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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 28.03.2022
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Capecel
La capécitabine
Capecel Accord est indiqué pour le traitement de:
- pour le traitement adjuvant des patients après une intervention chirurgicale de stade III (stade C de Dukes) cancer du côlon.
- le cancer colorectal métastatique.
- traitement de première ligne du cancer gastrique avancé en combinaison avec un régime à base de platine.
en association avec le docétaxel pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec de la chimiothérapie cytotoxique. Le traitement précédent aurait dû inclure une anthracycline.
en monothérapie pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec de taxanes et d'un traitement de chimiothérapie contenant de l'anthracycline ou pour lesquelles un traitement ultérieur à l'anthracycline n'est pas indiqué.
Capecel est indiqué pour le traitement de:
- pour le traitement adjuvant des patients après une intervention chirurgicale de stade III (stade C de Dukes) cancer du côlon.
- le cancer colorectal métastatique.
- traitement de première ligne du cancer gastrique avancé en combinaison avec un régime à base de platine.
en association avec le docétaxel pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec de la chimiothérapie cytotoxique. Le traitement précédent aurait dû inclure une anthracycline.
en monothérapie pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec de taxanes et d'un traitement de chimiothérapie contenant de l'anthracycline ou pour lesquelles un traitement ultérieur à l'anthracycline n'est pas indiqué.
Le Cancer Colorectal
- Capecel est indiqué en tant qu'agent unique pour le traitement adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du côlon C de Dukes qui ont subi une résection complète de la tumeur primaire lorsqu'un traitement par fluoropyrimidine seule est préféré. Capecel n'était pas inférieur au 5-fluorouracile et à la leucovorine (5-FU/LV) pour la survie sans maladie (DFS). Les médecins devraient tenir compte des résultats des essais de chimie combinée, qui ont montré une amélioration de la DFS et du système d'exploitation, lorsqu'ils prescrivent Capecel à agent unique dans le traitement adjuvant du cancer du côlon C de Dukes.
- Capecel est indiqué comme traitement de première intention des patients atteints de carcinome colorectal métastatique lorsque le traitement par fluoropyrimidine seule est préférable. La chimie combinée a montré un avantage pour la survie par rapport au 5-FU/LV seul. Un bénéfice de survie supérieur au 5-FU/LV n'a pas été démontré avec Capecel en monothérapie. L'utilisation de Capecel au lieu de 5-FU/LV en combinaison n'a pas été suffisamment étudiée pour assurer la sécurité ou la préservation de l'avantage de survie.
Le Cancer Du Sein
- Capecel en association avec le docétaxel est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique après échec d'une chimiothérapie antérieure contenant de l'anthracycline.
- Capecel en monothérapie est également indiqué pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique résistant à la fois au paclitaxel et à une chimiothérapie contenant de l'anthracycline ou résistant au paclitaxel et pour lesquelles un traitement supplémentaire à l'anthracycline n'est pas indiqué (par exemple, les patientes ayant reçu des doses cumulées de 400 mg / m2 de doxorubicine ou d'équivalents de doxorubicine). La résistance est définie comme une maladie progressive pendant le traitement, avec ou sans réponse initiale, ou une rechute dans les 6 mois suivant la fin du traitement par un adjuvant contenant de l'anthracycline.
L'accord Capecel ne doit être prescrit que par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation de médicaments anti-néoplasiques. Une surveillance attentive pendant le premier cycle de traitement est recommandée pour tous les patients.
Le traitement doit être interrompu si une maladie évolutive ou une toxicité intolérable est observée. Calculs de doses Standard et réduites en fonction de la surface corporelle pour les doses initiales de Capecel Accord de 1250 mg / m2 et de 1000 mg / m2 sont fournis dans les Tableaux 1 et 2, respectivement.
Posologie
Recommande posologie
En monothérapie
Le Cancer du côlon,du côlon-rectum et du sein
Administré en monothérapie, la dose initiale recommandée de Capecel dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, dans le traitement du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg / m2 administré deux fois par jour (matin et soir, équivalent à 2500 mg / m2 la dose quotidienne totale) pendants en 14 jours suivis d'une période de repos de 7 jours. Un traitement Adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du côlon de stade III est recommandé pour une durée totale de 6 mois.
La thérapie de combinaison
Le Cancer du côlon, le cancer colorectal et gastrique
En association, La dose initiale recommandée de Capecel doit être réduite à 800-1000 mg / m2 lorsqu'il est administré deux fois par jour pendant 14 jours suivis d'une période de repos de 7 jours, ou à 625 mg / m2 deux fois par jour lorsqu'il est administré en continu. Pour l'association avec l'irinotécan, la dose initiale recommandée est de 800 mg / m2 lorsqu'il est administré deux fois par jour pendant 14 jours, suivi d'une période de repos de 7 jours en association avec l'irinotécan 200 mg / m2 le jour 1. L'inclusion de bevacizumab dans une association n'a aucun effet sur la dose initiale de Capecel. La prémédication pour maintenir une hydratation adéquate et des anti-vomissements conformément au résumé des caractéristiques du produit de cisplatine doit être commencée avant l'administration de cisplatine chez les patients recevant L'association Capecel plus cisplatine. La prémédication avec des antiémétiques selon le résumé des caractéristiques du produit de l'oxaliplatine hne recommandée pour les patients recevant L'association Capecel et l'oxaliplatine.
Le traitement Adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du côlon de stade III est recommandé pour une durée de 6 mois.
Le cancer du sein
En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de Capecel dans le traitement du cancer du sein métastatique est de 1250 mg / m2 deux fois par jour pendant 14 jours suivis d'une période de repos de 7 jours, en association avec le docétaxel à 75 mg / m2 sous forme de perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. La prémédication par un corticostéroïde oral tel que la dexaméthasone selon le résumé des caractéristiques du produit du docétaxel doit être commencée avant l'administration de docétaxel chez les patients recevant L'association Capecel plus docétaxel.
Calcul des doses de Capecel Accord
Tableau 1 Calculs de dose Standard et de dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de Capecel de 1250 mg / m2.
La Dose de 1250 mg / m2 deux fois par jour) Dose complète 1250 mg/m2 Nombre de comprimés de 150 mg, de comprimés de 300 mg et / ou de comprimés de 500 mg par administration (chaque administration devant être administrée matin et soir) dose réduite (75%) 950 mg / m2 dose réduite (50%) 625 mg / m2 De la surface corporelle (m2) Dose par administration (mg) 150 mg, 300 mg, 500 mg Dose par administration (mg) Dose par administration (mg) ≤1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Tableau 2 Calculs de dose Standard et de dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de Capecel de 1000 mg / m2
La Dose de 1000 mg / m2 deux fois par jour) Dose complète 1250 mg/m2 Nombre de comprimés de 150 mg, de comprimés de 300 mg et / ou de comprimés de 500 mg par administration (chaque administration devant être administrée matin et soir) dose réduite (75%) 950 mg / m2 dose réduite (50%) 625 mg / m2 De la surface corporelle (m2) Dose par administration (mg) 150 mg, 300 mg, 500 mg Dose par administration (mg) Dose par administration (mg) ≤1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Ajustements posologiques pendant le traitement
Général
La toxicité due à L'administration de Capecel peut être gérée par un traitement symptomatique et / ou une modification de la dose (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, elle ne doit pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxines considérées par le médecin comme peu susceptibles de devenir graves ou potentiellement mortelles, e.g. alopécie, altération du goût, modification des ongles, le traitement peut être poursuivi à la même dose sans réduction ni interruption. Les Patients prenant Capecel doivent être informés de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement en cas de toxicité modérée ou sévère. Les Doses de Capecel omises pour cause de toxicité ne sont pas remplacées. Voici les modifications posologiques recommandées pour la toxicité:
Capecel Accord 150 mg et 500 mg Comprimés pelliculés
Tableau 3 calendrier de réduction de la dose de Capecel (cycle de 3 semaines ou traitement continu).
Niveaux de toxicité * changements de Dose au cours d'un cycle de traitement ajustement de Dose pour le cycle/dose suivant (the dose initiale) - Grade 1 maintenir le niveau de dose de maintenir le niveau de dose - Grade 2 - Interruption de la 1ère apparition jusqu'à ce qu'elle soit résolue en grade 0-1 100% - 2e apparition 75% - 3ème apparition de 50% - 4ème apparition cesser définitivement le traitement sans objet - Grade 3 - Interruption de 1ère apparition jusqu'à ce que résolu au grade 0-1 75% - 2e apparition de 50% - 3ème apparition cesser définitivement le traitement sans objet - Grade 4 - 1ère comparaison cesser de façon permanente ou si le médecin juge qu'il est dans l'intérêt du patient de continuer, interroger jusqu'à ce qu'il soit résolu au grade 0-1 50% - 2e comparaison cesser définitivement sans objetCapecel Accord 300 mg Comprimés pelliculés
Tableau 4 réduction de la dose de Capecel plan (cycle de 3 semaines ou traitement continu).
La Dose de 1250 mg / m2 deux fois par jour) Dose complète 1250 mg/m2 Nombre de comprimés de 150 mg, de comprimés de 300 mg et / ou de comprimés de 500 mg par administration (chaque administration devant être administrée matin et soir) dose réduite (75%) 950 mg / m2 dose réduite (50%) 625 mg / m2 De la Surface corporelle (m2 ) Dose par administration (mg) 150 mg, 300 mg, 500 mg Dose par administration (mg) Dose par administration (mg) ≤1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450*Selon les critères de toxicité communs (version 1) du groupe d'essais cliniques de l'Institut national du Cancer du Canada (INCC CTG) ou les critères terminologiques communs pour les événements irréalisables (CTCAE) du programme d'évaluation du traitement du Cancer, US National Cancer Institute, version 4.0.
Hématologie
Les Patients dont le nombre initial de neutrophiles hne <1,5 x 109/ L et / ou nombre de plaques < 100 x 109/ L ne doit pas être traité par Capecel. Si des évaluations de laboratoire non planifiées au cours d'un cycle de traitement montrent que le nombre de neutrophiles tombe en dessous de 1,0 x 109/ L ou que la numération plaquettaire tombe en dessous de 75 x 109/ L, le traitement par Capecel doit être interrompu.
Modifications posologiques pour la toxicité lorsque Capecel est utilisé en association avec D'autres médicaments selon un cycle de 3 semaines
Les modifications posologiques pour la toxicité lorsque Capecel est utilisé en association avec d'autres médicaments selon un cycle de 3 semaines doivent être effectuées conformément au tableau 3 ci-dessus pour Capecel et selon le résumé approprié des caractéristiques du produit pour le ou les autres médicaments.
Au début d'un cycle de traitement, si l'ONU retardateur de traitement est indiqué verser Capecel ou le ou les autres médicaments, l'administration de tous les traitements doit être retardée jusqu'à ce que les conditions de reprise de tous les médicaments soient remplies.
Au cours d'un cycle de traitement pour les toxines considérées par le médecin traitant comme non liées à Capecel, Capecel doit être poursuivi et la dose de l'autre médicament doit être ajustée en fonction des informations de prescription appropriées.
Si le ou les autres médicaments doivent être arrêtés définitivement, le traitement par Capecel peut être repris lorsque les conditions de redémarrage de Capecel sont remplies.
Ce conseil hne applicable à toutes les indications et toutes les populations particulières.
Modifications posologiques pour la toxicité lorsque Capecel est utilisé en continu en association avec d'autres médicaments
Les modifications posologiques pour la toxicité lorsque Capecel est utilisé de manière continue en association avec d'autres médicaments doivent être effectuées conformément au tableau 3 ci-dessus pour Capecel et selon le résumé approprié des caractéristiques du produit pour le ou les autres médicaments.
Ajustements posologiques pour des populations particulières
Insuffisance hépatique
Les données d'innocuité et d'efficacité disponibles chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont insuffisantes pour fournir une recommandation d'ajustement posologique. Aucune information n'est disponible sur l'insuffisance hépatique due à la cirrhose ou d'hépatite.
Insuffisance rénale
Capecel est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault] à l'inclusion). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clarté de la créatinine de 30 à 50 ml/min à l'inclusion) est augmentée par rapport à l'ensemble de la population. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à l'inclusion, une réduction de dose à 75% pour une dose initiale de 1250 mg / m2 HNE recommande. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à l'inclusion, aucune réduction de dose n'est nécessaire pour une dose initiale de 1 000 mg / m2 Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère( clarté de la créatinine de 51 à 80 ml / min à l'inclusion), aucun ajustement de la dose initiale n'est recommandé. Une surveillance attentive et une interruption rapide du traitement sont recommandées si le patient développe un effet irréversible de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et un ajustement posologique ultérieur comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clarté de la créatinine calculée diminue pendant le traitement jusqu'à une valeur inférieure à 30 ml / min, Capecel Accord doit être arrêté. Ces recommandations D'ajustement posologique pour L'insuffisance rénale s'appliquent à la fois à L'utilisation en monothérapie et en association (voir également la rubrique  € œElderlyâ € below ci-dessous)
Âge
Pendant Capecel en monothérapie, aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire. Cependant, les effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 étaient plus fréquents chez les patients âgés de plus de 60 ans que chez les patients plus jeunes.
Lorsque Capecel a été utilisé en association avec d'autres médicaments, les patients âgés (>65 ans) ont présenté plus d'effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux ayant conduit à l'arrêt du traitement, que les patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de plus de 60 ans hne recommandée.
- En association avec le docétaxel: une incidence accrue d'effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 et d'effets indésirables graves liés au traitement a été observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus. Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la dose initiale de Capecel à 75% (950 mg / m2 deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n'est observée chez les patients âgés de plus de 60 ans traités avec une dose initiale réduite de Capecel en association avec le docétaxel, la dose de Capecel peut être légèrement augmentée à 1250 mg / m2 deux fois par jour.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'utilisation pertinente de Capecel dans la population pédiatrique dans les indications cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein.
Mode d'administration
Les comprimés de Capecel Accord doivent être avalés avec de l'eau dans les 30 minutes après un repas.
Capecel ne doit être prescrit que par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation de médicaments anti-néoplasiques. Une surveillance attentive pendant le premier cycle de traitement est recommandée pour tous les patients.
Le traitement doit être interrompu si une maladie évolutive ou une toxicité intolérable est observée. Calculs de dose Standard et réduite en fonction de la surface corporelle pour les doses initiales de Capecel de 1250 mg / m2 et de 1000 mg / m2 sont fournis dans les Tableaux 1 et 2, respectivement.
Posologie
Recommande posologie
En monothérapie
Le Cancer du côlon,du côlon-rectum et du sein
Administré en monothérapie, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, dans le traitement du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg / m2 administré deux fois par jour (matin et soir, équivalent à 2500 mg / m2 la dose quotidienne totale) pendants en 14 jours suivis d'une période de repos de 7 jours. Un traitement Adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du côlon de stade III est recommandé pour une durée totale de 6 mois.
La thérapie de combinaison
Le Cancer du côlon, le cancer colorectal et gastrique
En association, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800-1000 mg / m2 lorsqu'il est administré deux fois par jour pendant 14 jours suivis d'une période de repos de 7 jours, ou à 625 mg / m2 deux fois par jour lorsqu'il est administré en continu. Pour l'association avec l'irinotécan, la dose initiale recommandée est de 800 mg / m2 lorsqu'il est administré deux fois par jour pendant 14 jours, suivi d'une période de repos de 7 jours en association avec l'irinotécan 200 mg / m2 le jour 1. L'inclusion de bevacizumab dans une association n'a aucun effet sur la dose initiale de capécitabine. La prémédication pour maintenir une hydratation adéquate et des anti-vomissements conformément au résumé des caractéristiques du produit de cisplatine doit être commencée avant l'administration de cisplatine chez les patients recevant l'association capécitabine et cisplatine. La prémédication avec des antiémétiques selon le résumé des caractéristiques du produit de l'oxaliplatine hne recommandée pour les patients recevant l'association capécitabine et l'oxaliplatine.
Le traitement Adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du côlon de stade III est recommandé pour une durée de 6 mois.
Le cancer du sein
En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique est de 1250 mg / m2 deux fois par jour pendant 14 jours suivis d'une période de repos de 7 jours, en association avec le docétaxel à 75 mg / m2 sous forme de perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. La prémédication par un corticostéroïde oral tel que la dexaméthasone selon le résumé des caractéristiques du produit du docétaxel doit être commencée avant l'administration de docétaxel chez les patients recevant l'association capécitabine et docétaxel.
Calcul des doses Capecel
Tableau 1 Calculs de dose Standard et de dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de capécitabine de 1250 mg / m2.
La Dose de 1250 mg / m2 deux fois par jour) Dose complète 1250 mg/m2 Nombre de comprimés de 150 mg, de comprimés de 300 mg et / ou de comprimés de 500 mg par administration (chaque administration devant être administrée matin et soir) dose réduite (75%) 950 mg / m2 dose réduite (50%) 625 mg / m2 De la surface corporelle (m2) Dose par administration (mg) 150 mg, 300 mg, 500 mg Dose par administration (mg) Dose par administration (mg) ≤1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Tableau 2 Calculs de dose Standard et de dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de capécitabine de 1000 mg / m2
La Dose de 1000 mg / m2 deux fois par jour) Dose complète 1250 mg/m2 Nombre de comprimés de 150 mg, de comprimés de 300 mg et / ou de comprimés de 500 mg par administration (chaque administration devant être administrée matin et soir) dose réduite (75%) 950 mg / m2 dose réduite (50%) 625 mg / m2 De la surface corporelle (m2) Dose par administration (mg) 150 mg, 300 mg, 500 mg Dose par administration (mg) Dose par administration (mg) ≤1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Ajustements posologiques pendant le traitement
Général
La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être gérée par un traitement symptomatique et / ou une modification de la dose (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, elle ne doit pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxines considérées par le médecin comme peu susceptibles de devenir graves ou potentiellement mortelles, e.g. alopécie, altération du goût, modification des ongles, le traitement peut être poursuivi à la même dose sans réduction ni interruption. Les Patients prenant de la capécitabine doivent être informés de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement en cas de toxicité modérée ou sévère. Les Doses de capécitabine omises pour cause de toxicité ne sont pas remplacées. Voici les modifications posologiques recommandées pour la toxicité:
Capecel 150 mg et 500 mg Comprimés pelliculés
Tableau 3 calendrier de réduction de la dose de capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu).
Niveaux de toxicité * changements de Dose au cours d'un cycle de traitement ajustement de Dose pour le cycle/dose suivant (the dose initiale) - Grade 1 maintenir le niveau de dose de maintenir le niveau de dose - Grade 2 - Interruption de la 1ère apparition jusqu'à ce qu'elle soit résolue en grade 0-1 100% - 2e apparition 75% - 3ème apparition de 50% - 4ème apparition cesser définitivement le traitement sans objet - Grade 3 - Interruption de 1ère apparition jusqu'à ce que résolu au grade 0-1 75% - 2e apparition de 50% - 3ème apparition cesser définitivement le traitement sans objet - Grade 4 - 1ère comparaison cesser de façon permanente ou si le médecin juge qu'il est dans l'intérêt du patient de continuer, interroger jusqu'à ce qu'il soit résolu au grade 0-1 50% - 2e comparaison cesser définitivement sans objetCapecel 300 mg Comprimés pelliculés
Tableau 4 réduction de la dose de capécitabine plan (cycle de 3 semaines ou traitement continu).
La Dose de 1250 mg / m2 deux fois par jour) Dose complète 1250 mg/m2 Nombre de comprimés de 150 mg, de comprimés de 300 mg et / ou de comprimés de 500 mg par administration (chaque administration devant être administrée matin et soir) dose réduite (75%) 950 mg / m2 dose réduite (50%) 625 mg / m2 De la Surface corporelle (m2 ) Dose par administration (mg) 150 mg, 300 mg, 500 mg Dose par administration (mg) Dose par administration (mg) ≤1.26 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450*Selon les critères de toxicité communs (version 1) du groupe d'essais cliniques de l'Institut national du Cancer du Canada (INCC CTG) ou les critères terminologiques communs pour les événements irréalisables (CTCAE) du programme d'évaluation du traitement du Cancer, US National Cancer Institute, version 4.0.
Hématologie
Les Patients dont le nombre initial de neutrophiles hne <1,5 x 109/ L et / ou nombre de plaques < 100 x 109/ L ne doit pas être traité par la capécitabine. Si des évaluations de laboratoire non planifiées au cours d'un cycle de traitement montrent que le nombre de neutrophiles tombe en dessous de 1,0 x 109/ L ou que la numération plaquettaire tombe en dessous de 75 x 109/L, le traitement par capécitabine doit être interrompu.
Modifications posologiques pour la toxicité lorsque la capécitabine est utilisée en association avec d'autres médicaments selon un cycle de 3 semaines
Les modifications posologiques pour la toxicité lorsque la capécitabine est utilisée selon un cycle de 3 semaines en association avec d'autres médicaments doivent être effectuées conformément au tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine et selon le résumé approprié des caractéristiques du produit pour le ou les autres médicaments.
Au début d'un cycle de traitement, si un retard de traitement est indiqué pour la capécitabine ou le ou les autres médicaments, l'administration de tous les traitements doit être retardée jusqu'à ce que les conditions de reprise de tous les médicaments soient remplies.
Au cours d'un cycle de traitement pour les toxines considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine doit être poursuivie et la dose de l'autre médicament doit être ajustée en fonction des informations de prescription appropriées.
Si le ou les autres médicaments doivent être arrêtés définitivement, le traitement par la capécitabine peut être repris lorsque les conditions de reprise de la capécitabine sont remplies.
Ce conseil hne applicable à toutes les indications et toutes les populations particulières.
Modifications posologiques pour la toxicité lorsque la capécitabine est utilisée de manière continue en association avec d'autres médicaments
Les modifications posologiques pour la toxicité lorsque la capécitabine est utilisée en continu en association avec d'autres médicaments doivent être effectuées conformément au tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine et selon le résumé approprié des caractéristiques du produit pour le ou les autres médicaments.
Ajustements posologiques pour des populations particulières
Insuffisance hépatique
Les données d'innocuité et d'efficacité disponibles chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont insuffisantes pour fournir une recommandation d'ajustement posologique. Aucune information n'est disponible sur l'insuffisance hépatique due à la cirrhose ou d'hépatite.
Insuffisance rénale
La capécitabine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault] à l'inclusion). L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clarté de la créatinine de 30 à 50 ml/min à l'inclusion) est augmentée par rapport à l'ensemble de la population. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à l'inclusion, une réduction de dose à 75% pour une dose initiale de 1250 mg / m2 HNE recommande. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à l'inclusion, aucune réduction de dose n'est nécessaire pour une dose initiale de 1 000 mg / m2 Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère( clarté de la créatinine de 51 à 80 ml / min à l'inclusion), aucun ajustement de la dose initiale n'est recommandé. Une surveillance attentive et une interruption rapide du traitement sont recommandées si le patient développe un effet irréversible de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et un ajustement posologique ultérieur comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clarté de la créatinine calculée diminue pendant le traitement jusqu'à une valeur inférieure à 30 ml/ min, Capecel doit être arrêté. Ces recommandations D'ajustement posologique pour L'insuffisance rénale s'appliquent à la fois à L'utilisation en monothérapie et en association (voir également la rubrique  € œElderlyâ € below ci-dessous)
Âge
Pendant la monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire. Cependant, les effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 étaient plus fréquents chez les patients âgés de plus de 60 ans que chez les patients plus jeunes.
Lorsque la capécitabine a été utilisée en association avec d'autres médicaments, les patients âgés (>65 ans) ont présenté plus d'effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux ayant conduit à l'arrêt du traitement, que les patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de plus de 60 ans hne recommandée.
- En association avec le docétaxel: une incidence accrue d'effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 et d'effets indésirables graves liés au traitement a été observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus. Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la dose initiale de capécitabine à 75% (950 mg / m2 deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n'est observée chez les patients âgés de plus de 60 ans traités par une dose initiale réduite de capécitabine en association avec le docétaxel, la dose de capécitabine peut être légèrement augmentée à 1250 mg / m2 deux fois par jour.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'utilisation pertinente de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les indications cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein.
Mode d'administration
Les comprimés de Capecel doivent être avalés avec de l'eau dans les 30 minutes après un repas.
Les comprimés de Capecel doivent être avalés entiers avec de l'eau dans les 30 minutes après un repas. Ne pas écraser ou couper les comprimés de Capecel. La dose de Capecel hne calculée en fonction de la surface corporelle.
Dose Initiale Standard
Monothérapie (Cancer Colorectal Métastatique, Cancer Colorectal Adjuvant, Cancer Du Sein Métastatique)
La dose recommandée de Capecel est de 1250 mg / m2 administré par voie orale deux fois par jour (matin et soir, équivalent à 2500 mg / m2 la dose journalière totale) pendentif 2 semaines suivantes d'une période de repos de 1 semaine donnée sous forme de cycles de 3 semaines (Voir tableau 1).
Le traitement Adjuvant chez les patients atteints du cancer du côlon C de Dukes est recommandé pour un total de 6 mois [c.-À-D., Capecel 1250 mg / m2 par voie orale deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d'une période de repos de 1 semaine, donnée sous forme de cycles de 3 semaines pour un total de 8 cycles (24 semaines)].
Tableau 1 Calcul de la Dose Capecel en fonction de la surface corporelle
Niveau de Dose 1250 mg/m2 deux fois par jour | Nombre de comprimés à prendre à chaque Dose (matin et soir) | ||
Surface (m2) | Dose quotidienne totale * (mg) | 150 mg | 500 mg |
= 1.25 | 3000 | 0 | 3 |
1.26-1.37 | 3300 | 1 | 3 |
1.38-1.51 | 3600 | 2 | 3 |
1.52-1.65 | 4000 | 0 | 4 |
1.66-1.77 | 4300 | 1 | 4 |
1.78-1.91 | 4600 | 2 | 4 |
1.92-2.05 | 5000 | 0 | 5 |
2.06-2.17 | 5300 | 1 | 5 |
= 2.18 | 5600 | 2 | 5 |
* La Dose quotidienne totale divisée par 2 versez permet des doses égales du matin et du soir |
En Association Avec Le Docétaxel (Cancer Du Sein Métastatique)
En association avec le docétaxel, la dose recommandée de Capecel est de 1250 mg / m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivantes d'une période de repos de 1 semaine, en association avec le docétaxel à 75 mg / m2 sous forme de perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. La pré-médecine, selon l'étiquetage docétaxel, doit être commencée avant l'administration de docétaxel pour les patients recevant L'association Capecel plus docétaxel. Le tableau 1 présente la dose quotidienne totale de Capecel par surface corporelle et le nombre de comprimés à prendre à chaque dose.
Lignes Directrices Pour La Gestion Des Doses
Général
La posologie de Capecel peut devoir être individualisée pour optimiser la prise en charge du patient. Les Patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive de la toxicité et les doses de Capecel doivent être modifiées si nécessaire pour tenir compte de la tolérance individuelle du patient au traitement. La toxicité due à L'administration de Capecel peut être gérée par un traitement symptomatique, des interruptions de dose et un ajustement de la dose de Capecel. Une fois la dose réduite, elle ne doit pas être augmentée ultérieurement. Les Doses de Capecel omises pour toxicité ne sont pas remplacées ou restaurées, le patient doit plutôt reprendre les cycles de traitement prévus
La dose de phénytoïne et la dose d'anticoagulants dérivés de la coumarine peuvent devoir être réduites lorsque L'un ou l'autre médicament est administré en même temps que Capecel.
Monothérapie (Cancer Colorectal Métastatique, Cancer Colorectal Adjuvant, Cancer Du Sein Métastatique)
Le schéma posologique de Capecel tel que décrit ci-dessous (Voir Tableau 2) est recommandé pour la prise en charge des effets indésirables.
Tableau 2 Modifications posologiques recommandées de Capecel
Toxicité De L''Incc Grades* | Pendentif un cours de thérapie | Ajustement posologique pour le traitement suivant (% de la dose initiale) |
Grade 1 | Maintenir le niveau de dose | Maintenir le niveau de dose |
Grade 2 | ||
- 1ère apparition | Interroger jusqu'à ce que Résolu en grade 0-1 | 100% |
- 2ème apparition | 75% | |
- 3ème apparition | 50% | |
- 4ème apparition | Interroger définitivement le traitement | - |
Grade 3 | ||
- 1ère apparition | Interroger jusqu'à ce que Résolu en grade 0-1 | 75% |
- 2ème apparition | 50% | |
- 3ème apparition | Interroger définitivement le traitement | - |
Grade 4 | ||
- 1ère apparition | Cesser de façon permanente ou si le médecin juge qu'il est dans l'intérêt du patient de continuer, interroger jusqu'à ce qu'il soit résolu au grade 0-1 | 50% |
* Les critères de toxicité communs de l'Institut national du Cancer du Canada ont été utilisés, sauf pour le syndrome de la main et du pied. |
En Association Avec Le Docétaxel (Cancer Du Sein Métastatique)
Les modifications posologiques de Capecel pour la toxicité doivent être effectuées conformément au Tableau 2 ci-dessus pour Capecel. Au début d'un cycle de traitement, si un retard de traitement est indiqué pour Capecel ou docétaxel, l'administration des deux agents doit être retardée jusqu'à ce que les exigences de redémarrage des deux médicaments soient remplies.
Le schéma de réduction de dose du docétaxel lorsqu'il est utilisé en association avec Capecel pour le traitement du cancer du sein métastatique est indiqué dans le tableau 3.
Tableau 3 Schéma de réduction de la Dose de docétaxel en association avec Capecel
Toxicité De L''Incc Grades* | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 |
1ère apparition | Retarder le traitement jusqu'à ce qu'il soit résolu à grade 0-1, reprendre le traitement avec la dose initiale de 75 mg/m2 de docétaxel | Retarder le traitement jusqu'à ce qu'il soit résolu au grade 0-1, reprendre le traitement à 55 mg/M22 de docétaxel. | Arrêter le traitement par docétaxel |
2e apparition | Retarder le traitement jusqu'à ce qu'il soit résolu à grade 0-1, reprendre le traitement à 55 mg/m2 de docétaxel. | Arrêter le traitement par docétaxel | - |
3ème apparition | Arrêter le traitement par docétaxel | - | - |
* Les critères de toxicité communs de l'Institut national du Cancer du Canada ont été utilisés, sauf pour le syndrome des mains et des pieds. |
Ajustement De La Dose Initiale Dans Des Populations Particulières
Insuffisance Rénale
Aucun ajustement de la dose initiale de Capecel n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clarté de la créatinine = 51 à 80 mL/min [Cockroft et Gault, comme indiqué ci-dessous]). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clarté de la créatinine initiale = 30 à 50 mL / min), une réduction de dose à 75% de la dose initiale de Capecel en monothérapie ou en association avec le docétaxel (à partir de 1250 mg / m2 à 950 mg / m2 deux fois par jour) est recommandée. L'onu ajustement ultérieur de la dose hne recommande comme indiqué dans le tableau 2 et le tableau 3 (selon le schéma thérapeutique) si l'onu patient développe des nations unies événement irréversible de grade 2 à 4. Les recommandations d'ajustement posologique initial pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée s'appliquent à la fois à Capecel en monothérapie et à Capecel en association avec le docétaxel.
Équation de Cockroft et Gault:
Homme: | (poids en kg) x (140-âge) |
(72) x créatinine sérique (mg/100 mL) | |
Femme: | (0,85) x (valeur ci-dessus) |
Gériatrie
Les médecins doivent faire preuve de prudence en surveillant les effets de Capecel chez les personnes âgées. Les données disponibles sont insuffisantes pour fournir une recommandation posologique.
Insuffisance Rénale Sévère
Capecel est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min [Cockroft et Gault]).
Hypersensibilité
Capecel est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la capécitabine ou à l'un de ses composants. Capecel est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au 5 - fluorouracile.
Toxicités limitant la Dose
Les toxines limitant la Dose comprennent la diarrhée, les douleurs abdominales, les nausées, la stomatite et le syndrome main-pied (réaction coupée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas d'arrêt définitif du traitement, bien que les doses puissent devoir être retenues ou réduites.
Diarrhée
Les patients souffrant de diarrhée sévère doivent être surveillés attentivement et recevoir un remplacement des liquides et des électrolytes en cas de déshydratation. Des traitements antidiarrhéiques Standard (p. ex. lopéramide) peuvent être utilisés. La diarrhée de grade 2 de L'INCC CTC est définie comme une augmentation de 4 à 6 selles/jour ou selles nocturnes, la diarrhée de grade 3 comme une augmentation de 7 à 9 selles / jour ou l'incontinence et la malabsorption. La diarrhée de Grade 4 est une augmentation de > 10 selles / jour ou une diarrhée grossièrement sanglante ou le besoin d'un soutien parental. Une réduction de Dose doit être appliquée si nécessaire
Déshydratation
La déshydratation doit être évitée ou corrigée au début. Les Patients souffrant d'anorexie, d'asthénie, de nausées, de vomissements ou de diarrhée peuvent rapidement se déshydrater. La déshydratation peut provoquer une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients présentant une fonction rénale compromise préexistante ou lorsque Capecel est administré en même temps que des médicaments néphrotoxiques connus. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à la déshydratation peut être potentiellement mortelle. En cas de déshydratation de grade 2 (ou supérieur), le traitement par Capecel doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne doit pas être repris tant que le patient n'a pas été réhydraté et que les causes de précipitation n'ont pas été corrigées ou contrôlées. Les modifications de Dose appliquées doivent être appliquées pour l'événement indescriptible précipitant si nécessaire
Le Syndrome main-pied
Syndrome de la main et du pied également connu sous le nom de réaction coupée main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimie.
Le syndrome main-pied de Grade 1 est défini comme un engourdissement, une dysesthésie/paresthésie, des picotements, un gonflement indolore ou un érythème des mains et/ou des pieds et/ou une gêne qui ne perturbe pas les activités normales du patient.
Le syndrome main-pied de Grade 2 est un érythème douloureux et un gonflement des mains et/ou des pieds et/ou une gêne affectant les activités quotidiennes du patient.
Le syndrome main-pied de Grade 3 est une desquamation humide, une ulcération, des cloques et une douleur intense des mains et / ou des pieds et / ou un inconfort grave qui empêche le patient de travailler ou d'effectuer des activités de la vie quotidienne. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (Grade 2 et supérieur) peut éventuellement entraîner une perte d'empreintes digitales qui pourrait avoir un impact sur l'identification du patient. En cas de syndrome main-pied de grade 2 ou 3, l'administration de Capecel doit être interrogée jusqu'à ce que l'événement se résorbe ou diminue d'intensité jusqu'au grade 1. Après le syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de Capecel doivent être diminuées. Lorsque Capecel et cisplatine sont utilisés en association, l'utilisation de vitamine B6 (pyridoxine) n'est pas recommandée pour le traitement prophylactique symptomatique ou secondaire du syndrome main-pied, en raison de rapports publiés selon lesquels elle pourrait diminuer l'efficacité du cisplatine. Il existe des preuves que le dexpanthénol est efficace pour la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par Capecel Accord
Cardiotoxicité
La cardiotoxicité a été associée à un traitement par fluoropyrimidine, y compris un infarctus du myocarde, une angine de poitrine, des dysrymies, un choc cardiogénique, une mort subite et des modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas d'allongement de L'intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de maladie coronarienne. Des arythmies cardiaques (y compris fibrillation ventriculaire, torsade de pointes et bradycardie), une angine de poitrine, un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque et une cardiomyopathie ont été rapportées chez des patients recevant Capecel.
Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque importante, d'arythmie et d'angine de poitrine.
Hypo - ou hypercalcémie
Une Hypo - ou hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par Capecel. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une hypo-ou une hypercalcémie préexistante.
Maladie du système nerveux Central ou périphérique
Des précautions doivent être prises chez les patients atteints d'une maladie du système nerveux central ou périphérique, par exemple une métastase cérébrale ou une neuropathie.
Diabète sucré ou troubles électrolytiques
Des précautions doivent être prises chez les patients atteints de diabète sucré ou de troubles électriques, car ceux-ci peuvent être aggravés pendant le traitement par Capecel.
Anticoagulation dérivée de la coumarine
Dans une étude d'interaction avec l'administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l'ASC moyenne ( 57%) de la s-warfarine. Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition du système isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par Capecel. La réponse anticoagulante (INR OU temps de prothrombine) des Patients recevant concomitamment Capecel et un anticoagulant dérivé de la coumarine par voie orale doit être extrêmement surveillée et la dose d'anticoagulant ajustée en conséquence.
Insuffisance hépatique
En l'absence de données de sécurité et d'efficacité chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, l'utilisation de Capecel doit être surveillée de près chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré, indépendamment de la présence ou de l'absence de métastases hépatiques. L'administration de Capecel doit être interrogée en cas d'élévation de la bilirubine liée au traitement >3,0 x LSN ou d'élévation des aminotransférases hépatiques (ALT, ASAT) liée au traitement >2,5 x LSN. Le traitement par Capecel en monothérapie peut être repris lorsque la bilirubine diminue à ≤3,0 x LSN ou que les aminotransférases hépatiques diminuent à ≤ 2,5 x LSN
Insuffisance rénale
L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clarté de la créatinine 30-50 ml/min) est augmentée par rapport à la population globale.
La Dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) de la carence FR
Rarement, une toxicité sévère et inattendue (par exemple stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-FU a été attribuée à un déficit d'activité de la DPD.
Les Patients ayant une activité faible ou absente de la DPD, une enzyme impliquée dans la dégradation du fluorouracile, courent un risque accru d'effets indésirables graves, potentiellement mortels ou mortels causés par le fluorouracile. Bien que le déficit en DPD ne puisse pas être défini avec précision, il est connu que les patients présentant certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes DPYD les locus géniques, qui peuvent provoquer une absence totale ou quasi totale d'activité enzymatique de la DPD (telle que déterminée à partir d'essais en laboratoire), présentent le risque le plus élevé de toxicité mortelle ou mortelle et ne doivent pas être traités par Capecel Accord. Aucune dose n'a été prouvée sans danger pour les patients en absence totale d'activité DPD.
Pour les patients présentant un déficit partiel en DPD (tels que ceux présentant des mutations hétérozygotes DPYD lorsque les bénéfices de Capecel Accord sont considérés comme supérieurs aux risques (compte tenu de l'adéquation d'un autre régime chimique non fluoropyrimidine), ces patients doivent être traités avec une extrême prudence et une surveillance fréquente avec ajustement de la dose en fonction de la toxicité.Les données sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité partielle de la DPD telle que mesurée par un test spécifique.
Chez les patients présentant un déficit en DPD non reconnu et traités par Capecel, des toxines potentiellement mortelles se manifestant par un surdosage aigu peuvent survenir. En cas de toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être arrêté immédiatement. L'arrêt définitif du traitement doit être envisagé sur la base d'une évaluation clinique de l'apparition, de la durée et de la gravité des toxines observées.
Complications ophtalmologiques
Les patients doivent être soigneusement surveillés pour les complications ophtalmologiques telles que la kératite et les troubles de la cornée, en particulier s'ils ont des antécédents de troubles oculaires. Le traitement des troubles oculaires doit être initié si cliniquement approprié.
Réactions coupées sévères
Capecel peut induire des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. Capecel doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction coupée sévère pendant le traitement.
Excipient
Comme ce médicament contient du lactose anhydre comme excipient, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Toxicités limitant la Dose
Les toxines limitant la Dose comprennent la diarrhée, les douleurs abdominales, les nausées, la stomatite et le syndrome main-pied (réaction coupée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas d'arrêt définitif du traitement, bien que les doses puissent devoir être retenues ou réduites.
Diarrhée
Les patients souffrant de diarrhée sévère doivent être surveillés attentivement et recevoir un remplacement des liquides et des électrolytes en cas de déshydratation. Des traitements antidiarrhéiques Standard (p. ex. lopéramide) peuvent être utilisés. La diarrhée de grade 2 de L'INCC CTC est définie comme une augmentation de 4 à 6 selles/jour ou selles nocturnes, la diarrhée de grade 3 comme une augmentation de 7 à 9 selles / jour ou l'incontinence et la malabsorption. La diarrhée de Grade 4 est une augmentation de > 10 selles / jour ou une diarrhée grossièrement sanglante ou le besoin d'un soutien parental. Une réduction de Dose doit être appliquée si nécessaire
Déshydratation
La déshydratation doit être évitée ou corrigée au début. Les Patients souffrant d'anorexie, d'asthénie, de nausées, de vomissements ou de diarrhée peuvent rapidement se déshydrater. La déshydratation peut entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients présentant une fonction rénale compromise préexistante ou lorsque la capécitabine est administrée en même temps que des médicaments néphrotoxiques connus. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à la déshydratation peut être potentiellement mortelle. En cas de déshydratation de grade 2 (ou supérieur), le traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne doit pas être repris tant que le patient n'a pas été réhydraté et que les causes de précipitation n'ont pas été corrigées ou contrôlées. Les modifications de Dose appliquées doivent être appliquées pour l'événement indescriptible précipitant si nécessaire
Le Syndrome main-pied
Syndrome de la main et du pied également connu sous le nom de réaction coupée main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimie.
Le syndrome main-pied de Grade 1 est défini comme un engourdissement, une dysesthésie/paresthésie, des picotements, un gonflement indolore ou un érythème des mains et/ou des pieds et/ou une gêne qui ne perturbe pas les activités normales du patient.
Le syndrome main-pied de Grade 2 est un érythème douloureux et un gonflement des mains et/ou des pieds et/ou une gêne affectant les activités quotidiennes du patient.
Le syndrome main-pied de Grade 3 est une desquamation humide, une ulcération, des cloques et une douleur intense des mains et / ou des pieds et / ou un inconfort grave qui empêche le patient de travailler ou d'effectuer des activités de la vie quotidienne. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (Grade 2 et supérieur) peut éventuellement entraîner une perte d'empreintes digitales qui pourrait avoir un impact sur l'identification du patient. En cas de syndrome main-pied de grade 2 ou 3, l'administration de capécitabine doit être interrogée jusqu'à ce que l'événement se résorbe ou diminue d'intensité jusqu'au grade 1. Après le syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine doivent être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont utilisés en association, l'utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) n'est pas recommandée pour le traitement prophylactique symptomatique ou secondaire du syndrome main-pied, en raison des rapports publiés selon lesquels elle pourrait diminuer l'efficacité du cisplatine. Il existe des preuves que le dexpanthénol est efficace pour la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par Capecel
Cardiotoxicité
La cardiotoxicité a été associée à un traitement par fluoropyrimidine, y compris un infarctus du myocarde, une angine de poitrine, des dysrymies, un choc cardiogénique, une mort subite et des modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas d'allongement de L'intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de maladie coronarienne. Des arythmies cardiaques (y compris fibrillation ventriculaire, torsade de pointes et bradycardie), une angine de poitrine, un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque et une cardiomyopathie ont été rapportées chez des patients recevant de la capécitabine.
Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque importante, d'arythmie et d'angine de poitrine.
Hypo - ou hypercalcémie
Une Hypo - ou une hypercalcémie a été rapportée pendant le traitement par la capécitabine. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une hypo-ou une hypercalcémie préexistante.
Maladie du système nerveux Central ou périphérique
Des précautions doivent être prises chez les patients atteints d'une maladie du système nerveux central ou périphérique, par exemple une métastase cérébrale ou une neuropathie.
Diabète sucré ou troubles électrolytiques
Des précautions doivent être prises chez les patients atteints de diabète sucré ou de troubles électriques, car ceux-ci peuvent être aggravés pendant le traitement par la capécitabine.
Anticoagulation dérivée de la coumarine
Dans une étude d'interaction avec l'administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l'ASC moyenne ( 57%) de la s-warfarine. Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition du système isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les Patients recevant un traitement concomitant par capécitabine et un anticoagulant dérivé de la coumarine par voie orale doivent voir leur réponse anticoagulante (INR OU temps de prothrombine) extrêmement surveillée et la dose d'anticoagulant ajustée en conséquence.
Insuffisance hépatique
En l'absence de données de sécurité et d'efficacité chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, l'utilisation de la capécitabine doit être surveillée de près chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré, indépendamment de la présence ou de l'absence de métastases hépatiques. L'administration de capécitabine doit être interrogée en cas d'élévation de la bilirubine >3,0 x LSN liée au traitement ou d'élévation des aminotransférases hépatiques (alat, ASAT) >2,5 x LSN liée au traitement. Le traitement par capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque la bilirubine diminue à ≤3,0 x LSN ou que les aminotransférases hépatiques diminuent à ≤ 2,5 x LSN
Insuffisance rénale
L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clarté de la créatinine 30-50 ml/min) est augmentée par rapport à la population globale.
La Dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) de la carence FR
Rarement, une toxicité sévère et inattendue (par exemple stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-FU a été attribuée à un déficit d'activité de la DPD.
Les Patients ayant une activité faible ou absente de la DPD, une enzyme impliquée dans la dégradation du fluorouracile, courent un risque accru d'effets indésirables graves, potentiellement mortels ou mortels causés par le fluorouracile. Bien que le déficit en DPD ne puisse pas être défini avec précision, il est connu que les patients présentant certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes DPYD les locus géniques, qui peuvent provoquer une absence totale ou quasi totale d'activité enzymatique de la DPD (telle que déterminée à partir d'essais en laboratoire), présentent le risque le plus élevé de toxicité mortelle ou mortelle et ne doivent pas être traités par Capecel. Aucune dose n'a été prouvée sans danger pour les patients en absence totale d'activité DPD.
Pour les patients présentant un déficit partiel en DPD (tels que ceux présentant des mutations hétérozygotes DPYD lorsque les bénéfices de Capecel sont considérés comme supérieurs aux risques (compte tenu de l'adéquation d'un autre régime chimique non fluoropyrimidine), ces patients doivent être traités avec une extrême prudence et une surveillance fréquente avec ajustement de la dose en fonction de la toxicité.Les données sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité partielle de la DPD telle que mesurée par un test spécifique.
Chez les patients présentant un déficit en DPD non reconnu et traité par la capécitabine, des toxines potentiellement mortelles se manifestant par un surdosage aigu peuvent survenir. En cas de toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être arrêté immédiatement. L'arrêt définitif du traitement doit être envisagé sur la base d'une évaluation clinique de l'apparition, de la durée et de la gravité des toxines observées.
Complications ophtalmologiques
Les patients doivent être soigneusement surveillés pour les complications ophtalmologiques telles que la kératite et les troubles de la cornée, en particulier s'ils ont des antécédents de troubles oculaires. Le traitement des troubles oculaires doit être initié si cliniquement approprié.
Réactions coupées sévères
La capécitabine peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. La capécitabine doit être définitivement arrêtée chez les patients présentant une réaction coupée sévère pendant le traitement.
Excipient
Comme ce médicament contient du lactose anhydre comme excipient, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section
PRÉCAUTION
Général
Les Patients recevant un traitement par Capecel doivent être surveillés par un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiques anticancéreux. La plupart des effets irréversibles sont réversibles et n'ont pas besoin d'entraîner l'arrêt du traitement, bien que les doses puissent devoir être retenues ou réduites.
Coagulopathie
Les Patients recevant un traitement concomitant par capécitabine et un anticoagulant dérivé de la coumarine par voie orale doivent voir leur réponse anticoagulante (INR OU temps de prothrombine) extrêmement surveillée avec une grande fréquence et la dose d'anticoagulant doit être ajustée en conséquence.
Diarrhée
Capecel peut induire une diarrhée, parfois sévère. Les Patients souffrant de diarrhée sévère doivent être surveillés attentivement et recevoir un remplacement de liquide et d'électrolyte s'ils se déshydratent. Chez 875 patients atteints d'un cancer du sein ou d'un cancer colorectal métastatique qui ont reçu Capecel en monothérapie, le délai médian avant la première apparition d'une diarrhée de grade 2 à 4 était de 34 jours (intervalle de 1 à 369 jours). La durée médiane de la diarrhée de grade 3 à 4 était de 5 jours. Institut National du Cancer du Canada (INCC) la diarrhée de grade 2 est définie comme une augmentation de 4 à 6 selles/jour ou selles nocturnes, la diarrhée de grade 3 comme une augmentation de 7 à 9 selles/jour ou l'incontinence et la malabsorption, et la diarrhée de grade 4 comme une augmentation de =10 selles / jour ou une diarrhée. En cas de diarrhée de grade 2, 3 ou 4, l'administration de Capecel doit être immédiatement interrogée jusqu'à ce que la diarrhée disparaisse ou diminue d'intensité jusqu'au grade 1. Les traitements antidiarrhéiques Standard (par exemple, le lopéramide) sont recommandés
Une entérocolite nécrosante (typhlite) a été rapportée.
Cardiotoxicité
La cardiotoxicité observée avec Capecel comprend l'infarctus du myocarde / ischémie, l'angine de poitrine, les dysrymies, l'arrêt cardiaque, l'insuffisance cardiaque, la mort subite, les modifications électrocardiographiques et la cardiomyopathie. Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de maladie coronarienne.
Déficit En Dihydropyrimidine Déshydrogénase
D'après les rapports post-commercialisation, les patients présentant certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes de certains composés du gène DPD qui entraînent une absence totale ou quasi totale d'activité DPD courent un risque accru d'apparition précoce aiguë de la toxicité et d'effets indésirables graves, potentiellement mortels ou mortels causés par Capecel (p. ex. mucite, diarrhée, neutropénie et neurotoxicité). Les Patients présentant une activité partielle de la DPD peuvent également présenter un risque accru d'effets irréversibles graves, potentiellement mortels ou mortels causés par Capecel.
Suspendre ou interroger définitivement Capecel sur la base d'une évaluation clinique de l'apparition, de la durée et de la gravité des toxines observées chez les patients présentant des signes de toxicité aiguë précoce ou anormalement sévère, pouvant indiquer une absence quasi complète ou totale d'activité DPD. Aucune dose de Capecel n'a été prouvée sans danger pour les patients en absence totale d'activité DPD. Les données sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité partielle de la DPD telle que mesurée par un test spécifique.
Déshydratation Et Insuffisance Rénale
Une déshydratation a été observée et peut entraîner une insuffisance rénale aiguë pouvant être fatale. Les Patients présentant une altération préexistante de la fonction rénale ou recevant du Capecel concomitant avec des agents néphrotoxiques connus présentent un risque plus élevé. Les Patients souffrant d'anorexie, d'asthénie, de nausées, de vomissements ou de diarrhée peuvent rapidement se déshydrater. Surveiller les patients lorsque Capecel hne administré verser prévenir et corriger la déshydratation au début. En cas de déshydratation de grade 2 (ou supérieur), le traitement par Capecel doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne doit pas être repris tant que le patient n'a pas été réhydraté et que les causes de précipitation n'ont pas été corrigées ou contrôlées. Des modifications de Dose doivent être appliquées pour l'événement indescriptible précipitant si nécessaire
Les Patients présentant une insuffisance rénale modérée à l'inclusion nécessitent une réduction de la dose. Les Patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée au début du traitement doivent faire l'objet d'une surveillance attentive des effets indésirables. Une interruption rapide du traitement avec des ajustements posologiques ultérieurs est recommandée si un patient développe un événement irréversible de grade 2 à 4 tel qu'indiqué dans le tableau 2.
Grossesse
Capecel peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La capécitabine a provoqué une embryolétalité et une tératogénicité chez la souris et une embryolétalité chez le singe lorsqu'elle a été administrée pendentif l'organogenèse. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Capecel, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Toxicité Mucocutanée Et Dermatologique
Des réactions mucocutanées sévères, parfois mortelles, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (TEN) peuvent survenir chez les patients traités par Capecel. Capecel doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction coupée sévère pouvant être attribuée au traitement par Capecel.
Le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) est une toxicité cutanée. Le délai médian d'apparition était de 79 jours (plage de 11 à 360 jours) avec une plage de gravité de grades 1 à 3 pour les patients recevant Capecel en monothérapie dans le cadre métastatique. Le Grade 1 est caractérisé par l'un des éléments suivants: engourdissement, dysesthésie/ paresthésie, picotements, gonflement indolore ou érythème des mains et / ou des pieds et / ou inconfort qui ne perturbe pas les activités normales. Le syndrome main-pied de Grade 2 est défini comme un érythème douloureux et un gonflement des mains et / ou des pieds et / ou une gêne affectant les activités de la vie quotidienne du patient. Le syndrome des mains et des pieds de Grade 3 est défini comme une desquamation humide, une ulcération, des cloques ou une douleur intense des mains et / ou des pieds et / ou un inconfort grave qui empêche le patient de travailler ou d'effectuer des activités de la vie quotidienne. En cas de syndrome main-pied de grade 2 ou 3, l'administration de Capecel doit être interrogée jusqu'à ce que l'événement se résorbe ou diminue d'intensité jusqu'au grade 1. Après le syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de Capecel doivent être diminuées
Hyperbilirubinémie
Chez 875 patients atteints d'un cancer du sein ou d'un cancer colorectal métastatique ayant reçu au moins une dose de Capecel 1250 mg / m2 deux fois par jour en monothérapie pendentif 2 semaines suivantes d'une période de repos de 1 semaine, grade 3 (1.5-3 × ULN) L'hyperbilirubinémie s'est produite dans 15.2% (n=133) des patients et une hyperbilirubinémie de grade 4 (>3 × LSN) sont survenues chez 3.9% (n = 34) des patients. Sur 566 patients présentant des métastases hépatiques à l'inclusion et 309 patients sans métastases hépatiques à l'inclusion, une hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 est survenue dans 22 cas.8% et 12.3%, respectivement. Sur les 167 patients atteints d'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4, 18.6% (n=31) avaient également des élévations postbaseline (grades 1 à 4, sans élévations à l'inclusion) dans la phosphatase alcaline et 27.5% (n=46) avaient des élévations postbaseline en transaminases à tout moment (pas nécessairement concomitantes). La majorité de ces patients, 64.5% (n=20) et 71.7% (n=33) avaient des métastases hépatiques à l'inclusion. FR outre, 57.5% (n=96) et 35.3% (n=59) des 167 patients présentaient des élévations (grades 1 à 4) à la fois prébaseline et postbaseline en phosphatase alcaline ou transaminases, respectivement. Seulement 7.8% (n=13) et 3.0% (n=5) avait des élévations de grade 3 ou 4 dans les phosphatases alcalines ou les transaminases
Chez les 596 patients traités par Capecel en traitement de première intention pour le cancer colorectal métastatique, l'incidence de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 était similaire à la base de données globale de sécurité des essais cliniques de Capecel en monothérapie. Le délai médian d'apparition de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 dans la population cancéreuse colorectale était de 64 jours et la bilirubine totale médiane est passée de 8 µm / L à l'inclusion à 13 µm / L pendant le traitement par Capecel. Sur les 136 patients atteints de cancer colorectal présentant une hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4, 49 patients présentaient une hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 comme dernière valeur mesurée, dont 46 présentaient des métastases hépatiques à l'inclusion
Chez 251 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont reçu une combinaison de Capecel et de docétaxel, une hyperbilirubinémie de grade 3 (1,5 à 3 × LSN) est survenue dans 7% des cas (n=17) et une hyperbilirubinémie de grade 4 (>3 × LSN) dans 2% des cas (n=5).
En cas d'élévation de la bilirubine de grade 3 à 4 liée au médicament, l'administration de Capecel doit être immédiatement interrogée jusqu'à ce que l'hyperbilirubinémie diminue à =3,0 Ã-LSN.
Hématologiques
Chez 875 patients atteints d'un cancer du sein ou d'un cancer colorectal métastatique ayant reçu une dose de 1250 mg / m2 administrés deux fois par jour en monothérapie pendant 2 semaines suivantes d'une période de repos de 1 semaine, 3,2%, 1,7% et 2,4% des patients présentaient respectivement une neutropénie de grade 3 ou 4, une thrombocytopénie ou une diminution de l'hémoglobine. Chez 251 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ayant reçu une dose de Capecel en association avec le docétaxel, 68% présentaient une neutropénie de grade 3 ou 4, 2,8% une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 et 9,6% une anémie de grade 3 ou 4.
Les Patients dont le nombre initial de neutrophiles hne <1,5 × 10 /L et/ou le nombre de plaques <100 × 10 /L ne doivent pas être traités par Capecel. Si des évaluations de laboratoire non planifiées au cours d'un cycle de traitement montrent une toxicité hématologique de grade 3 ou 4, le traitement par Capecel doit être interrompu.
Les Patients Gériatriques
Les patients âgés de 80 ans peuvent présenter une incidence plus élevée d'effets indésirables de grade 3 ou 4. Chez 875 patients atteints d'un cancer du sein ou d'un cancer colorectal métastatique ayant reçu Capecel en monothérapie, 62% des 21 patients âgés de 80 ans traités par Capecel ont présenté un événement irréversible de grade 3 ou 4 lié au traitement: diarrhée chez 6 (28.6%), nausées dans 3 (14.3%), syndrome de la main et du pied dans 3 (14.3%), et des vomissements dans 2 (9.5%) des patients. Parmi les 10 patients âgés de 70 ans et plus (aucun patient âgé de plus de 80 ans) traités par Capecel en association avec le docétaxel, 30% (3 sur 10) des patients ont présenté une diarrhée et une stomatite de grade 3 ou 4 et 40% (4 sur 10) ont présenté un syndrome Mains-Pieds de grade 3
Parmi les 67 patients âgés de 60 ans ou plus recevant Capecel en association avec le docétaxel, l'incidence des effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4, des effets indésirables graves liés au traitement, des retards dus à des effets indésirables, des interruptions de traitement dues à des effets indésirables et des interruptions de traitement au cours des deux premiers cycles de traitement 60 ans.
Chez 995 patients traités par Capecel en tant que traitement adjuvant pour le cancer du côlon C de Dukes après résection de la tumeur primitive, 41% des 398 patients âgés de 65 ans traités par Capecel ont présenté un événement irréversible de grade 3 ou 4 lié au traitement: syndrome de la main et du pied chez 75 (18.8%), la diarrhée dans 52 (13.1%), stomatite dans 12 (3.0%), neutropénie / granulocytopénie dans 11 (2.8%), les vomissements dans 6 (1.5%), et des nausées dans 5 (1.3%) des patients. Chez les patients =65 ans (toute la population randomisée, capécitabine 188 patients, 5-FU/LV 208 patients) traités pour le cancer du côlon C de Dukes après résection de la tumeur primaire, les rapports de risque pour la survie sans maladie et la survie globale pour Capecel par rapport à 5-FU / LV étaient de 1.01 (95% C.Je. 0.80 – 1.27) et 1.04 (95% C.Je. 0.79 – 1.37), respectivement
Insuffisance Hépatique
Les Patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré dû à des métastases hépatiques doivent être extrêmement surveillés lors de l'administration de Capecel. L'effet d'un dysfonctionnement hépatique sévère sur l'élimination de Capecel n'est pas connu.
Combinaison Avec D'Autres Médicaments
L'utilisation de Capecel en association avec l'irinotécan n'a pas été suffisamment étudiée.
Informations Sur Le Conseil Des Patients
Informations pour les Patients (voir étirage des patients approuvé PAR LA FDA)
Les Patients et les soignants doivent être informés des effets indésirables attendus de Capecel, en particulier des nausées, des vomissements, de la diarrhée et du syndrome des mains et des pieds, et doivent être informés que des adaptations posologiques spécifiques au patient au cours du traitement sont attendues et nécessaires. Comme décrit ci-dessous, les patients prenant Capecel doivent être informés de la nécessité d'interrompre le traitement et d'appeler immédiatement leur médecin en cas de toxicité modérée ou sévère. Les Patients doivent être encouragés à reconnaître les toxines courantes de grade 2 associées au traitement par Capecel voir Étiquetage approuvé PAR LA FDA (informations sur le Patient)
Déficit En Dihydropyrimidine Déshydrogénase
Les Patients doivent être avisés d'aviser leur fournisseur de soins de santé s'ils présentent un déficit connu en DPD. Aviser les patients en cas d'absence totale ou quasi totale d'activité de la DPD qu'ils courent un risque accru d'apparition précoce aiguë de la toxicité et d'effets indésirables graves, potentiellement mortels ou mortels causés par Capecel (p. ex. mucite, diarrhée, neutropénie et neurotoxicité).
Diarrhée
Les Patients souffrant de diarrhée de grade 2 (augmentation de 4 à 6 selles/jour ou selles nocturnes) ou plus ou présentant une diarrhée sanglante sévère accompagnée de fortes douleurs abdominales et de fièvre doivent être priés d'arrêter de prendre Capecel et d'appeler immédiatement leur médecin. Les traitements antidiarrhéiques Standard (par exemple, le lopéramide) sont recommandés.
Déshydratation
Les Patients présentant une déshydratation de grade 2 ou supérieur doivent être informés de l'arrêt immédiat de Capecel et de la correction de la déshydratation. Le traitement ne doit pas être repris tant que le patient n'a pas été réhydraté et que les causes de précipitation n'ont pas été corrigées ou contrôlées.
Nausée
Les Patients présentant des nausées de grade 2 (La consommation alimentaire a diminué de manière significative mais peut manger par intermittence) ou plus doivent être informés d'arrêter de prendre Capecel immédiatement. L'Initiation d'un traitement symptomatique hne recommandée.
Vomissement
Les patients présentant des vomissements de grade 2 (2 à 5 épisodes sur une période de 24 heures) ou plus doivent être priés d'arrêter immédiatement de prendre Capecel. L'Initiation d'un traitement symptomatique hne recommandée.
Syndrome Des Mains Et Des Pieds
Les Patients présentant un syndrome Mains-Pieds de grade 2 (érythème douloureux et gonflement des mains et/ou des pieds et/ou une gêne affectant les activités quotidiennes des patients) ou plus doivent être informés de l'arrêt immédiat de Capecel. L'Initiation d'un traitement symptomatique hne recommandée.
Stomatite
Les Patients présentant une stomatite de grade 2 (érythème douloureux, œdème ou ulcères de la bouche ou de la langue, mais capables de manger) ou plus doivent être informés de cesser immédiatement de prendre Capecel et d'appeler leur médecin. L'Initiation d'un traitement symptomatique hne recommandée.
La Fièvre Et Neutropénie
Les Patients qui développent une fièvre de 100,5°F ou plus ou toute autre preuve d'infection potentielle devraient être invités à appeler leur médecin immédiatement.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Aucune étude adéquate n'a été menée sur le potentiel cancérogène de Capecel. La capécitabine n'était pas mutagène in vitro à des bactéries (test D'Ames) ou à des cellules de mammifères (test de mutation génétique du hamster chinois V79/HPRT). La capécitabine était clastogène in vitro aux lymphocytes du sang périphérique humain mais non clastogène in vivo à la moelle osseuse de souris (test du micronoyau). Le fluorouracile provoque des mutations chez les bactéries et les levures. Le fluorouracile provoque également des anomalies chromosomiques dans le test du micronoyau de la souris in vivo.
Altération De La Fécondité
Dans les études de fécondité et de performance reproductive générale chez la souris femelle, des doses orales de capécitabine de 760 mg / kg / jour (environ 2300 mg / m2 / jour) perturbé l'œstrus et par conséquent provoqué une diminution de la fécondité. Chez les souris qui sont devenues enceintes, aucun fœtus n'a survécu à cette dose. La perturbation de l'œstrus était réversible. Chez les hommes, cette dose a provoqué des changements dégénératifs dans les testicules, y compris une diminution du nombre de spermatocytes et de spermatides. Dans des études pharmacocinétiques distinctes, cette dose chez la souris a produit des valeurs d'ASC 5 ' - DFUR environ 0,7 fois les valeurs correspondantes chez les patients ayant reçu la dose quotidienne recommandée.
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
De La Catégorie D
Capecel peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La capécitabine à des doses de 198 mg / kg / jour au cours de l'organogenèse a provoqué des malformations et la mort de l'embryon chez la souris. Dans des études pharmacocinétiques distinctes, cette dose chez la souris a produit des valeurs D'ASC 5 ' - DFUR d'environnement 0.2 fois les valeurs correspondantes chez les patients administrés la dose quotidienne recommandée. Les Malformations chez les souris comprenaient une fente palatine, une anophtalmie, une microphtalmie, une oligodactylie, une polydactylie, une syndactylie, une file d'attente crépue et une dilatation des ventricules cérébraux. À des doses de 90 mg / kg / jour, la capécitabine administrée à des singes graves au cours de l'organogenèse a provoqué la mort fœtale. Cette dose a produit des valeurs D'ASC de 5 ' - DFUR d'environnement 0.6 fois les valeurs correspondantes chez les patients administrés la dose quotidienne recommandée
Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées de Capecel chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Capecel, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Il est conseillé aux femmes d'éviter de tomber enceintes pendant le traitement par Capecel.
Les Mères Qui Allaient
Des souris allaitantes ayant reçu une dose orale unique de capécitabine ont excrété des quantités significatives de métabolites de la capécitabine dans le lait. On ne sait pas si ce médicament hne atroce dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les aliments contaminés par la capécitabine, une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou à l'arrêt du médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation Pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Capecel chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Aucun bénéfice clinique n'a été démontré dans deux essais sur un seul bras chez des patients pédiatriques atteints de gliomes du tronc cérébral nouvellement diagnostiqués et de gliomes de haut grade. Dans les deux essais, les patients pédiatriques ont reçu une formulation pédiatrique expérimentale de capécitabine concomitamment avec et après la fin de la radiothérapie (dose totale de 5580 cGy dans 180 fractions cGy). La biodisponibilité relative de la formulation expérimentale par rapport à Capecel était similaire.
Le premier essai a été mené chez 22 patients pédiatriques (âge médian 8 ans, intervalle 5-17 ans) avec des gliomes diffuses intrinsèques Non disséminés nouvellement diagnostiqués et des gliomes de haut grade. Dans la partie de dosage de l'essai, les patients ont reçu de la capécitabine avec une radiothérapie concomitante à des doses allant de 500 mg / m2 à 850 mg / m2 toutes les 12 heures jusqu'à 9 semaines. Après une pause de 2 semaines, les patients ont reçu 1250 mg / m2 la capécitabine toutes les 12 heures les Jours 1-14 d'un cycle de 21 jours jusqu'à 3 cycles. La dose maximale tolérée (DMT ) de capécitabine administrée en même temps que la radiothérapie était de 650 mg / m2 toutes les 12 heures. Les principales toxines limitant la dose ont été l'érythrodysesthésie palmo-plantaire et l'élévation de l'alanine aminotransférase (alat).
Le deuxième essai a été mené chez 34 patients pédiatriques supplémentaires présentant des gliomes diffuses intrinsèques Non disséminés nouvellement diagnostiqués (âge médian de 7 ans, intervalle de 3 à 16 ans) et 10 patients pédiatriques ayant reçu l'MTD de capécitabine dans l'essai de détermination de la dose et répondant aux critères d'admissibilité pour cet essai. Tous les patients ont reçu 650 mg / m2 capécitabine toutes les 12 heures avec radiothérapie concomitante jusqu'à 9 Semaines. Après une pause de 2 semaines, les patients ont reçu 1250 mg / m2 la capécitabine toutes les 12 heures les Jours 1-14 d'un cycle de 21 jours jusqu'à 3 cycles.
Il n'y a pas eu d'amélioration du taux de survie sans progression à un an et du taux de survie globale à un an chez les patients pédiatriques atteints de gliomes intrinsèques du tronc cérébral nouvellement diagnostiqués qui ont reçu de la capécitabine par rapport à une population similaire de patients pédiatriques ayant participé à d'autres essais cliniques.
Le profil d'effet indescriptible de la capécitabine était conforme au profil d'effet indescriptible connu chez l'adulte, à l'exception des anomalies biologiques survenues plus fréquemment chez les patients pédiatriques. Les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées (incidence par patient =40%) ont été une augmentation des ALAT (75%), une lymphocytopénie (73%), une leucopénie (73%), une hypokaliémie (68%), une thrombocytopénie (57%), une hypoalbuminémie (55%), une neutropénie (50%), un faible hématocrite (50%), une hypocalcémie (48%), une hypophosphatémie (45%) et une hyponatrémie (45%).
Utilisation Gériatrique
Les médecins doivent accorder une attention particulière à la surveillance des effets indésirables de Capecel chez les personnes âgées.
Insuffisance Hépatique
Fait preuve de prudence lorsque les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré dû à des métastases hépatiques sont traités par Capecel. L'effet d'un dysfonctionnement hépatique sévère sur Capecel n'est pas connu.
Insuffisance Rénale
Les Patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine = 30 à 50 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) ont montré une exposition plus élevée à la capécitabine, au 5-DFUR et au FBAL que chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Capecel a une influence mineure ou modérée sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Capecel peut provoquer des étourdissements, de la fatigue et des nausées.
La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des étourdissements, de la fatigue et des nausées.
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global de Capecel est basé sur les données de plus de 3 000 patients traités par Capecel en monothérapie ou par Capecel en association avec différents schémas de chimie dans de multiples indications.
Les effets indésirables liés au traitement (EIM) les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents ont été des troubles gastro-intestinaux (en particulier diarrhée, nausée, vomissements, douleurs abdominales, stomatite), un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), de la fatigue, une asthénie, une anorexie, une cardiotoxicité, une augmentation de la dysfonction rénale chez les patients présentant une fonction rénale altérée préexistante et une thrombose/embolie.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par l'enquêteur comme pouvant être, probablement ou à distance liés à l'administration de Capecel sont énumérés dans le tableau 5 pour Capecel administré en monothérapie et dans le tableau 6 pour Capecel administré en association avec différents schémas de chimie dans de multiples indications. Les titres suivants sont utilisés pour classer les Eim par fréquence: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10) peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité
Capecel monothérapie
Le tableau 5 restitue les effets irréalisables associés à l'utilisation de Capecel en monothérapie sur la base d'une analyse groupée des données d'innocuité de trois études majeures portant sur plus de 1 900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont ajoutés au groupe de fréquences approprié en fonction de l'incidence globale de l'analyse regroupée.
Tableau 5 Résumé des effets indésirables associés rapportés chez les patients traités par Capecel en monothérapie
Système corporel très fréquent tous les grades fréquentent tous les grades Peu fréquent grave et / ou potentiellement mortel (grade 3-4) ou considéré comme médicalement pertinent Rare/Très Rare (expérience Post-commercialisation) Infections et infestations-infection virale herpétique, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires inférieures septicémie, infection des voies urinaires, cellulite, amygdalite, pharyngite, candidose buccale, grippe, gastro-entérite, infection fongique, Infection, abcès dentaire Néoplasme bénin, malin et non spécialisé - - lipome Troubles du système sanguin et lymphatique-neutropénie, anémie neutropénie fébrile, pancytopénie, granulocytopénie, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, augmentation du rapport international normalisé (INR) / prolongation du temps de prothrombine Troubles du système immunitaire - - Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition anorexie déshydratation, perte de poids diabète, hypokaliémie, troubles de L'appétit, Malnutrition, hypertriglycéridémie Troubles psychiatriques-insomnie, dépression état confusionnel, attaque de panique, humeur dépressive, diminution de la Libido Troubles du système nerveux-maux de tête, léthargie vertiges, parasthésie, dysgueusie aphasie, troubles de la mémoire, ataxie, Syncope, trouble de L'équilibre, trouble sensoriel, neuropathie leucoencéphalopathie toxique périphérique (très rare) Troubles oculaires-larmoiement accru, conjonctivite, irritation des yeux aiguë visuelle réduite, diplopie sténose du canal lacrymal (rare), troubles de la cornée( rare), kératite (rare), kératite ponctue (rare) Troubles de l'oreille et du labyrinthe - - vertige, douleur à L'oreille Troubles cardiaques - - angine instable, angine de poitrine, ischémie myocardique, la fibrillation auriculaire, arythmie, tachycardie, tachycardie sinusale, Palpitations fibrillation ventriculaire (rare), allongement de L'intervalle QT (rares), des Torsades de pointes( rare), bradycardie (rare), vasospasme (rare) Troubles vasculaires-thrombophlébite thrombose veineuse profonde, Hypertension, pétéchies, Hypotension, bouffées de chaleur, froid périphérique Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales - dyspnée, épistaxis, toux, rhinorrhée embolie pulmonaire, Pneumothorax, hémoptysie, asthme, dyspnée Troubles gastro-intestinaux diarrhée, vomissements, nausées, stomatite, douleurs abdominales hémorragie gastro-intestinale, Constipation, douleurs abdominales supérieures, dyspepsie, flatulences, bouche sèche obstruction intestinale, ascite, entérite, gastrite, dysphagie, douleurs abdominales inférieures, œsophagite, gêne abdominale, reflux gastro-œsophagien, colite, sang dans les selles Troubles hépatobiliaires-hyperbilirubinémie, anomalies du test de la fonction hépatique ictère insuffisance hépatique (rare), hépatite cholestatique( rare) Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés syndrome D'érythrodysesthésie palmo-plantaire** éruption cutanée, alopécie, érythème, peau sèche, prurit, hyper-pigmentation cutanée, Éruption maculaire, desquamation cutanée, dermatite, trouble de Pigmentation, trouble des ongles cloques, ulcère cutané, éruption cutanée, urticaire, réaction de photosensibilité, érythème palmaire, gonflement du visage, purpura, syndrome de rappel de rayonnement lupus érythémateux cutané (rare), réactions cutanées sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (très rare) Troubles muskulosquelettiques et du tissu conjonctif - douleur aux extrémités, maux de dos, arthralgie gonflage des articulations, douleurs osseuses, douleurs faciales, raideur musculo-squelettique, faiblesse musculaire Troubles rénaux et urinaires - - hydronéphrose, incontinence urinaire, hématurie, nycturie, augmentation de la créatinine sanguine Troubles de l'appareil reproducteur et du sein - - hémorragie vaginale Troubles généraux et conditions du site D'administration Fatigue, asthénie pyrexie, œ périphérique, Malaise, douleur thoracique œd, frissons, syndrome grippal, rigueurs, augmentation de la température corporelle** Sur la base de l'expérience post-commercialisation, le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peut éventuellement entraîner une perte d'empreintes digitales
Capecel en association thérapeutique
Le tableau 6 restitue les effets irréversibles associés à l'utilisation de Capecel en association avec différents schémas de chimie dans de multiples indications, sur la base des données de sécurité de plus de 3 000 patients. Les effets indésirables sont ajoutés au groupe de fréquence approprié (très fréquents ou fréquents) en fonction de l'incidence la plus élevée observée dans l'un des principaux essais cliniques et ne sont ajoutés que lorsqu'ils ont été observés outre ceux observés avec Capecel en monothérapie ou vus à de l'ONU, le regroupement de fréquences plus élevé comparé à Capecel en monothérapie (Voir Tableau 5). Les effets indésirables peu fréquemment rapportés pour Capecel en association sont compatibles avec les effets indésirables rapportés pour Capecel en monothérapie ou rapportés en monothérapie avec l'association (dans la littérature et/ou le résumé des caractéristiques du produit).
Certains des effets indésirables sont des réactions fréquemment observées avec l'Association médicale (par exemple, neuropathie sensorielle périphérique avec docétaxel ou oxaliplatine, hypertension observée avec bevacizumab), mais une exacerbation par Capecel ne peut être exclue.
Tableau 6 résumé des effets indésirables associés rapportés chez les patients traités par Capecel en association outre ceux observés avec Capecel en monothérapie ou vus à de l'ONU, le regroupement de fréquences plus élevé comparé à Capecel en monothérapie
Système corporel très fréquentent tous les grades fréquentent tous les grades Rare / Très Rare (expérience Post-commercialisation) Infections et infestations-herpès, le zona, infection des voies urinaires, candidose buccale, infection des voies respiratoires supérieures, rhinite, grippe, Infection, herpès buccale Troubles du système sanguin et lymphatique neutropénie, leucopénie, anémie, fièvre neutropénique, thrombocytopénie dépression médullaire, neutropénie fébrile Troubles du système immunitaire Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition diminution de L'appétit hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyperglycémie Troubles psychiatriques-troubles du sommeil, anxiété Troubles du système nerveux paresthésie, dysesthésie, neuropathie périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, dysgueusie, céphalées neurotoxicité, tremblements, névralgies, réaction D'hypersensibilité, hypoesthésie Troubles oculaires larmoiement augmentation des troubles visuels, sécheresse oculaire, douleur oculaire, déficience visuelle, Vision floue Troubles de l'oreille et du labyrinthe-acouphènes, hypoacousie Troubles cardiaques-fibrillation auriculaire, ischémie cardiaque / infarctus Affections vasculaires œdème des membres inférieurs, Hypertension, embolie et thrombose bouffées vasomotrices, Hypotension, crise Hypertensive, bouffées de chaleur, phlébite Troubles du système respiratoire, thoracique et médiastinal maux de gorge, dysesthésie pharynx hoquet, douleur Pharyngolaryngée, dysphonie Troubles gastro-intestinaux Constipation, dyspepsie hémorragie gastro-intestinale supérieure, ulcération buccale, gastrite, distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, douleur buccale, dysphagie, hémorragie rectale, douleur abdominale inférieure, dysesthésie orale, paresthésie orale, hypoesthésie orale, gêne abdominale Troubles hépatobiliaires-fonction hépatique anormale Affections de la peau et des tissus sous-cutanés alopécie, trouble des ongles hyperhidrose, éruption cutanée érythémateuse, urticaire, sueurs nocturnes Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités douleur à la mâchoire , spasmes musculaires, Trismus, faiblesse musculaire Troubles rénaux et urinaires-hématurie, protéinurie, créatinine diminution de la clairance rénale, dysurie insuffisance rénale aiguë secondaire à la déshydratation (rare) Troubles généraux et conditions au site d'administration pyrexie, faiblesse, léthargie, intolérance à la température inflammation des muqueuses, douleur dans les membres, douleur, frissons, douleur thoracique, syndrome grippal, fièvre, réaction liée à la perfusion, réaction au site d'injection, douleur au site de perfusion, douleur au site d'injection Blessure, empoisonnement et complications procédurales-ContusionPour chaque trimestre, le nombre de fréquences était basé sur les EIM de tous les grades. Pour les Termes marqués d'un â € œ â € le nombre de fréquences était basé sur les ADR de grade 3-4. Les effets irréversibles sont ajoutés en fonction de l'incidence la plus élevée observée dans l'un des principaux essais d'association.
Description de certains effets indésirables
Le Syndrome de capital-pied (HFS)
Pour la dose Capecel de 1250 mg / m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 toutes les 3 semaines, une fréquence de 53% à 60% des SSH de tous grades a été observée dans les essais Capecel en monothérapie (comprenant des études en traitement adjuvant dans le cancer du côlon, le traitement du cancer colorectal métastatique et le traitement du cancer du sein) et une fréquence de 63% a été observée dans le bras Capecel/docétaxel pour le traitement du cancer du sein métastatique. Pour la dose Capecel de 1000 mg / m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 toutes les 3 semaines, une fréquence de 22% à 30% des SSH de Toute qualité a été observée dans le traitement combiné par Capecel.
Une méta-analyse de 14 essais cliniques avec des données de plus de 4700 patients traités par Capecel en monothérapie ou Capecel en association avec différents schémas de chimie dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré que le HFS (tous grades) est apparu chez 2066 (43%) patients après un temps médian de 239 [IC à 95% 201, 288] . Dans toutes les études combinées, les covariables suivantes ont été statistiquement significativement associées à un risque accru de développer une SSH: augmentation de la dose initiale de Capecel (gram), diminution de la dose cumulative de Capecel (0.1 * kg), augmentation de l'intensité relative de la dose au cours des six premières semaines, augmentation de la durée du traitement à l'étude( semaines), augmentation de l'âge (par tranches de 10 ans), du sexe féminin et bonne performance ECOG à l'inclusion (0 versus >1)
Diarrhée
Capecel peut provoquer l'apparition de diarrhées, qui ont été observées chez 50% des patients.
Les résultats d'une méta-analyse de 14 essais cliniques portant sur plus de 4700 patients traités par Capecel ont montré que, dans toutes les études combinées, les covariables suivantes étaient statistiquement significativement associées à un risque accru de diarrhée: augmentation de la dose initiale de Capecel (gramme), augmentation de la durée du traitement à l'étude (semaines), augmentation de l'âge (par tranches de 10 ans) et du sexe féminin. Les covariables suivantes ont été associées de manière statistiquement significative à une diminution du risque de développer une diarrhée: augmentation de la dose cumulée de Capecel (0,1*kg) et augmentation de l'intensité de la dose relative au cours des six premières semaines
Cardiotoxicité
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants, dont l'incidence est inférieure à 0,1%, ont été associés à L'utilisation de Capecel en monothérapie sur la base d'une analyse groupée à partir des données d'innocuité clinique de 7 essais cliniques incluant 949 patientes (2 essais cliniques de phase III et 5 essais cliniques de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique): cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.
Encéphalopathie
En plus des effets indubitables décrits dans les tableaux 4 et 5, et sur la base de l'analyse regroupée ci-dessus à partir des données d'innocuité clinique de 7 essais cliniques, l'encéphalopathie a également été associée à l'utilisation de Capecel en monothérapie avec une incidence inférieure à 0,1%.
Populations particulières
Les patients âgés
Une analyse des données de sécurité chez les patients âgés de plus de 60 ans traités par Capecel en monothérapie et une analyse des patients traités par Capecel en association avec le docétaxel ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 et des effets indésirables graves liés au traitement par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans. Les Patients de plus de 60 ans traités par Capecel plus docétaxel ont également eu plus d'arrêts précoces du traitement en raison d'effets irréversibles que les patients de moins de 60 ans.
Les résultats d'une méta-analyse de 14 essais cliniques avec des données de plus de 4700 patients traités par Capecel ont montré que, dans toutes les études combinées, l'augmentation de l'âge (par tranches de 10 ans) était statistiquement significativement associée à un risque accru de développer un HFS et une diarrhée et à un risque réduit de développer une neutropénie.
Sexe
Les résultats d'une méta-analyse de 14 essais cliniques avec des données de plus de 4700 patients traités par Capecel ont montré que, dans toutes les études combinées, le sexe féminin était statistiquement significativement associé à un risque accru de développer un HFS et une diarrhée et à un risque diminué de développer une neutropénie.
Les Patients avec insuffisance rénale :
Une analyse des données de sécurité chez les patients traités par Capecel en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale initiale a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (36% chez les patients sans insuffisance rénale n=268, vs. 41% dans les cas légers n=257 et 54% dans les cas modérés n=59, respectivement). Les Patients présentant une insuffisance rénale modérée montrent un taux accru de réduction de la dose (44%) vs. 33% et 32% chez les patients présentant une insuffisance rénale nulle ou légère et une augmentation des retraites précoces du traitement (21% des retraites au cours des deux premiers cycles) vs. 5% et 8% chez les patients sans insuffisance rénale légère
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le site Web du système de cartes jaunes: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Résumé du profil de sécurité
Le profil de tolérance global de la capécitabine est basé sur les données de plus de 3 000 patients traités par la capécitabine en monothérapie ou par la capécitabine en association avec différents schémas de chimie dans de multiples indications.
Les effets indésirables liés au traitement (EIM) les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents ont été des troubles gastro-intestinaux (en particulier diarrhée, nausée, vomissements, douleurs abdominales, stomatite), un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), de la fatigue, une asthénie, une anorexie, une cardiotoxicité, une augmentation de la dysfonction rénale chez les patients présentant une fonction rénale altérée préexistante et une thrombose/embolie.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par l'enquêteur comme pouvant être, probablement ou à distance liés à l'administration de la capécitabine sont énumérés dans le tableau 5 pour la capécitabine administrée en monothérapie et dans le tableau 6 pour la capécitabine administrée en association avec différents schémas de chimie dans de multiples indications. Les titres suivants sont utilisés pour classer les Eim par fréquence: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10) peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité
Capécitabine en monothérapie
Le tableau 5 restitue les effets irréversibles associés à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie sur la base d'une analyse groupée des données d'innocuité de trois études majeures portant sur plus de 1 900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont ajoutés au groupe de fréquences approprié en fonction de l'incidence globale de l'analyse regroupée.
Tableau 5 Résumé des effets indésirables apparus rapportés chez les patients traités par capécitabine en monothérapie
Système corporel très fréquent tous les grades fréquentent tous les grades Peu fréquent grave et / ou potentiellement mortel (grade 3-4) ou considéré comme médicalement pertinent Rare/Très Rare (expérience Post-commercialisation) Infections et infestations-infection virale herpétique, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires inférieures septicémie, infection des voies urinaires, cellulite, amygdalite, pharyngite, candidose buccale, grippe, gastro-entérite, infection fongique, Infection, abcès dentaire Néoplasme bénin, malin et non spécialisé - - lipome Troubles du système sanguin et lymphatique-neutropénie, anémie neutropénie fébrile, pancytopénie, granulocytopénie, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, augmentation du rapport international normalisé (INR) / prolongation du temps de prothrombine Troubles du système immunitaire - - Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition anorexie déshydratation, perte de poids diabète, hypokaliémie, troubles de L'appétit, Malnutrition, hypertriglycéridémie Troubles psychiatriques-insomnie, dépression état confusionnel, attaque de panique, humeur dépressive, diminution de la Libido Troubles du système nerveux-maux de tête, léthargie vertiges, parasthésie, dysgueusie aphasie, troubles de la mémoire, ataxie, Syncope, trouble de L'équilibre, trouble sensoriel, neuropathie leucoencéphalopathie toxique périphérique (très rare) Troubles oculaires-larmoiement accru, conjonctivite, irritation des yeux aiguë visuelle réduite, diplopie sténose du canal lacrymal (rare), troubles de la cornée( rare), kératite (rare), kératite ponctue (rare) Troubles de l'oreille et du labyrinthe - - vertige, douleur à L'oreille Troubles cardiaques - - angine instable, angine de poitrine, ischémie myocardique, la fibrillation auriculaire, arythmie, tachycardie, tachycardie sinusale, Palpitations fibrillation ventriculaire (rare), allongement de L'intervalle QT (rares), des Torsades de pointes( rare), bradycardie (rare), vasospasme (rare) Troubles vasculaires-thrombophlébite thrombose veineuse profonde, Hypertension, pétéchies, Hypotension, bouffées de chaleur, froid périphérique Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales - dyspnée, épistaxis, toux, rhinorrhée embolie pulmonaire, Pneumothorax, hémoptysie, asthme, dyspnée Troubles gastro-intestinaux diarrhée, vomissements, nausées, stomatite, douleurs abdominales hémorragie gastro-intestinale, Constipation, douleurs abdominales supérieures, dyspepsie, flatulences, bouche sèche obstruction intestinale, ascite, entérite, gastrite, dysphagie, douleurs abdominales inférieures, œsophagite, gêne abdominale, reflux gastro-œsophagien, colite, sang dans les selles Troubles hépatobiliaires-hyperbilirubinémie, anomalies du test de la fonction hépatique ictère insuffisance hépatique (rare), hépatite cholestatique( rare) Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés syndrome D'érythrodysesthésie palmo-plantaire** éruption cutanée, alopécie, érythème, peau sèche, prurit, hyper-pigmentation cutanée, Éruption maculaire, desquamation cutanée, dermatite, trouble de Pigmentation, trouble des ongles cloques, ulcère cutané, éruption cutanée, urticaire, réaction de photosensibilité, érythème palmaire, gonflement du visage, purpura, syndrome de rappel de rayonnement lupus érythémateux cutané (rare), réactions cutanées sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (très rare) Troubles muskulosquelettiques et du tissu conjonctif - douleur aux extrémités, maux de dos, arthralgie gonflage des articulations, douleurs osseuses, douleurs faciales, raideur musculo-squelettique, faiblesse musculaire Troubles rénaux et urinaires - - hydronéphrose, incontinence urinaire, hématurie, nycturie, augmentation de la créatinine sanguine Troubles de l'appareil reproducteur et du sein - - hémorragie vaginale Troubles généraux et conditions du site D'administration Fatigue, asthénie pyrexie, œ périphérique, Malaise, douleur thoracique œd, frissons, syndrome grippal, rigueurs, augmentation de la température corporelle** Sur la base de l'expérience post-commercialisation, le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peut éventuellement entraîner une perte d'empreintes digitales
Capécitabine en association
Le tableau 6 restitue les effets irréversibles associés à l'utilisation de la capécitabine en association avec différents schémas de chimie dans de multiples indications, sur la base des données de sécurité de plus de 3000 patients. Les effets indésirables sont ajoutés au groupe de fréquence approprié (très fréquents ou fréquents) en fonction de l'incidence la plus élevée observée dans l'un des principaux essais cliniques et ne sont ajoutés que lorsqu'ils ont été observés outre ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou vus à de l'ONU, le regroupement de fréquences plus élevé par rapport à la capécitabine en monothérapie (Voir Tableau 5). Les effets indésirables peu fréquemment rapportés pour la capécitabine en association sont compatibles avec les effets indésirables rapportés pour la capécitabine en monothérapie ou rapportés pour la monothérapie avec l'Association médicale (dans la littérature et/ou le résumé respectif des caractéristiques du produit).
Certains des effets indésirables sont des réactions fréquemment observées avec l'Association médicale (par exemple, neuropathie sensorielle périphérique associée au docétaxel ou à l'oxaliplatine, hypertension observée avec le bevacizumab), mais une exacerbation par capécitabine ne peut être exclue.
Tableau 6 résumé des effets indésirables associés rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association outre ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou vus à de l'ONU, le regroupement de fréquences plus élevé par rapport à la capécitabine en monothérapie
Système corporel très fréquentent tous les grades fréquentent tous les grades Rare / Très Rare (expérience Post-commercialisation) Infections et infestations-herpès, le zona, infection des voies urinaires, candidose buccale, infection des voies respiratoires supérieures, rhinite, grippe, Infection, herpès buccale Troubles du système sanguin et lymphatique neutropénie, leucopénie, anémie, fièvre neutropénique, thrombocytopénie dépression médullaire, neutropénie fébrile Troubles du système immunitaire Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition diminution de L'appétit hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyperglycémie Troubles psychiatriques-troubles du sommeil, anxiété Troubles du système nerveux paresthésie, dysesthésie, neuropathie périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, dysgueusie, céphalées neurotoxicité, tremblements, névralgies, réaction D'hypersensibilité, hypoesthésie Troubles oculaires larmoiement augmentation des troubles visuels, sécheresse oculaire, douleur oculaire, déficience visuelle, Vision floue Troubles de l'oreille et du labyrinthe-acouphènes, hypoacousie Troubles cardiaques-fibrillation auriculaire, ischémie cardiaque / infarctus Affections vasculaires œdème des membres inférieurs, Hypertension, embolie et thrombose bouffées vasomotrices, Hypotension, crise Hypertensive, bouffées de chaleur, phlébite Troubles du système respiratoire, thoracique et médiastinal maux de gorge, dysesthésie pharynx hoquet, douleur Pharyngolaryngée, dysphonie Troubles gastro-intestinaux Constipation, dyspepsie hémorragie gastro-intestinale supérieure, ulcération buccale, gastrite, distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, douleur buccale, dysphagie, hémorragie rectale, douleur abdominale inférieure, dysesthésie orale, paresthésie orale, hypoesthésie orale, gêne abdominale Troubles hépatobiliaires-fonction hépatique anormale Affections de la peau et des tissus sous-cutanés alopécie, trouble des ongles hyperhidrose, éruption cutanée érythémateuse, urticaire, sueurs nocturnes Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités douleur à la mâchoire , spasmes musculaires, Trismus, faiblesse musculaire Troubles rénaux et urinaires-hématurie, protéinurie, créatinine diminution de la clairance rénale, dysurie insuffisance rénale aiguë secondaire à la déshydratation (rare) Troubles généraux et conditions au site d'administration pyrexie, faiblesse, léthargie, intolérance à la température inflammation des muqueuses, douleur dans les membres, douleur, frissons, douleur thoracique, syndrome grippal, fièvre, réaction liée à la perfusion, réaction au site d'injection, douleur au site de perfusion, douleur au site d'injection Blessure, empoisonnement et complications procédurales-ContusionPour chaque trimestre, le nombre de fréquences était basé sur les EIM de tous les grades. Pour les Termes marqués d'un â € œ â € le nombre de fréquences était basé sur les ADR de grade 3-4. Les effets irréversibles sont ajoutés en fonction de l'incidence la plus élevée observée dans l'un des principaux essais d'association.
Description de certains effets indésirables
Le Syndrome de capital-pied (HFS)
Pour la dose de capécitabine de 1250 mg / m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 toutes les 3 semaines, une fréquence de 53% à 60% des SSH tous grades confondus a été observée dans les essais de capécitabine en monothérapie (comprenant des études en traitement adjuvant dans le cancer du côlon, le traitement du cancer colorectal métastatique et le traitement du cancer du sein) et une fréquence de 63% a été observée traitement du cancer du sein métastatique. Pour la dose de capécitabine de 1000 mg / m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 toutes les 3 semaines, une fréquence de 22% à 30% des SSH de Toute qualité a été observée dans le traitement par association à la capécitabine.
Une méta-analyse de 14 essais cliniques avec des données de plus de 4700 patients traités par capécitabine en monothérapie ou par capécitabine en association avec différents schémas de chimie dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré que le HFS (tous grades confondus) est apparu chez 2066 (43%) patients après un temps médian de 239 [IC à 95% 201, 288] jours après le début du traitement par capécitabine. Dans toutes les études combinées, les covariables suivantes ont été statistiquement significativement associées à un risque accru de développer un SSH: augmentation de la dose initiale de capécitabine (gram), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0.1 * kg), augmentation de l'intensité relative de la dose au cours des six premières semaines, augmentation de la durée du traitement à l'étude( semaines), augmentation de l'âge (par tranches de 10 ans), du sexe féminin et bonne performance ECOG à l'inclusion (0 versus >1)
Diarrhée
La capécitabine peut provoquer l'apparition de diarrhées, qui ont été observées chez 50% des patients.
Les résultats d'une méta-analyse de 14 essais cliniques portant sur plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que, dans toutes les études combinées, les covariables suivantes étaient statistiquement significativement associées à un risque accru de diarrhée: augmentation de la dose initiale de capécitabine (gram), augmentation de la durée du traitement à l'étude (semaines), augmentation de l'âge du sexe féminin. Les covariables suivantes ont été associées de manière statistiquement significative à une diminution du risque de développer une diarrhée: augmentation de la dose cumulée de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l'intensité de la dose relative au cours des six premières semaines
Cardiotoxicité
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants, dont l'incidence est inférieure à 0,1%, ont été associés à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie sur la base d'une analyse groupée à partir des données d'innocuité clinique de 7 essais cliniques incluant 949 patientes (2 essais cliniques de phase III et 5 essais cliniques le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique): cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.
Encéphalopathie
En plus des effets indubitables décrits dans les tableaux 4 et 5, et sur la base de l'analyse regroupée ci-dessus à partir des données d'innocuité clinique de 7 essais cliniques, l'encéphalopathie a également été associée à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence inférieure à 0,1%.
Populations particulières
Les patients âgés
Une analyse des données de sécurité chez les patients âgés de plus de 60 ans traités par capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par capécitabine et docétaxel en association ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés au traitement de grade 3 et 4 et des effets indésirables graves liés au traitement par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans. Les Patients de plus de 60 ans traités par la capécitabine et le docétaxel ont également eu plus d'arrêts précoces du traitement en raison d'effets irréversibles que les patients de moins de 60 ans.
Les résultats d'une méta-analyse de 14 essais cliniques portant sur plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que, dans toutes les études combinées, l'augmentation de l'âge (par tranches de 10 ans) était statistiquement significativement associée à un risque accru de développer un SH et une diarrhée et à un risque réduit de développer une neutropénie.
Sexe
Les résultats d'une méta-analyse de 14 essais cliniques portant sur plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que, dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à un risque accru de développer un SH et une diarrhée et à un risque réduit de développer une neutropénie.
Les Patients avec insuffisance rénale :
Une analyse des données de sécurité chez les patients traités par capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale initiale a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (36% chez les patients sans insuffisance rénale n=268, vs. 41% dans les cas légers n=257 et 54% dans les cas modérés n=59, respectivement). Les Patients présentant une insuffisance rénale modérée montrent un taux accru de réduction de la dose (44%) vs. 33% et 32% chez les patients présentant une insuffisance rénale nulle ou légère et une augmentation des retraites précoces du traitement (21% des retraites au cours des deux premiers cycles) vs. 5% et 8% chez les patients sans insuffisance rénale légère
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le site Web du système de cartes jaunes: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Cancer Du Côlon Adjuvant
Le tableau 4 montre les effets irréversibles survenus chez =5% des patients d'un essai de phase 3 chez des patients atteints d'un cancer du côlon C de Dukes ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude et ayant fait l'objet d'au moins une évaluation de l'innocuité. Des nations unies total de 995 patients ont été traités avec de 1250 mg / m2 deux fois par jour, Capecel a été administré pendant 2 semaines, suivi d'une période de repos de 1 semaine, et 974 patients ont reçu du 5-FU et de la leucovorine (20 mg / m2 leucovorine IV suivie de 425 mg / m2 IV bolus 5-FU les jours 1-5 tous les 28 jours). La durée médiane du traitement était de 164 jours pour les patients traités par capécitabine et de 145 jours pour les patients traités par 5-FU/LV. au total, 112 (11%) et 73 (7%) patients traités par la capécitabine et le 5-FU/LV, respectivement, ont interrompu le traitement en raison d'effets irréversibles. Au total, 18 décès, toutes causes confondues, sont survenus au cours de l'étude ou dans les 28 jours suivant la réception du médicament à l'étude: 8 (0,8%) patients randomisés à Capecel et 10 (1,0%) randomisés à 5-FU/LV.
Le tableau 5 montre des anomalies de laboratoire de grade 3/4 survenues chez =1% des patients d'un essai de phase 3 chez des patients atteints d'un cancer du côlon C de Dukes qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude et qui ont fait l'objet d'au moins une évaluation de l'innocuité.
Tableau 4 Pourcentage D'incidence des effets indésirables rapportés chez =5% des Patients traités par Capecel ou 5-FU / LV pour le Cancer du côlon Dans le cadre Adjuvant (population de sécurité)
Système Corporel/ Événement Indésirable | Traitement Adjuvant pour le Cancer du côlon (N=1969) | |||
Capecel ( N = 995) | 5-FU / VG (N=974) | |||
Tous Les Grades | Grade 3/4 | Tous Les Grades | Grade 3/4 | |
Troubles Gastro-Intestinaux | ||||
Diarrhée | 47 | 12 | 65 | 14 |
Nausée | 34 | 2 | 47 | 2 |
Stomatite | 22 | 2 | 60 | 14 |
Vomissement | 15 | 2 | 21 | 2 |
Les Douleurs Abdominales | 14 | 3 | 16 | 2 |
Constipation | 9 | - | 11 | <1 |
Douleur Abdominale Supérieure | 7 | <1 | 7 | <1 |
Dyspepsie | 6 | <1 | 5 | - |
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés | ||||
Le Syndrome des mains et des pieds | 60 | 17 | 9 | <1 |
Alopécie | 6 | - | 22 | <1 |
Fessier | 7 | - | 8 | - |
Érythème | 6 | 1 | 5 | <1 |
Troubles généraux et affections au Site D'administration | ||||
Fatigue | 16 | <1 | 16 | 1 |
Pyrexie | 7 | <1 | 9 | <1 |
Asthenie | 10 | <1 | 10 | 1 |
Léthargie | 10 | <1 | 9 | <1 |
Troubles Du Système Nerveux | ||||
Vertige | 6 | <1 | 6 | - |
Mal | 5 | <1 | 6 | <1 |
Dysgueusie | 6 | - | 9 | - |
Troubles du métabolisme et de la Nutrition | ||||
Anorexie | 9 | <1 | 11 | <1 |
Les Troubles De La Vue | ||||
Conjonctivite | 5 | <1 | 6 | <1 |
Affections du système sanguin et lymphatique | ||||
Neutropénie | 2 | <1 | 8 | 5 |
Affections respiratoires thoraciques et médiastinales | ||||
Épistaxis | 2 | - | 5 | - |
Tableau 5 Pourcentage D'incidence d'anomalies biologiques de Grade 3/4 signalées chez =1% des Patients recevant Capecel en monothérapie pour le traitement Adjuvant du Cancer du côlon (population de sécurité)
Événement Annonces e | Capecel (n=995) Grade 3/4 % | IV 5-FU / LV (n=974) Grade 3/4 % |
Augmentation de L'alat (SGPT) | 1.6 | 0.6 |
Augmentation du calcium | 1.1 | 0.7 |
Diminution de calcium | 2.3 | 2.2 |
Une baisse de l'hémoglobine | 1.0 | 1.2 |
Diminution des lymphocytes | 13.0 | 13.0 |
Diminution des neutrophiles* | 2.2 | 26.2 |
Diminution des neutrophiles / granulocytes | 2.4 | 26.4 |
Diminution des plaques | 1.0 | 0.7 |
Augmentation de la bilirubine† | 20 | 6.3 |
*L'indice des anomalies des globules blancs de grade 3/4 était de 1,3% dans le bras Capecel et de 4,9% dans le bras IV 5-FU/LV. †il convient de noter que la classification était conforme à la version 1 de l'INCC CTC (mai 1994 ). Dans le NCIC-CTC Version 1, hyperbilirubinémie grade 3 indique une valeur de bilirubine de 1,5 à 3,0 x Limite supérieure de la normale (LSN) gamme, et grade 4 une valeur de > 3,0 x LSN. Le NCI CTC Version 2 et ci-dessus définissent une valeur de bilirubine de grade 3 de>3,0 à 10,0 x LSN, et des valeurs de grade 4 >10,0 x LSN. |
Cancer Colorectal Métastatique
En monothérapie
Le tableau 6 montre les effets irréversibles survenus chez =5% des patients issus de la mise en commun des deux essais de phase 3 dans le cancer colorectal métastatique de première intention. Un total de 596 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ont été traités avec 1250 mg / m2 deux fois par jour, Capecel a été administré pendant 2 semaines suivantes d'une période de repos de 1 semaine, et 593 patients ont reçu du 5-FU et de la leucovorine dans le régime Mayo (20 mg / m2 leucovorine IV suivie de 425 mg / m2 IV en bolus de 5-FU, les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Dans la base de données colorectale regroupée, la durée médiane du traitement était de 139 jours pour les patients traités par capécitabine et de 140 jours pour les patients traités par 5-FU / LV. Un total de 78 (13%) et 63 (11%) patients traités par capécitabine et 5-FU/LV, respectivement, ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables/maladie intercurrente. Au total, 82 décès, toutes causes confondues, sont survenus au cours de l'étude ou dans les 28 jours suivant la réception du médicament à l'étude: 50 (8,4%) patients ont été randomisés dans Capecel et 32 (5,4%) ont été randomisés dans 5-FU / LV
Tableau 6 essais colorectaux de Phase 3 groupés: pourcentage D'incidence des effets indésirables chez =5% des Patients
Les Événements Irréalisables | Capecel ( n = 596) | 5-FU / VG (n = 593) | ||||
Total % | Grade 3% | Grade 4% | Total % | Grade 3% | Grade 4% | |
Nombre de Patients ayant > un événement irréalisable | 96 | 52 | 9 | 94 | 45 | 9 |
Système Corporel/Événement Indésirable | ||||||
IG | ||||||
Diarrhée | 55 | 13 | 2 | 61 | 10 | 2 |
Nausée | 43 | 4 | - | 51 | 3 | <1 |
Vomissement | 27 | 4 | <1 | 30 | 4 | <1 |
Stomatite | 25 | 2 | <1 | 62 | 14 | 1 |
Les Douleurs Abdominales | 35 | 9 | <1 | 31 | 5 | - |
Trouble De La Motilité Gastro-Intestinale | 10 | <1 | - | 7 | <1 | - |
Constipation | 14 | 1 | <1 | 17 | 1 | - |
Gêne Buccale | 10 | - | - | 10 | - | - |
Digestifs Troubles Inflammatoires | 8 | <1 | - | 10 | 1 | - |
Hémorragie Gastro-Intestinale | 6 | 1 | <1 | 3 | 1 | - |
Iléus | 6 | 4 | 1 | 5 | 2 | 1 |
La peau et les sous-cutanée | ||||||
Le Syndrome des mains et des pieds | 54 | 17 | NA | 6 | 1 | NA |
Dermatite | 27 | 1 | - | 26 | 1 | - |
Décoloration De La Peau | 7 | <1 | - | 5 | - | - |
Alopécie | 6 | - | - | 21 | <1 | - |
Général | ||||||
La Fatigue/Faiblesse | 42 | 4 | - | 46 | 4 | - |
Pyrexie | 18 | 1 | - | 21 | 2 | - |
Œdème | 15 | 1 | - | 9 | 1 | - |
Douleur | 12 | 1 | - | 10 | 1 | - |
Douleur À La Poitrine | 6 | 1 | - | 6 | 1 | <1 |
Neurologique | ||||||
Neuropathie Sensorielle Périphérique | 10 | - | - | 4 | - | - |
Mal | 10 | 1 | - | 7 | - | - |
Vertige* | 8 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Insomnie | 7 | - | - | 7 | - | - |
La Difficulté Du Goût | 6 | 1 | - | 11 | <1 | 1 |
Métabolisme | ||||||
L'Appétit A Diminué | 26 | 3 | <1 | 31 | 2 | <1 |
Déshydratation | 7 | 2 | <1 | 8 | 3 | 1 |
Oeil | ||||||
Irritation Des Yeux | 13 | - | - | 10 | <1 | - |
Vision Anormale | 5 | - | - | 2 | - | - |
Respiratoire | ||||||
Dyspnée | 14 | 1 | - | 10 | <1 | 1 |
Toux | 7 | <1 | 1 | 8 | - | - |
La Difficulté Pharyngé | 5 | - | - | 5 | - | - |
Épistaxis | 3 | <1 | - | 6 | - | - |
Les Maux De Gorge | 2 | - | - | 6 | - | - |
Musculo-squelettiques | ||||||
lumbago | 10 | 2 | - | 9 | <1 | - |
Arthralgie | 8 | 1 | - | 6 | 1 | - |
Vasculaire | ||||||
La Thrombose Veineuse | 8 | 3 | <1 | 6 | 2 | - |
Psychiatrique | ||||||
L'Alternance De L'Humour | 5 | - | - | 6 | <1 | - |
Dépression | 5 | - | - | 4 | <1 | - |
Infection | ||||||
Viral | 5 | <1 | - | 5 | <1 | - |
Sanguine et Lymphatique | ||||||
Anémie | 80 | 2 | <1 | 79 | 1 | <1 |
Neutropénie | 13 | 1 | 2 | 46 | 8 | 13 |
Hépatobiliaire | ||||||
Hyperbilirubinémie | 48 | 18 | 5 | 17 | 3 | 3 |
- Non observé NA = Sans objet * à L'exclusion des vertiges |
Le Cancer Du Sein
En Association Avec Le Docétaxel
Les données suivantes sont présentées pour l'étude d'association avec Capecel et docétaxel chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique dans les tableaux 7 et 8. Dans le bras associé à Capecel et docétaxel, le traitement a été administré par voie orale à 1250 mg/m par Capecel2 deux fois par jour en traitement intermittent (2 semaines de traitement suivies de 1 semaine sans traitement) pendant au moins 6 semaines et docétaxel administré en perfusion intraveineuse de 1 heure à une dose de 75 mg / m2 le premier jour de chaque cycle de 3 semaines pendant au moins 6 semaines. Dans le bras en monothérapie, le docétaxel a été administré en perfusion intraveineuse d ' 1 heure à une dose de 100 mg / m2 le premier jour de chaque cycle de 3 semaines pendant au moins 6 semaines. La durée moyenne du traitement était de 129 jours dans le bras combiné et de 98 jours dans le bras monothérapie. Au total, 66 patients (26%) dans le bras combiné et 49 (19%) dans le bras monothérapie se sont retirés de l'étude en raison d'effets indésirables. Le pourcentage de patients nécessitant une réduction de dose en raison d'effets indésirables était de 65% dans le bras association et de 36% dans le bras monothérapie. Le pourcentage de patients nécessitant une interruption du traitement en raison d'effets irréversibles dans le bras combiné était de 79%. Les interruptions de traitement faisaient partie du schéma de modification de la dose pour le bras de traitement combiné, mais pas pour les patients traités par docétaxel en monothérapie
Tableau 7% Incidence des effets indésirables considérés comme liés ou non au traitement chez =5% des Patients participant à L'étude en association avec Capecel et docétaxel vs docétaxel en monothérapie
Les Événements Irréalisables | Capecel 1250 mg / m2 / soumission avec docétaxel 75 mg / m2 / 3 semaines (n=251) | Docétaxel 100 mg / m2 / 3 semaines (n=255) | ||||
Total % | Grade 3% | Grade 4% | Total % | Grade 3% | Grade 4% | |
Nombre de Patients ayant au moins un événement irréversible | 99 | 76.5 | 29.1 | 97 | 57.6 | 31.8 |
Système Corporel/Événement Indésirable | ||||||
IG | ||||||
Diarrhée | 67 | 14 | <1 | 48 | 5 | <1 |
Stomatite | 67 | 17 | <1 | 43 | 5 | - |
Nausée | 45 | 7 | - | 36 | 2 | - |
Vomissement | 35 | 4 | 1 | 24 | 2 | - |
Constipation | 20 | 2 | - | 18 | - | - |
Les
Overdose
Description Overdose Capecel est une traduction automatique de la langue d'origine.
N'utilisez en aucun cas ces informations pour des rendez-vous médicaux ou des manipulations.
Assurez-vous d'étudier les instructions originales du médicament de l'emballage.
Dans cette Description, il peut y avoir de nombreuses erreurs dues à la traduction automatique!
Gardez cela à l'esprit et n'utilisez pas cette Description!
more...Les manifestations d'un surdosage aigu comprendraient des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une irritation et des saignements gastro-intestinaux et une dépression de la moelle osseuse. La prise en charge médicale du surdosage devrait inclure des interventions médicales de soutien habituelles visant à corriger les manifestations cliniques qui se présentent. Bien qu'aucune expérience clinique d'utilisation de la dialyse comme traitement du surdosage de Capecel n'ait été rapportée, la dialyse pourrait être bénéfique pour réduire les concentrations circulantes de 5'-DFUR, un métabolite de faible poids moléculaire du composé parent. Les doses uniques de Capecel n'ont pas été létales pour les souris, les rats et les singes à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg (2,4, 4,8 et 9,6 fois la dose quotidienne recommandée chez l'homme sur une dose mg / m2 base). Propriétés pharmacodynamiques
Description Propriétés pharmacodynamiques Capecel est une traduction automatique de la langue d'origine.
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Assurez-vous d'étudier les instructions originales du médicament de l'emballage.
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more...Comprimé pelliculé, Substance, substance-granules, substance-poudre Electrolyte Glucose associacao, rester en sécurité Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine, code ATC: L01BC06 Capecel est un carbamate de fluoropyrimidine non cytotoxique, qui fonctionne comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique 5-fluorouracile (5-FU). Capecel hne activé par plusieurs étapes enzymatiques. L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase), se trouve dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus normaux, bien que généralement à des niveaux inférieurs. Dans des modèles de xénogreffe cancéreuse humaine, Capecel a démontré un effet synergique en association avec le docétaxel, qui peut être lié à la régulation à la hausse de la thymidine phosphorylase par le docétaxel Il existe des preuves que le métabolisme du 5-FU dans la voie anabolique bloque la réaction de méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, interférant ainsi avec la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation de 5-FU conduit également à l'interdiction de la synthèse de L'ARN et des protéines. Puisque L'ADN et L'ARN sont essentiels pour la division et la croissance cellulaires, l'effet du 5-FU peut être de créer un déficit en thymidine qui provoque une croissance déséquilibrée et la mort d'une cellule. Les effets de la privation D'ADN et D'ARN sont les plus marqués sur les cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent le 5-FU à un rythme plus rapide Cancer du côlon et colorectal Monothérapie avec Capecel dans le cancer adjuvant du côlon Les données d'un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et contrôlé chez des patients atteints d'un cancer du côlon de Stade III (C de Dukes) soutiennent l'utilisation de Capecel dans le traitement adjuvant des patients atteints d'un cancer du côlon (étude XACT, M66001). Dans cet essai, 1987 patients ont été randomisés pour un traitement par Capecel (1250 mg / m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d'une période de repos de 1 semaine et administrées sous forme de cycles de 3 semaines pendant 24 semaines) ou de 5-FU et de leucovorine( régime Mayo Clinic: 20 mg / m2 leucovorine intraveineuse suivie de 425 mg / m2 bolus intraveineux de 5-FU, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendants 24 semaines). Capecel était au moins équivalent au 5-FU / LV intraveineux pour la survie sans maladie dans la population selon le protocole (rapport de risque 0.92, IC à 95% 0.80-1.06). Dans la population entièrement randomisée, les tests de différence de Capecel vs 5-FU / LV dans la survie sans maladie et la survie globale ont montré des rapports de risque de 0.88 (IC à 95% 0.77 - 1.01, p = 0.068) et 0.86 (IC à 95% 0.74 - 1.01, p = 0.060), respectivement. Le suivi médical au moment de l'analyse était de 6.9 ans. Dans une analyse de Cox multivariée pré-planifiée, la supériorité de Capecel par rapport au bolus 5-FU / LV a été démontrée. Les facteurs suivants ont été pré-spécifiés dans le plan d'analyse statistique pour inclusion dans le modèle: l'âge, le temps entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, les niveaux D'ACE à l'inclusion, les ganglions lymphatiques à l'inclusion et le pays. Dans la population randomisée, Capecel s'est révélé supérieur à 5-FU / LV pour la survie sans maladie (rapport de risque 0.849, IC à 95% 0.739 - 0.976, p = 0.0212), ainsi que pour la survie globale (rapport de risque 0.828, IC à 95% 0.705 - 0.971, p = 0.0203) Traitement combiné dans le cancer du côlon adjuvant Les données d'un essai clinique de phase 3 multicentrique, randomisé et contrôlé chez des patients atteints d'un cancer du côlon de Stade III (C de Dukes) soutiennent l'utilisation de Capecel en association avec l'oxaliplatine (XELOX) pour le traitement adjuvant des patients atteints d'un cancer du côlon (étude NO16968). Dans cet essai, 944 patients ont été randomisés sur des cycles de 3 semaines pendant 24 semaines avec Capecel (1000 mg / m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivantes d'une période de repos de 1 semaine) en association avec l'oxaliplatine (130 mg / m2 perfusion intraveineuse de plus de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines), 942 patients ont été randomisés en bolus 5-FU et leucovorine. Dans l'analyse primaire pour le DFS dans la population ITT, XELOX s'est avéré significativement supérieur à 5-FU / LV (HR = 0.80, IC à 95%=[0.69, 0.93], p=0.0045). Le taux DFS à 3 ans était de 71% pour XELOX contre 67% pour 5-FU / LV. L'analyse pour le paramètre secondaire de RFS soutient ces résultats avec un HR de 0.78 (IC à 95%=[0.67, 0.92], p=0.0024) pour XELOX vs. LE 5-FU / LV. XELOX a montré une tendance vers un système d'exploitation supérieur avec un HR de 0.87 (IC à 95%=[0.72, 1.05], p=0.1486) qui se traduit par une réduction de 13% du risque de décès. Le taux D'OS à 5 ans était de 78% pour XELOX contre 74% pour 5-FU / LV. Les données d'efficacité sont basées sur un temps d'observation médian de 59 mois pour le système d'exploitation et de 57 mois pour le système d'exploitation. Le taux de sevrage dû à des événements indésirables a été plus élevé dans le bras d'association XELOX (21 %) que dans le bras de monothérapie 5-FU / LV (9%) dans la population ITT Monothérapie avec Capecel dans le cancer colorectal métastatique Les données de deux essais cliniques de phase III contrôlés, multicentriques, randomisés et de conception identique (SO14695, SO14796) soutiennent l'utilisation de Capecel pour le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour un traitement par Capecel (1250 mg / m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d'une période de repos de 1 semaine et données sous forme de cycles de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour un traitement par 5-FU et leucovorine (schéma posologique Mayo: 20 mg / m2 leucovorine intraveineuse suivie de 425 mg / m2 bolus intraveineux 5-FU, les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objectifs globaux dans la population randomisée (évaluation de l'enquêteur) étaient de 25,7% (Capecel) contre 16,7% (schéma Mayo), p <0,0002. Le délai médian de progression était de 140 jours (Capecel) contre 144 jours (Mayo). La survie médiane était de 392 jours (Capecel) contre 391 jours (Mayo). Actuellement, aucune donnée comparative n'est disponible sur Capecel en monothérapie dans le cancer colorectal par rapport aux schémas d'association de première intention. Thérapie combinée dans le traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique Les données d'une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée et contrôlée (NO16966) soutiennent L'utilisation de Capecel en association avec l'oxaliplatine ou en association avec l'oxaliplatine et le bevacizumab pour le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. L'étude comprenait deux parties: une partie initiale à 2 bras dans laquelle 634 patients ont été randomisés dans deux groupes de traitement différents, y compris XELOX ou FOLFOX-4, et une partie factorielle 2x2 ultérieure dans laquelle 1401 patients ont été randomisés dans quatre groupes de traitement différents, y compris XELOX plus placebo, FOLFOX - 4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab et FOLFOX - 4 plus bevacizumab. Voir le tableau 7 pour les schémas x Tableau 7 schémas thérapeutiques dans l'étude NO16966 (mCRC) Schéma Posologique De Départ Du Traitement FOLFOX-4 ou FOLFOX-4 Bevacizumab oxaliplatine 85 mg / m2 par voie intraveineuse 2 h oxaliplatine Le Jour 1, Toutes les 2 semaines leucovorine les jours 1 et 2, Toutes les 2 semaines 5-fluorouracile bolus intraveineux/perfusion, chacun les jours 1 et 2, Toutes les 2 semaines Leucovorine 200 mg / m2 par voie intraveineuse 2 h 5-fluorouracile 400 mg/m2 en bolus intraveineux, suivi de 600 mg / m2 intraveineux 22 h Placebo ou Bevacizumab 5 mg / kg par voie intraveineuse 30-90 minutes Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 semaines XELOX ou Xelox Bevacizumab oxaliplatine 130 mg/m2 par voie intraveineuse 2 h oxaliplatine Le Jour 1, toutes les 3 semaines Capecel oral deux fois par jour pendant 2 semaines (suivi d'une semaine de repos-traitement) Capecel 1000 mg / m2 par voie orale deux fois par jour Placebo ou Bevacizumab 7,5 mg / kg par voie intraveineuse 30-90 minutes Jour 1, avant XELOX, toutes les 3 semaines 5-fluorouracile: injection intraveineuse en bolus immédiatement après la leucovorineLa Non-infériorité des bras contenant XELOX par rapport aux bras contenant FOLFOX-4 dans la comparaison globale a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population de patients admissibles et la population en intention de traiter (Voir Tableau 8). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (Voir Tableau 8). Une comparaison entre XELOX plus bevacizumab et FOLFOX - 4 plus bevacizumab était une analyse exploratoire pré-spécialisée. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bevacizumab était similaire à FOLFOX - 4 plus bevacizumab en termes de survie sans progression (rapport de risque 1.01, 97.IC 5% 0.84 - 1.22). Le suivi médical au moment des analyses primaires dans la population en intention de traiter était de 1.5 ans, les données des analyses qui ont suivi une année supplémentaire de suivi sont également incluses dans le tableau 8. Cependant, l'analyse de la SSP en cours de traitement n'a pas confirmé les résultats de l'analyse générale de la ssp et de la SSO: le rapport de danger entre XELOX et FOLFOX-4 était de 1.24 avec 97.IC 5% 1.07 - 1.44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences dans les calendriers de traitement et le moment des évaluations tumorales ont un impact sur l'analyse de la SSP en cours de traitement, aucune explication complète de ce résultat n'a été trouvée Tableau 8 principaux résultats d'efficacité pour l'analyse de non-infériorité de L'étude NO16966 ANALYSEUR DE PRIMAIRE (EPI*: N=967, ITT**: N=1017) FOLFOX-4 / FOLFOX-4 P / FOLFOX-4 BV (EPI*: N = 937, ITT**: N= 1017) Population temps médian avant l'événement (jours) HR (IC à 97,5% ) Paramètre: survie sans Progression EPI ITT 241 244 259 259 1.05 (0.94, 1.18) 1.04 (0.93, 1.16) Paramètre: Survie Globale EPI ITT 577 581 549 553 0.97 (0.84, 1.14) 0.96 (0.83, 1.12) 1 ANNÉE SUPPLÉMENTAIRE DE SUIVI Population temps médian avant l'événement (jours) HR (IC à 97,5% ) Paramètre: survie sans Progression EPI ITT 242 244 259 259 1.02 (0.92, 1.14) 1.01 (0.91, 1.12) Paramètre: Survie Globale EPI ITT 600 602 594 596 1.00 (0.88, 1.13) 0.99 (0.88, 1.12)* EPI = population de patients admissibles, * * ITT = population en intention de traiter. Dans une étude de phase III randomisée et contrôlée (CAIRO), L'effet de L'utilisation de Capecel à une dose initiale de 1000 mg / m2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec l'irinotécan pour le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique a été étudié. 820 Patients ont été randomisés verser recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit un traitement combiné (n=410). Le traitement séquentiel consistait en Capecel de première intention (1250 mg / m2 deux fois par jour pendant en 14 jours), irinotécan de deuxième ligne (350 mg / m2 le jour 1), et l'association de troisième ligne de Capecel (1000 mg / m2 deux fois par jour pendant en 14 jours) avec de l'oxaliplatine (130 mg / m2 le jour 1). Le traitement combiné consistait en Capecel de première intention (1000 mg / m2 deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg / m2 le jour 1) (XELIRI ) et Capecel de deuxième ligne (1000 mg / m2 deux fois par jour pendant en 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m2 le jour 1). Tous les cycles de traitement ont été administrés à des intervalles de 3 semaines. Dans le traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC à 95% 5,1-6,2 mois) pour Capecel en monothérapie et de 7,8 mois (IC à 95% 7,0-8,3 Mois, p=0,0002) pour XELIRI. Cependant, cela a été associé à une incidence accrue de toxicité gastro-intestinale et de neutropénie au cours du traitement de première ligne par XELIRI (26% et 11% pour XELIRI et Capecel de première ligne respectivement). Le XELIRI a été comparé à l'irinotécan 5-FU (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Les schémas thérapeutiques de XELIRI comprenaient Capecel 1000 mg / m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines combiné avec irinotécan 250 mg / m2 sur day1. Dans la plus grande étude (BICC-C), les patients ont été randomisés pour recevoir soit du FOLFIRI en Ouvert (n=144), du bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ou du XELIRI (n=141) et ont également été randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle avec du célécoxib ou un placebo. Le PFS média était de 7.6 mois pour FOLFIRI, 5.9 mois pour mIFL (p = 0.004) pour la comparaison avec FOLFIRI), et 5.8 mois pour XELIRI (p = 0.015). Le système d'exploitation médian était de 23.1 mois pour FOLFIRI, 17.6 mois pour mIFL (p = 0.09), et 18.9 mois pour XELIRI (p = 0.27). Les Patients traités par XELIRI ont présenté une toxicité gastro-intestinale excessive par rapport au FOLFIRI (diarrhée de 48% et 14% respectivement pour XELIRI et FOLFIRI) Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du FOLFIRI en Ouvert (n=41), soit du XELIRI (n=44) avec une randomisation supplémentaire pour un traitement en double aveugle avec du célécoxib ou un placebo. La durée médiane de la ssp et de la survie globale (SSO) a été plus courte pour XELIRI que pour FOLFIRI (SSP 5,9 contre 9,6 mois et SSO 14,8 contre 19,9 mois), en plus de laquelle des taux excessifs de diarrhée ont été rapportés chez les patients recevant le traitement par XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI). Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir FOLFIRI ou XELIRI. Le taux de réponse global était de 49% dans le xeliri et de 48% dans le bras FOLFIRI (p=0,76). À la fin du traitement, 37% des patients du groupe XELIRI et 26% des patients du groupe FOLFIRI étaient sans signe de la maladie (p=0,56). Toxcity était similaire entre les traitements à l'exception des neutropénies rapportés plus fréquemment chez les patients traités par FOLFIRI. Montagnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour fournir une analyse globale des études randomisées comparant les schémas thérapeutiques FOLFIRI et XELIRI dans le traitement de mCRC. Une réduction significative du risque de progression a été associée au FOLFIRI (HR, 0,76, IC à 95%, 0,62-0,95, P <0,01), résultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux schémas XELIRI utilisés. Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et coll., 2012) comparativement FOLFIRI bevacizumab et XELIRI bevacizumab n'ont montré aucune différence significative dans la SPF ou la OS entre les traitements. Les Patients ont été randomisés pour recevoir le bulletin FOLFIRI plus bevacizumab (bras-Un, n=167) ou XELIRI plus bevacizumab (bras-B, n-166). Pour le bras B, Le régime XELIRI a utilisé Capecel 1000 mg / m2 deux fois par jour pendant en 14 jours irinotécan 250 mg / m2 le jour 1. La survie médiane sans progression (SSP) était de 10,0 et 8,9 Mois, p=0,64, la survie globale de 25,7 et 27,5 Mois, p=0,55 et les taux de réponse de 45,5 et 39,8%, p=0,32 pour FOLFIRI-Bev et XELIRI-Bev, respectivement. Les Patients traités par XELIRI bevacizumab ont rapporté une incidence significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénies fébriles et de réactions coupées main-pied que les patients traités par FOLFIRI bevacizumab avec une augmentation significative des retards de traitement, des réductions de dose et des arrêts de traitement. Les données d'une étude de phase II multicentrique, randomisée et contrôlée (AIO KRK 0604) soutiennent L'utilisation de Capecel à une dose initiale de 800 mg / m2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec l'irinotécan et le bevacizumab pour le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. 120 Patients ont été randomisés pour un traitement XELIRI modifié avec Capecel 800 mg / m2 deux fois par jour pendentif deux semaines suivantes d'une période de repos de 7 jours), irinotécan (200 mg / m2 en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines), et de bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines), 127 patients ont été randomisés pour un traitement par Capecel (1000 mg / m2 deux fois par jour pendentif deux semaines suivantes d'une période de repos de 7 jours), oxaliplatine (130 mg / m2 en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). Après une durée moyenne de suivi de 26,2 mois pour la population étudiante, les réponses au traitement ont été les suivantes: Tableau 9 principaux résultats d'efficacité de L'étude AIO KRK Xelox bevacizumab (ITT: N=127) xeliri bevacizumab modifié (ITT: N= 120) rapport de danger IC à 95% valeur P Survie sans Progression après 6 mois ITT IC À 95% 76% 69 - 84% 84% 77 - 90% - Médiane de survie sans progression ITT IC à 95% 10,4 mois 9,0 - 12,0 12,1 mois 10.8 - 13.2 0.93 0.82 - 1.07 P=0,30 Survie globale médiane ITT IC à 95% 24,4 mois 19,3 - 30,7 25,5 mois 21.0 - 31.0 0.90 0.68 - 1.19 P=0,45Thérapie combinée dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique Les données d'une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée et contrôlée (NO16967) soutiennent L'utilisation de Capecel en association avec l'oxaliplatine dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastasique. Dans cet essai, 627 patients atteints d'un carcinome colorectal métastatique ayant déjà reçu un traitement par irinotécan en association avec une fluoropyrimidine en première intention ont été randomisés pour un traitement par XELOX ou FOLFOX-4. Pour le schéma posologique de XELOX et FOLFOX-4 (sans ajout de placebo ou de bevacizumab), voir le tableau 7. Il a été démontré que XELOX n'était pas inférieur à FOLFOX-4 en termes de survie sans progression dans la population selon le protocole et la population en intention de traiter (Voir Tableau 10). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (Voir Tableau 10). Le suivi médical au moment des analyses primaires dans la population en intention de traiter était de 2.1 an, les données des analyses après 6 mois supplémentaires de suivi sont également incluses dans le tableau 10 Tableau 10 principaux résultats d'efficacité pour l'analyse de non-infériorité de L'étude NO16967 ANALYSEUR DE PRIMAIRE IL S'AGIT D'UN SYSTÈME DE GESTION DE L'INFORMATION ET DE GESTION DE L'INFORMATION (PPP*: N=251, ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252, ITT**: N= 314) Population temps médian avant l'événement (jours) HR (IC à 95% ) Paramètre: survie sans Progression PPP ITT 154 144 168 146 1.03 (0.87, 1.24) 0.97 (0.83, 1.14) Paramètre: Survie Globale PPP ITT 388 363 401 382 1.07 (0.88, 1.31) 1.03 (0.87, 1.23) 6 MOIS SUPPLÉMENTAIRES DE SUIVI Population temps médian avant l'événement (jours) HR (IC à 95% ) Paramètre: survie sans Progression PPP ITT 154 143 166 146 1.04 (0.87, 1.24) 0.97 (0.83, 1.14) Paramètre: Survie Globale PPP ITT 393 363 402 382 1.05 (0.88, 1.27) 1.02 (0.86, 1.21)* Ppp = population par protocole, * * ITT = population en intention de traiter. Cancer gastrique avancé: Les données d'un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et contrôlé chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé soutiennent l'utilisation de Capecel pour le traitement de première intention du cancer gastrique avancé (ML17032). Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour un traitement par Capecel (1000 mg / m2 deux fois par jour pendentif 2 semaines suivantes d'une période de repos de 7 jours) et de cisplatine (80 mg / m2 comme une perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). Au total, 156 patients ont été randomisés pour un traitement par 5-FU (800 mg / m2 par jour, la perfusion de continuer les jours 1 à 5 toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg / m2 comme une perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines). Capecel en association avec le cisplatine n'était pas inférieur au 5-FU en association avec le cisplatine en termes de survie sans progression dans l'analyse par protocole (rapport de danger 0,81, IC à 95% 0,63-1,04). La survie médiane sans progression était de 5,6 mois (cisplatine Capecel) contre 5,0 mois (cisplatine 5-FU). Le rapport de danger pour la durée de survie (survie globale) était similaire au rapport de danger pour la survie sans progression (rapport de danger 0,85, IC à 95% 0,64-1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (cisplatine Capecel) contre 9,3 mois (cisplatine 5-FU) Les données d'une étude de phase III multicentrique randomisée comparant Capecel au 5-FU et l'oxaliplatine au cisplatine chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé soutiennent l'utilisation de Capecel pour le traitement de première intention du cancer gastrique avancé (REAL-2). Dans cet essai, 1002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel 2x2 dans l'un des 4 bras suivants: - ECF: épirubicine (50 mg / m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg / m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et 5-FU (200 mg / m2 administré quotidiennement par perfusion continue via une ligne centrale). - ECX: épirubicine (50 mg / m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg / m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et Capecel (625 mg / m2 deux fois par jour en continu). - EOF: épirubicine (50 mg / m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg / m2 administré en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les trois semaines), et 5-FU (200 mg / m2 administré quotidiennement par perfusion continue via une ligne centrale). - EOX: épirubicine (50 mg / m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg / m2 administré en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les trois semaines), et Capecel (625 mg / m2 deux fois par jour en continu). Les principales analyses d'efficacité dans la population par protocole ont démontré une non-infériorité de la survie globale pour les schémas thérapeutiques à base de Capecel par rapport aux schémas à base de 5 FU (rapport de danger 0,86, IC à 95% 0,8 - 0,99) et pour les schémas à base d'oxaliplatine par rapport aux schémas à base de cisplatine (rapport de danger 0,92, IC à 95% 0,80-1,1). La survie globale médiane était de 10,9 mois dans les traitements à base de Capecel et de 9,6 mois dans les traitements à base de 5-FU. La survie globale médiane était de 10,0 mois dans les régimes à base de cisplatine et de 10,4 mois dans les régimes à base d'oxaliplatine Capecel a également été utilisé en association avec l'oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Des études avec Capecel en monothérapie indiquent que Capecel a une activité dans le cancer gastrique avancé. Cancer du côlon, colorectal et gastrique avancé: méta-analyse Une méta-analyse de six essais cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) soutient le remplacement du 5-FU par Capecel dans le traitement mono et combiné du cancer gastro-intestinal. L'analyse regroupée comprend 3097 patients traités avec des schémas thérapeutiques contenant Capecel et 3074 patients traités avec des schémas thérapeutiques contenant 5-FU. La durée médiane de survie globale était de 703 jours (IC à 95%: 671 745) chez les patients traités par Capecel et de 683 jours (IC à 95%: 646 715) chez les patients traités par 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0.94 (IC à 95%: 0.89, 1.00, p=0.0489) indiquant que les régimes contenant du Capecel ne sont pas inférieurs aux régimes contenant du 5-FU Le cancer du sein: Traitement combiné avec Capecel et docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique Les données d'un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et contrôlé soutiennent l'utilisation de Capecel en association avec le docétaxel pour le traitement de patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, y compris une anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour un traitement par Capecel (1250 mg / m2 deux fois par jour pendentif 2 semaines suivantes d'une période de repos de 1 semaine et de docétaxel 75 mg / m2 sous forme de perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). 256 patients ont été randomisés pour un traitement par docétaxel seul (100 mg / m2 sous forme de perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie a été supérieure dans le bras associé à Capecel docétaxel (p=0,0126). La survie médiane était de 442 jours (docétaxel Capecel) contre 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objectifs globaux dans la population randomisée (évaluation de l'enquêteur) étaient de 41,6% (docétaxel Capecel) contre 29,7% (docétaxel seul), p = 0,0058. Le temps de progression de la maladie était supérieur dans le bras associé à Capecel docétaxel (p<0,0001). Le délai médian de progression était de 186 jours (docétaxel Capecel) contre 128 jours (docétaxel seul). Monothérapie avec Capecel après échec de taxanes, chimiothérapie contenant de l'anthracycline, et pour lesquels le traitement par l'anthracycline n'est pas indiqué Les données de deux essais cliniques multicentriques de phase II soutiennent l'utilisation de Capecel en monothérapie pour le traitement de patients après échec de taxanes et d'une chimiothérapie contenant de l'anthracycline ou pour lesquels un traitement supplémentaire à l'anthracycline n'est pas indiqué. Au cours de la scé essais, des nations unies total de 236 patients ont été traités par Capecel (1250 mg / m2 deux fois par jour pendentif 2 semaines suivantes d'une période de repos de 1 semaine). Les taux de réponse objectifs globaux (évaluation du chercheur) étaient de 20% (premier essai) et de 25% (deuxième essai). Le temps moyen de progression était de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours. Toutes les indications Une méta-analyse de 14 essais cliniques avec des données de plus de 4700 patients traités par Capecel en monothérapie ou Capecel en association avec différents schémas de chimie dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré que les patients sous Capecel qui ont développé un syndrome main-pied (HFS) avaient une survie globale plus longue que les patients 95% 0,56, 0,66). Population pédiatrique Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine, code ATC: L01BC06 La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine non cytotoxique, qui fonctionne comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique 5-fluorouracile (5-FU). La capécitabine hne activée par plusieurs étapes enzymatiques. L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase), se trouve dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus normaux, bien que généralement à des niveaux inférieurs. Dans des modèles de xénogreffe cancéreuse humaine, la capécitabine a démontré un effet synergique en association avec le docétaxel, qui peut être lié à la régulation à la hausse de la thymidine phosphorylase par le docétaxel Il existe des preuves que le métabolisme du 5-FU dans la voie anabolique bloque la réaction de méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, interférant ainsi avec la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation de 5-FU conduit également à l'interdiction de la synthèse de L'ARN et des protéines. Puisque L'ADN et L'ARN sont essentiels pour la division et la croissance cellulaires, l'effet du 5-FU peut être de créer un déficit en thymidine qui provoque une croissance déséquilibrée et la mort d'une cellule. Les effets de la privation D'ADN et D'ARN sont les plus marqués sur les cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent le 5-FU à un rythme plus rapide Cancer du côlon et colorectal Monothérapie avec la capécitabine dans le cancer adjuvant du côlon Les données d'un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et contrôlé chez des patients atteints d'un cancer du côlon de Stade III (C de Dukes) soutiennent l'utilisation de la capécitabine dans le traitement adjuvant des patients atteints d'un cancer du côlon (étude XACT, M66001). Dans cet essai, 1987 patients ont été randomisés pour un traitement par capécitabine (1250 mg / m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d'une période de repos de 1 semaine et administrées sous forme de cycles de 3 semaines pendant 24 semaines) ou de 5-FU et de leucovorine( régime Mayo Clinic: 20 mg / m2 leucovorine intraveineuse suivie de 425 mg / m2 bolus intraveineux de 5-FU, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendants 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente au 5-FU / LV intraveineux pour la survie sans maladie dans la population selon le protocole (rapport de risque 0.92, IC à 95% 0.80-1.06). Dans la population randomisée, les tests de différence de capécitabine vs 5-FU / LV dans la survie sans maladie et la survie globale ont montré des rapports de danger de 0.88 (IC à 95% 0.77 - 1.01, p = 0.068) et 0.86 (IC à 95% 0.74 - 1.01, p = 0.060), respectivement. Le suivi médical au moment de l'analyse était de 6.9 ans. Dans une analyse de Cox multivariée planifiée, la supériorité de la capécitabine par rapport au bolus 5-FU / LV a été démontrée. Les facteurs suivants ont été pré-spécifiés dans le plan d'analyse statistique pour inclusion dans le modèle: l'âge, le temps entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, les niveaux D'ACE à l'inclusion, les ganglions lymphatiques à l'inclusion et le pays. Dans la population randomisée, la capécitabine s'est avérée supérieure à 5-FU / LV pour la survie sans maladie (rapport de risque 0.849, IC à 95% 0.739 - 0.976, p = 0.0212), ainsi que pour la survie globale (rapport de risque 0.828, IC à 95% 0.705 - 0.971, p = 0.0203) Traitement combiné dans le cancer du côlon adjuvant Les données d'un essai clinique de phase 3 multicentrique, randomisé et contrôlé chez des patients atteints d'un cancer du côlon de Stade III (C de Dukes) soutiennent l'utilisation de la capécitabine en association avec l'oxaliplatine (XELOX) pour le traitement adjuvant des patients atteints d'un cancer du côlon (étude NO16968). Dans cet essai, 944 patients ont été randomisés pour des cycles de 3 semaines pendant 24 semaines avec la capécitabine (1000 mg / m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivantes d'une période de repos de 1 semaine) en association avec l'oxaliplatine (130 mg / m2 perfusion intraveineuse de plus de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines), 942 patients ont été randomisés en bolus 5-FU et leucovorine. Dans l'analyse primaire pour le DFS dans la population ITT, XELOX s'est avéré significativement supérieur à 5-FU / LV (HR = 0.80, IC à 95%=[0.69, 0.93], p=0.0045). Le taux DFS à 3 ans était de 71% pour XELOX contre 67% pour 5-FU / LV. L'analyse pour le paramètre secondaire de RFS soutient ces résultats avec un HR de 0.78 (IC à 95%=[0.67, 0.92], p=0.0024) pour XELOX vs. LE 5-FU / LV. XELOX a montré une tendance vers un système d'exploitation supérieur avec un HR de 0.87 (IC à 95%=[0.72, 1.05], p=0.1486) qui se traduit par une réduction de 13% du risque de décès. Le taux D'OS à 5 ans était de 78% pour XELOX contre 74% pour 5-FU / LV. Les données d'efficacité sont basées sur un temps d'observation médian de 59 mois pour le système d'exploitation et de 57 mois pour le système d'exploitation. Le taux de sevrage dû à des événements indésirables a été plus élevé dans le bras d'association XELOX (21 %) que dans le bras de monothérapie 5-FU / LV (9%) dans la population ITT Monothérapie avec la capécitabine dans le cancer colorectal métastatique Les données de deux essais cliniques de phase III contrôlés, multicentriques, randomisés et de conception identique (SO14695, SO14796) soutiennent l'utilisation de la capécitabine pour le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour un traitement par capécitabine (1250 mg / m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d'une période de repos de 1 semaine et données sous forme de cycles de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour un traitement par 5-FU et leucovorine (schéma posologique Mayo: 20 mg / m2 leucovorine intraveineuse suivie de 425 mg / m2 bolus intraveineux 5-FU, les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objectifs globaux dans la population randomisée (évaluation de l'enquêteur) étaient de 25,7% (capécitabine) contre 16,7% (régime Mayo), p <0,0002. Le délai médian de progression était de 140 jours (capécitabine) par rapport à 144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) contre 391 jours (régime Mayo). Actuellement, aucune donnée comparative n'est disponible sur la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal en comparaison avec les schémas d'association de première intention. Thérapie combinée dans le traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique Les données d'une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée et contrôlée (NO16966) soutiennent l'utilisation de la capécitabine en association avec l'oxaliplatine ou en association avec l'oxaliplatine et le bevacizumab pour le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. L'étude comprenait deux parties: une partie initiale à 2 bras dans laquelle 634 patients ont été randomisés dans deux groupes de traitement différents, y compris XELOX ou FOLFOX-4, et une partie factorielle 2x2 ultérieure dans laquelle 1401 patients ont été randomisés dans quatre groupes de traitement différents, y compris XELOX plus placebo, FOLFOX - 4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab et FOLFOX - 4 plus bevacizumab. Voir le tableau 7 pour les schémas x Tableau 7 schémas thérapeutiques dans l'étude NO16966 (mCRC) Schéma Posologique De Départ Du Traitement FOLFOX-4 ou FOLFOX-4 Bevacizumab oxaliplatine 85 mg / m2 par voie intraveineuse 2 h oxaliplatine Le Jour 1, Toutes les 2 semaines leucovorine les jours 1 et 2, Toutes les 2 semaines 5-fluorouracile bolus intraveineux/perfusion, chacun les jours 1 et 2, Toutes les 2 semaines Leucovorine 200 mg / m2 par voie intraveineuse 2 h 5-fluorouracile 400 mg/m2 en bolus intraveineux, suivi de 600 mg / m2 intraveineux 22 h Placebo ou Bevacizumab 5 mg / kg par voie intraveineuse 30-90 minutes Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 semaines XELOX ou Xelox Bevacizumab oxaliplatine 130 mg/m2 par voie intraveineuse 2 h oxaliplatine Le Jour 1, toutes les 3 semaines capécitabine orale deux fois par jour pendant 2 semaines (suivie d'une semaine de repos-traitement) capécitabine 1000 mg / m2 par voie orale deux fois par jour Placebo ou Bevacizumab 7,5 mg / kg par voie intraveineuse 30-90 minutes Jour 1, avant XELOX, toutes les 3 semaines 5-fluorouracile: injection intraveineuse en bolus immédiatement après la leucovorineLa Non-infériorité des bras contenant XELOX par rapport aux bras contenant FOLFOX-4 dans la comparaison globale a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population de patients admissibles et la population en intention de traiter (Voir Tableau 8). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (Voir Tableau 8). Une comparaison entre XELOX plus bevacizumab et FOLFOX - 4 plus bevacizumab était une analyse exploratoire pré-spécialisée. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bevacizumab était similaire à FOLFOX - 4 plus bevacizumab en termes de survie sans progression (rapport de risque 1.01, 97.IC 5% 0.84 - 1.22). Le suivi médical au moment des analyses primaires dans la population en intention de traiter était de 1.5 ans, les données des analyses qui ont suivi une année supplémentaire de suivi sont également incluses dans le tableau 8. Cependant, l'analyse de la SSP en cours de traitement n'a pas confirmé les résultats de l'analyse générale de la ssp et de la SSO: le rapport de danger entre XELOX et FOLFOX-4 était de 1.24 avec 97.IC 5% 1.07 - 1.44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences dans les calendriers de traitement et le moment des évaluations tumorales ont un impact sur l'analyse de la SSP en cours de traitement, aucune explication complète de ce résultat n'a été trouvée Tableau 8 principaux résultats d'efficacité pour l'analyse de non-infériorité de L'étude NO16966 ANALYSEUR DE PRIMAIRE (EPI*: N=967, ITT**: N=1017) FOLFOX-4 / FOLFOX-4 P / FOLFOX-4 BV (EPI*: N = 937, ITT**: N= 1017) Population temps médian avant l'événement (jours) HR (IC à 97,5% ) Paramètre: survie sans Progression EPI ITT 241 244 259 259 1.05 (0.94, 1.18) 1.04 (0.93, 1.16) Paramètre: Survie Globale EPI ITT 577 581 549 553 0.97 (0.84, 1.14) 0.96 (0.83, 1.12) 1 ANNÉE SUPPLÉMENTAIRE DE SUIVI Population temps médian avant l'événement (jours) HR (IC à 97,5% ) Paramètre: survie sans Progression EPI ITT 242 244 259 259 1.02 (0.92, 1.14) 1.01 (0.91, 1.12) Paramètre: Survie Globale EPI ITT 600 602 594 596 1.00 (0.88, 1.13) 0.99 (0.88, 1.12)* EPI = population de patients admissibles, * * ITT = population en intention de traiter. Dans une étude de phase III randomisée et contrôlée (CAIRO), l'effet de l'utilisation de la capécitabine à une dose initiale de 1000 mg / m2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec l'irinotécan pour le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique a été étudié. 820 Patients ont été randomisés verser recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit un traitement combiné (n=410). Le traitement séquentiel consistait en capécitabine de première intention (1250 mg / m2 deux fois par jour pendant en 14 jours), irinotécan de deuxième ligne (350 mg / m2 le jour 1), et l'association de troisième ligne de capécitabine (1000 mg / m2 deux fois par jour pendant en 14 jours) avec de l'oxaliplatine (130 mg / m2 le jour 1). Le traitement combiné consistait en capécitabine de première intention (1000 mg / m2 deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg / m2 jour 1) (XELIRI) et capécitabine de deuxième ligne (1000 mg / m2 deux fois par jour pendant en 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m2 le jour 1). Tous les cycles de traitement ont été administrés à des intervalles de 3 semaines. Dans le traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC à 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC à 95% 7,0 - 8,3 Mois, p=0,0002) pour XELIRI. Cependant, cela a été associé à une incidence accrue de toxicité gastro-intestinale et de neutropénie au cours du traitement de première ligne par XELIRI (26% et 11% pour XELIRI et capécitabine de première ligne respectivement) Le XELIRI a été comparé à l'irinotécan 5-FU (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Les schémas thérapeutiques de XELIRI comprenaient de la capécitabine 1000 mg / m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines combiné avec irinotécan 250 mg / m2 sur day1. Dans la plus grande étude (BICC-C), les patients ont été randomisés pour recevoir soit du FOLFIRI en Ouvert (n=144), du bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ou du XELIRI (n=141) et ont également été randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle avec du célécoxib ou un placebo. Le PFS média était de 7.6 mois pour FOLFIRI, 5.9 mois pour mIFL (p = 0.004) pour la comparaison avec FOLFIRI), et 5.8 mois pour XELIRI (p = 0.015). Le système d'exploitation médian était de 23.1 mois pour FOLFIRI, 17.6 mois pour mIFL (p = 0.09), et 18.9 mois pour XELIRI (p = 0.27). Les Patients traités par XELIRI ont présenté une toxicité gastro-intestinale excessive par rapport au FOLFIRI (diarrhée de 48% et 14% respectivement pour XELIRI et FOLFIRI) Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du FOLFIRI en Ouvert (n=41), soit du XELIRI (n=44) avec une randomisation supplémentaire pour un traitement en double aveugle avec du célécoxib ou un placebo. La durée médiane de la ssp et de la survie globale (SSO) a été plus courte pour XELIRI que pour FOLFIRI (SSP 5,9 contre 9,6 mois et SSO 14,8 contre 19,9 mois), en plus de laquelle des taux excessifs de diarrhée ont été rapportés chez les patients recevant le traitement par XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI). Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir FOLFIRI ou XELIRI. Le taux de réponse global était de 49% dans le xeliri et de 48% dans le bras FOLFIRI (p=0,76). À la fin du traitement, 37% des patients du groupe XELIRI et 26% des patients du groupe FOLFIRI étaient sans signe de la maladie (p=0,56). Toxcity était similaire entre les traitements à l'exception des neutropénies rapportées plus fréquemment chez les patients traités par FOLFIRI. Montagnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour fournir une analyse globale des études randomisées comparant les schémas thérapeutiques FOLFIRI et XELIRI dans le traitement de mCRC. Une réduction significative du risque de progression a été associée au FOLFIRI (HR, 0,76, IC à 95%, 0,62-0,95, P <0,01), résultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux schémas XELIRI utilisés. Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et coll., 2012) comparativement FOLFIRI bevacizumab et XELIRI bevacizumab n'ont montré aucune différence significative dans la SPF ou la OS entre les traitements. Les Patients ont été randomisés pour recevoir le bulletin FOLFIRI plus bevacizumab (bras-Un, n=167) ou XELIRI plus bevacizumab (bras-B, n-166). Pour le bras B, le régime XELIRI a utilisé de la capécitabine 1000 mg / m2 deux fois par jour pendant en 14 jours irinotécan 250 mg / m2 le jour 1. La survie médiane sans progression (SSP) était de 10,0 et 8,9 Mois, p=0,64, la survie globale de 25,7 et 27,5 Mois, p=0,55 et les taux de réponse de 45,5 et 39,8%, p=0,32 pour FOLFIRI-Bev et XELIRI-Bev, respectivement. Les Patients traités par XELIRI bevacizumab ont rapporté une incidence significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénies fébriles et de réactions coupées main-pied que les patients traités par FOLFIRI bevacizumab avec une augmentation significative des retards de traitement, des réductions de dose et des arrêts de traitement. Les données d'une étude de phase II multicentrique, randomisée et contrôlée (AIO KRK 0604 ) soutiennent l'utilisation de la capécitabine à une dose initiale de 800 mg / m2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec l'irinotécan et le bevacizumab pour le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. 120 Patients ont été randomisés pour un traitement XELIRI modifié avec 800 mg / m de capécitabine2 deux fois par jour pendentif deux semaines suivantes d'une période de repos de 7 jours), irinotécan (200 mg / m2 en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines), et de bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines), 127 patients ont été randomisés pour un traitement par capécitabine (1 000 mg / m2 deux fois par jour pendentif deux semaines suivantes d'une période de repos de 7 jours), oxaliplatine (130 mg / m2 en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). Après une durée moyenne de suivi de 26,2 mois pour la population étudiante, les réponses au traitement ont été les suivantes: Tableau 9 principaux résultats d'efficacité de L'étude AIO KRK Xelox bevacizumab (ITT: N=127) xeliri bevacizumab modifié (ITT: N= 120) rapport de danger IC à 95% valeur P Survie sans Progression après 6 mois ITT IC À 95% 76% 69 - 84% 84% 77 - 90% - Médiane de survie sans progression ITT IC à 95% 10,4 mois 9,0 - 12,0 12,1 mois 10.8 - 13.2 0.93 0.82 - 1.07 P=0,30 Survie globale médiane ITT IC à 95% 24,4 mois 19,3 - 30,7 25,5 mois 21.0 - 31.0 0.90 0.68 - 1.19 P=0,45Thérapie combinée dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique Les données d'une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée et contrôlée (NO16967) soutiennent l'utilisation de la capécitabine en association avec l'oxaliplatine dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastasique. Dans cet essai, 627 patients atteints d'un carcinome colorectal métastatique ayant déjà reçu un traitement par irinotécan en association avec une fluoropyrimidine en première intention ont été randomisés pour un traitement par XELOX ou FOLFOX-4. Pour le schéma posologique de XELOX et FOLFOX-4 (sans ajout de placebo ou de bevacizumab), voir le tableau 7. Il a été démontré que XELOX n'était pas inférieur à FOLFOX-4 en termes de survie sans progression dans la population selon le protocole et la population en intention de traiter (Voir Tableau 10). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (Voir Tableau 10). Le suivi médical au moment des analyses primaires dans la population en intention de traiter était de 2.1 an, les données des analyses après 6 mois supplémentaires de suivi sont également incluses dans le tableau 10 Tableau 10 principaux résultats d'efficacité pour l'analyse de non-infériorité de L'étude NO16967 ANALYSEUR DE PRIMAIRE IL S'AGIT D'UN SYSTÈME DE GESTION DE L'INFORMATION ET DE GESTION DE L'INFORMATION (PPP*: N=251, ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252, ITT**: N= 314) Population temps médian avant l'événement (jours) HR (IC à 95% ) Paramètre: survie sans Progression PPP ITT 154 144 168 146 1.03 (0.87, 1.24) 0.97 (0.83, 1.14) Paramètre: Survie Globale PPP ITT 388 363 401 382 1.07 (0.88, 1.31) 1.03 (0.87, 1.23) 6 MOIS SUPPLÉMENTAIRES DE SUIVI Population temps médian avant l'événement (jours) HR (IC à 95% ) Paramètre: survie sans Progression PPP ITT 154 143 166 146 1.04 (0.87, 1.24) 0.97 (0.83, 1.14) Paramètre: Survie Globale PPP ITT 393 363 402 382 1.05 (0.88, 1.27) 1.02 (0.86, 1.21)* Ppp = population par protocole, * * ITT = population en intention de traiter. Cancer gastrique avancé: Les données d'un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et contrôlé chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé soutiennent l'utilisation de la capécitabine dans le traitement de première intention du cancer gastrique avancé (ML17032). Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour un traitement par capécitabine (1000 mg / m2 deux fois par jour pendentif 2 semaines suivantes d'une période de repos de 7 jours) et de cisplatine (80 mg / m2 comme une perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). Au total, 156 patients ont été randomisés pour un traitement par 5-FU (800 mg / m2 par jour, la perfusion de continuer les jours 1 à 5 toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg / m2 comme une perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines). La capécitabine en association avec le cisplatine n'était pas inférieure à la 5-FU en association avec le cisplatine en termes de survie sans progression dans l'analyse par protocole (rapport de danger 0,81, IC à 95% 0,63-1,04). La survie médiane sans progression était de 5,6 mois (capécitabine cisplatine) contre 5,0 mois (5-FU cisplatine). Le rapport de danger pour la durée de survie (survie globale) était similaire au rapport de danger pour la survie sans progression (rapport de danger 0,85, IC à 95% 0,64-1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine cisplatine) contre 9,3 mois (5-FU cisplatine) Les données d'une étude de phase III multicentrique randomisée comparant la capécitabine au 5-FU et l'oxaliplatine au cisplatine chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé soutiennent l'utilisation de la capécitabine pour le traitement de première intention du cancer gastrique avancé (REAL-2). Dans cet essai, 1002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel 2x2 dans l'un des 4 bras suivants: - ECF: épirubicine (50 mg / m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg / m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et 5-FU (200 mg / m2 administré quotidiennement par perfusion continue via une ligne centrale). - ECX: épirubicine (50 mg / m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg / m2 sous forme de perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et de capécitabine (625 mg / m2 deux fois par jour en continu). - EOF: épirubicine (50 mg / m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg / m2 administré en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les trois semaines), et 5-FU (200 mg / m2 administré quotidiennement par perfusion continue via une ligne centrale). - EOX: épirubicine (50 mg / m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg / m2 administré en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les trois semaines) et de capécitabine (625 mg / m2 deux fois par jour en continu). Les principales analyses d'efficacité dans la population par protocole ont démontré une non-infériorité de la survie globale pour les schémas thérapeutiques à base de capécitabine par rapport aux schémas à base de 5 FU (rapport de danger 0,86, IC à 95% 0,8 - 0,99) et pour les schémas à base d'oxaliplatine par rapport aux schémas à base de cisplatine (rapport de danger 0,92, IC à 95% 0,80-1,1). La survie globale médiane était de 10,9 mois dans les régimes à base de capécitabine et de 9,6 mois dans les régimes à base de 5-FU. La survie globale médiane était de 10,0 mois dans les régimes à base de cisplatine et de 10,4 mois dans les régimes à base d'oxaliplatine La capécitabine a également été utilisée en association avec l'oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Des études avec la capécitabine en monothérapie indiquent que la capécitabine a une activité dans le cancer gastrique avancé. Cancer du côlon, colorectal et gastrique avancé: méta-analyse Une méta-analyse de six essais cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) soutient la capécitabine remplaçant le 5-FU dans le traitement mono - et en association dans le cancer gastro-intestinal. L'analyse regroupée comprend 3097 patients traités par des schémas thérapeutiques contenant de la capécitabine et 3074 patients traités par des schémas thérapeutiques contenant du 5-FU. La durée médiane de survie globale était de 703 jours (IC à 95%: 671 745) chez les patients traités par des schémas thérapeutiques contenant de la capécitabine et de 683 jours (IC à 95%: 646 715) chez les patients traités par des schémas thérapeutiques contenant du 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0.94 (IC à 95%: 0.89, 1.00, p=0.0489) indiquant que les régimes contenant de la capécitabine ne sont pas inférieurs aux régimes contenant du 5-FU Le cancer du sein: Traitement combiné avec la capécitabine et le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique Les données d'un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et contrôlé soutiennent l'utilisation de la capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement de patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après éch Propriétés pharmacocinétiques
Description Propriétés pharmacocinétiques Capecel est une traduction automatique de la langue d'origine.
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more...Comprimé pelliculé, Substance, substance-granules, substance-poudre Electrolyte Glucose associacao, rester en sécurité Enrobés La pharmacocinétique de Capecel a été évaluée sur une plage de doses de 502 à 3514 mg / m2/ jour. Les paramètres de Capecel, 5 '- désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5' - DFUR) mesurés sur les jours 1 et 14 étaient similaires. L'ASC du 5-FU était 30% -35% plus élevée le jour 14. La réduction de la dose de Capecel diminue l'exposition systématique au 5-FU plus que proportionnellement à la dose, en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif. Absorption Après administration orale, Capecel est rapidement et largement absorbé, suivi d'une conversion étendue en métabolites, 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec de la nourriture diminue le taux d'absorption de Capecel, mais n'entraîne qu'un effet mineur sur l'ASC du 5'-DFUR et sur l'ASC du métabolite suivant, le 5-FU. À la dose de 1250 mg / m2 au jour 14 avec l'administration après la prise de nourriture, les concentrations plasmatiques maximales (CMax FR µg/ml) pour Capecel, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le temps de pointe des concentrations plasmatiques (TMax fr heures) étaient 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 et 3.34. L'ASC0-∞ les valeurs en μg - H / ml étaient de 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. Distribution In vitro les études plasmatiques humaines ont déterminé que le Capecel, le 5'-DFCR, le 5 ' -DFUR et le 5-FU sont liés à 54%, 10%, 62% et 10% aux protéines, principalement à l'albumine. Biotransformation Capecel est d'abord métabolisé par la carboxylestérase hépatique en 5 '- DFCR, qui est ensuite converti en 5 ' - DFUR par la cytidine désaminase, principalement située dans le foie et les tissus tumoraux. Une autre activation catalytique du 5 ' - DFUR se produit ensuite par la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux mais aussi dans les tissus normaux, bien que généralement à des niveaux inférieurs. La biotransformation enzymatique séquentielle de Capecel en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les tissus tumoraux. Dans le cas des tumeurs colorectales, la génération de 5-FU semble être en grande partie localisée dans les cellules stromales tumorales. Après administration orale de Capecel à des patients atteints d'un cancer colorectal, le rapport entre la concentration de 5-FU dans les tumeurs colorectales et les tissus adjacents était de 3.2 (variété de 0.De 9 à 8.0). Le rapport entre la concentration de 5-FU dans la tumeur et le plasma était de 21.4 (variété de 3.9 à 59.9, n=8) alors que le rapport entre les tissus sains et le plasma était de 8.9 (variété de 3.De 0 à 25.8, n=8). L'activité de la Thymidine phosphorylase a été mesurée et s'est avérée 4 fois plus importante dans la tumeur colorectale primaire que dans le tissu normal adjacent. Selon des études immunohistochimiques, la thymidine phosphorylase semble être en grande partie localisée dans les cellules stromales tumorales Le 5-FU est en outre catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH), beaucoup moins toxique2). La Dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour donner de l'acide 5-fluoro-uréidopropionique (FUPA). Enfin, L'Î2-ureido-propionase clive la FUPA en α - fluoro-Î2-alanine (FBAL) qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la Dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape limite de vitesse. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de Capecel. Élimination La demi-vie d'élimination (t1/2 en heures) de Capecel, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23. Capecel et ses métabolites sont principalement excrétées dans l'urine, 95,5% de la dose de Capecel administrée est récupérée dans l'urine. L'excrétion fécale hne minimale (2,6%). Le métabolite principal excrété dans l'urine est le FBAL, qui représente 57% de la dose administrée. Environ 3% de la dose administrée est excrétée dans l'urine ingérée La thérapie de combinaison Les études de Phase I évaluant L'effet de Capecel sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et vice versa n'ont montré aucun effet de Capecel sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (CMax et ASC) et aucun effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR. Pharmacocinétique dans des populations particulières Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée après le traitement par Capecel de 505 patients atteints de cancer colorectal dosés à 1250 mg / m2 deux fois par jour. Le sexe, la présence ou l'absence de métastases hépatiques à l'inclusion, l'État de performance de Karnofsky, la bilirubine totale, l'albumine sérique, l'ASAT et l'alat n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL. Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques: Selon une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases hépatiques, la biodisponibilité de Capecel et l'exposition au 5-FU peuvent augmenter par rapport aux patients sans insuffisance hépatique. Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les Patients avec insuffisance rénale: Sur la base d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients cancéreux atteints d'insuffisance rénale légère à sévère, il n'existe aucune preuve d'effet de la clarté de la créatinine sur la pharmacocinétique du médicament intact et du 5-FU. La clairance de la créatinine influence l'exposition systématique au 5 ' - DFUR (augmentation de 35% de l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50%) et au FBAL (augmentation de 114% de l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50%). FBAL est un métabolite sans activité antiproliférative. Âge: Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population, qui comprenait des patients âgés de 27 à 86 ans et 234 (46%) patients de plus ou moins 65 ans, l'âge n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20% de l'âge entraîne une augmentation de 15% de l'ASC du FBAL). Cette augmentation hne probablement due à une modification de la fonction réelle. Des facteurs ethniques: Après administration orale de 825 mg / m2 Capecel deux fois par jour pendant 14 jours, les patients Japonais (n=18) avaient environ 36% de C inférieurMax et une ASC inférieure de 24% pour Capecel par rapport aux patients Caucasiens (n=22). Les patients Japonais avaient également environ 25% de C inférieurMax et 34% plus faible ASC pour FBAL que les patients Caucasiens. La pertinence clinique de ces différences HNE inconnue. Aucune différence significative n'a été observée dans l'exposition à d'autres métabolites (5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU). La pharmacocinétique de la capécitabine a été évaluée sur une plage de doses de 502 à 3514 mg / m2/ jour. Les paramètres de la capécitabine, 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) mesurés sur les jours 1 et 14 étaient similaires. L'ASC du 5-FU était 30% -35% plus élevée le jour 14. La réduction de la dose de capécitabine diminue l'exposition systématique au 5-FU plus que proportionnellement à la dose, en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif. Absorption Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, suivie d'une conversion étendue en métabolites, le 5'-DFCR et le 5'-DFUR. L'administration alimentaire diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'entraîne qu'un effet mineur sur l'ASC du 5'-DFUR et sur l'ASC du métabolite suivant, le 5-FU. À la dose de 1250 mg / m2 au jour 14 avec l'administration après la prise de nourriture, les concentrations plasmatiques maximales (CMax FR µg/ml) pour la capécitabine, le 5'-DFCR, le 5'-DFUR, le 5-FU et le FBAL étaient respectivement de 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le temps de pointe des concentrations plasmatiques (TMax fr heures) étaient 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 et 3.34. L'ASC0-∞ les valeurs en μg - H / ml étaient de 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. Distribution In vitro les études plasmatiques humaines ont déterminé que la capécitabine, le 5'-DFCR, le 5 ' -DFUR et le 5-FU sont liés à 54%, 10%, 62% et 10% aux protéines, principalement à l'albumine. Biotransformation La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5 '- DFCR, qui est ensuite convertie en 5 ' - DFUR par la cytidine désaminase, principalement située dans le foie et les tissus tumoraux. Une autre activation catalytique du 5 ' - DFUR se produit ensuite par la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux mais aussi dans les tissus normaux, bien que généralement à des niveaux inférieurs. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les tissus tumoraux. Dans le cas des tumeurs colorectales, la génération de 5-FU semble être en grande partie localisée dans les cellules stromales tumorales. Après administration orale de capécitabine à des patients atteints d'un cancer colorectal, le rapport entre la concentration de 5-FU dans les tumeurs colorectales et les tissus adjacents était de 3.2 (variété de 0.De 9 à 8.0). Le rapport entre la concentration de 5-FU dans la tumeur et le plasma était de 21.4 (variété de 3.9 à 59.9, n=8) alors que le rapport entre les tissus sains et le plasma était de 8.9 (variété de 3.De 0 à 25.8, n=8). L'activité de la Thymidine phosphorylase a été mesurée et s'est avérée 4 fois plus importante dans la tumeur colorectale primaire que dans le tissu normal adjacent. Selon des études immunohistochimiques, la thymidine phosphorylase semble être en grande partie localisée dans les cellules stromales tumorales Le 5-FU est en outre catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH), beaucoup moins toxique2). La Dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour donner de l'acide 5-fluoro-uréidopropionique (FUPA). Enfin, L'Î2-ureido-propionase clive la FUPA en α - fluoro-Î2-alanine (FBAL) qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la Dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape limite de vitesse. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine. Élimination La demi-vie d'élimination (t1/2 en heures) de capécitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont principalement excrétées dans les urines, 95,5% de la dose de capécitabine administrée hne récupérée dans les urines. L'excrétion fécale hne minimale (2,6%). Le métabolite principal excrété dans l'urine est le FBAL, qui représente 57% de la dose administrée. Environ 3% de la dose administrée est excrétée dans l'urine ingérée La thérapie de combinaison Les études de Phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et vice versa n'ont montré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (CMax et ASC) et aucun effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR. Pharmacocinétique dans des populations particulières Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée après le traitement par capécitabine de 505 patients atteints de cancer colorectal dosés à 1250 mg / m2 deux fois par jour. Le sexe, la présence ou l'absence de métastases hépatiques à l'inclusion, l'État de performance de Karnofsky, la bilirubine totale, l'albumine sérique, l'ASAT et l'alat n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL. Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques: Selon une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent augmenter par rapport aux patients sans insuffisance hépatique. Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les Patients avec insuffisance rénale: Sur la base d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients cancéreux atteints d'insuffisance rénale légère à sévère, il n'existe aucune preuve d'effet de la clarté de la créatinine sur la pharmacocinétique du médicament intact et du 5-FU. La clairance de la créatinine influence l'exposition systématique au 5 ' - DFUR (augmentation de 35% de l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50%) et au FBAL (augmentation de 114% de l'ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50%). FBAL est un métabolite sans activité antiproliférative. Âge: Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population, qui comprenait des patients âgés de 27 à 86 ans et 234 (46%) patients de plus ou moins 65 ans, l'âge n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20% de l'âge entraîne une augmentation de 15% de l'ASC du FBAL). Cette augmentation hne probablement due à une modification de la fonction réelle. Des facteurs ethniques: Après administration orale de 825 mg / m2 capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients Japonais (n=18) avaient environ 36% de C inférieurMax et une ASC inférieure de 24% pour la capécitabine à celle des patients Caucasiens (n=22). Les patients Japonais avaient également environ 25% de C inférieurMax et 34% plus faible ASC pour FBAL que les patients Caucasiens. La pertinence clinique de ces différences HNE inconnue. Aucune différence significative n'a été observée dans l'exposition à d'autres métabolites (5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU). AbsorptionAprès administration orale de 1255 mg / m2 Chez les patients atteints de cancer, la capécitabine a atteint des niveaux sanguins maximaux en environ 1,5 heure (Tmax), les niveaux maximaux de 5-FU se produisant un peu plus tard, à 2 heures. Les aliments ont réduit à la fois le taux et l'étendue de l'absorption de la capécitabine avec une C moyenne et une ASC diminuées de 60% et 35%, respectivement. La Cmax et l'AUC0-8 du 5-FU ont également été réduites par les aliments de 43% et 21%, respectivement. La nourriture a retardé le Tmax du parent et du 5-FU de 1,5 heure. La pharmacocinétique de Capecel et de ses métabolites a été évaluée chez environ 200 patients atteints de cancer sur une plage posologique de 500 à 3500 mg / m2 / jour. Sur cette plage, la pharmacocinétique de Capecel et de son métabolite, le 5'-DFCR, était proportionnelle à la dose et ne changeait pas avec le temps. Cependant, les augmentations de l'ASC du 5'-DFUR et du 5-FU étaient plus que proportionnelles à l'augmentation de la dose et l'ASC du 5-FU était 34% plus élevée au jour 14 qu'au jour 1. La variabilité entre patients de la Cmax et de l'ASC du 5-FU était supérieure à 85%. DistributionLa liaison aux protéines plasmatiques de la capécitabine et de ses métabolites est inférieure à 60% et n'est pas dépendante de la concentration. La capécitabine était principalement liée à l'albumine humaine (environ 35%). Capecel présente un faible potentiel d'interactions pharmacocinétiques liées à la liaison aux protéines plasmatiques. Bioactivation Et MétabolismeLa capécitabine est largement métabolisée enzymatiquement en 5-FU. Dans le foie, une carboxylestérase de 60 kDa hydrolyse une grande partie du composé fr 5 '- désoxy-5-fluorocytidine (5 ' - DFCR). La cytidine désaminase, une enzyme présente dans la plupart des tissus, y compris les tumeurs, convertit ensuite le 5 '- DFCR en 5 ' - DFUR. L'enzyme, la thymidine phosphorylase (dThdPase), hydrolyse ensuite le 5 ' - DFUR au médicament actif 5-FU. De nombreux tissus dans tout le corps expriment la thymidine phosphorylase. Certains carcinomes humains expriment cette enzyme à des concentrations plus élevées que les tissus normaux environnants. Après administration orale de Capecel 7 jours avant la chirurgie chez les patients atteints de cancer colorectal, le rapport médical de la concentration de 5-FU dans les tumeurs colorectales aux tissus adjacents était de 2.9 (gamme de 0.De 9 à 8.0). Ces ratios n'ont pas été évalués chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ni comparés à la perfusion de 5-FU Voie métabolique de la capécitabine au 5-FU L'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase hydrogène la 5-FU, le produit du métabolisme de la capécitabine, en 5-fluoro-5, 6-dihydro-fluorouracile (FUH2). La Dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour donner de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-ureidopropionase clive la FUPA en a-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminée dans l'urine. In vitro des études enzymatiques sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la capécitabine et ses métabolites (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU et FBAL) n'inhibaient pas le métabolisme des substrats d'essai par les isoenzymes 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 et 2E1 du cytochrome P450. ExcrétionLa capécitabine et ses métabolites sont principalement excrétées dans les urines, 95,5% de la dose de capécitabine administrée hne récupérée dans les urines. L'excrétion fécale hne minimale (2,6%). Le métabolite principal excrété dans l'urine est le FBAL qui représente 57% de la dose administrée. Environ 3% de la dose administrée HNE excrétée dans l"urine sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination de la capécitabine mère et du 5-FU était d'environ 0,75 heure. Effet De L'Âge, Du Sexe Et De La Race Sur La Pharmacocinétique De La CapécitabineUne analyse de population des données regroupées des deux grandes études contrôlées chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (n=505) qui ont reçu du Capecel à 1250 mg / m2 deux fois par jour, le sexe (202 femmes et 303 hommes) et la race (455 patients blancs/Caucasiens, 22 patients noirs et 28 patients d'autres races) n'ont aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL. L'âge n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU sur une période allant de 27 à 86 ans. Une augmentation de 20% de l'âge entraîne une augmentation de 15% de l'ASC du FBAL. Après administration orale de 825 mg / m2 capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients Japonais (n=18) présentaient une Cmax inférieure d'environ 36% et une ASC inférieure de 24% pour la capécitabine par rapport aux patients Caucasiens (n=22). Les patients japonais présentaient également une Cmax inférieure d'environ 25% et une ASC inférieure de 34% pour le FBAL par rapport aux patients Caucasiens. La signification clinique de ces différences HNE inconnue. Aucune différence significative n'a été observée dans l'exposition à d'autres métabolites (5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU). L Effet De L"Insuffisance HépatiqueCapecel a été évalué chez 13 patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré dû à des métastases hépatiques définies par un score composite comprenant bilirubine, ASAT / ALT et phosphatase alcaline après une dose unique de 1255 mg / m2 la dose de Capecel. L'ASC0 - 8 et la Cmax de la capécitabine ont augmenté de 60% chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (n=14). L'AUC0 - 8 et la Cmax du 5-FU n'ont pas été affectées. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré dû à des métastases hépatiques, la prudence est de mise lors de l'administration de Capecel. L'effet d'un dysfonctionnement hépatique sévère sur Capecel n'est pas connu. L'Effet De L'Insuffisance RénaleAprès administration orale de 1250 mg / m2 capécitabine deux fois par jour chez les patients atteints d'un cancer présentant divers degrés d'insuffisance rénale, les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine = 30 à 50 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) ont montré une exposition systématique à la FBAL de 85% et 258% plus élevée au jour 1 que les patients présentant une normale (clairance de la créatinine >80 ml/min). L'exposition systématique au 5 ' - DFUR était 42% et 71% plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, respectivement, que chez les patients normaux. L'exposition systématique à la capécitabine était environ 25% plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère Effet De La Capécitabine Sur La Pharmacocinétique De La WarfarineChez quatre patients atteints de cancer, administration chronique de capécitabine (1250 mg / m2 bid) avec une dose unique de 20 mg de warfarine a augmenté l'ASC moyenne de la s-warfarine de 57% et a diminué sa clairance de 37%. L'ASC corrigée à l'inclusion de l'INR chez ces 4 patients a été multipliée par 2,8 et la valeur moyenne maximale observée de l'INR a été augmentée de 91%. Effet Des Antiacides Sur La Pharmacocinétique De La CapécitabineLorsque Maalox® (20 mL), un antiacide contenant de L'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium, a été administré immédiatement après Capecel (1250 mg / m2 , n=12 patients atteints de cancer), L'ASC et la Cmax ont augmenté de 16% et 35%, respectivement, pour la capécitabine et de 18% et 22%, respectivement, pour le 5'-DFCR. Aucun effet n'a été observé sur les trois autres métabolites majeures (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) de Capecel. Effet De La Capécitabine Sur La Pharmacocinétique Du Docétaxel Et Vice VersaUne étude de Phase 1 a évalué l'effet de Capecel sur la pharmacocinétique du docétaxel (Taxotere®) et l'effet du docétaxel sur la pharmacocinétique de Capecel a été menée chez 26 patients atteints de tumeurs solides. Le capécel n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC) et le docétaxel n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la capécitabine et du précurseur du 5-FU, le 5'- DFUR. Groupe pharmacothérapeutique
Description Groupe pharmacothérapeutique Capecel est une traduction automatique de la langue d'origine.
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more...agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine, code ATC: L01BC06 Données de sécurité précliniques
Description Données de sécurité précliniques Capecel est une traduction automatique de la langue d'origine.
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more...Comprimé pelliculé, Substance, substance-granules, substance-poudre Electrolyte Glucose associacao, rester en sécurité Dans les études de toxicité à doses répétées, l'administration orale quotidienne de Capecel à des singes et des souris cynomolgus a produit des effets toxiques sur les systèmes gastro-intestinal, lymphoïde et hémopoïétique, typiques des fluoropyrimidines. Du ces toxines étaient "réversibles". Une toxicité coupée, caractérisée par des modifications dégénératives / régressives, a été observée avec Capecel. Capecel était dévers de toxiques hépatiques et du SNC. Une toxicité cardiovasculaire (par exemple, allongement de L'intervalle PR et QT) a été décelable chez le singe cynomolgus après administration intraveineuse (100 mg/kg) mais pas après administration orale répétée (1379 mg / m2/ jour). Une étude de cancérogénicité de deux ans menée sur des souris n'a révélé aucune preuve de cancérogénicité par Capecel. Au cours d'études de fécondité standard, une altération de la fécondité a été observée chez des souris femelles recevant Capecel, cependant, cet effet était réversible après une période sans médicament. En outre, au cours d'une étude de 13 semaines, des changements atrophiques et dégénératifs se sont produits dans les organes reproducteurs de souris mâles, mais ces effets étaient réversibles après une période sans médicament. Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénicité chez la souris, des augmentations de la résorption fœtale et de la tératogénicité liées à la dose ont été observées. Chez le singe, l'avortement et l'embryolétalité ont été observés à des doses élevées, mais il n'y avait aucune preuve de tératogénicité. Capecel n'était pas mutagène in vitro à des bactéries (test D'Ames) ou à des cellules de mammifères (test de mutation génétique du hamster chinois V79/HPRT). Cependant, comme d'autres analogues nucléosidiques (ie, 5-FU), Capecel était clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et une tendance positive s'est produite dans les tests de micronoyaux de la moelle osseuse de souris (in vivo). Dans les études de toxicité à doses répétées, l'administration orale quotidienne de capécitabine à des singes et des souris cynomolgus a produit des effets toxiques sur les systèmes gastro-intestinal, lymphoïde et hémopoïétique, typiques des fluoropyrimidines. Du ces toxines étaient "réversibles". Une toxicité coupée, caractérisée par des modifications dégénératives / régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine était déviée de toxiques hépatiques et du SNC. Une toxicité cardiovasculaire (par exemple, allongement de L'intervalle PR et QT) a été décelable chez le singe cynomolgus après administration intraveineuse (100 mg/kg) mais pas après administration orale répétée (1379 mg / m2/ jour). Une étude de cancérogénicité de deux sna chez la souris n'a produit aucune preuve de cancérogénicité par la capécitabine. Au cours d'études de fécondité standard, une altération de la fécondité a été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine, mais cet effet était réversible après une période sans médicament. En outre, au cours d'une étude de 13 semaines, des changements atrophiques et dégénératifs se sont produits dans les organes reproducteurs de souris mâles, mais ces effets étaient réversibles après une période sans médicament. Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénicité chez la souris, des augmentations de la résorption fœtale et de la tératogénicité liées à la dose ont été observées. Chez le singe, l'avortement et l'embryolétalité ont été observés à des doses élevées, mais il n'y avait aucune preuve de tératogénicité. La capécitabine n'était pas mutagène in vitro à des bactéries (test D'Ames) ou à des cellules de mammifères (test de mutation génétique du hamster chinois V79/HPRT). Cependant, comme d'autres analogues nucléosidiques (c.-À-D., 5-FU), la capécitabine était clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et une tendance positive s'est produite dans les tests de micronoyaux de la moelle osseuse de souris (in vivo). Incompatibilités
Description Incompatibilités Capecel est une traduction automatique de la langue d'origine.
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more...Non applicable. Précautions particulières pour l'élimination et les autres manipulations
Description Précautions particulières pour l'élimination et les autres manipulations Capecel est une traduction automatique de la langue d'origine.
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more...Pas d'exigences particulières. Capecel prix We have no data on the cost of the drug. However, we will provide data for each active ingredient The approximate cost of Capecitabine 500 mg per unit in online pharmacies is from 1.08$ to 5.28$, per package is from 107$ to 634$. The approximate cost of Capecitabine 150 mg per unit in online pharmacies is from 1.12$ to 2.15$, per package is from 72$ to 213$. Documentation:Disponible dans les paysTrouver dans le pays:A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V Y Z |