphocytaire), des lymphomes malins, y compris le lymphosarcome, le lymphome folliculaire géant et la maladie de Hodgkin. Il n'est curatif dans aucun de ces troubles mais peut produire une palliation cliniquement utile.
La posologie orale habituelle est de 0,1 à 0,2 mg / kg de poids corporel par jour pendant 3 à 6 semaines selon les besoins. Cela équivaut généralement à 4 à 10 mg par jour pour le patient moyen. La dose quotidienne entière peut être administrée en même temps. Ces doses sont destinées à l'initiation d'une thérapie ou à de courts traitements. La posologie doit être soigneusement ajustée en fonction de la réponse du patient et doit être réduite dès qu'il y a une chute brutale du nombre de globules blancs. Les patients atteints de la maladie de Hodgkin nécessitent généralement 0,2 mg / kg par jour, tandis que les patients atteints d'autres lymphomes ou de leucémie lymphoïde chronique ne nécessitent généralement que 0,1 mg / kg par jour. En cas d'infiltration lymphocytaire de la moelle osseuse ou lorsque la moelle osseuse est hypoplasique, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 0,1 mg / kg (environ 6 mg pour le patient moyen).
Des calendriers alternatifs pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique utilisant des doses d'impulsions intermittentes, bihebdomadaires ou une fois par mois de chlorambucil ont été rapportés. Les calendriers intermittents de chlorambucil commencent par une dose unique initiale de 0,4 mg / kg. Les doses sont généralement augmentées de 0,1 mg / kg jusqu'à ce que le contrôle de la lymphocytose ou de la toxicité soit observé. Les doses suivantes sont modifiées pour produire une légère toxicité hématologique. On estime que le taux de réponse de la leucémie lymphoïde chronique au calendrier bimensuel ou semestriel d'administration de chlorambucil est similaire ou meilleur à celui précédemment signalé avec l'administration quotidienne et que la toxicité hématologique était inférieure ou égale à celle rencontrée dans les études utilisant du chlorambucil quotidien .
Les rayonnements et les médicaments cytotoxiques rendent la moelle osseuse plus vulnérable aux dommages, et le chlorambucil doit être utilisé avec une prudence particulière dans les 4 semaines suivant un cours complet de radiothérapie ou de chimiothérapie. Cependant, de petites doses de rayonnement palliatif sur des foyers isolés éloignés de la moelle osseuse ne déprimeront généralement pas le nombre de neutrophiles et de plaquettes. Dans ces cas, le chlorambucil peut être administré à la posologie habituelle.
On estime actuellement que les courtes périodes de traitement sont plus sûres que la thérapie d'entretien continue, bien que les deux méthodes aient été efficaces. Il faut reconnaître que la thérapie continue peut donner l'apparence d'un «entretien» chez les patients qui sont en rémission et n'ont pas besoin de médicaments supplémentaires. Si une posologie d'entretien est utilisée, elle ne doit pas dépasser 0,1 mg / kg par jour et peut être aussi faible que 0,03 mg / kg par jour. Une dose d'entretien typique est de 2 mg à 4 mg par jour ou moins, selon l'état de la numération sanguine. Il peut donc être souhaitable de retirer le médicament après un contrôle maximal, car un traitement intermittent rétabli au moment de la rechute peut être aussi efficace qu'un traitement continu.
Des procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être utilisées. Plusieurs lignes directrices à ce sujet ont été publiées.1-8 Il n'est pas généralement admis que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires ou appropriées.
Populations spéciales
Insuffisance hépatique: Les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés pour détecter la toxicité. Le chlorambucil étant principalement métabolisé dans le foie, une réduction de la dose peut être envisagée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique lorsqu'ils sont traités par Leukeran Valeant. Cependant, les données sur les patients atteints d'insuffisance hépatique sont insuffisantes pour fournir une recommandation posologique spécifique.
Le chlorambucil ne doit pas être utilisé chez les patients dont la maladie a démontré une résistance préalable à l'agent. Les patients qui ont démontré une hypersensibilité au chlorambucil ne doivent pas recevoir le médicament. Il peut y avoir une hypersensibilité croisée (éruption cutanée) entre le chlorambucil et d'autres agents alkylants.
AVERTISSEMENTS
En raison de ses propriétés cancérigènes, le chlorambucil ne doit pas être administré aux patients souffrant de maladies autres que la leucémie lymphatique chronique ou les lymphomes malins. Des convulsions, de l'infertilité, de la leucémie et des tumeurs malignes secondaires ont été observées lorsque le chlorambucil était utilisé dans le traitement des maladies malignes et non malignes.
De nombreux rapports de leucémie aiguë surviennent chez des patients atteints de maladies malignes et non malignes après un traitement au chlorambucil. Dans de nombreux cas, ces patients ont également reçu d'autres agents chimiothérapeutiques ou une forme de radiothérapie. La quantification du risque d'induction de chlorambucil de leucémie ou de carcinome chez l'homme n'est pas possible. L'évaluation des rapports publiés de leucémie se développant chez des patients ayant reçu du chlorambucil (et d'autres agents alkylants) suggère que le risque de leucémogenèse augmente avec la chronique du traitement et de fortes doses cumulées. Cependant, il s'est avéré impossible de définir une dose cumulée en dessous de laquelle il n'y a aucun risque d'induction d'une tumeur maligne secondaire. Les avantages potentiels de la thérapie au chlorambucil doivent être mis en balance sur une base individuelle et le risque possible d'induction d'une tumeur maligne secondaire.
Il a été démontré que le chlorambucil cause des dommages chromatides ou chromosomiques chez l'homme. Une stérilité réversible et permanente a été observée chez les deux sexes recevant du chlorambucil.
Une incidence élevée de stérilité a été documentée lorsque le chlorambucil est administré à des mâles prépubères et pubertaires. Une azoospermie prolongée ou permanente a également été observée chez les hommes adultes. Alors que la plupart des rapports de dysfonctionnement gonadique secondaire au chlorambucil sont liés aux mâles, l'induction de l'aménorrhée chez les femelles avec des agents alkylants est bien documentée et le chlorambucil est capable de produire de l'aménorrhée. Des études d'autopsie des ovaires de femmes atteintes d'un lymphome malin traité par chimiothérapie combinée, y compris le chlorambucil, ont montré divers degrés de fibrose, de vascularite et d'épuisement des follicules primordiaux.
De rares cas d'éruption cutanée évoluant vers l'érythème polymorphe, une nécrolyse épidermique toxique ou le syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés. Le chlorambucil doit être arrêté rapidement chez les patients qui développent des réactions cutanées.
Grossesse
Catégorie de grossesse D Le chlorambucil peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Une agénèse rénale unilatérale a été observée chez 2 descendants dont les mères ont reçu du chlorambucil au cours du premier trimestre. Des malformations urogénitales, y compris l'absence de rein, ont été trouvées chez des fœtus de rats ayant reçu du chlorambucil. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de devenir enceintes.
PRÉCAUTIONS
Général
De nombreux patients développent une lymphopénie lentement progressive pendant le traitement. Le nombre de lymphocytes revient généralement rapidement à des niveaux normaux à la fin du traitement médicamenteux. La plupart des patients souffrent de neutropénie après la troisième semaine de traitement, ce qui peut se poursuivre jusqu'à 10 jours après la dernière dose. Par la suite, le nombre de neutrophiles revient généralement rapidement à la normale. Une neutropénie sévère semble être liée à la posologie et ne survient généralement que chez les patients qui ont reçu une posologie totale de 6,5 mg / kg ou plus au cours d'une thérapie avec une posologie continue. Environ un quart de tous les patients recevant le schéma posologique continu et un tiers de ceux recevant cette posologie en 8 semaines ou moins devraient développer une neutropénie sévère.
Bien qu'il ne soit pas nécessaire d'arrêter le chlorambucil au premier signe d'une baisse du nombre de neutrophiles, il faut se rappeler que la chute peut se poursuivre 10 jours après la dernière dose, et que lorsque la dose totale approche 6,5 mg / kg, il existe un risque de causer des dommages irréversibles à la moelle osseuse. La dose de chlorambucil doit être diminuée si le nombre de leucocytes ou de plaquettes tombe en dessous des valeurs normales et doit être arrêté pour une dépression plus sévère.
Le chlorambucil ne doit pas être administré à plein régime avant 4 semaines après un cours complet de radiothérapie ou de chimiothérapie en raison de la vulnérabilité de la moelle osseuse aux dommages dans ces conditions. Si le nombre de leucocytes ou de plaquettes de pré-thérapie est déprimé par le processus de la maladie de la moelle osseuse avant l'instauration du traitement, le traitement doit être instauré à une posologie réduite.
Un nombre de neutrophiles et de plaquettes constamment faible ou une lymphocytose périphérique suggèrent une infiltration de moelle osseuse. Si cela est confirmé par un examen de la moelle osseuse, la posologie quotidienne de chlorambucil ne doit pas dépasser 0,1 mg / kg. Le chlorambucil semble être relativement exempt d'effets secondaires gastro-intestinaux ou d'autres signes de toxicité en dehors de l'action dépressive de la moelle osseuse. Chez l'homme, des doses orales uniques de 20 mg ou plus peuvent provoquer des nausées et des vomissements.
Les enfants atteints du syndrome néphrotique et les patients recevant des doses élevées de chlorambucil peuvent présenter un risque accru de convulsions. Comme pour tout médicament potentiellement épileptogène, la prudence est de mise lors de l'administration de chlorambucil à des patients ayant des antécédents de trouble convulsif ou de traumatisme crânien, ou qui reçoivent d'autres médicaments potentiellement épileptogènes.
L'administration de vaccins vivants à des patients immunodéprimés doit être évitée.
Tests de laboratoire
Les patients doivent être suivis attentivement pour éviter de mettre en danger la moelle osseuse pendant le traitement. Un examen hebdomadaire du sang doit être effectué pour déterminer les taux d'hémoglobine, le nombre total et différentiel de leucocytes et le nombre quantitatif de plaquettes. De plus, au cours des 3 à 6 premières semaines de traitement, il est recommandé de faire un nombre de globules blancs 3 ou 4 jours après chacun des comptes globaux hebdomadaires complets. Galton et al ont suggéré que chez les patients suivants, il est utile de tracer la numération sanguine sur une carte en même temps que le poids corporel, la température, la taille de la rate, etc., sont enregistrés. Il est considéré comme dangereux de permettre à un patient de passer plus de 2 semaines sans examen hématologique et clinique pendant le traitement.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Voir AVERTISSEMENTS section d'information sur la cancérogenèse, la mutagenèse et l'altération de la fertilité.
Grossesse
Effets tératogènes
Catégorie de grossesse D: Voir AVERTISSEMENTS section.
Mères infirmières
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités à partir du chlorambucil, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques sur le chlorambucil n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.
Utilisation chez les patients présentant une déficience rénale
L'impact de l'insuffisance rénale sur l'élimination du chlorambucil n'a pas été officiellement étudié. L'élimination rénale du chlorambucil inchangé et de ses principaux métabolites actifs, la moutarde à l'acide phénylacétique, représente moins de 1% de la dose administrée. De plus, aucun ajustement posologique n'était nécessaire chez 2 patients dialysés sous chlorambucil. Par conséquent, l'insuffisance rénale ne devrait pas avoir d'impact significatif sur l'élimination du chlorambucil.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Aucune étude formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Le chlorambucil étant principalement métabolisé dans le foie, les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute toxicité et une réduction de la dose peut être envisagée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique lorsqu'ils sont traités par Leukeran Valeant (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).
Hématologique
L'effet secondaire le plus courant est la suppression de la moelle osseuse, l'anémie, la leucopénie, la neutropénie, la thrombocytopénie ou la pancytopénie. Bien que la suppression de la moelle osseuse se produise fréquemment, elle est généralement réversible si le chlorambucil est retiré suffisamment tôt. Cependant, une insuffisance irréversible de la moelle osseuse a été signalée.
Gastro-intestinal
Les troubles gastro-intestinaux tels que les nausées et les vomissements, la diarrhée et l'ulcération orale surviennent rarement.
CNS4
Des tremblements musculaires, des myoclonies, de la confusion, de l'agitation, de l'ataxie, de la parésie flasque et des hallucinations ont été rapportés comme de rares expériences indésirables au chlorambucil qui disparaissent à l'arrêt du médicament. Des crises rares, focales et / ou généralisées se sont produites chez les enfants et les adultes à la fois à des doses quotidiennes thérapeutiques et à des schémas posologiques, et en surdosage aigu (voir PRÉCAUTIONS: Général).
Dermatologique
Des réactions allergiques telles que l'urticaire et un œdème angioneurotique ont été rapportées après l'administration initiale ou ultérieure. Une hypersensibilité cutanée (y compris de rares rapports d'éruptions cutanées évoluant vers l'érythème polymorphe, une nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-Johnson) a été rapportée (voir AVERTISSEMENTS).
Divers
Les autres effets indésirables signalés comprennent: fibrose pulmonaire, hépatotoxicité et jaunisse, fièvre médicamenteuse, neuropathie périphérique, pneumonie interstitielle, cystite stérile, infertilité, leucémie et tumeurs malignes secondaires (voir AVERTISSEMENTS).
La pancytopénie réversible était la principale constatation de surdoses accidentelles de chlorambucil. Une toxicité neurologique allant du comportement agité et de l'ataxie à plusieurs crises de grand mal s'est également produite. Comme il n'y a pas d'antidote connu, le tableau sanguin doit être étroitement surveillé et des mesures de soutien générales doivent être instituées, ainsi que des transfusions sanguines appropriées, si nécessaire. Le chlorambucil n'est pas dialyzable.
Oral LD50 les doses uniques chez la souris sont de 123 mg / kg. Chez le rat, une dose intrapéritonéale unique de 12,5 mg / kg de chlorambucil produit des effets typiques de l'azote-moutarde; il s'agit notamment d'une atrophie de la muqueuse intestinale et des tissus lymphoïdes, une lymphopénie sévère devenant maximale en 4 jours, une anémie et une thrombocytopénie. Après cette dose, les animaux commencent à se rétablir dans les 3 jours et semblent normaux en une semaine environ, bien que la moelle osseuse ne devienne pas complètement normale pendant environ 3 semaines. Une dose intrapéritonéale de 18,5 mg / kg tue environ 50% des rats avec développement de convulsions. Jusqu'à 50 mg / kg ont été administrés par voie orale à des rats en une seule dose, avec récupération. Une telle dose provoque une bradycardie, une salivation excessive, une hématurie, des convulsions et une dysfonction respiratoire.