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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 28.03.2022
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Capecel
Capecitabina
Capecel Accord está indicado para el tratamiento de:
-para el tratamiento adyuvante de pacientes tras cirugía de cáncer de colon en estadio III (estadio C de Duques).
- cáncer colorrectal metastásico.
- tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen basado en platino.
en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debería haber incluido una antraciclina.
como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de taxanos y un régimen de quimioterapia que contiene antraciclina o para quienes no está indicado un tratamiento adicional con antraciclina.
Capecel está indicado para el tratamiento de:
-para el tratamiento adyuvante de pacientes tras cirugía de cáncer de colon en estadio III (estadio C de Duques).
- cáncer colorrectal metastásico.
- tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen basado en platino.
en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debería haber incluido una antraciclina.
como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de taxanos y un régimen de quimioterapia que contiene antraciclina o para quienes no está indicado un tratamiento adicional con antraciclina.
Cáncer colorrectal
- Capecel está indicado como un único agente para el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon Dukes' C que han sido sometidos a una resección completa del tumor primario cuando se prefiere el tratamiento con fluoropirimidina solo. Capecel no era inferior a 5-fluorouracilo y leucovorina (5-FU/LV) para la supervivencia libre de enfermedad (SFS). Los médicos deben considerar los resultados de los ensayos de quimioterapia combinados, que han demostrado mejoría en la SFS y la SG, al prescribir Capecel de agente único en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon C de Dukes.
- Capecel está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico cuando se prefiere el tratamiento con fluoropirimidina sola. La quimioterapia combinada ha mostrado un beneficio de supervivencia en comparación con 5-FU/LV solo. No se ha demostrado un beneficio de supervivencia sobre 5-FU/LV con Capecel en monoterapia. El uso de Capecel en lugar de 5-FU/LV en combinaciones no se ha estudiado adecuadamente para garantizar la seguridad o la preservación de la ventaja de supervivencia.
Cáncer de mama
- Capecel en combinación con docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico después del fracaso de la quimioterapia previa que contiene antraciclina.
- Capecel en monoterapia también está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico resistente tanto a paclitaxel como a un régimen de quimioterapia que contenga antraciclina o resistente a paclitaxel y para quienes no esté indicado un tratamiento adicional con antraciclina (p. ej., pacientes que hayan recibido dosis acumuladas de 400 mg/m2 de doxorrubicina o equivalentes de doxorrubicina). La resistencia se define como enfermedad progresiva durante el tratamiento, con o sin respuesta inicial, o recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con un régimen adyuvante que contiene antraciclina.
Capecel Accord solo debe ser recetado por un médico cualificado con experiencia en la utilización de medicamentos antineoplásicos. Se recomienda una monitorización cuidadosa durante el primer ciclo de tratamiento para todos los pacientes.
El tratamiento debe suspenderse si se observa una enfermedad progresiva o una toxicidad intolerable. Cálculos de dosis estándar y reducida según la superficie corporal para las dosis iniciales de Capecel Accord de 1250 mg/m2 y 1000 mg/m2 se proporcionan en los cuadros 1 y 2, respectivamente.
Posología
Posología recomendada
Monoterapia
Colon, colorrectal y cáncer de mama
En monoterapia, la dosis inicial recomendada para Capecel en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1250 mg/m2 administrado dos veces al día (mañana y tarde, equivalente a 2500 mg/m2 dosis diaria total) durante 14 días seguidos de un período de descanso de 7 días. Se recomienda el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III durante un total de 6 meses.
Terapia de combinación
Cáncer de colon, colorrectal y gástrico
En el tratamiento de combinación, la dosis inicial recomendada de Capecel debe reducirse a 800-1000 mg/m2 Cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguidos de un período de descanso de 7 días, o hasta 625 mg/m2 dos veces al día cuando se administra continuamente. En combinación con irinotecán, la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m2 Cuando se administra dos veces al día durante 14 días, seguido de un período de descanso de 7 días combinado con irinotecán 200 mg/m2 el día 1. La inclusión de bevacizumab en un régimen de combinación no tiene ningún efecto sobre la dosis inicial de Capecel. Se debe iniciar la premedicación para mantener una hidratación adecuada y antiemesis de acuerdo con el resumen de las características del producto con cisplatino antes de la administración de cisplatino en los pacientes que reciben la combinación de Capecel más cisplatino. Se recomienda la premedicación con antieméticos de acuerdo con el resumen de las características del producto de oxaliplatino para pacientes que reciben la combinación de Capecel más oxaliplatino.
Se recomienda el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III durante una duración de 6 meses.
El cáncer de mama
En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de Capecel en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días, seguido de un período de descanso de 7 días, combinado con docetaxel a 75 mg/m2 como una infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas. Se debe iniciar la premedicación con un corticosteroide oral como dexametasona de acuerdo con el resumen de las características del producto de docetaxel antes de la administración de docetaxel en pacientes que reciben la combinación de Capecel más docetaxel.
Cálculos de dosis de Capecel Accord
Tabla 1 Cálculos de la dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de Capecel de 1250 mg/m2.
Nivel de dosis 1250 mg/m2 (dos veces al día) Dosis completa de 1250 mg/m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada administración debe administrarse por la mañana y por la noche) Dosis reducida (75%) 950 mg/m2 Dosis reducida (50%) 625 mg/m2 Superficie corporal (m2) Dosis por administración (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Dosis por administración (mg) Dosis por administración (mg) ¤1.26 del ‰ del â 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Tabla 2 Cálculos de dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de Capecel de 1000 mg/m2
Nivel de dosis 1000 mg/m2 (dos veces al día) Dosis completa de 1250 mg/m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada administración debe administrarse por la mañana y por la noche) Dosis reducida (75%) 950 mg/m2 Dosis reducida (50%) 625 mg/m2 Superficie corporal (m2) Dosis por administración (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Dosis por administración (mg) Dosis por administración (mg) ¤1.26 del ‰ del â 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Ajustes de posología durante el tratamiento
General
La toxicidad debida a la administración de Capecel puede controlarse mediante tratamiento sintomático y/o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se ha reducido la dosis, no debe aumentarse en un momento posterior. Para aquellas toxicidades consideradas por el médico tratante que es poco probable que se conviertan en graves o potencialmente mortales, mi.g. alopecia, sabor alterado, cambios en las uñas, el tratamiento puede continuarse a la misma dosis sin reducción o interrupción. Los pacientes que toman Capecel deben ser informados de la necesidad de interrumpir el tratamiento inmediatamente si se produce una toxicidad moderada o grave. Las dosis de Capecel omitidas por toxicidad no se reemplazan. Las siguientes son las modificaciones de dosis recomendadas para la toxicidad:
Capecel Accord 150 mg y 500 mg comprimidos recubiertos con película
Tabla 3 Programa de reducción de la dosis de Capecel (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo).
Grados de toxicidad* Cambios de dosis dentro de un ciclo de tratamiento Ajuste de dosis para el siguiente ciclo/dosis (% de la dosis inicial) - Grado 1 Mantener el nivel de dosis Mantener el nivel de dosis - Grado 2 -1ª aparición Interrumpir hasta que se resuelva a grado 0-1 100% -2ª aparición 75% -3ª aparición 50% -4º aspecto Suspender el tratamiento permanentemente No aplicable - Grado 3 -1ª aparición Interrumpir hasta que se resuelva a grado 0-1 75% -2ª aparición 50% -3er aspecto Suspender el tratamiento permanentemente No aplicable - Grado 4 -1ª aparición Suspender permanentemente o Si el médico considera que es en el mejor interés del paciente continuar, interrumpir hasta que se resuelva al grado 0-1 50% -2ª aparición Suspender permanentemente No aplicableCapecel Accord 300 mg comprimidos recubiertos con película
Tabla 4 Horario de reducción de la dosis de Capecel (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo).
Nivel de dosis 1250 mg/m2 (dos veces al día) Dosis completa de 1250 mg/m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada administración debe administrarse por la mañana y por la noche) Dosis reducida (75%) 950 mg/m2 Dosis reducida (50%) 625 mg/m2 Superficie corporal (m2 ) Dosis por administración (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Dosis por administración (mg) Dosis por administración (mg) ¤1.26 del ‰ del â 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450*De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá Grupo de Ensayos Clínicos (NCIC CTG) Criterios de Toxicidad Común (versión 1) o los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) del Programa de Evaluación de Terapia del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU., versión 4.0.
Hematología
Pacientes con recuento basal de neutrófilos <1,5 x 109Recuentos de/L y/o trombocitos de <100 x 109/L no debe tratarse con Capecel. Si las evaluaciones de laboratorio no programadas durante un ciclo de tratamiento muestran que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 109/L o que el recuento de plaquetas caiga por debajo de 75 x 109/L, el tratamiento con Capecel debe interrumpirse.
Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando Capecel se utiliza como un ciclo de 3 semanas en combinación con otros medicamentos
Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando Capecel se utiliza como un ciclo de tres semanas en combinación con otros medicamentos deben realizarse de acuerdo con la Tabla 3 anterior para Capecel y de acuerdo con el resumen de las características del producto apropiado para el o los otros medicamentos.
Al comienzo de un ciclo de tratamiento, si se indica un retraso en el tratamiento para Capecel o para el o los otros medicamentos, la administración de todo el tratamiento debe retrasarse hasta que se cumplan los requisitos para reiniciar todos los medicamentos.
Durante un ciclo de tratamiento para aquellas toxicidades que el médico tratante considere que no están relacionadas con Capecel, Capecel debe continuarse y la dosis del otro medicamento debe ajustarse de acuerdo con la información de prescripción apropiada.
Si el otro medicamento(s) tiene que interrumpirse permanentemente, el tratamiento con Capecel puede reanudarse cuando se cumplan los requisitos para reiniciar Capecel.
Este consejo es aplicable a todas las indicaciones y a todas las poblaciones especiales.
Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando Capecel se utiliza continuamente en combinación con otros medicamentos
Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando Capecel se utiliza continuamente en combinación con otros medicamentos deben realizarse de acuerdo con la Tabla 3 anterior para Capecel y de acuerdo con el resumen adecuado de las características del producto para el o los otros medicamentos.
Ajustes posológicos para poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
Se dispone de datos de seguridad y eficacia insuficientes en pacientes con insuficiencia hepática para proporcionar una recomendación de ajuste de la dosis. No se dispone de información sobre la insuficiencia hepática debida a cirrosis o hepatitis.
Insuficiencia Renal
Capecel está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min [Cockcroft y Gault] al inicio). La incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min al inicio) aumenta en comparación con la población general. En pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio, una reducción de la dosis al 75% para una dosis inicial de 1250 mg/m2 se recomienda. En pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio, no se requiere reducción de la dosis para una dosis inicial de 1000 mg/m2 En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 51-80 ml/min al inicio) no se recomienda ajustar la dosis inicial. Se recomienda una monitorización cuidadosa y una interrupción inmediata del tratamiento si el paciente desarrolla un evento adverso de grado 2, 3 o 4 durante el tratamiento y el posterior ajuste de la dosis como se indica en la Tabla 3 anterior. Si el aclaramiento de creatinina calculado disminuye durante el tratamiento a un valor inferior a 30 ml/min, se debe interrumpir Capecel Accord. Estas recomendaciones de ajuste de dosis para la insuficiencia renal se aplican tanto al uso en monoterapia como en combinación (ver también la sección “Ancianos” más adelante)
Anciano
Durante la monoterapia con Capecel, no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 o 4 fueron más frecuentes en pacientes >60 años de edad en comparación con los pacientes más jóvenes.
Cuando Capecel se utilizó en combinación con otros medicamentos, los pacientes de edad avanzada (>65 años) experimentaron más reacciones adversas de grado 3 y grado 4, incluidas las que llevaron a la interrupción, en comparación con los pacientes más jóvenes. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes mayores de 60 años.
- En combinación con docetaxel: se observó una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 o 4 y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en pacientes de 60 años o más. Para pacientes de 60 años o más, una reducción inicial de la dosis de Capecel al 75% (950 mg/m2 dos veces al día) se recomienda. Si no se observa toxicidad en pacientes >60 años de edad tratados con una dosis inicial reducida de Capecel en combinación con docetaxel, la dosis de Capecel puede aumentarse con precaución a 1250 mg/m2 dos veces al día.
Población pediátrica
No existe un uso relevante de Capecel en la población pediátrica en las indicaciones de cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama.
Método de administración
Los comprimidos de Capecel Accord se deben tragar con agua dentro de los 30 minutos posteriores a una comida.
Capecel solo debe ser recetado por un médico cualificado con experiencia en la utilización de medicamentos antineoplásicos. Se recomienda una monitorización cuidadosa durante el primer ciclo de tratamiento para todos los pacientes.
El tratamiento debe suspenderse si se observa una enfermedad progresiva o una toxicidad intolerable. Cálculos de dosis estándar y reducida según la superficie corporal para dosis iniciales de Capecel de 1250 mg/m2 y 1000 mg/m2 se proporcionan en los cuadros 1 y 2, respectivamente.
Posología
Posología recomendada
Monoterapia
Colon, colorrectal y cáncer de mama
En monoterapia, la dosis inicial recomendada para capecitabina en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1250 mg/m2 administrado dos veces al día (mañana y tarde, equivalente a 2500 mg/m2 dosis diaria total) durante 14 días seguidos de un período de descanso de 7 días. Se recomienda el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III durante un total de 6 meses.
Terapia de combinación
Cáncer de colon, colorrectal y gástrico
En el tratamiento de combinación, la dosis inicial recomendada de capecitabina debe reducirse a 800-1000 mg/m2 Cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguidos de un período de descanso de 7 días, o hasta 625 mg/m2 dos veces al día cuando se administra continuamente. En combinación con irinotecán, la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m2 Cuando se administra dos veces al día durante 14 días, seguido de un período de descanso de 7 días combinado con irinotecán 200 mg/m2 el día 1. La inclusión de bevacizumab en un régimen de combinación no tiene ningún efecto sobre la dosis inicial de capecitabina. Se debe iniciar la premedicación para mantener una hidratación adecuada y antiemesis de acuerdo con el resumen de las características del producto con cisplatino antes de la administración de cisplatino en los pacientes que reciben la combinación de capecitabina más cisplatino. Se recomienda la premedicación con antieméticos de acuerdo con el resumen de las características del producto de oxaliplatino para pacientes que reciben la combinación de capecitabina más oxaliplatino.
Se recomienda el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III durante una duración de 6 meses.
El cáncer de mama
En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de capecitabina en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días, seguido de un período de descanso de 7 días, combinado con docetaxel a 75 mg/m2 como una infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas. Se debe iniciar la premedicación con un corticosteroide oral como dexametasona de acuerdo con el resumen de las características del producto de docetaxel antes de la administración de docetaxel en pacientes que reciben la combinación de capecitabina más docetaxel.
Cálculos de dosis de Capecel
Tabla 1 Cálculos de dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de capecitabina de 1250 mg/m2.
Nivel de dosis 1250 mg/m2 (dos veces al día) Dosis completa de 1250 mg/m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada administración debe administrarse por la mañana y por la noche) Dosis reducida (75%) 950 mg/m2 Dosis reducida (50%) 625 mg/m2 Superficie corporal (m2) Dosis por administración (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Dosis por administración (mg) Dosis por administración (mg) ¤1.26 del ‰ del â 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Tabla 2 Cálculos de dosis estándar y reducida según la superficie corporal para una dosis inicial de Capecitabina de 1000 mg/m2
Nivel de dosis 1000 mg/m2 (dos veces al día) Dosis completa de 1250 mg/m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada administración debe administrarse por la mañana y por la noche) Dosis reducida (75%) 950 mg/m2 Dosis reducida (50%) 625 mg/m2 Superficie corporal (m2) Dosis por administración (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Dosis por administración (mg) Dosis por administración (mg) ¤1.26 del ‰ del â 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450Ajustes de posología durante el tratamiento
General
La toxicidad debida a la administración de capecitabina puede controlarse mediante tratamiento sintomático y/o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se ha reducido la dosis, no debe aumentarse en un momento posterior. Para aquellas toxicidades consideradas por el médico tratante que es poco probable que se conviertan en graves o potencialmente mortales, mi.g. alopecia, sabor alterado, cambios en las uñas, el tratamiento puede continuarse a la misma dosis sin reducción o interrupción. Los pacientes que toman capecitabina deben ser informados de la necesidad de interrumpir el tratamiento inmediatamente si se produce una toxicidad moderada o grave. Las dosis de capecitabina omitidas por toxicidad no se reemplazan. Las siguientes son las modificaciones de dosis recomendadas para la toxicidad:
Capecel 150 mg y 500 mg comprimidos recubiertos con película
Tabla 3 Programa de reducción de la dosis de Capecitabina (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo).
Grados de toxicidad* Cambios de dosis dentro de un ciclo de tratamiento Ajuste de dosis para el siguiente ciclo/dosis (% de la dosis inicial) - Grado 1 Mantener el nivel de dosis Mantener el nivel de dosis - Grado 2 -1ª aparición Interrumpir hasta que se resuelva a grado 0-1 100% -2ª aparición 75% -3ª aparición 50% -4º aspecto Suspender el tratamiento permanentemente No aplicable - Grado 3 -1ª aparición Interrumpir hasta que se resuelva a grado 0-1 75% -2ª aparición 50% -3er aspecto Suspender el tratamiento permanentemente No aplicable - Grado 4 -1ª aparición Suspender permanentemente o Si el médico considera que es en el mejor interés del paciente continuar, interrumpir hasta que se resuelva al grado 0-1 50% -2ª aparición Suspender permanentemente No aplicableCapecel 300 mg comprimidos recubiertos con película
Tabla 4 Horario de reducción de la dosis de Capecitabina (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo).
Nivel de dosis 1250 mg/m2 (dos veces al día) Dosis completa de 1250 mg/m2 Número de comprimidos de 150 mg, comprimidos de 300 mg y/o comprimidos de 500 mg por administración (cada administración debe administrarse por la mañana y por la noche) Dosis reducida (75%) 950 mg/m2 Dosis reducida (50%) 625 mg/m2 Superficie corporal (m2 ) Dosis por administración (mg) 150 mg 300 mg 500 mg Dosis por administración (mg) Dosis por administración (mg) ¤1.26 del ‰ del â 1500 - - 3 1150 800 1.27 - 1.38 1650 1 - 3 1300 800 1.39 - 1.52 1800 - 1 3 1450 950 1.53 - 1.66 2000 - - 4 1500 1000 1.67 - 1.78 2150 1 - 4 1650 1000 1.79 - 1.92 2300 - 1 4 1800 1150 1.93 - 2.06 2500 - - 5 1950 1300 2.07 - 2.18 2650 1 - 5 2000 1300 >2.19 2800 - 1 5 2150 1450*De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá Grupo de Ensayos Clínicos (NCIC CTG) Criterios de Toxicidad Común (versión 1) o los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) del Programa de Evaluación de Terapia del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU., versión 4.0.
Hematología
Pacientes con recuento basal de neutrófilos <1,5 x 109Recuentos de/L y/o trombocitos de <100 x 109/L no debe tratarse con capecitabina. Si las evaluaciones de laboratorio no programadas durante un ciclo de tratamiento muestran que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 109/L o que el recuento de plaquetas caiga por debajo de 75 x 109/L, el tratamiento con capecitabina debe interrumpirse.
Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando capecitabina se utiliza como un ciclo de 3 semanas en combinación con otros medicamentos
Las modificaciones de la dosis por toxicidad cuando capecitabina se utiliza como un ciclo de 3 semanas en combinación con otros medicamentos deben realizarse de acuerdo con la Tabla 3 anterior para capecitabina y de acuerdo con el resumen adecuado de las características del producto para el otro medicamento o medicamentos.
Al comienzo de un ciclo de tratamiento, si se indica un retraso en el tratamiento para capecitabina o para el o los otros medicamentos, la administración de todo el tratamiento debe retrasarse hasta que se cumplan los requisitos para reiniciar todos los medicamentos.
Durante un ciclo de tratamiento para aquellas toxicidades que el médico tratante considere que no están relacionadas con capecitabina, se debe continuar con la capecitabina y se debe ajustar la dosis del otro medicamento de acuerdo con la información de prescripción apropiada.
Si el otro medicamento(s) tiene que interrumpirse permanentemente, podrá reanudarse el tratamiento con capecitabina cuando se cumplan los requisitos para reiniciar el tratamiento con capecitabina.
Este consejo es aplicable a todas las indicaciones y a todas las poblaciones especiales.
Modificaciones de la dosis por toxicidad cuando capecitabina se usa continuamente en combinación con otros medicamentos
Las modificaciones de la dosis para la toxicidad cuando capecitabina se utiliza continuamente en combinación con otros medicamentos deben realizarse de acuerdo con la Tabla 3 anterior para capecitabina y de acuerdo con el resumen adecuado de las características del producto para el o los otros medicamentos.
Ajustes posológicos para poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
Se dispone de datos de seguridad y eficacia insuficientes en pacientes con insuficiencia hepática para proporcionar una recomendación de ajuste de la dosis. No se dispone de información sobre la insuficiencia hepática debida a cirrosis o hepatitis.
Insuficiencia Renal
Capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min [Cockcroft y Gault] al inicio). La incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min al inicio) aumenta en comparación con la población general. En pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio, una reducción de la dosis al 75% para una dosis inicial de 1250 mg/m2 se recomienda. En pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio, no se requiere reducción de la dosis para una dosis inicial de 1000 mg/m2 En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 51-80 ml/min al inicio) no se recomienda ajustar la dosis inicial. Se recomienda una monitorización cuidadosa y una interrupción inmediata del tratamiento si el paciente desarrolla un evento adverso de grado 2, 3 o 4 durante el tratamiento y el posterior ajuste de la dosis como se indica en la Tabla 3 anterior. Si el aclaramiento de creatinina calculado disminuye durante el tratamiento a un valor inferior a 30 ml/min, se debe interrumpir Capecel. Estas recomendaciones de ajuste de dosis para la insuficiencia renal se aplican tanto al uso en monoterapia como en combinación (ver también la sección “Ancianos” más adelante)
Anciano
Durante la monoterapia con capecitabina, no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 o 4 fueron más frecuentes en pacientes >60 años de edad en comparación con los pacientes más jóvenes.
Cuando capecitabina se usó en combinación con otros medicamentos, los pacientes de edad avanzada (>65 años) experimentaron más reacciones adversas de grado 3 y grado 4, incluidas las que llevaron a la interrupción, en comparación con los pacientes más jóvenes. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes mayores de 60 años.
- En combinación con docetaxel: se observó una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 o 4 y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en pacientes de 60 años o más. Para pacientes de 60 años o más, una reducción inicial de la dosis de capecitabina al 75% (950 mg/m2 dos veces al día) se recomienda. Si no se observa toxicidad en pacientes >60 años de edad tratados con una dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel, la dosis de capecitabina puede aumentarse con precaución a 1250 mg/m2 dos veces al día.
Población pediátrica
No existe un uso relevante de capecitabina en la población pediátrica en las indicaciones de cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama.
Método de administración
Los comprimidos de Capecel se deben tragar con agua dentro de los 30 minutos posteriores a una comida.
Los comprimidos de Capecel se deben tragar enteros con agua dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. No triture ni corte las tabletas de Capecel. La dosis de Capecel se calcula de acuerdo con el área de superficie corporal.
Dosis inicial estándar
Monoterapia (Cáncer colorrectal metastásico, Cáncer colorrectal adyuvante, Cáncer de mama metastásico)
La dosis recomendada de Capecel es de 1250 mg/m2 administrado oralmente dos veces al día (mañana y tarde, equivalente a 2500 mg/m2 dosis diaria total) durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana administrado como ciclos de 3 semanas (ver Tabla 1).
Se recomienda el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon C de Dukes durante un total de 6 meses [es decir, Capecel 1250 mg/m2 por vía oral dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un período de descanso de 1 semana, administrado como ciclos de 3 semanas para un total de 8 ciclos (24 semanas)].
Tabla 1 Cálculo de la dosis de Capecel según el área superficial del cuerpo
Nivel de dosis 1250 mg/m2 dos veces al día | Número de comprimidos que deben tomarse en cada dosis (mañana y tarde) | ||
Superficie (m2) | Dosis diaria total* (mg) | 150 mg | 500 mg |
= 1.25 | 3000 | 0 | 3 |
1.26-1.37 | 3300 | 1 | 3 |
1.38-1.51 | 3600 | 2 | 3 |
1.52-1.65 | 4000 | 0 | 4 |
1.66-1.77 | 4300 | 1 | 4 |
1.78-1.91 | 4600 | 2 | 4 |
1.92-2.05 | 5000 | 0 | 5 |
2.06-2.17 | 5300 | 1 | 5 |
= 2.18 | 5600 | 2 | 5 |
* Dosis diaria total dividida por 2 para permitir dosis iguales por la mañana y por la noche |
En combinación con Docetaxel (cáncer de mama metastásico)
En combinación con docetaxel, la dosis recomendada de Capecel es de 1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un período de descanso de 1 semana, combinado con docetaxel a 75 mg/m2 como una infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas. La medicación previa, de acuerdo con el etiquetado de docetaxel, debe iniciarse antes de la administración de docetaxel en pacientes que reciben la combinación de Capecel más docetaxel. La Tabla 1 muestra la dosis diaria total de Capecel por superficie corporal y el número de comprimidos que deben tomarse en cada dosis.
Pautas para el manejo de la dosis
General
La dosis de Capecel puede necesitar ser individualizada para optimizar el manejo del paciente. Se debe monitorizar cuidadosamente la toxicidad de los pacientes y se debe modificar la dosis de Capecel según sea necesario para adaptarse a la tolerancia individual del paciente al tratamiento. La toxicidad debida a la administración de Capecel puede controlarse mediante tratamiento sintomático, interrupciones de la dosis y ajuste de la dosis de Capecel. Una vez que se ha reducido la dosis, no debe aumentarse en un momento posterior. Las dosis de Capecel omitidas por toxicidad no se reemplazan o restauran, sino que el paciente debe reanudar los ciclos de tratamiento planificados
La dosis de fenitoína y la dosis de anticoagulantes derivados de cumarina puede ser necesario reducir cuando cualquiera de los dos fármacos se administra concomitantemente con Capecel.
Monoterapia (Cáncer colorrectal metastásico, Cáncer colorrectal adyuvante, Cáncer de mama metastásico)
Se recomienda el esquema de modificación de la dosis de Capecel como se describe a continuación (ver Tabla 2) para el tratamiento de las reacciones adversas.
Tabla 2 Modificaciones de dosis recomendadas de Capecel
Toxicidad NCIC Grados* | Durante un curso de terapia | Ajuste de la dosis para el próximo tratamiento (% de la dosis inicial) |
Grado 1 | Mantener el nivel de dosis | Mantener el nivel de dosis |
Grado 2 | ||
-1ra aparición | Interrumpir hasta que se resuelva al grado 0-1 | 100% |
-2ª aparición | 75% | |
-3ª aparición | 50% | |
-4º apariencia | Interrumpir el tratamiento de forma permanente | - |
Grado 3 | ||
-1ra aparición | Interrumpir hasta que se resuelva al grado 0-1 | 75% |
-2ª aparición | 50% | |
-3ª aparición | Interrumpir el tratamiento de forma permanente | - |
Bienvenido | ||
-1ra aparición | Interrumpir permanentemente O Si el médico considera que es en el mejor interés del paciente continuar, interrumpir hasta que se resuelva al grado 0-1 | 50% |
*Se utilizaron criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá, excepto para el síndrome de manos y pies. |
En combinación con Docetaxel (cáncer de mama metastásico)
Las modificaciones de la dosis de Capecel para la toxicidad se deben realizar de acuerdo con la Tabla 2 anterior para Capecel. Al comienzo de un ciclo de tratamiento, si se indica un retraso en el tratamiento para Capecel o docetaxel, la administración de ambos agentes debe retrasarse hasta que se cumplan los requisitos para reiniciar ambos medicamentos.
El esquema de reducción de la dosis para docetaxel cuando se usa en combinación con Capecel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3 Programa de reducción de dosis de Docetaxel en combinación con Capecel
Toxicidad NCIC Grados* | Grado 2 | Grado 3 | Bienvenido |
1ª aparición | Retrasar el tratamiento hasta que se resuelva al grado 0-1, Reanudar el tratamiento con la dosis original de 75 mg/m2 de docetaxel | Retrasar el tratamiento hasta que se resuelva al grado 0-1, reanudar el tratamiento a 55 mg/m22 de docetaxel. | Interrumpir el tratamiento con docetaxel |
2ª aparición | Retrasar el tratamiento hasta que se resuelva al grado 0-1, reanudar el tratamiento a 55 mg/m2 de docetaxel. | Interrumpir el tratamiento con docetaxel | - |
3ª aparición | Interrumpir el tratamiento con docetaxel | - | - |
*Se utilizaron criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá, excepto el síndrome de manos y pies. |
Ajuste de la dosis inicial en poblaciones especiales
Insuficiencia Renal
No se recomienda ajustar la dosis inicial de Capecel en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina = 51 a 80 ml/min [Cockroft y Gault, como se muestra a continuación]). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina inicial = 30 a 50 ml/min), una reducción de la dosis al 75% de la dosis inicial de Capecel cuando se usa en monoterapia o en combinación con docetaxel (a partir de 1250 mg/m2 a 950 mg/m2 dos veces al día) se recomienda. Se recomienda un ajuste posterior de la dosis como se indica en la Tabla 2 y en la Tabla 3 (según el régimen) si un paciente desarrolla un acontecimiento adverso de grado 2 a 4. Las recomendaciones de ajuste de la dosis inicial para pacientes con insuficiencia renal moderada se aplican tanto a Capecel en monoterapia como a Capecel en combinación con docetaxel.
Ecuación Cockroft y Gault:
Masculino: | (peso en kg) x (140 – edad) |
(72) x creatinina sérica (mg/100 ml) | |
Femenino: | (0.85) x (por encima del valor) |
Geriatría
Los médicos deben tener precaución al controlar los efectos de Capecel en los ancianos. Se dispone de datos insuficientes para proporcionar una recomendación de dosificación.
Deterioro renal grave
Capecel está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min [Cockroft y Gault]).
Hipersensibilidad
Capecel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a capecitabina o a cualquiera de sus componentes. Capecel está contraindicado en pacientes que tienen una hipersensibilidad conocida al 5- fluorouracilo.
Toxicidades que limitan la dosis
Las toxicidades limitantes de la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmar-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción permanente del tratamiento, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis.
Diarrea
Los pacientes con diarrea grave deben ser cuidadosamente monitoreados y recibir un reemplazo de líquidos y electrolitos si se deshidratan. Se pueden utilizar tratamientos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea NCIC CTC grado 2 se define como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día o heces nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción. La diarrea de grado 4 es un aumento de >10 deposiciones/día o diarrea con sangre grave o la necesidad de apoyo parenteral. La reducción de la dosis debe aplicarse según sea necesario.
Deshidratación
La deshidratación debe prevenirse o corregirse al inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse rápidamente. La deshidratación puede causar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal comprometida preexistente o cuando Capecel se administra de forma concomitante con fármacos nefrotóxicos conocidos. La insuficiencia renal aguda secundaria a la deshidratación podría ser potencialmente mortal. Si se produce deshidratación de grado 2 (o superior), el tratamiento con Capecel debe interrumpirse inmediatamente y corregirse la deshidratación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que el paciente sea rehidratado y se haya corregido o controlado cualquier causa precipitante. Las modificaciones de dosis aplicadas deben aplicarse para el evento adverso precipitante según sea necesario
Síndrome mano-pie
El síndrome de mano y pie también conocido como reacción de la piel mano-pie o eritrodisestesia palmar-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia.
El síndrome de mano-pie de grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, hinchazón indolora o eritema de manos y/o pies y/o molestias que no interrumpen las actividades normales del paciente.
El síndrome mano-pie de grado 2 es un eritema doloroso e hinchazón de las manos y/o los pies y/o molestias que afectan las actividades de la vida diaria del paciente.
El síndrome de mano-pie de grado 3 es descamación húmeda, ulceración, ampollas y dolor intenso de las manos y / o pies y / o molestias graves que hacen que el paciente no pueda trabajar o realizar actividades de la vida diaria. El síndrome mano-pie persistente o grave (grado 2 y superior) puede conducir eventualmente a la pérdida de huellas dactilares que podrían afectar la identificación del paciente. Si se produce un síndrome mano-pie de grado 2 o 3, se debe interrumpir la administración de Capecel hasta que el evento se resuelva o disminuya su intensidad al grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, se deben disminuir las dosis posteriores de Capecel. Cuando Capecel y cisplatino se usan en combinación, no se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) para el tratamiento profiláctico sintomático o secundario del síndrome mano-pie, debido a los informes publicados de que puede disminuir la eficacia del cisplatino. Existe alguna evidencia de que el dexpantenol es eficaz para la profilaxis del síndrome mano-pie en pacientes tratados con Capecel Accord
Cardiotoxicidad
La cardiotoxicidad se ha asociado con el tratamiento con fluoropirimidina, que incluye infarto de miocardio, angina de pecho, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios electrocardiográficos (incluidos casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estas reacciones adversas pueden ser más comunes en pacientes con antecedentes previos de enfermedad arterial coronaria. Se han notificado arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, torsade de pointes y bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y miocardiopatía en pacientes tratados con Capecel.
Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca significativa, arritmias y angina de pecho.
Hipo o hipercalcemia
Se ha notificado hipocalcemia o hipercalcemia durante el tratamiento con Capecel. Se debe tener precaución en pacientes con hipo o hipercalcemia preexistentes.
Enfermedad del sistema nervioso central o periférico
Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis cerebrales o neuropatía.
Diabetes mellitus o alteraciones electrolíticas
Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones electrolíticas, ya que pueden agravarse durante el tratamiento con Capecel.
Anticoagulación derivada de cumarina
En un estudio de interacción con administración de warfarina de dosis única, hubo un aumento significativo en el AUC medio ( 57%) de S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debido a una inhibición del sistema isoenzimático del citocromo P450 2C9 por Capecel. Los pacientes que reciban Capecel concomitante y tratamiento anticoagulante derivado de cumarina oral deben someterse a un control estrecho de su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante en consecuencia.
Insuficiencia hepática
En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, el uso de Capecel debe controlarse cuidadosamente en pacientes con disfunción hepática leve a moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Se debe interrumpir la administración de Capecel si se producen elevaciones relacionadas con el tratamiento de la bilirrubina de >3,0 x LSN o elevaciones relacionadas con el tratamiento de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de >2,5 x LSN. El tratamiento con Capecel en monoterapia puede reanudarse cuando la bilirrubina disminuye a ≤3,0 x LSN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen a ≤2,5 x LSN
Insuficiencia Renal
La incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) aumenta en comparación con la población general.
Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
En raras ocasiones, la toxicidad inesperada y grave (por ejemplo, estomatitis, diarrea, inflamación de la mucosa, neutropenia y neurotoxicidad) asociada a 5-FU se ha atribuido a una deficiencia de actividad de DPD.
Los pacientes con actividad DPD baja o ausente, una enzima involucrada en la degradación de fluorouracilo, tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales causadas por fluorouracilo. Aunque la deficiencia de DPD no se puede definir con precisión, se sabe que los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o ciertas mutaciones heterocigotas compuestas en el DPYD el locus genético, que puede causar una ausencia completa o casi completa de actividad enzimática de DPD (según se determina a partir de ensayos de laboratorio), presentan el mayor riesgo de toxicidad potencialmente mortal o mortal y no deben tratarse con Capecel Accord. No se ha demostrado que ninguna dosis sea segura para pacientes con ausencia completa de actividad DPD.
Para pacientes con deficiencia parcial de DPD (como aquellos con mutaciones heterocigotas en el DPYD de Capecel Accord) y cuando se considere que los beneficios de Capecel Accord superan a los riesgos (teniendo en cuenta la idoneidad de un régimen quimioterapéutico alternativo no fluoropirimidina), estos pacientes deben ser tratados con extrema precaución y seguimiento frecuente con adyuvante de dosis según la toxicidad.No hay datos suficientes para recomendar una dosis según la toxicidad.según la toxicidad.Específica en pacientes con actividad DPD parcial medida mediante una prueba específica.
En pacientes con deficiencia de DPD no reconocida tratados con Capecel, pueden producirse toxicidades potencialmente mortales que se manifiestan como sobredosis aguda. En caso de toxicidad aguda de grado 2-4, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Se debe considerar la interrupción permanente en función de la evaluación clínica del inicio, la duración y la gravedad de las toxicidades observadas.
Complicaciones oftalmológicas
Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar complicaciones oftalmológicas como queratitis y trastornos corneales, especialmente si tienen antecedentes previos de trastornos oculares. El tratamiento de los trastornos oculares debe iniciarse según sea clínicamente apropiado.
Reacciones cutáneas graves
Capecel puede inducir reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Capecel debe suspenderse permanentemente en pacientes que experimenten una reacción cutánea grave durante el tratamiento.
Excipientes
Dado que este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Toxicidades que limitan la dosis
Las toxicidades limitantes de la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmar-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la interrupción permanente del tratamiento, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis.
Diarrea
Los pacientes con diarrea grave deben ser cuidadosamente monitoreados y recibir un reemplazo de líquidos y electrolitos si se deshidratan. Se pueden utilizar tratamientos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea NCIC CTC grado 2 se define como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día o heces nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción. La diarrea de grado 4 es un aumento de >10 deposiciones/día o diarrea con sangre grave o la necesidad de apoyo parenteral. La reducción de la dosis debe aplicarse según sea necesario.
Deshidratación
La deshidratación debe prevenirse o corregirse al inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse rápidamente. La deshidratación puede causar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal comprometida preexistente o cuando capecitabina se administra concomitantemente con fármacos nefrotóxicos conocidos. La insuficiencia renal aguda secundaria a la deshidratación podría ser potencialmente mortal. Si se produce deshidratación de grado 2 (o superior), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con capecitabina y corregir la deshidratación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que el paciente sea rehidratado y se haya corregido o controlado cualquier causa precipitante. Las modificaciones de dosis aplicadas deben aplicarse para el evento adverso precipitante según sea necesario
Síndrome mano-pie
El síndrome de mano y pie también conocido como reacción de la piel mano-pie o eritrodisestesia palmar-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia.
El síndrome de mano-pie de grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, hinchazón indolora o eritema de manos y/o pies y/o molestias que no interrumpen las actividades normales del paciente.
El síndrome mano-pie de grado 2 es un eritema doloroso e hinchazón de las manos y/o los pies y/o molestias que afectan las actividades de la vida diaria del paciente.
El síndrome de mano-pie de grado 3 es descamación húmeda, ulceración, ampollas y dolor intenso de las manos y / o pies y / o molestias graves que hacen que el paciente no pueda trabajar o realizar actividades de la vida diaria. El síndrome mano-pie persistente o grave (grado 2 y superior) puede conducir eventualmente a la pérdida de huellas dactilares que podrían afectar la identificación del paciente. Si se produce un síndrome mano-pie de grado 2 o 3, se debe interrumpir la administración de capecitabina hasta que el evento se resuelva o disminuya su intensidad al grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis subsiguientes de capecitabina deben reducirse. Cuando capecitabina y cisplatino se usan en combinación, el uso de vitamina B6 (piridoxina) no se recomienda para el tratamiento profiláctico sintomático o secundario del síndrome mano-pie, debido a informes publicados que pueden disminuir la eficacia del cisplatino. Existe alguna evidencia de que el dexpantenol es eficaz para la profilaxis del síndrome mano-pie en pacientes tratados con Capecel
Cardiotoxicidad
La cardiotoxicidad se ha asociado con el tratamiento con fluoropirimidina, que incluye infarto de miocardio, angina de pecho, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios electrocardiográficos (incluidos casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estas reacciones adversas pueden ser más comunes en pacientes con antecedentes previos de enfermedad arterial coronaria. Se han notificado arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, torsade de pointes y bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y miocardiopatía en pacientes que reciben capecitabina.
Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca significativa, arritmias y angina de pecho.
Hipo o hipercalcemia
Se ha notificado hipocalcemia o hipercalcemia durante el tratamiento con capecitabina. Se debe tener precaución en pacientes con hipo o hipercalcemia preexistentes.
Enfermedad del sistema nervioso central o periférico
Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis cerebrales o neuropatía.
Diabetes mellitus o alteraciones electrolíticas
Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones electrolíticas, ya que pueden agravarse durante el tratamiento con capecitabina.
Anticoagulación derivada de cumarina
En un estudio de interacción con administración de warfarina de dosis única, hubo un aumento significativo en el AUC medio ( 57%) de S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debido a una inhibición del sistema isoenzimático del citocromo P450 2C9 por capecitabina. Los pacientes que reciban capecitabina concomitante y tratamiento anticoagulante derivado de cumarina oral deben someterse a un control estrecho de su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante en consecuencia.
Insuficiencia hepática
En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, el uso de capecitabina debe controlarse cuidadosamente en pacientes con disfunción hepática leve a moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Se debe interrumpir la administración de capecitabina si se producen elevaciones relacionadas con el tratamiento de la bilirrubina de >3,0 x LSN o elevaciones relacionadas con el tratamiento de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de >2,5 x LSN. El tratamiento con capecitabina en monoterapia puede reanudarse cuando la bilirrubina disminuye a ≤3,0 x LSN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen a ≤2,5 x LSN
Insuficiencia Renal
La incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) aumenta en comparación con la población general.
Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
En raras ocasiones, la toxicidad inesperada y grave (por ejemplo, estomatitis, diarrea, inflamación de la mucosa, neutropenia y neurotoxicidad) asociada a 5-FU se ha atribuido a una deficiencia de actividad de DPD.
Los pacientes con actividad DPD baja o ausente, una enzima involucrada en la degradación de fluorouracilo, tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales causadas por fluorouracilo. Aunque la deficiencia de DPD no se puede definir con precisión, se sabe que los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o ciertas mutaciones heterocigotas compuestas en el DPYD El locus genético, que puede causar una ausencia completa o casi completa de actividad enzimática de DPD (según se determina a partir de ensayos de laboratorio), presenta el mayor riesgo de toxicidad potencialmente mortal o mortal y no debe tratarse con Capecel. No se ha demostrado que ninguna dosis sea segura para pacientes con ausencia completa de actividad DPD.
Para pacientes con deficiencia parcial de DPD (como aquellos con mutaciones heterocigotas en el DPYD de Capecel) y cuando se considere que los beneficios de Capecel son mayores que los riesgos (teniendo en cuenta la idoneidad de un régimen quimioterapéutico alternativo no fluoropirimidina), estos pacientes deben ser tratados con extrema precaución y un seguimiento frecuente con adyuvante de dosis según la toxicidad.No hay datos suficientes para recomendar una dosis según la toxicidad.según la toxicidad.Específica en pacientes con actividad DPD parcial medida mediante una prueba específica.
En pacientes con deficiencia de DPD no reconocida tratados con capecitabina, pueden producirse toxicidades potencialmente mortales que se manifiestan como sobredosis aguda. En caso de toxicidad aguda de grado 2-4, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Se debe considerar la interrupción permanente en función de la evaluación clínica del inicio, la duración y la gravedad de las toxicidades observadas.
Complicaciones oftalmológicas
Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar complicaciones oftalmológicas como queratitis y trastornos corneales, especialmente si tienen antecedentes previos de trastornos oculares. El tratamiento de los trastornos oculares debe iniciarse según sea clínicamente apropiado.
Reacciones cutáneas graves
La capecitabina puede inducir reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Capecitabina debe suspenderse permanentemente en pacientes que experimentan una reacción cutánea grave durante el tratamiento.
Excipientes
Dado que este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES" Apartado
PRECAUCIONES
General
Los pacientes que reciben terapia con Capecel deben ser supervisados por un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no necesitan dar lugar a la interrupción, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis.
Coagulopatía
Los pacientes que reciben capecitabina concomitante y tratamiento anticoagulante derivado de cumarina oral deben someterse a un control estrecho de su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) con gran frecuencia y la dosis anticoagulante debe ajustarse en consecuencia.
Diarrea
Capecel puede inducir diarrea, a veces grave. Los pacientes con diarrea severa deben ser monitoreados cuidadosamente y recibir reemplazo de líquidos y electrolitos si se deshidratan. En 875 pacientes con cáncer de mama metastásico o colorrectal que recibieron Capecel en monoterapia, la mediana del tiempo hasta la primera aparición de diarrea de grado 2 a 4 fue de 34 días (rango de 1 a 369 días). La mediana de duración de la diarrea de grado 3 a 4 fue de 5 días. La diarrea de grado 2 del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC) se define como un aumento de 4 a 6 heces al día o heces nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 heces al día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de grado 4 como un aumento de =10 heces al día o diarrea con sangre. Si se produce diarrea de grado 2, 3 o 4, la administración de Capecel debe interrumpirse inmediatamente hasta que la diarrea se resuelva o disminuya en intensidad al grado 1. Se recomiendan tratamientos antidiarreicos estándar (p. Ej., Loperamida
Se ha informado de enterocolitis necrotizante (tiflitis).
Cardiotoxicidad
La cardiotoxicidad observada con Capecel incluye infarto/isquemia de miocardio, angina de pecho, disritmias, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, muerte súbita, cambios electrocardiográficos y miocardiopatía. Estas reacciones adversas pueden ser más comunes en pacientes con antecedentes previos de enfermedad arterial coronaria.
Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa
Según los informes posteriores a la comercialización, los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o ciertas heterocigotas compuestas en el gen DPD que resultan en una ausencia completa o casi completa de actividad DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad de inicio temprano agudo y reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales causadas por Capecelmucositis,darrea, neutropenia y neurotoxicidad). Los pacientes con actividad DPD parcial también pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales causadas por Capecel.
Retener o suspender permanentemente Capecel basándose en la evaluación clínica del inicio, la duración y la gravedad de las toxicidades observadas en pacientes con evidencia de toxicidad aguda de inicio temprano o inusualmente grave, lo que puede indicar una ausencia casi completa o total de actividad DPD. No se ha demostrado que ninguna dosis de Capecel sea segura para pacientes con ausencia completa de actividad DPD. No hay datos suficientes para recomendar una dosis específica en pacientes con actividad DPD parcial medida por cualquier prueba específica.
Deshidratación e insuficiencia renal
Se ha observado deshidratación y puede causar insuficiencia renal aguda que puede ser fatal. Los pacientes con función renal comprometida preexistente o que están recibiendo Capecel concomitante con agentes nefrotóxicos conocidos están en mayor riesgo. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse rápidamente. Monitorear a los pacientes cuando se administra Capecel para prevenir y corregir la deshidratación al inicio. Si se produce deshidratación de grado 2 (o superior), el tratamiento con Capecel debe interrumpirse inmediatamente y corregirse la deshidratación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que el paciente sea rehidratado y se haya corregido o controlado cualquier causa precipitante. Se deben aplicar modificaciones de dosis para el evento adverso precipitante según sea necesario
Los pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio requieren reducción de la dosis. Los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada al inicio del tratamiento deben controlarse cuidadosamente para detectar reacciones adversas. Se recomienda interrumpir rápidamente el tratamiento con ajustes de dosis posteriores si un paciente desarrolla un evento adverso de grado 2 a 4 como se describe en la Tabla 2.
Embarazo
Capecel puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Capecitabina causado embrioletalidad y teratogénico en ratones y embrioletalidad en los monos cuando se administra durante la organogénesis. Si se usa este medicamento durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada mientras recibe Capecel, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto.
Toxicidad mucocutánea y dermatológica
En pacientes tratados con Capecel pueden producirse reacciones mucocutáneas graves, algunas con desenlace fatal, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN). Capecel debe suspenderse permanentemente en pacientes que experimenten una reacción mucocutánea grave posiblemente atribuible al tratamiento con Capecel.
El síndrome de manos y pies (eritrodisestesia palmar-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia) es una toxicidad cutánea. La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 79 días (intervalo de 11 a 360 días) con un rango de gravedad de grados 1 a 3 para los pacientes que recibieron Capecel en monoterapia en el entorno metastásico. El grado 1 se caracteriza por cualquiera de los siguientes: entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, hinchazón indolora o eritema de manos y/o pies y/o molestias que no interrumpen las actividades normales. El síndrome de manos y pies de grado 2 se define como eritema doloroso e hinchazón de las manos y / o pies y / o molestias que afectan las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome de manos y pies de grado 3 se define como descamación húmeda, ulceración, ampollas o dolor intenso de las manos y / o pies y / o molestias graves que hacen que el paciente no pueda trabajar o realizar actividades de la vida diaria. Si se produce un síndrome de manos y pies de grado 2 o 3, se debe interrumpir la administración de Capecel hasta que el evento se resuelva o disminuya su intensidad al grado 1. Después del síndrome de manos y pies de grado 3, se deben disminuir las dosis posteriores de Capecel
Hiperbilirrubinemia
En 875 pacientes con cáncer de mama metastásico o colorrectal que recibieron al menos una dosis de Capecel 1250 mg/m2 dos veces al día como monoterapia durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, grado 3 (1.5-3 × ULN) hiperbilirrubinemia ocurrió en 15.2% (n=133) de los pacientes y grado 4 (>3 × LSN) hiperbilirrubinemia ocurrió en 3.9% (n=34) de pacientes. De 566 pacientes que tenían metástasis hepáticas al inicio y 309 pacientes sin metástasis hepáticas al inicio, se produjo hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 en 22 pacientes.8% y 12.3%, respectivamente. De los 167 pacientes con hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4, 18.El 6% (n=31) también tuvo elevaciones posbasales (grados 1 a 4, sin elevaciones al inicio) en fosfatasa alcalina y 27.El 5% (n=46) tuvo elevaciones de las transaminas después de la línea de base en cualquier momento (no necesariamente concurrentes). La mayoría de estos pacientes, 64.5% (n=20) y 71.7% (n=33), tenía metástasis hepáticas al inicio. Además, 57.5% (n=96) y 35.El 3% (n=59) de los 167 pacientes presentaron elevaciones (grados 1 a 4) tanto en la fosfatasa alcalina como en la poslínea de base, respectivamente. Sólo 7.8% (n=13) y 3.El 0% (n=5) tuvo elevaciones de grado 3 o 4 en fosfatasa alcalina o transaminasas
En los 596 pacientes tratados con Capecel como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, la incidencia de hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 fue similar a la base de datos general de seguridad de los ensayos clínicos de Capecel en monoterapia. La mediana de tiempo hasta el inicio de la hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 en la población con cáncer colorrectal fue de 64 días y la mediana de bilirrubina total aumentó de 8 µm/l al inicio a 13 µm/l durante el tratamiento con Capecel. De los 136 pacientes con cáncer colorrectal con hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4, 49 pacientes tenían hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 como último valor medido, de los cuales 46 tenían metástasis hepáticas al inicio del estudio
En 251 pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron una combinación de Capecel y docetaxel, se produjo hiperbilirrubinemia de grado 3 (1,5 a 3 × LSN) en el 7% (n=17) y se produjo hiperbilirrubinemia de grado 4 (>3 × LSN) en el 2% (n=5).
Si se producen elevaciones de bilirrubina de grado 3 a 4 relacionadas con fármacos, la administración de Capecel debe interrumpirse inmediatamente hasta que la hiperbilirrubinemia disminuya a =3,0 × LSN.
Hematológico
En 875 pacientes con cáncer de mama metastásico o colorrectal que recibieron una dosis de 1250 mg/m2 2 semanas, seguido de un período de descanso de 1 semana, el 3,2%, el 1,7% y el 2,4% de los pacientes presentaron neutropenia de grado 3 o 4, trombocitopenia o disminuciones de la hemoglobina, respectivamente. En 251 pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron una dosis de Capecel en combinación con docetaxel, el 68% tenía neutropenia de grado 3 o 4, el 2,8% tenía trombocitopenia de grado 3 o 4 y el 9,6% tenía anemia de grado 3 o 4.
Los pacientes con recuentos de neutrófilos iniciales de <1,5 × 10 /L y/o recuentos de trombocitos de <100 × 10 /L no deben tratarse con Capecel. Si las evaluaciones de laboratorio no programadas durante un ciclo de tratamiento muestran toxicidad hematológica de grado 3 o 4, se debe interrumpir el tratamiento con Capecel.
Pacientes geriátricos
Los pacientes =80 años de edad pueden experimentar una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4. En 875 pacientes con cáncer de mama metastásico o colorrectal que recibieron Capecel en monoterapia, el 62% de los 21 pacientes =80 años de edad tratados con Capecel experimentaron un acontecimiento adverso de grado 3 o 4 relacionado con el tratamiento: diarrea en 6 (28.6%), náuseas en 3 (14.3%), síndrome de manos y pies en 3 (14.3%), y vómitos en 2 (9.5%) pacientes. Entre los 10 pacientes de 70 años y mayores (ningún paciente tenía más de 80 años) tratados con Capecel en combinación con docetaxel, el 30% (3 de cada 10) de los pacientes experimentaron diarrea y estomatitis de grado 3 o 4, y el 40% (4 de cada 10) experimentaron síndrome de manos y pies de grado 3
Entre los 67 pacientes =60 años de edad que recibieron Capecel en combinación con docetaxel, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 o 4, reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, retiradas debidas a reacciones adversas, interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas e interrupciones del tratamientointrode los dos primeros ciclos de tratamiento fue mayor que en
En 995 pacientes que recibieron Capecel como terapia adyuvante para el cáncer de colon Dukes' C después de la resección del tumor primario, el 41% de los 398 pacientes =65 años de edad tratados con Capecel experimentaron un acontecimiento adverso de grado 3 o 4 relacionado con el tratamiento: síndrome de manos y pies en 75 (18.8%), diarrea en 52 (13.1%), estomatitis en 12 (3.0%), neutropenia/granulocitopenia en 11 (2.8%), vómitos en 6 (1.5%) y náuseas en 5 (1.3%) pacientes. En pacientes =65 años de edad (toda la población aleatorizada, capecitabina 188 pacientes, 5-FU/LV 208 pacientes) tratados por cáncer de colon Dukes' C después de la resección del tumor primario, las razones de riesgo para la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global de Capecel en comparación con 5-FU/LV fueron 1.01 (95% C.Me. 0.80 – 1.27) y 1.Nombre del producto.Me. 0.79 – 1.37), respectivamente
Insuficiencia hepática
Los pacientes con disfunción hepática leve a moderada debido a metástasis hepáticas deben ser monitoreados cuidadosamente cuando se administra Capecel. El efecto de la disfunción hepática grave en la disposición de Capecel no se conoce.
Combinación con otras drogas
No se ha estudiado adecuadamente el uso de Capecel en combinación con irinotecán.
Información de asesoramiento del paciente
Información para pacientes (consulte Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA)
Se debe informar a los pacientes y a los cuidores de los pacientes de los efectos adversos esperados de Capecel, en particular náuseas, vómitos, diarrea y síndrome de manos y pies, y se debe informar de que se espera y es necesario adaptar las dosis específicas del paciente durante el tratamiento. Como se describe a continuación, se debe informar a los pacientes que toman Capecel de la necesidad de interrumpir el tratamiento y de llamar inmediatamente a su médico si se produce una toxicidad moderada o grave. Se debe alentar a los pacientes a reconocer las toxicidades comunes de grado 2 asociadas con el tratamiento con Capecel.
Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa
Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si tienen una deficiencia conocida de DPD. Aconseje a los pacientes que, si tienen una ausencia completa o casi completa de actividad DPD, corren un mayor riesgo de toxicidad aguda de inicio temprano y reacciones adversas graves, potencialmente mortales o mortales causadas por Capecel (por ejemplo, mucositis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad).
Diarrea
Los pacientes que experimenten diarrea de grado 2 (un aumento de 4 a 6 heces/día o heces nocturnas) o mayores o que experimenten diarrea sanguinolenta severa con dolor abdominal intenso y fiebre deben recibir instrucciones para dejar de tomar Capecel y llamar a su médico inmediatamente. Se recomiendan tratamientos antidiarreicos estándar (p. Ej., Loperamida).
Deshidratación
Se debe indicar a los pacientes que experimenten deshidratación de grado 2 o superior que dejen de tomar Capecel inmediatamente y que se corrija la deshidratación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que el paciente sea rehidratado y se haya corregido o controlado cualquier causa precipitante.
Náuseas
Se debe indicar a los pacientes que experimenten náuseas de grado 2 (la ingesta de alimentos disminuyó significativamente pero que pueden comer de forma intermitente) o superior que dejen de tomar Capecel inmediatamente. Se recomienda el inicio del tratamiento sintomático.
Vomitar
Se debe indicar a los pacientes que experimenten vómitos de grado 2 (2 a 5 episodios en un período de 24 horas) o mayores que dejen de tomar Capecel inmediatamente. Se recomienda el inicio del tratamiento sintomático.
Síndrome de manos y pies
Los pacientes que experimenten síndrome de manos y pies de grado 2 (eritema doloroso e hinchazón de las manos y/o los pies y/o molestias que afectan las actividades de la vida diaria de los pacientes) o más deben recibir instrucciones para que dejen de tomar Capecel inmediatamente. Se recomienda el inicio del tratamiento sintomático.
Estomatitis
Los pacientes que experimentan estomatitis de grado 2 (eritema doloroso, edema o úlceras de la boca o la lengua, pero que pueden comer) o más, deben recibir instrucciones para dejar de tomar Capecel inmediatamente y llamar a su médico. Se recomienda el inicio del tratamiento sintomático.
Fiebre y neutropenia
Los pacientes que desarrollan una fiebre de 100.5 ° F o mayor u otra evidencia de infección potencial deben ser instruidos para llamar a su médico inmediatamente.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios adecuados que investiguen el potencial carcinogénico de Capecel. La capecitabina no fue mutagénica Inicio A las bacterias (prueba de Ames) o a las células mamíferas (ensayo chino de la mutación del gen del hámster V79/HPRT). La capecitabina fue clastogénica Inicio a sangre periférica humana linfocitos pero no clastogénico en vivo a la médula ósea de ratón (prueba de micronúcleo). El fluorouracilo causa mutaciones en bacterias y levaduras. El fluorouracilo también causa anomalías cromosómicas en la prueba de micronúcleo de ratón en vivo.
Deterioro de la fertilidad
En estudios de fertilidad y rendimiento reproductivo general en ratones hembra, capecitabina oral dosis de 760 mg/kg/día (aproximadamente 2300 mg/m2 (día) perturbó el estro y, en consecuencia, causó una disminución de la fertilidad. En ratones que quedaron embarazadas, ningún feto sobrevivió a esta dosis. La perturbación en el estro fue reversible. En los hombres, esta dosis causó cambios degenerativos en los testículos, incluida la disminución en el número de espermatocitos y espermatidas. En estudios farmacocinéticos separados, esta dosis en ratones produjo valores de AUC de 5'-DFUR aproximadamente 0.7 veces los valores correspondientes en pacientes administrados la dosis diaria recomendada.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Categoría D
Capecel puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Capecitabina a dosis de 198 mg/kg/día durante la organogénesis causó malformaciones y muerte embrionaria en ratones. En estudios farmacocinéticos separados, esta dosis en ratones produjo valores de AUC de 5'-DFUR aproximadamente 0.2 veces los valores correspondientes en pacientes administrados la dosis diaria recomendada. Las malformaciones en ratones incluyeron paladar hendido, anoftalmia, microftalmia, oligodactilia, polidactilia, sindactilia, cola rizada y dilatación de los ventrículos cerebrales. A dosis de 90 mg/kg/día, capecitabina administrada a monas embarazadas durante la organogénesis causó la muerte fetal. Esta dosis produjo valores de AUC de 5'-DFUR aproximadamente 0.6 veces los valores correspondientes en pacientes administrados la dosis diaria recomendada
No hay estudios adecuados y bien controlados de Capecel en mujeres embarazadas. Si se usa este medicamento durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada mientras recibe Capecel, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con Capecel.
Madres lactantes
Los ratones lactantes que recibieron una dosis oral única de capecitabina excretaron cantidades significativas de metabolitos de capecitabina en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes de capecitabina, se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Capecel en pacientes pediátricos. No se demostró ningún beneficio clínico en dos ensayos de un solo brazo en pacientes pediátricos con gliomas del tronco cerebral recién diagnosticados y gliomas de alto grado. En ambos ensayos, los pacientes pediátricos recibieron una formulación pediátrica en investigación de capecitabina concomitantemente con la radioterapia y después de la finalización de la misma (dosis total de 5580 cGy en fracciones de 180 cGy). La biodisponibilidad relativa de la formulación en investigación a Capecel fue similar.
El primer ensayo se realizó en 22 pacientes pediátricos (mediana de edad 8 años, rango 5-17 años) con gliomas difusos intrínsecos no diseminados del tronco cerebral recién diagnosticados y gliomas de alto grado. En la parte de búsqueda de dosis del ensayo, los pacientes recibieron capecitabina con radioterapia concomitante a dosis que oscilaban entre 500 mg/m2 a 850 mg/m2 cada 12 horas durante un máximo de 9 semanas. Después de un descanso de 2 semanas, los pacientes recibieron 1250 mg/m2 capitabina cada 12 horas en los días 1-14 de un ciclo de 21 días para un máximo de 3 ciclos. La dosis máxima tolerada (DMT) de capecitabina administrada concomitantemente con radioterapia fue de 650 mg/m2 cada 12 horas. Las principales toxicidades limitantes de la dosis fueron la eritrodisestesia palmar-plantar y la elevación de la alanina aminotransferasa (ALT).
El segundo ensayo se llevó a cabo en 34 pacientes pediátricos adicionales con gliomas difusos intrínsecos no distribuidos de nuevo diagnóstico (edad media 7 años, intervalo 3-16 años) y en 10 pacientes pediátricos que recibieron el MTD de capecitabina en el ensayo de búsqueda de dosis y cumplieron con los criterios de elegibilidad para el segundo ensayo se llevó a caboel segundo ensayo se llevó a caboEste ensayo. Todos los pacientes recibieron 650 mg/m2 capitabina cada 12 horas con radioterapia concomitante durante un máximo de 9 semanas. Después de un descanso de 2 semanas, los pacientes recibieron 1250 mg/m2 capitabina cada 12 horas en los días 1-14 de un ciclo de 21 días para un máximo de 3 ciclos.
No hubo mejoría en la tasa de supervivencia libre de progresión a un año y en la tasa de supervivencia global a un año en pacientes pediátricos con gliomas intrínsecos del tronco cerebral recién diagnosticados que recibieron capecitabina en relación con una población similar de pacientes pediátricos que participaron en otros ensayos clínicos.
El perfil de reacción adversa de capecitabina fue consistente con el perfil de reacción adversa conocido en adultos, con la excepción de las anomalías de laboratorio que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes pediátricos. Las anomalías de laboratorio notificadas con mayor frecuencia (incidencia por paciente = 40%) fueron aumento de ALT (75%), linfocitopenia (73%), leucopenia (73%), hipopotasemia (68%), trombocitopenia (57%), hipoalbuminemia (55%), neutropenia (50%), hematocrito bajo (50%), hipocalcemia (48%), hipofosfatemia (45%) e hiponatremia (45%).
Uso geriátrico
Los médicos deben prestar especial atención al control de los efectos adversos de Capecel en los ancianos.
Insuficiencia hepática
Tenga precaución cuando los pacientes con disfunción hepática leve a moderada debido a metástasis hepáticas son tratados con Capecel. Se desconoce el efecto de la disfunción hepática grave en Capecel.
Insuficiencia Renal
Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina = 30 a 50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) mostraron una mayor exposición a capecitabina, 5-DFUR y FBAL que en aquellos con función renal normal.
La influencia de Capecel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es leve o moderada. Capecel puede causar mareos, fatiga y náuseas.
La capecitabina tiene una influencia leve o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La capecitabina puede causar mareos, fatiga y náuseas.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil general de seguridad de Capecel se basa en datos de más de 3.000 pacientes tratados con Capecel en monoterapia o Capecel en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones.
Las reacciones adversas al medicamento (RAD) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes relacionadas con el tratamiento fueron trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento deTrombosis/embolia es una enfermedad renal en aquellos con función renal comprometida preexistente y trombosis/embolia.
Lista tabulada de reacciones adversas
Las RAM consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de Capecel se enumeran en la Tabla 5 para Capecel administrado en monoterapia y en la Tabla 6 para Capecel administrado en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los siguientes títulos se utilizan para clasificar a los Rams por frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10) poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras (> 1/10,000 a < 1/1,000) y muy raras (< 1/10,000). Dentro de cada grupo de frecuencias, las RAM se presentan en orden decreciente de gravedad.
Capecel monoterapia
La Tabla 5 enumera las RAM asociadas con el uso de Capecel en monoterapia basándose en un análisis combinado de los datos de seguridad de tres estudios principales que incluyeron más de 1900 pacientes (estudios M66001, SO14695 y SO14796). Las RAM se añaden a la agrupación de frecuencias adecuada de acuerdo con la incidencia global del análisis agrupado.
Tabla 5 Resumen de RAM relacionadas notificadas en pacientes tratados con Capecel en monoterapia
Sistema corporal Muy frecuentes Todos los grados Poco frecuentes Severo y/o potencialmente mortales (grado 3-4) o considerados médicamente relevantes Raras/MuyRaras (Experiencia Post-Marketing) Infecciones e infestaciones - Infección viral por herpes, Nasofaringitis, Infección del tracto respiratorio inferior Sepsis, Infección del tracto urinario, Celulitis, Amigdalitis, Faringitis, candidiasis oral, Gripe, Gastroenteritis, Infección por hongos, Infección, Absceso dental Neoplasia benigna, maligna y no especificada - - Lipoma Trastornos de la sangre y del sistema linfático - Neutropenia, Anemia neutropenia febril, Pancitopenia, Granulocitopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia hemolítica, Aumento del ratio normalizado internacional (INR) / prolongación del tiempo de protrombina Trastornos del sistema inmunológico - - Hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y la nutrición Anorexia Deshidratación, Pérdida de peso Diabetes, Hipopotasemia, Trastorno del apetito, Desnutrición, Hipertrigliceridemia Desórdenes psiquiátricos - Insomnio, Depresión Estado Confusional, Ataque de Pánico, Estado de ánimo deprimido, Libido disminuido Trastornos del sistema nervioso - Dolor de cabeza, Letargo Mareos, Parasthesia, Disgeusia Afasia, deterioro de la memoria, Ataxia, Síncope, Trastorno del equilibrio, Trastorno sensorial, Neuropatía periférica Leucoencefalopatía tóxica (muy raro) Trastornos oculares - Aumento de la lagrimación, conjuntivitis, irritación ocular Reducción de la agudeza visual, diplopía Estenosis del conducto lagrimal (raro), trastornos corneales (raro), queratitis (raro), queratitis punteada (raro) Trastornos del oído y del laberinto - - Vértigo, Dolor de oído Desórdenes cardíacos - - Angina inestable, Angina de pecho, isquemia de miocardio, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones fibrilación ventricular (raro), prolongación del intervalo QT (raro), Torsade de pointes (raro), bradicardia (raro), vasoespasmo (raro) Trastornos vasculares - Tromboflebitis Trombosis venosa profunda, Hipertensión, Petequias, Hipotensión, Ras caliente, Frialdad periférica Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos - Disnea, Epistaxis, Tos, Rinorrea Embolia pulmonar, Neumotórax, Hemoptisis, Asma, Disnea esfuerzo Trastornos gastrointestinales Diarrea, Vómitos, Náuseas, Estomatitis, Dolor abdominal Hemorragia gastrointestinal, Estreñimiento, Dolor abdominal superior, Dispepsia, Flatulencia, Boca seca Obstrucción intestinal, Ascitis, Enteritis, Gastritis, Disfagia, Dolor abdominal inferior, Esofagitis, Malestar abdominal, Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Colitis, Sangre en las heces Trastornos hepatobiliares - Hiperbilirrubinemia, anomalías en la prueba de la función hepática Ictericia Insuficiencia hepática (rara), hepatitis colestásica (rara) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar** Erupción cutánea, Alopecia, Eritema, Piel seca, Prurito, Hiperpigmentación cutánea, Erupción macular, Descamación cutánea, Dermatitis, Trastorno de la pigmentación, Trastorno de las uñas Ampolla,ÚlceraErupciónEritema palmar, Hinchazón de la cara, Púrpura, Síndrome de retirada de radiación Lupus eritematoso cutáneocomo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (muy rara) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo - Dolor en las extremidades, Dolor de espalda, Artralgia Hinchazón de las articulaciones, Dolor óseo, Dolor facial, rigidez musculoesquelética, debilidad muscular Desórdenes renales y urinarios - Hidronefrosis, incontinencia urinaria, Hematuria, Nocturia, creatinine de la sangre aumentó Trastornos del sistema reproductivo y de la mama - - Hemorragia vaginal Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Fatiga, Astenia Pirexia, Edema periférico, Malestar, Dolor en el pecho Edema, Escalofríos, Enfermedad similar a la gripe, Rigores, Aumento de la temperatura corporal** Según la experiencia posterior a la comercialización, el síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar persistente o grave puede conducir eventualmente a la pérdida de huellas dactilares
Capecel en terapia de combinación
La Tabla 6 enumera las RAM asociadas con el uso de Capecel en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en datos de seguridad de más de 3000 pacientes. Las RAMs se añaden al grupo de frecuencias apropiado (muy común o común) de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales y solo se añaden cuando se observaron además de los vistos con Capecel monoterapia o visto en una agrupación de frecuencia más alta en comparación con Capecel en monoterapia (ver Tabla 5). Las RAM poco frecuentes notificadas para Capecel en tratamiento combinado son consistentes con las RAM notificadas para Capecel en monoterapia o notificadas para monoterapia con el medicamento combinado (en la literatura y/o el resumen respectivo de las características del producto).
Algunas de las RAM son reacciones comúnmente observadas con el medicamento combinado (por ejemplo, neuropatía sensorial periférica con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión observada con bevacizumab), sin embargo, no se puede excluir una exacerbación mediante el tratamiento con Capecel.
Tabla 6 Resumen de las RAM relacionadas notificadas en pacientes tratados con Capecel en tratamiento combinado además de los vistos con Capecel monoterapia o visto en una agrupación de frecuencia más alta en comparación con Capecel monoterapia
Sistema de carrocería Muy común Todos los grados Raro/Muy raro (Experiencia post-marketing) Infecciones e infestaciones - Herpes zoster, infección del tracto urinario, candidiasis oral, infección del tracto respiratorio superior, rinitis, gripe, Infección, herpes oral Trastornos de la sangre y del sistema linfático Neutropenia, Leucopenia, Anemia, Fiebre neutropénica, Trombocitopenia Depresión de la médula ósea, Neutropenia febril Trastornos del sistema inmunológico - Hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y la nutrición Disminución del apetito Hipopotasemia, Hiponatremia, Hipomagnesemia, Hipocalcemia, Hiperglucemia Trastornos psiquiátricos - Trastorno del sueño, Ansiedad Trastornos del sistema nervioso Paraestesia, Disestesia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, Disgeusia, Dolor de cabeza Neurotoxicidad, Temblor, Neuralgia, reacción de hipersensibilidad, Hipoestesia Trastornos oculares Aumento de lagrimeo Trastornos visuales, Ojo seco, Dolor ocular, deterioro visual, visión borrosa Trastornos del oído y del laberinto - Tinnitus, Hypoacusis Trastornos cardíacos - Fibrilación auricular, isquemia/infarto cardíaco Trastornos vasculares Edema de las extremidades inferiores, Hipertensión, Embolia y trombosis Enrojecimiento, Hipotensión, Crisis hipertensiva, rubor caliente, Flebitis Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico Dolor de garganta, Disestesia faringe Hipo, Dolor faringolaríngeo, Disfonía Trastornos gastrointestinales Estreñimiento, Dispepsia Hemorragia gastrointestinal superior, Úlcera bucal, Gastritis, Distensión abdominal, Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Dolor oral, Disfagia, Hemorragia rectal, Dolor abdominal inferior, Disestesia oral, Paraestesia oral, Hipoestesia oral, Malestar abdominal Trastornos hepatobiliares - Función hepática anormal Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia, Trastorno de las uñas Hyperhidrosis, Erupción eritematosa, Urticaria, Sudores nocturnos Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Mialgia, Artralgia, Dolor en las extremidades Dolor en la mandíbula, Espasmos musculares, Trismo, Debilidad muscular Trastornos renales y urinarios - Hematuria, Proteinuria, disminución del aclaramiento renal de creatinina, disuria Insuficiencia renal aguda secundaria a deshidratación (rara) Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Pirexia, Debilidad, Letargo, Intolerancia a la temperatura Inflamación de la mucosa, Dolor en las extremidades, Dolor, Escalofríos, Dolor en el pecho, Enfermedad similar a la gripe, Fiebre, Reacción relacionada con la perfusión, Reacción en el lugar de inyección, Dolor en el lugar de inyección, Dolor en el lugar deinyección, Dolor en el lugar de la inyección Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimiento - ContusiónPara cada término, el recuento de frecuencias se basó en RAM de todos los grados. Para los términos marcados con un “ â€, el recuento de frecuencias se basó en RAMs de grado 3-4. Las RAM se agregan de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos combinados principales.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Síndrome mano-pie (HFS)
Para la dosis de Capecel de 1250 mg/m2 En los ensayos de monoterapia de Capecel (que comprenden estudios en terapia adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y tratamiento del cáncer de mama) se observó una frecuencia del 53% al 60% de la SLH de todos los grados, y se observó una frecuencia del 63% en el grupo Capecel/docetaxel para el tratamiento del cáncer demamaMetástásico. Para la dosis de Capecel de 1000 mg/m2 Dos veces al día en los días 1 a 14 cada 3 semanas, se observó una frecuencia de 22% a 30% de HFS de todo grado en la terapia de combinación con Capecel.
Un metaanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con Capecel en monoterapia o Capecel en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cinco puntos, colorrectal, gástrico y cáncer de mama) mostró que se produjo HFS (todos los grados) en 2066 (43%) pacientes después de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientesunamediana de tiempo de 239 [IC 95% 201, 288] días. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables se asociaron estadísticamente significativamente con un mayor riesgo de desarrollar SLB: aumento de la dosis inicial de Capecel (gramos), disminución de la dosis acumulada de Capecel (0.1 * kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis en las primeras seis semanas, aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (en incrementos de 10 años), género femenino y buen estado de rendimiento ECOG al inicio (0 versus> 1)
Diarrea
Capecel puede inducir la aparición de diarrea, que se ha observado en hasta el 50% de los pacientes.
Los resultados de un metaanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.
Cardiotoxicidad
Además de las RAM descritas en las tablas 4 y 5, las siguientes RAM con una incidencia inferior al 0,1% se asociaron con el uso de Capecel en monoterapia basado en un análisis combinado a partir de datos de seguridad clínica de 7 ensayos clínicos que incluyeron 949 pacientes (2 ensayos clínicos de fase III y 5 ensayos clínicos de fase II en
Encefalopatía
Además de las RAM descritas en las tablas 4 y 5, y en base al análisis agrupado anteriormente a partir de los datos de seguridad clínica de 7 ensayos clínicos, la encefalopatía también se asoció con el uso de Capecel en monoterapia con una incidencia inferior al 0,1%.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Un análisis de los datos de seguridad en pacientes > 60 años de edad tratados con Capecel en monoterapia y un análisis de pacientes tratados con Capecel más docetaxel terapia de combinación mostró un aumento en la incidencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en comparación con CapecelLos pacientes < 60 años de Los pacientes > 60 años de edad tratados con Capecel más docetaxel también tuvieron más retiradas tempranas del tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con los pacientes < 60 años de edad.
Los resultados de un metaanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con Capecel mostraron que en todos los estudios combinados, el aumento de la edad (en incrementos de 10 años) se asoció estadísticamente significativamente con un mayor riesgo de desarrollar SLH y diarrea y con un menor riesgo de desarrollar neutropenia.
Género
Los resultados de un metaanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con Capecel mostraron que en todos los estudios combinados, el sexo femenino se asoció estadísticamente significativamente con un mayor riesgo de desarrollar SLH y diarrea y con un menor riesgo de desarrollar neutropenia.
Pacientes con insuficiencia renal :
Un análisis de los datos de seguridad en pacientes tratados con Capecel en monoterapia (cáncer colorrectal) con insuficiencia renal basal mostró un aumento en la incidencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento en comparación con los pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n=268, vs. 41% en leve n=257 y 54% en moderado n=59, respectivamente). Los pacientes con insuficiencia renal moderada muestran una mayor tasa de reducción de la dosis (44%) vs. 33% y 32% en pacientes con insuficiencia renal leve o sin insuficiencia renal y un aumento en los retiros tempranos del tratamiento (21% retiros durante los dos primeros ciclos) vs. 5% y 8% en pacientes con insuficiencia renal leve o sin insuficiencia renal
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sitio web del esquema de tarjeta amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil general de seguridad de capecitabina se basa en datos de más de 3.000 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones.
Las reacciones adversas al medicamento (RAD) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes relacionadas con el tratamiento fueron trastornos gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento deTrombosis/embolia es una enfermedad renal en aquellos con función renal comprometida preexistente y trombosis/embolia.
Lista tabulada de reacciones adversas
Las RAM consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de capecitabina se enumeran en la Tabla 5 para capecitabina administrada en monoterapia y en la Tabla 6 para capecitabina administrada en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los siguientes títulos se utilizan para clasificar a los Rams por frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10) poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras (> 1/10,000 a < 1/1,000) y muy raras (< 1/10,000). Dentro de cada grupo de frecuencias, las RAM se presentan en orden decreciente de gravedad
Capecitabina en monoterapia
La Tabla 5 enumera las RAM asociadas con el uso de capecitabina en monoterapia basándose en un análisis combinado de los datos de seguridad de tres estudios principales que incluyeron más de 1900 pacientes (estudios M66001, SO14695 y SO14796). Las RAM se añaden a la agrupación de frecuencias adecuada de acuerdo con la incidencia global del análisis agrupado.
Tabla 5 Resumen de RAM relacionadas notificadas en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia
Sistema corporal Muy frecuentes Todos los grados Poco frecuentes Severo y/o potencialmente mortales (grado 3-4) o considerados médicamente relevantes Raras/MuyRaras (Experiencia Post-Marketing) Infecciones e infestaciones - Infección viral por herpes, Nasofaringitis, Infección del tracto respiratorio inferior Sepsis, Infección del tracto urinario, Celulitis, Amigdalitis, Faringitis, candidiasis oral, Gripe, Gastroenteritis, Infección por hongos, Infección, Absceso dental Neoplasia benigna, maligna y no especificada - - Lipoma Trastornos de la sangre y del sistema linfático - Neutropenia, Anemia neutropenia febril, Pancitopenia, Granulocitopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia hemolítica, Aumento del ratio normalizado internacional (INR) / prolongación del tiempo de protrombina Trastornos del sistema inmunológico - - Hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y la nutrición Anorexia Deshidratación, Pérdida de peso Diabetes, Hipopotasemia, Trastorno del apetito, Desnutrición, Hipertrigliceridemia Desórdenes psiquiátricos - Insomnio, Depresión Estado Confusional, Ataque de Pánico, Estado de ánimo deprimido, Libido disminuido Trastornos del sistema nervioso - Dolor de cabeza, Letargo Mareos, Parasthesia, Disgeusia Afasia, deterioro de la memoria, Ataxia, Síncope, Trastorno del equilibrio, Trastorno sensorial, Neuropatía periférica Leucoencefalopatía tóxica (muy raro) Trastornos oculares - Aumento de la lagrimación, conjuntivitis, irritación ocular Reducción de la agudeza visual, diplopía Estenosis del conducto lagrimal (raro), trastornos corneales (raro), queratitis (raro), queratitis punteada (raro) Trastornos del oído y del laberinto - - Vértigo, Dolor de oído Desórdenes cardíacos - - Angina inestable, Angina de pecho, isquemia de miocardio, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones fibrilación ventricular (raro), prolongación del intervalo QT (raro), Torsade de pointes (raro), bradicardia (raro), vasoespasmo (raro) Trastornos vasculares - Tromboflebitis Trombosis venosa profunda, Hipertensión, Petequias, Hipotensión, Ras caliente, Frialdad periférica Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos - Disnea, Epistaxis, Tos, Rinorrea Embolia pulmonar, Neumotórax, Hemoptisis, Asma, Disnea esfuerzo Trastornos gastrointestinales Diarrea, Vómitos, Náuseas, Estomatitis, Dolor abdominal Hemorragia gastrointestinal, Estreñimiento, Dolor abdominal superior, Dispepsia, Flatulencia, Boca seca Obstrucción intestinal, Ascitis, Enteritis, Gastritis, Disfagia, Dolor abdominal inferior, Esofagitis, Malestar abdominal, Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Colitis, Sangre en las heces Trastornos hepatobiliares - Hiperbilirrubinemia, anomalías en la prueba de la función hepática Ictericia Insuficiencia hepática (rara), hepatitis colestásica (rara) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar** Erupción cutánea, Alopecia, Eritema, Piel seca, Prurito, Hiperpigmentación cutánea, Erupción macular, Descamación cutánea, Dermatitis, Trastorno de la pigmentación, Trastorno de las uñas Ampolla,ÚlceraErupciónEritema palmar, Hinchazón de la cara, Púrpura, Síndrome de retirada de radiación Lupus eritematoso cutáneocomo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (muy rara) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo - Dolor en las extremidades, Dolor de espalda, Artralgia Hinchazón de las articulaciones, Dolor óseo, Dolor facial, rigidez musculoesquelética, debilidad muscular Desórdenes renales y urinarios - Hidronefrosis, incontinencia urinaria, Hematuria, Nocturia, creatinine de la sangre aumentó Trastornos del sistema reproductivo y de la mama - - Hemorragia vaginal Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Fatiga, Astenia Pirexia, Edema periférico, Malestar, Dolor en el pecho Edema, Escalofríos, Enfermedad similar a la gripe, Rigores, Aumento de la temperatura corporal** Según la experiencia posterior a la comercialización, el síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar persistente o grave puede conducir eventualmente a la pérdida de huellas dactilares
Capecitabina en terapia de combinación
La Tabla 6 enumera las RAM asociadas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en datos de seguridad de más de 3000 pacientes. Las RAMs se añaden al grupo de frecuencias apropiado (muy común o común) de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos clínicos principales y solo se añaden cuando se observaron además de los vistos con capecitabina en monoterapia o visto en una agrupación de frecuencia más alta en comparación con capecitabina en monoterapia (ver Tabla 5). Las RAM poco frecuentes notificadas para capecitabina en tratamiento combinado son consistentes con las RAM notificadas para capecitabina en monoterapia o notificadas para monoterapia con el medicamento combinado (en la literatura y/o el resumen respectivo de las características del producto).
Algunas de las RAM son reacciones comúnmente observadas con el medicamento combinado (por ejemplo, neuropatía sensorial periférica con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión observada con bevacizumab), sin embargo, no se puede excluir una exacerbación con el tratamiento con capecitabina.
Tabla 6 Resumen de RAM relacionadas notificadas en pacientes tratados con capecitabina en tratamiento combinado además de los vistos con capecitabina en monoterapia o visto en una agrupación de frecuencia más alta en comparación con la monoterapia con capecitabina
Sistema de carrocería Muy común Todos los grados Raro/Muy raro (Experiencia post-marketing) Infecciones e infestaciones - Herpes zoster, infección del tracto urinario, candidiasis oral, infección del tracto respiratorio superior, rinitis, gripe, Infección, herpes oral Trastornos de la sangre y del sistema linfático Neutropenia, Leucopenia, Anemia, Fiebre neutropénica, Trombocitopenia Depresión de la médula ósea, Neutropenia febril Trastornos del sistema inmunológico - Hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y la nutrición Disminución del apetito Hipopotasemia, Hiponatremia, Hipomagnesemia, Hipocalcemia, Hiperglucemia Trastornos psiquiátricos - Trastorno del sueño, Ansiedad Trastornos del sistema nervioso Paraestesia, Disestesia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, Disgeusia, Dolor de cabeza Neurotoxicidad, Temblor, Neuralgia, reacción de hipersensibilidad, Hipoestesia Trastornos oculares Aumento de lagrimeo Trastornos visuales, Ojo seco, Dolor ocular, deterioro visual, visión borrosa Trastornos del oído y del laberinto - Tinnitus, Hypoacusis Trastornos cardíacos - Fibrilación auricular, isquemia/infarto cardíaco Trastornos vasculares Edema de las extremidades inferiores, Hipertensión, Embolia y trombosis Enrojecimiento, Hipotensión, Crisis hipertensiva, rubor caliente, Flebitis Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico Dolor de garganta, Disestesia faringe Hipo, Dolor faringolaríngeo, Disfonía Trastornos gastrointestinales Estreñimiento, Dispepsia Hemorragia gastrointestinal superior, Úlcera bucal, Gastritis, Distensión abdominal, Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Dolor oral, Disfagia, Hemorragia rectal, Dolor abdominal inferior, Disestesia oral, Paraestesia oral, Hipoestesia oral, Malestar abdominal Trastornos hepatobiliares - Función hepática anormal Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia, Trastorno de las uñas Hyperhidrosis, Erupción eritematosa, Urticaria, Sudores nocturnos Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Mialgia, Artralgia, Dolor en las extremidades Dolor en la mandíbula, Espasmos musculares, Trismo, Debilidad muscular Trastornos renales y urinarios - Hematuria, Proteinuria, disminución del aclaramiento renal de creatinina, disuria Insuficiencia renal aguda secundaria a deshidratación (rara) Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Pirexia, Debilidad, Letargo, Intolerancia a la temperatura Inflamación de la mucosa, Dolor en las extremidades, Dolor, Escalofríos, Dolor en el pecho, Enfermedad similar a la gripe, Fiebre, Reacción relacionada con la perfusión, Reacción en el lugar de inyección, Dolor en el lugar de inyección, Dolor en el lugar deinyección, Dolor en el lugar de la inyección Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimiento - ContusiónPara cada término, el recuento de frecuencias se basó en RAM de todos los grados. Para los términos marcados con un “ â€, el recuento de frecuencias se basó en RAMs de grado 3-4. Las RAM se agregan de acuerdo con la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos combinados principales.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Síndrome mano-pie (HFS)
Para la dosis de capecitabina de 1250 mg/m2 En los ensayos de capecitabina en monoterapia (que comprenden estudios en terapia adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y tratamiento del cáncer de mama) se observó una frecuencia del 53% al 60% de los SFS de todos los grados, y se observó una frecuencia del 63% en el grupo de capecitabina/docetaxel para el tratamientodelcáncer de mama metastásico. Para la dosis de capecitabina de 1000 mg/m2 Dos veces al día en los días 1 a 14 cada 3semanas, se observó una frecuencia de 22% a 30% de HFS de todo grado en la terapia de combinación con capecitabina.
Un metaanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cinco puntos, colorrectal, gástrico y cáncer de mama) mostró que la SLF (todos los grados) ocurrió en 2066 (43%) pacientes después de una mediana de tiempo de 239 [IC 95% 201, 288]. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables se asociaron estadísticamente significativamente con un mayor riesgo de desarrollar SLB: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0.1 * kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis en las primeras seis semanas, aumento de la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (en incrementos de 10 años), género femenino y buen estado de rendimiento ECOG al inicio (0 versus> 1)
Diarrea
La capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, que se ha observado en hasta el 50% de los pacientes.
Los resultados de un metaanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.
Cardiotoxicidad
Además de las RAM descritas en las tablas 4 y 5, las siguientes RAMs con una incidencia inferior al 0,1% se asociaron con el uso de capecitabina en monoterapia basado en un análisis agrupado a partir de datos de seguridad clínica de 7 ensayos clínicos que incluyeron 949 pacientes (2 ensayos clínicos de fase III y 5 ensayos clínicos de fase II en
Encefalopatía
Además de las RAM descritas en las tablas 4 y 5, y en base al análisis agrupado anteriormente a partir de los datos de seguridad clínica de 7 ensayos clínicos, la encefalopatía también se asoció con el uso de capecitabina en monoterapia con una incidencia inferior al 0,1%.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Un análisis de los datos de seguridad en pacientes > 60 años de edad tratados con capecitabina en monoterapia y un análisis de pacientes tratados con capecitabina más docetaxel terapia de combinación mostró un aumento en la incidencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento y reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento enLosEn el caso de los pacientes, los pacientes también pueden tener problemas con el tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con los pacientes <60 años de edad.
Los resultados de un metaanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, el aumento de la edad (en incrementos de 10 años) se asoció estadísticamente significativamente con un mayor riesgo de desarrollar SLH y diarrea y con un menor riesgo de desarrollar neutropenia.
Género
Los resultados de un metaanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, el sexo femenino se asoció estadísticamente significativamente con un mayor riesgo de desarrollar SLH y diarrea y con un menor riesgo de desarrollar neutropenia.
Pacientes con insuficiencia renal :
Un análisis de los datos de seguridad en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia (cáncer colorrectal) con insuficiencia renal basal mostró un aumento en la incidencia de reacciones adversas de grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento en comparación con los pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n=268, vs. 41% en leve n=257 y 54% en moderado n=59, respectivamente). Los pacientes con insuficiencia renal moderada muestran una mayor tasa de reducción de la dosis (44%) vs. 33% y 32% en pacientes con insuficiencia renal leve o sin insuficiencia renal y un aumento en los retiros tempranos del tratamiento (21% retiros durante los dos primeros ciclos) vs. 5% y 8% en pacientes con insuficiencia renal leve o sin insuficiencia renal
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sitio web del esquema de tarjeta amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Cáncer de colon adyuvante
La Tabla 4 muestra las reacciones adversas que se produjeron en =5% de los pacientes de un ensayo de fase 3 en pacientes con cáncer de colon Dukes' C que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio y se sometieron al menos a una evaluación de seguridad. Un total de 995 pacientes fueron tratados con 1250 mg/m2 2 veces al día de Capecel administrado durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, y a 974 pacientes se les administró 5-FU y leucovorina (20 mg/m2 leucovorina intravenosa seguida de 425 mg/m2 IV bolo 5-FU los días 1-5 cada 28 días). La mediana de duración del tratamiento fue de 164 días para los pacientes tratados con capecitabina y 145 días para los pacientes tratados con 5-FU/LV. Un total de 112 (11%) y 73 (7%) pacientes tratados con capecitabina y 5-FU/LV, respectivamente, interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Un total de 18 defunciones debidas a todas las causas ocurrieron en el estudio o dentro de los 28 días posteriores a la recepción del medicamento en el estudio: 8 (0,8%) pacientes aleatorizados a Capecel y 10 (1,0%) aleatorizados a 5-FU/LV.
La Tabla 5 muestra anormalidades de laboratorio de grado 3/4 que ocurren en = 1% de los pacientes de un ensayo de fase 3 en pacientes con cáncer de colon Dukes' C que recibieron al menos una dosis de medicamento del estudio y se sometieron al menos a una evaluación de seguridad.
Tabla 4 Incidencia porcentual de reacciones adversas notificadas en =5% de pacientes tratados con Capecel o 5-FU/LV para cáncer de colon en el entorno adyuvante (población de seguridad)
Sistema de cuerpo/ Evento adverso | Tratamiento adyuvante para el cáncer de colon (N=1969) | |||
Capecel (N=995) | 5-FU/LV (N=974) | |||
Todos los grados | Grado 3/4 | Todos los grados | Grado 3/4 | |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Diarrea | 47 | 12 | 65 | 14 |
Náuseas | 34 | 2 | 47 | 2 |
Estomatitis | 22 | 2 | 60 | 14 |
Vomitar | 15 | 2 | 21 | 2 |
Dolor Abdominal | 14 | 3 | 16 | 2 |
Estreñimiento | 9 | - | 11 | <1 |
Dolor Abdominal Superior | 7 | <1 | 7 | <1 |
Dispepsia | 6 | <1 | 5 | - |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Síndrome de manos y pies | 60 | 17 | 9 | <1 |
Alopecia | 6 | - | 22 | <1 |
Erupción | 7 | - | 8 | - |
Eritema | 6 | 1 | 5 | <1 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||
Nosotros | 16 | <1 | 16 | 1 |
Pirexia | 7 | <1 | 9 | <1 |
Astenia | 10 | <1 | 10 | 1 |
Letargo | 10 | <1 | 9 | <1 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Mareos | 6 | <1 | 6 | - |
Dolor | 5 | <1 | 6 | <1 |
Disgeusia | 6 | - | 9 | - |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
Anorexia | 9 | <1 | 11 | <1 |
Trastornos oculares | ||||
Conjuntivitis | 5 | <1 | 6 | <1 |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||||
Neutropenia | 2 | <1 | 8 | 5 |
Trastornos Torácicos y Mediastinales Respiratorios | ||||
Epistaxis | 2 | - | 5 | - |
Tabla 5 Incidencia porcentual de anomalías de laboratorio de grado 3/4 notificadas en = 1% de pacientes que recibieron monoterapia con Capecel para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon (población de seguridad)
Advers e Evento | Capecel (n=995) Grado 3/4 % | IV 5-FU/LV (n=974) Grado 3/4 % |
Aumento de ALAT (SGPT) | 1.6 | 0.6 |
Aumento de calcio | 1.1 | 0.7 |
Disminución del calcio | 2.3 | 2.2 |
Disminución de la hemoglobina | 1.0 | 1.2 |
Disminución de los linfocitos | 13.0 | 13.0 |
Disminución de los neutrófilos* | 2.2 | 26.2 |
Disminución de neutrófilos/granulocitos | 2.4 | 26.4 |
Disminución de las plaquetas | 1.0 | 0.7 |
Aumento de bilirrubina† | 20 | 6.3 |
*La incidencia de anomalías de glóbulos blancos de grado 3/4 fue del 1,3% en el grupo de Capecel y del 4,9% en el grupo de IV 5-FU/LV. †Debe tenerse en cuenta que la clasificación fue de acuerdo con NCIC CTC Versión 1 (mayo, 1994). En la versión 1 del NCIC-CTC, la hiperbilirrubinemia grado 3 indica un valor de bilirrubina de 1,5 a 3,0 x límite superior del rango normal (ULN), y el grado 4 un valor de > 3,0 x LSN. El NCI CTC versión 2 y superior definen un valor de bilirrubina de grado 3 de> 3.0 a 10.0 x LSN, y valores de grado 4 > 10.0 x LSN. |
Cáncer colorrectal metastásico
Monoterapia
La Tabla 6 muestra las reacciones adversas que se producen en =5% de los pacientes de la agrupación de los dos ensayos de fase 3 en cáncer colorrectal metastásico de primera línea. Un total de 596 pacientes con cáncer colorrectal metastásico fueron tratados con 1250 mg/m2 2 veces al día de Capecel administrado durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, y a 593 pacientes se les administró 5-FU y leucovorina en el régimen de Mayo (20 mg/m2 leucovorina intravenosa seguida de 425 mg/m2 IV bolo 5-FU, en los días 1-5, cada 28 días). En la base de datos colorrectal agrupada, la mediana de duración del tratamiento fue de 139 días para los pacientes tratados con capecitabina y 140 días para los pacientes tratados con 5-FU/LV. Un total de 78 (13%) y 63 (11%) pacientes tratados con capecitabina y 5-FU/LV, respectivamente, interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas/enfermedad intercurrente. Un total de 82 muertes debido a todas las causas ocurrieron en el estudio o dentro de los 28 días posteriores a la recepción del medicamento en el estudio: 50 (8,4%) pacientes aleatorizados a Capecel y 32 (5,4%) aleatorizados a 5-FU/LV
Tabla 6 Ensayos colorrectales agrupados de fase 3: Incidencia porcentual de reacciones adversas en =5% de pacientes
Evento Adverso | Capecel (n=596) | 5-FU/LV (n=593) | ||||
Total % | Grado 3% | Bienvenido% | Total % | Grado 3% | Bienvenido% | |
Número de pacientes con > Un evento adverso | 96 | 52 | 9 | 94 | 45 | 9 |
Sistema corporal / Evento adverso | ||||||
IG | ||||||
Diarrea | 55 | 13 | 2 | 61 | 10 | 2 |
Náuseas | 43 | 4 | - | 51 | 3 | <1 |
Vomitar | 27 | 4 | <1 | 30 | 4 | <1 |
Estomatitis | 25 | 2 | <1 | 62 | 14 | 1 |
Dolor Abdominal | 35 | 9 | <1 | 31 | 5 | - |
Trastorno de la motilidad gastrointestinal | 10 | <1 | - | 7 | <1 | - |
Estreñimiento | 14 | 1 | <1 | 17 | 1 | - |
Malestar Oral | 10 | - | - | 10 | - | - |
Trastornos inflamatorios gastrointestinales superiores | 8 | <1 | - | 10 | 1 | - |
Hemorragia gastrointestinal | 6 | 1 | <1 | 3 | 1 | - |
Íleo | 6 | 4 | 1 | 5 | 2 | 1 |
Piel y subcutánea | ||||||
Síndrome de manos y pies | 54 | 17 | NA | 6 | 1 | NA |
Dermatitis | 27 | 1 | - | 26 | 1 | - |
Decoloración de la piel | 7 | <1 | - | 5 | - | - |
Alopecia | 6 | - | - | 21 | <1 | - |
General | ||||||
Fatiga/Debilidad | 42 | 4 | - | 46 | 4 | - |
Pirexia | 18 | 1 | - | 21 | 2 | - |
Edema | 15 | 1 | - | 9 | 1 | - |
Dolor | 12 | 1 | - | 10 | 1 | - |
Dolor en el pecho | 6 | 1 | - | 6 | 1 | <1 |
Neurológico | ||||||
Neuropatía Sensorial Periférica | 10 | - | - | 4 | - | - |
Dolor | 10 | 1 | - | 7 | - | - |
Mareos* | 8 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Inicio | 7 | - | - | 7 | - | - |
Perturbación del gusto | 6 | 1 | - | 11 | <1 | 1 |
Metabolismo | ||||||
Disminución del apetito | 26 | 3 | <1 | 31 | 2 | <1 |
Deshidratación | 7 | 2 | <1 | 8 | 3 | 1 |
Ojo | ||||||
Irritación de los ojos | 13 | - | - | 10 | <1 | - |
Visión anormal | 5 | - | - | 2 | - | - |
Respiratorio | ||||||
Disnea | 14 | 1 | - | 10 | <1 | 1 |
Tos | 7 | <1 | 1 | 8 | - | - |
Trastorno faríngeo | 5 | - | - | 5 | - | - |
Epistaxis | 3 | <1 | - | 6 | - | - |
Garganta | 2 | - | - | 6 | - | - |
Musculoesquelético | ||||||
Dolor de espalda | 10 | 2 | - | 9 | <1 | - |
Arthralgia | 8 | 1 | - | 6 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Trombosis venosa | 8 | 3 | <1 | 6 | 2 | - |
Psiquiatría | ||||||
Alteración del estado de ánimo | 5 | - | - | 6 | <1 | - |
Depresión | 5 | - | - | 4 | <1 | - |
Infección | ||||||
Viral | 5 | <1 | - | 5 | <1 | - |
Sangre y linfática | ||||||
Anemia | 80 | 2 | <1 | 79 | 1 | <1 |
Neutropenia | 13 | 1 | 2 | 46 | 8 | 13 |
Hepatobiliar | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 48 | 18 | 5 | 17 | 3 | 3 |
–No observado NA = No aplicable *Excluyendo vértigo |
Cáncer de mama
En combinación con Docetaxel
Los siguientes datos se muestran para el estudio de combinación con Capecel y docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico en la Tabla 7 y la Tabla 8. En el brazo de combinación de Capecel y docetaxel, el tratamiento fue administrado por vía oral por Capecel 1250 mg/m2 2 semanas de tratamiento seguido de 1 semana sin tratamiento) durante al menos 6 semanas y docetaxel administrado como perfusión intravenosa de 1 hora a una dosis de 75 mg/m2 el primer día de cada ciclo de 3 semanas durante al menos 6 semanas. En el brazo de monoterapia, docetaxel se administró en perfusión intravenosa de 1 hora a una dosis de 100 mg/m2 el primer día de cada ciclo de 3 semanas durante al menos 6 semanas. La duración media del tratamiento fue de 129 días en el grupo de combinación y 98 días en el grupo de monoterapia. Un total de 66 pacientes (26%) en el grupo de combinación y 49 (19%) en el grupo de monoterapia se retiraron del estudio debido a reacciones adversas. El porcentaje de pacientes que requirieron reducciones de dosis debido a reacciones adversas fue del 65% en el grupo de combinación y del 36% en el grupo de monoterapia. El porcentaje de pacientes que requieren interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas en el grupo combinado fue de 79%. Las interrupciones del tratamiento formaban parte del esquema de modificación de la dosis para el grupo de terapia combinada, pero no para los pacientes tratados con docetaxel en monoterapia
Tabla 7 Porcentaje de incidencia de eventos adversos considerados relacionados o no relacionados con el tratamiento en = 5% de los pacientes que participan en la combinación de Capecel y Docetaxel frente al estudio de monoterapia de Docetaxel
Evento Adverso | Capecel 1250 mg/m2 /bid Con Docetaxel 75 mg/m2 /3 semanas (n=251) | Docetaxel 100 mg/m2 /3 semanas (n=255) | ||||
Total % | Grado 3% | Bienvenido% | Total % | Grado 3% | Bienvenido% | |
Número de pacientes con al menos un evento adverso | 99 | 76.5 | 29.1 | 97 | 57.6 | 31.8 |
Sistema corporal / Evento adverso | ||||||
IG | ||||||
Diarrea | 67 | 14 | <1 | 48 | 5 | <1 |
Estomatitis | 67 | 17 | <1 | 43 | 5 | - |
Náuseas | 45 | 7 | - | 36 | 2 | - |
Vomitar | 35 | 4 | 1 | 24 | 2 | - |
Estreñimiento | 20 | 2 | - | 18 | - | - |
Dolor Abdominal | 30 | <3 | <1 | 24 | 2 | - |
Dispepsia | 14 | - | - | 8 | 1 | - |
Boca Seca | 6 | <1 | - | 5 | - | - |
Piel y subcutánea | ||||||
Síndrome de manos y pies | 63 | 24 | NA | 8 | 1 | NA |
Alopecia | 41 | 6 | - | 42 | 7 | - |
Trastorno de uñas | 14 | 2 | - | 15 | - | - |
Dermatitis | 8 | - | - | 11 | 1 | - |
Erupción eritematosa | 9 | <1 | - | 5 | - | - |
Decoloración de uñas | 6 | - | - | 4 | <1 | - |
Onicólisis | 5 | 1 | - | 5 | 1 | - |
Prurito | 4 | - | - | 5 | - | - |
General | ||||||
Pirexia | 28 | 2 | - | 34 | 2 | - |
Astenia | 26 | 4 | <1 | 25 | 6 | - |
Nosotros | 22 | 4 | - | 27 | 6 | - |
Debilidad | 16 | 2 | - | 11 | 2 | - |
Dolor en la extremidad | 13 | <1 | - | 13 | 2 | - |
Letargo | 7 | - | - | 6 | 2 | - |
Dolor | 7 | <1 | - | 5 | 1 | - |
Dolor en el pecho (no cardíaco) | 4 | <1 | - | 6 | 2 | - |
Enfermedad similar a la gripe | 5 | - | - | 5 | - | - |
Neurológico | ||||||
Perturbación del gusto | 16 | <1 | - | 14 | <1 | - |
Dolor | 15 | 3 | - | 15 | 2 | - |
Parestesia | 12 | <1 | - | 16 | 1 | - |
Mareos | 12 | - | - | 8 | <1 | - |
Inicio | 8 | - | - | 10 | <1 | - |
Neuropatía Periférica | 6 | - | - | 10 | 1 | - |
Hipoestesia | 4 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Metabolismo | ||||||
Anorexia | 13 | 1 | - | 11 | <1 | - |
Disminución del apetito | 10 | - | - | 5 | - | - |
Peso Disminuido | 7 | - | - | 5 | - | - |
Deshidratación | 10 | 2 | - | 7 | <1 | <1 |
Ojo | ||||||
Aumento de lagrimeo | 12 | - | - | 7 | <1 | - |
Conjuntivitis | 5 | - | - | 4 | - | - |
Irritación de los ojos | 5 | - | - | 1 | - | - |
Musculoesquelético | ||||||
Arthralgia | 15 | 2 | - | 24 | 3 | - |
Mialgia | 15 | 2 | - | 25 | 2 | - |
Dolor de espalda | 12 | <1 | - | 11 | 3 | - |
Dolor óseo | 8 | <1 | - | 10 | 2 | - |
Cardiaco | ||||||
Edema | 33 | <2 | - | 34 | <3 | 1 |
Sangre | ||||||
Fiebre neutropénica | 16 | 3 | 13 | 21 | 5 | 16 |
Respiratorio | ||||||
Disnea | 14 | 2 | <1 | 16 | 2 | - |
Tos | 13 | 1 | - | 22 | <1 | - |
Garganta | 12 | 2 | - | 11 | <1 | - |
Epistaxis | 7 | <1 | - | 6 | - | - |
Rinorrea | 5 | - | - | 3 | - | - |
Efusión pleural | 2 | 1 | - | 7 | 4 | - |
Infección | ||||||
Candidiasis oral | 7 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Infección del tracto urinario | 6 | <1 | - | 4 | - | - |
Tracto respiratorio superior | 4 | - | - | 5 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Flushing | 5 | - | - | 5 | - | - |
Lymphoedema | 3 | <1 | - | 5 | - | - |
Psiquiatría | ||||||
Depresión | 5 | - | - | 5 | 1 | - |
–No observado NA = No aplicable |
Tabla 8 Porcentaje de pacientes con anomalías de laboratorio que participan en la combinación de Capecel y Docetaxel vs Docetaxel en monoterapia
Evento Adverso | Capecel 1250 mg/m2 /bid Con Docetaxel 75 mg/m2 /3 semanas (n=251) | Docetaxel 100 mg/m2 /3 semanas (n=255) | ||||
Sistema Corporal / Evento Adverso | Total % | Grado 3% | Bienvenido% | Total % | Grado 3% | Bienvenido% |
Hematológico | ||||||
Leucopenia | 91 | 37 | 24 | 88 | 42 | 33 |
Neutropenia/ Granulocitopenia | 86 | 20 | 49 | 87 | 10 | 66 |
Trombocitopenia | 41 | 2 | 1 | 23 | 1 | 2 |
Anemia | 80 | 7 | 3 | 83 | 5 | <1 |
Linfocitopenia | 99 | 48 | 41 | 98 | 44 | 40 |
Hepatobiliar | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 20 | 7 | 2 | 6 | 2 | 2 |
Monoterapia
Los siguientes datos se muestran para el estudio en pacientes con cáncer de mama en etapa IV que recibieron una dosis de 1250
Las manifestaciones de sobredosis aguda incluirían náuseas, vómitos, diarrea, irritación gastrointestinal y sangrado, y depresión de la médula ósea. El manejo médico de la sobredosis debe incluir intervenciones médicas de apoyo habituales destinadas a corregir las manifestaciones clínicas presentes. Aunque no se ha notificado experiencia clínica con la diálisis como tratamiento para la sobredosis de Capecel, la diálisis puede ser beneficiosa para reducir las concentraciones circulantes de 5'-DFUR, un metabolito de bajo peso molecular del compuesto original.
Las dosis únicas de Capecel no fueron letales para ratones, ratas y monos a dosis de hasta 2000 mg / kg (2.4, 4.8 y 9.6 veces la dosis diaria humana recomendada en un mg / m2 base).
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de pirimidina, código ATC: L01BC06
Capecel es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxico, que funciona como un precursor administrado por vía oral del resto citotóxico 5-fluorouracilo (5-FU). Capecel se activa a través de varios pasos enzimáticos. La enzima implicada en la conversión final a 5-FU, la shyina fosforilasa (ThyPase), se encuentra en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, aunque generalmente a niveles más bajos. En modelos de xenoinjerto de cáncer humano Capecel demostró un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, que puede estar relacionado con la regulación al alza de la shyina fosforilasa por docetaxel.
Existe evidencia de que el metabolismo de 5-FU en la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico al ácido shyílico, lo que interfiere con la síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación de 5-FU también conduce a la inhibición del ARN y la síntesis de proteínas. Dado que el ADN y el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto de 5-FU puede ser crear una deficiencia de shyina que provoca un crecimiento desequilibrado y la muerte de una célula. Los efectos de la privación de ADN y ARN son más marcados en aquellas células que proliferan más rápidamente y que metabolizan el 5-FU a un ritmo más rápido
Cáncer de colon y colorrectal
Monoterapia con Capecel en cáncer de colon adyuvante
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III en pacientes con cáncer de colon en estadio III (Dukes' C) apoyan el uso de Capecel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon (estudio XACT, M66001). En este ensayo, 1987 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con Capecel (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un período de descanso de 1 semana y administrado como ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) o 5-FU y leucovorina (régimen de Mayo Clinic: 20 mg/m2 leucovorina intravenosa seguida de 425 mg/m2 bolo intravenoso 5-FU, en los días 1 a 5, cada 28 días durante 24 semanas). Capecel fue al menos equivalente a 5-FU/LV intravenoso en la supervivencia libre de enfermedad en la población por protocolo (razón de riesgo 0.Nivel de Cifrado WEP.80-1.06). En la población totalmente aleatorizada, las pruebas de diferencia entre Capecel y 5-FU/LV en la supervivencia libre de enfermedad y global mostraron razones de riesgo de 0.Sistema abierto.77 - 1.Nivel de Cifrado WEP.068) y 0.Método de codificación de datos:.74 - 1.Nivel de Cifrado WEP.060), respectivamente. La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 6.9 años. En un análisis multivariado de Cox planificado previamente, se demostró la superioridad de Capecel en comparación con el bolo 5-FU/LV. Los siguientes factores fueron pre-especificados en el plan de análisis estadístico para su inclusión en el modelo: edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, sexo, niveles de CEA al inicio, ganglios linfáticos al inicio y país. En la población totalmente aleatorizada, Capecel demostró ser superior a 5-FU/LV para la supervivencia libre de enfermedad (razón de riesgo 0.Nivel de Cifrado WEP.739 - 0.976, p = 0.0212), así como para la supervivencia global (razón de riesgo 0.Nivel de Cifrado WEP.705 - 0.971, p = 0.0203)
Terapia de combinación en el cáncer de colon adyuvante
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase 3 en pacientes con cáncer de colon en estadio III (Dukes' C) apoyan el uso de Capecel en combinación con oxaliplatino (XELOX) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon (estudio NO16968). En este ensayo, 944 pacientes fueron aleatorizados a ciclos de 3 semanas durante 24 semanas con Capecel (1000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana) en combinación con oxaliplatino (130 mg/m2 durante 2 horas el día 1 cada 3 semanas), 942 pacientes fueron aleatorizados a bolo 5-FU y leucovorina. En el análisis primario de FSD en la población ITT, se demostró que XELOX era significativamente superior a 5-FU/LV (HR=0.Código del artículo.69, 0.93], p=0.0045). La tasa de FSD a 3 años fue del 71% para XELOX frente al 67% para 5-FU/LV. El análisis para el punto final secundario de SLR respalda estos resultados con una HR de 0.(IC del 95% = [0.67, 0.92], p=0.0024) para XELOX vs. Descripción del producto. XELOX mostró una tendencia hacia un sistema operativo superior con una HR de 0.(IC del 95% = [0.72, 1.05], p=0.1486), lo que se traduce en una reducción del 13% en el riesgo de muerte. La tasa de SG a 5 años fue del 78% para XELOX frente al 74% para 5-FU/LV. Los datos de eficacia se basan en una mediana de tiempo de observación de 59 meses para SG y 57 meses para SGD. La tasa de abstinencia debida a acontecimientos adversos fue mayor en el grupo de tratamiento combinado con XELOX (21 %) en comparación con el grupo de monoterapia con 5-FU/LV (9 %) en la población ITT
Monoterapia con Capecel en cáncer colorrectal metastásico
Los datos de dos ensayos clínicos de fase III controlados, multicéntricos, aleatorizados y de diseño idéntico (SO14695, SO14796) apoyan el uso de Capecel para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos ensayos, 603 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con Capecel (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana y administrado como ciclos de 3 semanas). 604 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con 5-FU y leucovorina (régimen Mayo: 20 mg/m2 leucovorina intravenosa seguida de 425 mg/m2 bolo intravenoso 5-FU, en los días 1 a 5, cada 28 días). Las tasas globales de respuesta objetiva en la población totalmente aleatorizada (evaluación del investigador) fueron del 25,7% (Capecel) frente al 16,7% (régimen mayo), p <0,0002. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 140 días (Capecel) vs. 144 días (régimen Mayo). La supervivencia media fue de 392 días (Capecel) frente a 391 días (régimen Mayo). Actualmente, no se dispone de datos comparativos sobre Capecel en monoterapia en cáncer colorrectal en comparación con los regímenes combinados de primera línea.
Terapia combinada en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III (NO16966) apoyan el uso de Capecel en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El estudio contenía dos partes: una primera parte de dos brazos en la que 634 pacientes fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento diferentes, incluidos XELOX o FOLFOX-4, y una posterior parte factorial 2x2 en la que 1401 pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamiento diferentes, incluidos XELOX más placebo, FOLFOX-4 másPor ejemplo. Vea la Tabla 7 para los regímenes de tratamiento
Tabla 7 Regímenes de tratamiento en el estudio NO16966 (mCRC)
Tratamiento Dosis inicial Horario FOLFOX-4 o FOLFOX-4 Bevacizumab Oxaliplatino 85 mg/m2 intravenoso 2 hr Oxaliplatino el día 1, cada 2 semanas Leucovorina los días 1 y 2, cada 2 semanas Bolo/infusión intravenosa de 5-fluorouracilo, cada uno los días 1 y 2, cada 2 semanas Leucovorin 200 mg/m2 intravenoso 2 hr 5-Fluorouracilo 400 mg/m2 bolo intravenoso, seguido de 600 mg/m2 intravenoso 22 hr Placebo o Bevacizumab 5 mg/kg intravenoso 30-90 minutos Día 1, antes de FOLFOX-4, cada 2 semanas XELOX or XELOX Bevacizumab Oxaliplatino 130 mg/m2 intravenoso 2 hr Oxaliplatino el día 1, cada 3 semanas Capecel oral dos veces al día durante 2 semanas (seguido de 1 semana fuera del tratamiento) Capecel 1000 mg/m2 oral dos veces al día Placebo o Bevacizumab 7,5 mg/kg intravenoso 30-90 minutos Día 1, antes de XELOX, cada 3 semanas 5-Fluorouracilo: inyección intravenosa en bolo inmediatamente después de leucovorinaLa no inferioridad de los brazos que contienen XELOX en comparación con los brazos que contienen FOLFOX-4 en la comparación general se demostró en términos de supervivencia libre de progresión en la población de pacientes elegibles y la población con intención de tratar (ver Tabla 8). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver Tabla 8). Una comparación de XELOX más bevacizumab versus FOLFOX-4 más bevacizumab fue un análisis exploratorio preespecificado. En esta comparación de subgrupos de tratamiento, XELOX más bevacizumab fue similar en comparación con FOLFOX-4 más bevacizumab en términos de supervivencia libre de progresión (hazard ratio 1.01, 97.Nivel de Cifrado WEP.84 - 1.22). La mediana de seguimiento en el momento de los análisis primarios en la población con intención de tratar fue de 1.5 años, los datos de los análisis después de un año adicional de seguimiento también se incluyen en la Tabla 8. Sin embargo, el análisis de SLP durante el tratamiento no confirmó los resultados del análisis general de SLP y SG: la razón de riesgo de XELOX versus FOLFOX-4 fue de 1.24 con 97.5% IC 1.07 - 1.44. Aunque los análisis de sensibilidad muestran que las diferencias en los horarios del régimen y el momento de las evaluaciones tumorales afectan el análisis de SLP en el tratamiento, no se ha encontrado una explicación completa de este resultado
Tabla 8 Resultados clave de la eficacia para el análisis de no inferioridad del estudio NO16966
ANÁLISIS PRIMARIO Puedes utilizarlos si quieres ver rápidamente el contenido que se encuentra en la siguientes páginas del manual) Población Mediana de tiempo hasta el evento (días) HR (IC 97.5%) Parámetro: Supervivencia libre de progresión EPP ITT 241 244 259 259 1,05 (0,94, 1,18) 1,04 (0,93, 1,16) Parámetro: Supervivencia general EPP ITT 577 581 549 553 0,97 (0,84, 1,14) 0,96 (0,83, 1,12) ADICIONAL 1 AÑO DE SEGUIMIENTO Población Mediana de tiempo hasta el evento (días) HR (IC 97.5%) Parámetro: Supervivencia libre de progresión EPP ITT 242 244 259 259 1,02 (0,92, 1,14) 1,01 (0,91, 1,12) Parámetro: Supervivencia general EPP ITT 600 602 594 596 1,00 (0,88, 1,13) 0,99 (0,88, 1,12)*EPP=población de pacientes elegibles, **ITT=población por intención de tratar.
En un estudio aleatorizado y controlado de fase III (CAIRO), el efecto del uso de Capecel a una dosis inicial de 1000 mg/m2 durante 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecan para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico se estudió. 820 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento secuencial (n=410) o tratamiento combinado (n=410). El tratamiento secuencial consistió en Capecel de primera línea (1250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días), irinotecán de segunda línea (350 mg/m2 el día 1) y la combinación de tercera línea de Capecel (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m2 el día 1). El tratamiento combinado consistió en Capecel de primera línea (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) combinado con irinotecan (250 mg /m2 el día 1) (XELIRI) y Capecel de segunda línea (1000 mg/m2 Dos veces al día durante 14 días) más oxaliplatino (130 mg/m2 el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento en primera línea, la mediana de supervivencia libre de progresión en la población con intención de tratar fue de 5,8 meses (IC 95% 5,1 - 6,2 meses) para Capecel en monoterapia y de 7,8 meses (IC 95% 7,0 - 8,3 meses, p=0,0002) para XELIRI. Sin embargo, esto se asoció con una mayor incidencia de toxicidad gastrointestinal y neutropenia durante el tratamiento de primera línea con XELIRI (26% y 11% para XELIRI y Capecel de primera línea, respectivamente).
El XELIRI se ha comparado con 5-FU irinotecán (FOLFIRI) en tres estudios aleatorizados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los regímenes de XELIRI incluyeron Capecel 1000 mg/m2 dos veces al día en los días 1 a 14 de un ciclo de tres semanas combinado con irinotecán 250 mg/m2 el día 1. En el estudio más grande (BICC-C), los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI de etiqueta abierta (n=144), bolo 5-FU (mIFL) (n=145) o XELIRI (n=141) y fueron aleatorizados adicionalmente para recibir tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de PFS fue 7.6 meses para FOLFIRI, 5.9 meses para mIFL (p=0.004) para la comparación con FOLFIRI), y 5.8 meses para XELIRI (p=0.015). La mediana del sistema operativo fue 23.1 meses para FOLFIRI, 17.6 meses para mIFL (p=0.09), y 18.9 meses para XELIRI (p=0.27). Los pacientes tratados con XELIRI experimentaron una toxicidad gastrointestinal excesiva en comparación con FOLFIRI (diarrea 48% y 14% para XELIRI y FOLFIRI respectivamente)
En el estudio EORTC los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI de etiqueta abierta (n=41) o XELIRI (n=44) con aleatorización adicional al tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de SLP y los tiempos de supervivencia global (SG) fueron más cortos para XELIRI frente a FOLFIRI (SGP 5,9 frente a 9,6 meses y SG 14,8 frente a 19,9 meses), además de lo cual se notificaron tasas excesivas de diarrea en pacientes que recibieron el régimen de XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
En el estudio publicado por Skof et al, los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI o XELIRI.
La tasa de respuesta global fue del 49% en el grupo XELIRI y del 48% en el grupo FOLFIRI (p=0,76). Al final del tratamiento, el 37% de los pacientes en el grupo XELIRI y el 26% de los pacientes en el grupo FOLFIRI no presentaron evidencia de la enfermedad (p=0,56). Toxcity fue similar entre los tratamientos, a excepción de la neutropenia notificada con mayor frecuencia en pacientes tratados con FOLFIRI.
Montagnani y colaboradores utilizaron los resultados de los tres estudios anteriores para proporcionar un análisis global de los estudios aleatorizados que comparaban los regímenes de tratamiento con FOLFIRI y XELIRI en el tratamiento de mCRC. Una reducción significativa en el riesgo de progresión se asoció con FOLFIRI (HR, 0,76, IC 95%, 0,62-0,95, P <0,01), resultado en parte debido a la escasa tolerancia a los regímenes XELIRI utilizados.
Los datos de un ensayo clínico aleatorizado (Souglakos et al, 2012) que comparó FOLFIRI bevacizumab con XELIRI bevacizumab no mostraron diferencias significativas en SLP o SG entre los tratamientos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI más bevacizumab (Arm-A, n=167) o XELIRI más bevacizumab (Arm-B, n-166). Para el brazo B, el régimen de XELIRI utilizó Capecel 1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días irinotecán 250 mg/m2 el día 1. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 10,0 y 8,9 meses, p=0,64, supervivencia global de 25,7 y 27,5 meses, p=0,55 y tasas de respuesta de 45,5 y 39,8%, p=0,32 para FOLFIRI-Bev y XELIRI-Bev, respectivamente. Los pacientes tratados con XELIRI bevacizumab notificaron una incidencia significativamente mayor de diarrea, neutropenia febril y reacciones cutáneas mano-pie que los pacientes tratados con FOLFIRI bevacizumab con retrasos en el tratamiento, reducciones de dosis e interrupciones del tratamiento significativamente mayores.
Los datos de un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase II (AIO KRK 0604) apoyan el uso de Capecel a una dosis inicial de 800 mg/m2 durante 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. 120 pacientes fueron aleatorizados a un régimen de XELIRI modificado con Capecel 800 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas, seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m2 (7,5 mg/kg como perfusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas), 127 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con Capecel (1000 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas, seguido de un período de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m2 (7,5 mg/kg como una perfusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg como una perfusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas). Tras una duración media del seguimiento para la población de estudio de 26,2 meses, las respuestas al tratamiento fueron las que se muestran a continuación:
Tabla 9 Resultados clave de la eficacia del estudio AIO KRK
XELOX bevacizumab (ITT: N=127) XELIRI modificado bevacizumab (ITT: N=120) Razón de peligro IC del 95% Valor P Supervivencia libre de progresión después de 6 meses IC del 95% 76% 69 - 84% 84% 77 - 90% - Mediana de supervivencia libre de progresión ITT IC 95% 10,4 meses 9,0 - 12,0 12,1 meses 10,8 - 13,2 0,93 0,82 - 1,07 P=0,30 Mediana de supervivencia global ITT IC 95% 24,4 meses 19,3 - 30,7 25,5 meses 21,0 - 31,0 0,90 0,68 - 1,19 P=0,45Terapia combinada en el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III (NO16967) apoyan el uso de Capecel en combinación con oxaliplatino para el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. En este ensayo, 627 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con irinotecán en combinación con un régimen de fluoropirimidina como tratamiento de primera línea fueron aleatorizados al tratamiento con XELOX o FOLFOX-4. Para el esquema de dosificación de XELOX y FOLFOX-4 (sin adición de placebo o bevacizumab), consulte la Tabla 7. Se demostró que XELOX no es inferior a FOLFOX-4 en términos de supervivencia libre de progresión en la población por protocolo y la población por intención de tratar (ver Tabla 10). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver Tabla 10). La mediana de seguimiento en el momento de los análisis primarios en la población con intención de tratar fue de 2.1 año, los datos de los análisis después de 6 meses adicionales de seguimiento también se incluyen en la Tabla 10
Tabla 10 Resultados clave de la eficacia para el análisis de no inferioridad del estudio NO16967
ANÁLISIS PRIMARIO XELOX (PPP*: N=251, ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252, ITT**: N= 314) Población Mediana de tiempo hasta el evento (días) HR (IC del 95%) Parámetro: Supervivencia libre de progresión PPP ITT 154 144 168 146 1,03 (0,87, 1,24) 0,97 (0,83, 1,14) Parámetro: Supervivencia general PPP ITT 388 363 401 382 1.07 (0.88, 1.31) 1.03 (0.87, 1.23) 6 MESES ADICIONALES DE SEGUIMIENTO Población Mediana de tiempo hasta el evento (días) HR (IC del 95%) Parámetro: Supervivencia libre de progresión PPP ITT 154 143 166 146 1,04 (0,87, 1,24) 0,97 (0,83, 1,14) Parámetro: Supervivencia general PPP ITT 393 363 402 382 1,05 (0,88, 1,27) 1,02 (0,86, 1,21)*PPP=población por protocolo, **ITT=población por intención de tratar.
Cáncer gástrico avanzado:
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III en pacientes con cáncer gástrico avanzado apoyan el uso de Capecel para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (ML17032). En este ensayo, 160 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con Capecel (1000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un período de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg/m2 como una infusión de 2 horas cada 3 semanas). Un total de 156 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con 5-FU (800 mg/m2 día, perfusión continua los días 1 a 5 cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m2 como una infusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas). Capecel en combinación con cisplatino no fue inferior a 5-FU en combinación con cisplatino en términos de supervivencia libre de progresión en el análisis por protocolo (hazard ratio 0,81, IC del 95%: 0,63 - 1,04). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses (Capecel cisplatino) frente a 5,0 meses (5-FU cisplatino). La razón de riesgo para la duración de la supervivencia (supervivencia global) fue similar a la razón de riesgo para la supervivencia libre de progresión (razón de riesgo 0,85, IC del 95%: 0,64 - 1,13). La mediana de la duración de la supervivencia fue de 10,5 meses (Capecel cisplatino) frente a 9,3 meses (5-FU cisplatino)
Los datos de un estudio aleatorizado multicéntrico de fase III que comparó Capecel con 5-FU y oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado apoyan el uso de Capecel para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). En este ensayo, 1002 pacientes fueron aleatorizados en un diseño factorial 2x2 en uno de los siguientes 4 brazos:
- ECF: epirrubicina (50 mg / m2 como bolo el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2 como una perfusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m2 diaria administrada por infusión continua a través de una línea central).
- ECX: epirrubicina (50 mg/m2 como bolo el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2 como una perfusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y Capecel (625 mg/m2 dos veces al día continuamente).
- EOF: epirrubicina (50 mg/m2 como un bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2 se administra como una perfusión de 2 horas el día 1 cada tres semanas) y 5-FU (200 mg/m2 diaria administrada por infusión continua a través de una línea central).
- EOX: epirrubicina (50 mg/m2 como un bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2 se administra como una perfusión de 2 horas el día 1 cada tres semanas) y Capecel (625 mg/m2 dos veces al día continuamente).
Los análisis primarios de eficacia en la población por protocolo demostraron no inferioridad en la supervivencia global para los regímenes basados en Capecel vs 5-FU (cociente de riesgo 0,86, IC del 95%: 0,8 - 0,99) y para los regímenes basados en oxaliplatino vs cisplatino (cociente de riesgo 0,92, IC del 95%: 0,80 - 1,1). La mediana de supervivencia global fue de 10,9 meses en los regímenes basados en Capecel y de 9,6 meses en los regímenes basados en 5-FU. La mediana de supervivencia global fue de 10,0 meses en los regímenes basados en cisplatino y de 10,4 meses en los regímenes basados en oxaliplatino.
Capecel también se ha utilizado en combinación con oxaliplatino para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado. Los estudios con monoterapia Capecel indican que Capecel tiene actividad en el cáncer gástrico avanzado.
Cáncer de colon, colorrectal y gástrico avanzado: metanálisis
Un metaanálisis de seis ensayos clínicos (estudios SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) apoya Capecel reemplazar 5-FU en el tratamiento mono y combinado en el cáncer gastrointestinal. El análisis agrupado incluye 3097 pacientes tratados con regímenes que contienen Capecel y 3074 pacientes tratados con regímenes que contienen 5-FU. La mediana del tiempo de supervivencia global fue de 703 días (IC 95%: 671, 745) en pacientes tratados con regímenes que contienen Capecel y de 683 días (IC 95%: 646, 715) en pacientes tratados con regímenes que contienen 5-FU. La razón de riesgo para la supervivencia global fue 0.(IC del 95%: 0.89, 1.Nivel de Cifrado WEP.0489) indicando que los regímenes que contienen Capecel no son inferiores a los regímenes que contienen 5-FU
El cáncer de mama:
Terapia de combinación con Capecel y docetaxel en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III apoyan el uso de Capecel en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica, incluida una antraciclina. En este ensayo, 255 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con Capecel (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un período de descanso de 1 semana y docetaxel 75 mg/m2 como una infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). 256 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con docetaxel solo (100 mg/m2 como una infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia fue superior en el brazo combinado de Capecel docetaxel (p=0,0126). La supervivencia media fue de 442 días (Capecel docetaxel) vs 352 días (docetaxel solo). Las tasas globales de respuesta objetiva en la población totalmente aleatorizada (evaluación del investigador) fueron 41,6% (Capecel docetaxel) vs. 29,7% (docetaxel solo), p = 0,0058. El tiempo hasta la enfermedad progresiva fue superior en el brazo combinado de Capecel docetaxel (p<0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 186 días (Capecel docetaxel) vs. 128 días (docetaxel solo).
Monoterapia con Capecel después del fracaso de taxanos, quimioterapia que contiene antraciclina y para quienes no está indicado el tratamiento con antraciclina
Los datos de dos ensayos clínicos multicéntricos de fase II apoyan el uso de Capecel en monoterapia para el tratamiento de pacientes tras el fracaso de taxanos y un régimen de quimioterapia que contiene antraciclina o para quienes no está indicado un tratamiento adicional con antraciclina. En estos ensayos, un total de 236 pacientes fueron tratados con Capecel (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana). Las tasas globales de respuesta objetiva (evaluación del investigador) fueron del 20% (primer ensayo) y del 25% (segundo ensayo). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 93 y 98 días. La mediana de supervivencia fue de 384 y 373 días.
Todas las indicaciones
Un metaanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con Capecel en monoterapia o Capecel en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) mostró que los pacientes tratados con Capecel que desarrollaron síndrome mano-pie (SFS)TeníanSistema abierto es una supervivencia global más larga en comparación con los pacientes queSistema abierto.
Población pediátrica
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de pirimidina, código ATC: L01BC06
La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxico, que funciona como un precursor administrado por vía oral del resto citotóxico 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa a través de varios pasos enzimáticos. La enzima implicada en la conversión final a 5-FU, la shyina fosforilasa (ThyPase), se encuentra en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, aunque generalmente a niveles más bajos. En modelos de xenoinjerto de cáncer humano, capecitabina demostró un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, que puede estar relacionado con la regulación al alza de la shyina fosforilasa por docetaxel.
Existe evidencia de que el metabolismo de 5-FU en la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico al ácido shyílico, lo que interfiere con la síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación de 5-FU también conduce a la inhibición del ARN y la síntesis de proteínas. Dado que el ADN y el ARN son esenciales para la división y el crecimiento celular, el efecto de 5-FU puede ser crear una deficiencia de shyina que provoca un crecimiento desequilibrado y la muerte de una célula. Los efectos de la privación de ADN y ARN son más marcados en aquellas células que proliferan más rápidamente y que metabolizan el 5-FU a un ritmo más rápido
Cáncer de colon y colorrectal
Monoterapia con capecitabina en cáncer de colon adyuvante
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III en pacientes con cáncer de colon en estadio III (Dukes' C) apoyan el uso de capecitabina para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon (estudio XACT, M66001). En este ensayo, 1987 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un período de descanso de 1 semana y administrado como ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) o 5-FU y leucovorina (régimen de Mayo Clinic: 20 mg/m2 leucovorina intravenosa seguida de 425 mg/m2 bolo intravenoso 5-FU, en los días 1 a 5, cada 28 días durante 24 semanas). Capecitabina fue al menos equivalente a 5-FU/LV intravenoso en la supervivencia libre de enfermedad en la población por protocolo (razón de riesgo 0.Nivel de Cifrado WEP.80-1.06). En la población totalmente aleatorizada, las pruebas de diferencia de capecitabina frente a 5-FU/LV en la supervivencia libre de enfermedad y general mostraron razones de riesgo de 0.Sistema abierto.77 - 1.Nivel de Cifrado WEP.068) y 0.Método de codificación de datos:.74 - 1.Nivel de Cifrado WEP.060), respectivamente. La mediana de seguimiento en el momento del análisis fue de 6.9 años. En un análisis de Cox multivariado planificado previamente, se demostró la superioridad de capecitabina en comparación con bolo 5-FU/LV. Los siguientes factores fueron pre-especificados en el plan de análisis estadístico para su inclusión en el modelo: edad, tiempo desde la cirugía hasta la aleatorización, sexo, niveles de CEA al inicio, ganglios linfáticos al inicio y país. En la población totalmente aleatorizada, capecitabina fue superior a 5-FU/LV para la supervivencia libre de enfermedad (razón de riesgo 0.Nivel de Cifrado WEP.739 - 0.976, p = 0.0212), así como para la supervivencia global (razón de riesgo 0.Nivel de Cifrado WEP.705 - 0.971, p = 0.0203)
Terapia de combinación en el cáncer de colon adyuvante
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase 3 en pacientes con cáncer de colon en estadio III (Dukes' C) apoyan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino (XELOX) para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon (estudio NO16968). En este ensayo, 944 pacientes fueron aleatorizados a ciclos de 3 semanas durante 24 semanas con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana) en combinación con oxaliplatino (130 mg/m2 durante 2 horas el día 1 cada 3 semanas), 942 pacientes fueron aleatorizados a bolo 5-FU y leucovorina. En el análisis primario de FSD en la población ITT, se demostró que XELOX era significativamente superior a 5-FU/LV (HR=0.Código del artículo.69, 0.93], p=0.0045). La tasa de FSD a 3 años fue del 71% para XELOX frente al 67% para 5-FU/LV. El análisis para el punto final secundario de SLR respalda estos resultados con una HR de 0.(IC del 95% = [0.67, 0.92], p=0.0024) para XELOX vs. Descripción del producto. XELOX mostró una tendencia hacia un sistema operativo superior con una HR de 0.(IC del 95% = [0.72, 1.05], p=0.1486), lo que se traduce en una reducción del 13% en el riesgo de muerte. La tasa de SG a 5 años fue del 78% para XELOX frente al 74% para 5-FU/LV. Los datos de eficacia se basan en una mediana de tiempo de observación de 59 meses para SG y 57 meses para SGD. La tasa de abstinencia debida a acontecimientos adversos fue mayor en el grupo de tratamiento combinado con XELOX (21 %) en comparación con el grupo de monoterapia con 5-FU/LV (9 %) en la población ITT
Monoterapia con capecitabina en el cáncer colorrectal metastásico
Los datos de dos ensayos clínicos de fase III controlados, multicéntricos, aleatorizados y de diseño idéntico (SO14695, SO14796) apoyan el uso de capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos ensayos, 603 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana y administrado como ciclos de 3 semanas). 604 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con 5-FU y leucovorina (régimen Mayo: 20 mg/m2 leucovorina intravenosa seguida de 425 mg/m2 bolo intravenoso 5-FU, en los días 1 a 5, cada 28 días). Las tasas globales de respuesta objetiva en la población totalmente aleatorizada (evaluación del investigador) fueron del 25,7% (capecitabina) frente al 16,7% (régimen mayo), p <0,0002. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 140 días (capecitabina) frente a 144 días (régimen mayo). La supervivencia media fue de 392 días (capecitabina) frente a 391 días (régimen mayo). Actualmente, no se dispone de datos comparativos sobre la monoterapia con capecitabina en cáncer colorrectal en comparación con los regímenes de combinación de primera línea.
Terapia combinada en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III (NO16966) apoyan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino o en combinación con oxaliplatino y bevacizumab para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El estudio contenía dos partes: una primera parte de dos brazos en la que 634 pacientes fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento diferentes, incluidos XELOX o FOLFOX-4, y una posterior parte factorial 2x2 en la que 1401 pacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamiento diferentes, incluidos XELOX más placebo, FOLFOX-4 másPor ejemplo. Vea la Tabla 7 para los regímenes de tratamiento
Tabla 7 Regímenes de tratamiento en el estudio NO16966 (mCRC)
Tratamiento Dosis inicial Horario FOLFOX-4 o FOLFOX-4 Bevacizumab Oxaliplatino 85 mg/m2 intravenoso 2 hr Oxaliplatino el día 1, cada 2 semanas Leucovorina los días 1 y 2, cada 2 semanas Bolo/infusión intravenosa de 5-fluorouracilo, cada uno los días 1 y 2, cada 2 semanas Leucovorin 200 mg/m2 intravenoso 2 hr 5-Fluorouracilo 400 mg/m2 bolo intravenoso, seguido de 600 mg/m2 intravenoso 22 hr Placebo o Bevacizumab 5 mg/kg intravenoso 30-90 minutos Día 1, antes de FOLFOX-4, cada 2 semanas XELOX or XELOX Bevacizumab Oxaliplatino 130 mg/m2 intravenoso 2 hr Oxaliplatino el día 1, cada 3 semanas capecitabina oral dos veces al día durante 2 semanas (seguido de 1 semana de tratamiento sin tratamiento) capacitabina 1.000 mg/m2 oral dos veces al día Placebo o Bevacizumab 7,5 mg/kg intravenoso 30-90 minutos Día 1, antes de XELOX, cada 3 semanas 5-Fluorouracilo: inyección intravenosa en bolo inmediatamente después de leucovorinaLa no inferioridad de los brazos que contienen XELOX en comparación con los brazos que contienen FOLFOX-4 en la comparación general se demostró en términos de supervivencia libre de progresión en la población de pacientes elegibles y la población con intención de tratar (ver Tabla 8). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver Tabla 8). Una comparación de XELOX más bevacizumab versus FOLFOX-4 más bevacizumab fue un análisis exploratorio preespecificado. En esta comparación de subgrupos de tratamiento, XELOX más bevacizumab fue similar en comparación con FOLFOX-4 más bevacizumab en términos de supervivencia libre de progresión (hazard ratio 1.01, 97.Nivel de Cifrado WEP.84 - 1.22). La mediana de seguimiento en el momento de los análisis primarios en la población con intención de tratar fue de 1.5 años, los datos de los análisis después de un año adicional de seguimiento también se incluyen en la Tabla 8. Sin embargo, el análisis de SLP durante el tratamiento no confirmó los resultados del análisis general de SLP y SG: la razón de riesgo de XELOX versus FOLFOX-4 fue de 1.24 con 97.5% IC 1.07 - 1.44. Aunque los análisis de sensibilidad muestran que las diferencias en los horarios del régimen y el momento de las evaluaciones tumorales afectan el análisis de SLP en el tratamiento, no se ha encontrado una explicación completa de este resultado
Tabla 8 Resultados clave de la eficacia para el análisis de no inferioridad del estudio NO16966
ANÁLISIS PRIMARIO Puedes utilizarlos si quieres ver rápidamente el contenido que se encuentra en la siguientes páginas del manual) Población Mediana de tiempo hasta el evento (días) HR (IC 97.5%) Parámetro: Supervivencia libre de progresión EPP ITT 241 244 259 259 1,05 (0,94, 1,18) 1,04 (0,93, 1,16) Parámetro: Supervivencia general EPP ITT 577 581 549 553 0,97 (0,84, 1,14) 0,96 (0,83, 1,12) ADICIONAL 1 AÑO DE SEGUIMIENTO Población Mediana de tiempo hasta el evento (días) HR (IC 97.5%) Parámetro: Supervivencia libre de progresión EPP ITT 242 244 259 259 1,02 (0,92, 1,14) 1,01 (0,91, 1,12) Parámetro: Supervivencia general EPP ITT 600 602 594 596 1,00 (0,88, 1,13) 0,99 (0,88, 1,12)*EPP=población de pacientes elegibles, **ITT=población por intención de tratar.
En un estudio aleatorizado y controlado de fase III (CAIRO), el efecto del uso de capecitabina a una dosis inicial de 1000 mg/m2 durante 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecan para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico se estudió. 820 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento secuencial (n=410) o tratamiento combinado (n=410). El tratamiento secuencial consistió en capecitabina de primera línea (1250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días), irinotecán de segunda línea (350 mg/m2 el día 1) y combinación de tercera línea de capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m2 el día 1). El tratamiento combinado consistió en capecitabina de primera línea (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) combinado con irinotecan (250 mg /m2 el día 1) (XELIRI) y capecitabina de segunda línea (1000 mg/m2 Dos veces al día durante 14 días) más oxaliplatino (130 mg/m2 el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento en primera línea, la mediana de supervivencia libre de progresión en la población con intención de tratar fue de 5,8 meses (IC 95% 5,1 - 6,2 meses) para capecitabina en monoterapia y de 7,8 meses (IC 95% 7,0 - 8,3 meses, p=0,0002) para XELIRI. Sin embargo, esto se asoció con una mayor incidencia de toxicidad gastrointestinal y neutropenia durante el tratamiento de primera línea con XELIRI (26% y 11% para XELIRI y capecitabina de primera línea, respectivamente).
El XELIRI se ha comparado con 5-FU irinotecán (FOLFIRI) en tres estudios aleatorizados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los regímenes de XELIRI incluyeron capecitabina 1000 mg/m2 dos veces al día en los días 1 a 14 de un ciclo de tres semanas combinado con irinotecán 250 mg/m2 el día 1. En el estudio más grande (BICC-C), los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI de etiqueta abierta (n=144), bolo 5-FU (mIFL) (n=145) o XELIRI (n=141) y fueron aleatorizados adicionalmente para recibir tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de PFS fue 7.6 meses para FOLFIRI, 5.9 meses para mIFL (p=0.004) para la comparación con FOLFIRI), y 5.8 meses para XELIRI (p=0.015). La mediana del sistema operativo fue 23.1 meses para FOLFIRI, 17.6 meses para mIFL (p=0.09), y 18.9 meses para XELIRI (p=0.27). Los pacientes tratados con XELIRI experimentaron una toxicidad gastrointestinal excesiva en comparación con FOLFIRI (diarrea 48% y 14% para XELIRI y FOLFIRI respectivamente)
En el estudio EORTC los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI de etiqueta abierta (n=41) o XELIRI (n=44) con aleatorización adicional al tratamiento doble ciego con celecoxib o placebo. La mediana de SLP y los tiempos de supervivencia global (SG) fueron más cortos para XELIRI frente a FOLFIRI (SGP 5,9 frente a 9,6 meses y SG 14,8 frente a 19,9 meses), además de lo cual se notificaron tasas excesivas de diarrea en pacientes que recibieron el régimen de XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
En el estudio publicado por Skof et al, los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI o XELIRI.
La tasa de respuesta global fue del 49% en el grupo XELIRI y del 48% en el grupo FOLFIRI (p=0,76). Al final del tratamiento, el 37% de los pacientes en el grupo XELIRI y el 26% de los pacientes en el grupo FOLFIRI no presentaron evidencia de la enfermedad (p=0,56). Toxcity fue similar entre los tratamientos, a excepción de la neutropenia notificada con mayor frecuencia en pacientes tratados con FOLFIRI.
Montagnani y colaboradores utilizaron los resultados de los tres estudios anteriores para proporcionar un análisis global de los estudios aleatorizados que comparaban los regímenes de tratamiento con FOLFIRI y XELIRI en el tratamiento de mCRC. Una reducción significativa en el riesgo de progresión se asoció con FOLFIRI (HR, 0,76, IC 95%, 0,62-0,95, P <0,01), resultado en parte debido a la escasa tolerancia a los regímenes XELIRI utilizados.
Los datos de un ensayo clínico aleatorizado (Souglakos et al, 2012) que comparó FOLFIRI bevacizumab con XELIRI bevacizumab no mostraron diferencias significativas en SLP o SG entre los tratamientos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI más bevacizumab (Arm-A, n=167) o XELIRI más bevacizumab (Arm-B, n-166). Para el brazo B, el régimen XELIRI utilizó capecitabina 1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días irinotecán 250 mg/m2 el día 1. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 10,0 y 8,9 meses, p=0,64, supervivencia global de 25,7 y 27,5 meses, p=0,55 y tasas de respuesta de 45,5 y 39,8%, p=0,32 para FOLFIRI-Bev y XELIRI-Bev, respectivamente. Los pacientes tratados con XELIRI bevacizumab notificaron una incidencia significativamente mayor de diarrea, neutropenia febril y reacciones cutáneas mano-pie que los pacientes tratados con FOLFIRI bevacizumab con retrasos en el tratamiento, reducciones de dosis e interrupciones del tratamiento significativamente mayores.
Los datos de un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase II (AIO KRK 0604) apoyan el uso de capecitabina a una dosis inicial de 800 mg/m2 durante 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. 120 pacientes fueron aleatorizados a un régimen XELIRI modificado con capecitabina 800 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas, seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m2 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg como perfusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas), 127 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante dos semanas, seguido de un período de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m2 (7,5 mg/kg como una perfusión de 2 horas el día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg como una perfusión de 30 a 90 minutos el día 1 cada 3 semanas). Tras una duración media del seguimiento para la población de estudio de 26,2 meses, las respuestas al tratamiento fueron las que se muestran a continuación:
Tabla 9 Resultados clave de la eficacia del estudio AIO KRK
XELOX bevacizumab (ITT: N=127) XELIRI modificado bevacizumab (ITT: N=120) Razón de peligro IC del 95% Valor P Supervivencia libre de progresión después de 6 meses IC del 95% 76% 69 - 84% 84% 77 - 90% - Mediana de supervivencia libre de progresión ITT IC 95% 10,4 meses 9,0 - 12,0 12,1 meses 10,8 - 13,2 0,93 0,82 - 1,07 P=0,30 Mediana de supervivencia global ITT IC 95% 24,4 meses 19,3 - 30,7 25,5 meses 21,0 - 31,0 0,90 0,68 - 1,19 P=0,45Terapia combinada en el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III (NO16967) apoyan el uso de capecitabina en combinación con oxaliplatino para el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. En este ensayo, 627 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con irinotecán en combinación con un régimen de fluoropirimidina como tratamiento de primera línea fueron aleatorizados al tratamiento con XELOX o FOLFOX-4. Para el esquema de dosificación de XELOX y FOLFOX-4 (sin adición de placebo o bevacizumab), consulte la Tabla 7. Se demostró que XELOX no es inferior a FOLFOX-4 en términos de supervivencia libre de progresión en la población por protocolo y la población por intención de tratar (ver Tabla 10). Los resultados indican que XELOX es equivalente a FOLFOX-4 en términos de supervivencia global (ver Tabla 10). La mediana de seguimiento en el momento de los análisis primarios en la población con intención de tratar fue de 2.1 año, los datos de los análisis después de 6 meses adicionales de seguimiento también se incluyen en la Tabla 10
Tabla 10 Resultados clave de la eficacia para el análisis de no inferioridad del estudio NO16967
ANÁLISIS PRIMARIO XELOX (PPP*: N=251, ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252, ITT**: N= 314) Población Mediana de tiempo hasta el evento (días) HR (IC del 95%) Parámetro: Supervivencia libre de progresión PPP ITT 154 144 168 146 1,03 (0,87, 1,24) 0,97 (0,83, 1,14) Parámetro: Supervivencia general PPP ITT 388 363 401 382 1.07 (0.88, 1.31) 1.03 (0.87, 1.23) 6 MESES ADICIONALES DE SEGUIMIENTO Población Mediana de tiempo hasta el evento (días) HR (IC del 95%) Parámetro: Supervivencia libre de progresión PPP ITT 154 143 166 146 1,04 (0,87, 1,24) 0,97 (0,83, 1,14) Parámetro: Supervivencia general PPP ITT 393 363 402 382 1,05 (0,88, 1,27) 1,02 (0,86, 1,21)*PPP=población por protocolo, **ITT=población por intención de tratar.
Cáncer gástrico avanzado:
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III en pacientes con cáncer gástrico avanzado apoyan el uso de capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (ML17032). En este ensayo, 160 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un período de descanso de 7 días) y cisplatino (80 mg/m2 como una infusión de 2 horas cada 3 semanas). Un total de 156 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con 5-FU (800 mg/m2 día, perfusión continua los días 1 a 5 cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m2 como una infusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas). Capecitabina en combinación con cisplatino no fue inferior a 5-FU en combinación con cisplatino en términos de supervivencia libre de progresión en el análisis por protocolo (hazard ratio 0,81, IC del 95%: 0,63 - 1,04). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses (capecitabina cisplatino) frente a 5,0 meses (5-FU cisplatino). La razón de riesgo para la duración de la supervivencia (supervivencia global) fue similar a la razón de riesgo para la supervivencia libre de progresión (razón de riesgo 0,85, IC del 95%: 0,64 - 1,13). La mediana de la duración de la supervivencia fue de 10,5 meses (capecitabina cisplatino) versus 9,3 meses (5-FU cisplatino)
Los datos de un estudio aleatorizado multicéntrico de fase III que comparó capecitabina con 5-FU y oxaliplatino con cisplatino en pacientes con cáncer gástrico avanzado apoyan el uso de capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado (REAL-2). En este ensayo, 1002 pacientes fueron aleatorizados en un diseño factorial 2x2 en uno de los siguientes 4 brazos:
- ECF: epirrubicina (50 mg / m2 como bolo el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2 como una perfusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y 5-FU (200 mg/m2 diaria administrada por infusión continua a través de una línea central).
- ECX: epirrubicina (50 mg/m2 como bolo el día 1 cada 3 semanas), cisplatino (60 mg/m2 como una infusión de dos horas el día 1 cada 3 semanas) y capecitabina (625 mg/m2 dos veces al día continuamente).
- EOF: epirrubicina (50 mg/m2 como un bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2 se administra como una perfusión de 2 horas el día 1 cada tres semanas) y 5-FU (200 mg/m2 diaria administrada por infusión continua a través de una línea central).
- EOX: epirrubicina (50 mg/m2 como un bolo el día 1 cada 3 semanas), oxaliplatino (130 mg/m2 se administra como una infusión de 2 horas el día 1 cada tres semanas) y capecitabina (625 mg/m2 dos veces al día continuamente).
Los análisis primarios de eficacia en la población por protocolo demostraron no inferioridad en la supervivencia global para los regímenes basados en capecitabina vs 5-FU (cociente de riesgo 0,86, IC del 95%: 0,8 - 0,99) y para los regímenes basados en oxaliplatino vs cisplatino (cociente de riesgo 0,92, IC del 95%: 0,80 - 1,1). La mediana de supervivencia global fue de 10,9 meses en los regímenes basados en capecitabina y de 9,6 meses en los regímenes basados en 5-FU. La mediana de supervivencia global fue de 10,0 meses en los regímenes basados en cisplatino y de 10,4 meses en los regímenes basados en oxaliplatino.
Capecitabine también se ha utilizado conjuntamente con oxaliplatin para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado. Los estudios con capecitabina en monoterapia indican que la capecitabina tiene actividad en el cáncer gástrico avanzado.
Cáncer de colon, colorrectal y gástrico avanzado: metanálisis
Un metaanálisis de seis ensayos clínicos (estudios SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) apoya la capecitabina que sustituye a 5-FU en el tratamiento mono y combinado en el cáncer gastrointestinal. El análisis agrupado incluye 3097 pacientes tratados con regímenes que contienen capecitabina y 3074 pacientes tratados con regímenes que contienen 5-FU. La mediana del tiempo de supervivencia global fue de 703 días (IC 95%: 671, 745) en pacientes tratados con regímenes que contienen capecitabina y de 683 días (IC 95%: 646, 715) en pacientes tratados con regímenes que contienen 5-FU. La razón de riesgo para la supervivencia global fue 0.(IC del 95%: 0.89, 1.Nivel de Cifrado WEP.0489) indicando que los regímenes que contienen capecitabina no son inferiores a los regímenes que contienen 5-FU
El cáncer de mama:
Terapia de combinación con capecitabina y docetaxel en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico
Los datos de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III apoyan el uso de capecitabina en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica, incluida una antraciclina. En este ensayo, 255 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de un período de descanso de 1 semana y docetaxel 75 mg/m2 como una infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). 256 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con docetaxel solo (100 mg/m2 como una infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia fue superior en el brazo combinado de capecitabina y docetaxel (p=0,0126). La supervivencia media fue de 442 días (capecitabina docetaxel) vs. 352 días (docetaxel solo). Las tasas globales de respuesta objetiva en la población totalmente aleatorizada (evaluación del investigador) fueron 41,6% (capecitabina docetaxel) vs. 29,7% (docetaxel solo), p = 0,0058. El tiempo hasta la enfermedad progresiva fue superior en el brazo combinado de capecitabina y docetaxel (p<0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión fue 186 días (capecitabina docetaxel) vs. 128 días (docetaxel solo)
Monoterapia con capecitabina después del fracaso de taxanos, quimioterapia que contiene antraciclina y para quienes no está indicado el tratamiento con antraciclina
Los datos de dos ensayos clínicos multicéntricos de fase II apoyan el uso de capecitabina en monoterapia para el tratamiento de pacientes tras el fracaso de taxanos y un régimen de quimioterapia que contiene antraciclina o para quienes no está indicado un tratamiento adicional con antraciclina. En estos ensayos, un total de 236 pacientes fueron tratados con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana). Las tasas globales de respuesta objetiva (evaluación del investigador) fueron del 20% (primer ensayo) y del 25% (segundo ensayo). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 93 y 98 días. La mediana de supervivencia fue de 384 y 373 días.
Todas las indicaciones
Un metaanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y de mama) mostró que los pacientes tratados con capecitabina que desarrollaron síndromemano-pie(SFS) tenían una supervivencia global más larga en comparación con los pacientes quePor ejemplo:
Población pediátrica
).
La farmacocinética de Capecel se ha evaluado en un intervalo de dosis de 502-3514 mg/m2/dia. Los parámetros de Capecel, 5'-deoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) y 5'-deoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) medidos en los días 1 y 14 fueron similares. El AUC de 5-FU fue 30%-35% más alto en el día 14. La reducción de la dosis de Capecel disminuye la exposición sistémica a 5-FU más que la dosis proporcionalmente, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.
Absorción
Después de la administración oral, Capecel se absorbe rápida y extensivamente, seguido de una conversión extensa a los metabolitos, 5'-DFCR y 5'-DFUR. La administración con alimentos disminuye la tasa de absorción de Capecel, pero solo da como resultado un efecto menor en el AUC de 5'-DFUR y en el AUC del metabolito subsiguiente 5-FU. A la dosis de 1250 mg/m2 el día 14 con la administración después de la ingesta de alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáximo es µg/ml) para Capecel, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 y 5.46 respectivamente. El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáximo en horas) se 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 y 3.34. El AUCNivel de Cifrado WEP los valores en μg-h/ml fueron 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 y 36.3.
Distribución
In vitro estudios de plasma en humanos han determinado que Capecel, 5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU son 54%, 10%, 62% y 10% de proteínas unidas, principalmente a la albúmina.
Biotransformación
Capecel se metaboliza primero por la carboxilesterasa hepática a 5'-DFCR, que luego se convierte en 5'-DFUR por la citidina deaminasa, ubicada principalmente en el hígado y los tejidos tumorales. La activación catalítica adicional de 5'-DFUR ocurre entonces por la timidina fosforilasa (ThyPase). Las enzimas implicadas en la activación catalítica se encuentran en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, aunque generalmente a niveles más bajos. La biotransformación enzimática secuencial de Capecel a 5-FU conduce a concentraciones más altas dentro de los tejidos tumorales. En el caso de los tumores colorrectales, la generación de 5-FU parece estar en gran parte localizada en células estromales tumorales. Tras la administración oral de Capecel a pacientes con cáncer colorrectal, la proporción de concentración de 5-FU en tumores colorrectales con respecto a los tejidos adyacentes fue de 3.2 (rango de 0.De 9 a 8.0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y el plasma fue de 21.4 (rango de 3.De 9 a 59.9, n=8) mientras que la proporción en tejidos sanos a plasma fue 8.9 (rango de 3.De 0 a 25.8, n=8). Se midió la actividad de la shyina fosforilasa y se encontró que era 4 veces mayor en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. Según estudios inmunohistoquímicos, la timidina fosforilasa parece estar en gran parte localizada en células estromales tumorales
5-FU se cataboliza aún más por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) al dihidro-5-fluorouracilo mucho menos tóxico (FUH2). La dihidropirimidinasa escinde el anillo de pirimidina para producir ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, β-ureido-propionasa escinde FUPA a α-fluoro-β-alanina (FBAL) que se elimina en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es el paso limitante de la velocidad. La deficiencia de DPD puede conducir a un aumento de la toxicidad de Capecel.
Erradicación
La vida media de eliminación (t1/2 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 y 3,23 respectivamente. Capecel y sus metabolitos se excretan predominemente en la orina, el 95,5% de la dosis administrada de Capecel se recupera en la orina. La excreción fecal es mínima (2.6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, que representa el 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta en la orina sin cambios
Terapia de combinación
Los estudios de fase I que evaluaron el efecto de Capecel en la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa no mostraron ningún efecto de Capecel en la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel (Cmáximo y AUC) y ningún efecto de docetaxel o paclitaxel sobre la farmacocinética de 5'-DFUR.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Se llevó a cabo un análisis farmacocinético poblacional después del tratamiento con Capecel en 505 pacientes con cáncer colorrectal administrado a 1250 mg/m2 dos veces al día. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas al inicio, el estado de rendimiento de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, ASAT y ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de 5'-DFUR, 5-FU y FBAL.
Pacientes con insuficiencia hepática por metástasis hepáticas: De acuerdo con un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer con insuficiencia hepática leve a moderada debido a metástasis hepáticas, la biodisponibilidad de Capecel y la exposición a 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin insuficiencia hepática. No hay datos farmacocinéticos sobre pacientes con insuficiencia hepática grave.
Pacientes con insuficiencia renal: Según un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer con insuficiencia renal leve a grave, no hay evidencia de un efecto del aclaramiento de creatinina sobre la farmacocinética del fármaco intacto y 5-FU. Se encontró que el aclaramiento de creatinina influyó en la exposición sistémica a 5'-DFUR (aumento del 35% en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye en un 50%) y a FBAL (aumento del 114% en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye en un 50%). FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.
Anciano: Según el análisis farmacocinético de la población, que incluyó pacientes con un amplio rango de edades (27 a 86 años) e incluyó 234 (46%) pacientes mayores o iguales a 65, la edad no tiene influencia sobre la farmacocinética de 5'-DFUR y 5-FU. El AUC de FBAL aumentó con la edad (el aumento del 20% en la edad da lugar a un aumento del 15% en el AUC de FBAL). Este aumento es probablemente debido a un cambio en la función renal.
Factores étnicos: Tras la administración oral de 825 mg/m2 Capecel dos veces al día durante 14 días, los pacientes japoneses (n = 18) tenían aproximadamente un 36% de C más bajomáximo y AUC 24% menor para Capecel que los pacientes caucásicos (n=22). Los pacientes japoneses también tenían aproximadamente 25% menor Cmáximo y un 34% más bajo AUC para FBAL que los pacientes caucásicos. Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias. No se observaron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU).
La farmacocinética de capecitabina se ha evaluado en un rango de dosis de 502-3514 mg/m2/dia. Los parámetros de capecitabina, 5'-deoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) y 5'-deoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) medidos en los días 1 y 14 fueron similares. El AUC de 5-FU fue 30%-35% más alto en el día 14. La reducción de la dosis de Capecitabina disminuye la exposición sistémica a 5-FU más que la dosis proporcionalmente, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.
Absorción
Después de la administración oral, la capecitabina se absorbe rápida y extensivamente, seguida de una extensa conversión a los metabolitos, 5'-DFCR y 5'-DFUR. La administración con alimentos disminuye la tasa de absorción de capecitabina, pero solo da como resultado un efecto menor en el AUC de 5'-DFUR y en el AUC del metabolito subsiguiente 5-FU. A la dosis de 1250 mg/m2 el día 14 con la administración después de la ingesta de alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáximo En el caso de capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 y 5.46 respectivamente. El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáximo en horas) se 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 y 3.34. El AUCNivel de Cifrado WEP los valores en μg-h/ml fueron 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 y 36.3.
Distribución
In vitro Estudios de plasma en humanos han determinado que capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU son 54%, 10%, 62% y 10% de proteína unida, principalmente a la albúmina.
Biotransformación
La capecitabina se metaboliza primero por la carboxilesterasa hepática a 5'-DFCR, que luego se convierte en 5'-DFUR por la citidina deaminasa, ubicada principalmente en el hígado y los tejidos tumorales. La activación catalítica adicional de 5'-DFUR ocurre entonces por la timidina fosforilasa (ThyPase). Las enzimas implicadas en la activación catalítica se encuentran en los tejidos tumorales, pero también en los tejidos normales, aunque generalmente a niveles más bajos. La biotransformación enzimática secuencial de capecitabina a 5-FU conduce a mayores concentraciones dentro de los tejidos tumorales. En el caso de los tumores colorrectales, la generación de 5-FU parece estar en gran parte localizada en células estromales tumorales. Tras la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la proporción de concentración de 5-FU en tumores colorrectales con respecto a los tejidos adyacentes fue de 3.2 (rango de 0.De 9 a 8.0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y el plasma fue de 21.4 (rango de 3.De 9 a 59.9, n=8) mientras que la proporción en tejidos sanos a plasma fue 8.9 (rango de 3.De 0 a 25.8, n=8). Se midió la actividad de la shyina fosforilasa y se encontró que era 4 veces mayor en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. Según estudios inmunohistoquímicos, la timidina fosforilasa parece estar en gran parte localizada en células estromales tumorales
5-FU se cataboliza aún más por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) al dihidro-5-fluorouracilo mucho menos tóxico (FUH2). La dihidropirimidinasa escinde el anillo de pirimidina para producir ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, β-ureido-propionasa escinde FUPA a α-fluoro-β-alanina (FBAL) que se elimina en la orina. La actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es el paso limitante de la velocidad. La deficiencia de DPD puede conducir a un aumento de la toxicidad de la capecitabina.
Erradicación
La vida media de eliminación (t1/2 En horas) de capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 y 3,23 respectivamente. La capecitabina y sus metabolitos se excretan predominemente en la orina, el 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recupera en la orina. La excreción fecal es mínima (2.6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, que representa el 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta en la orina sin cambios
Terapia de combinación
Los estudios de fase I que evaluaron el efecto de capecitabina en la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel y viceversa no mostraron ningún efecto de capecitabina en la farmacocinética de docetaxel o paclitaxel (Cmáximo y AUC) y ningún efecto de docetaxel o paclitaxel sobre la farmacocinética de 5'-DFUR.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Se llevó a cabo un análisis farmacocinético poblacional después del tratamiento con capecitabina en 505 pacientes con cáncer colorrectal administrado a 1250 mg/m2 dos veces al día. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas al inicio, el estado de rendimiento de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, ASAT y ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de 5'-DFUR, 5-FU y FBAL.
Pacientes con insuficiencia hepática por metástasis hepáticas: De acuerdo con un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer con insuficiencia hepática leve a moderada debido a metástasis hepáticas, la biodisponibilidad de capecitabina y la exposición a 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin insuficiencia hepática. No hay datos farmacocinéticos sobre pacientes con insuficiencia hepática grave.
Pacientes con insuficiencia renal: Según un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer con insuficiencia renal leve a grave, no hay evidencia de un efecto del aclaramiento de creatinina sobre la farmacocinética del fármaco intacto y 5-FU. Se encontró que el aclaramiento de creatinina influyó en la exposición sistémica a 5'-DFUR (aumento del 35% en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye en un 50%) y a FBAL (aumento del 114% en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye en un 50%). FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.
Anciano: Según el análisis farmacocinético de la población, que incluyó pacientes con un amplio rango de edades (27 a 86 años) e incluyó 234 (46%) pacientes mayores o iguales a 65, la edad no tiene influencia sobre la farmacocinética de 5'-DFUR y 5-FU. El AUC de FBAL aumentó con la edad (el aumento del 20% en la edad da lugar a un aumento del 15% en el AUC de FBAL). Este aumento es probablemente debido a un cambio en la función renal.
Factores étnicos: Tras la administración oral de 825 mg/m2 durante 14 días, los pacientes japoneses (n = 18) tenían aproximadamente un 36% de C más bajomáximo y un 24% menor AUC para capecitabina que los pacientes caucásicos (n=22). Los pacientes japoneses también tenían aproximadamente 25% menor Cmáximo y un 34% más bajo AUC para FBAL que los pacientes caucásicos. Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias. No se observaron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU).
Absorción
Tras la administración oral de 1255 mg/m2 BID a pacientes con cáncer, capecitabina alcanzó los niveles sanguíneos máximos en aproximadamente 1,5 horas (Tmax) y los niveles máximos de 5-FU se produjeron ligeramente más tarde, a las 2 horas. Los alimentos redujeron tanto la velocidad como el grado de absorción de capecitabina con C y AUC medios disminuyeron en un 60% y 35%, respectivamente. La Cmax y el AUC0-8 de 5-FU también se redujeron en los alimentos en un 43% y un 21%, respectivamente. Los alimentos retrasaron el Tmax de ambos padres y 5-FU en 1,5 horas.
La farmacocinética de Capecel y sus metabolitos se ha evaluado en aproximadamente 200 pacientes con cáncer en un rango de dosificación de 500 a 3500 mg/m2 /dia. En este rango, la farmacocinética de Capecel y su metabolito, 5'-DFCR, fueron proporcionales a la dosis y no cambiaron con el tiempo. Los aumentos en los AUC de 5'-DFUR y 5-FU, sin embargo, fueron mayores que proporcionales al aumento de la dosis y el AUC de 5-FU fue 34% mayor el día 14 que el día 1. La variabilidad interpaciente en la Cmax y el AUC de 5-FU fue superior al 85%.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas de capecitabina y sus metabolitos es inferior al 60% y no depende de la concentración. La capecitabina se unió principalmente a la albúmina humana (aproximadamente 35%). Capecel tiene un bajo potencial de interacciones farmacocinéticas relacionadas con la unión a proteínas plasmáticas.
Bioactivación y metabolismo
Capecitabine se metaboliza extensivamente enzimáticamente a 5-FU. En el hígado, una carboxilesterasa de 60 kDa hidroliza gran parte del compuesto a 5'-deoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). La citidina desaminasa, una enzima que se encuentra en la mayoría de los tejidos, incluidos los tumores, convierte posteriormente 5'-DFCR a 5'-DFUR. La enzima, la shyina fosforilasa (dThdPase), luego hidroliza 5'-DFUR al fármaco activo 5-FU. Muchos tejidos en todo el cuerpo expresan timidina fosforilasa. Algunos carcinomas humanos expresan esta enzima en concentraciones más altas que los tejidos normales circundantes. Tras la administración oral de Capecel 7 días antes de la cirugía en pacientes con cáncer colorrectal, la mediana de la concentración de 5-FU en tumores colorrectales con respecto a los tejidos adyacentes fue de 2.9 (rango de 0.De 9 a 8.0). Estas proporciones no se han evaluado en pacientes con cáncer de mama ni se han comparado con la perfusión de 5-FU
Vía metabólica de capecitabina a 5-FU
La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa hidrogena 5-FU, el producto del metabolismo de la capecitabina, a la mucho menos tóxica 5-fluoro-5, 6-dihidro-fluorouracilo (FUH2). La dihidropirimidinasa escinde el anillo de pirimidina para producir ácido 5-fluoro-ureido-propiónico (FUPA). Finalmente, la β-ureidopropionasa escinde FUPA en a-fluoro-β-alanina (FBAL) que se elimina en la orina.
In vitro Los estudios enzimáticos con microsomas hepáticos humanos indicaron que capecitabina y sus metabolitos (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU y FBAL) no inhibían el metabolismo de los sustratos de prueba por las isoenzimas del citocromo P450 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 y 2E1.
Excreción
La capecitabina y sus metabolitos se excretan predominemente en la orina, el 95,5% de la dosis administrada de capecitabina se recupera en la orina. La excreción fecal es mínima (2.6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, que representa el 57% de la dosis administrada. Aproximadamente el 3% de la dosis administrada se excreta en la orina como fármaco inalterado. La semivida de eliminación de capecitabina y 5-FU fue de aproximadamente 0,75 horas.
Efecto de la edad, el género y la raza en la farmacocinética de Capecitabina
Un análisis poblacional de los datos agrupados de los dos grandes estudios controlados en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (n=505) a los que se les administró Capecel a 1250 mg/m2 Puedes utilizarlos si quieres ver rápidamente el contenido que se encuentra en la siguientes páginas del manual La edad no tiene una influencia significativa en la farmacocinética de 5'-DFUR y 5-FU en el rango de 27 a 86 años. Un aumento del 20% en la edad da como resultado un aumento del 15% en el AUC de FBAL.
Tras la administración oral de 825 mg/m2 Los pacientes con capecitabina dos veces al día durante 14 días, los pacientes japoneses (n=18) tuvieron aproximadamente un 36% menos de Cmax y un 24% menos de AUC para capecitabina que los pacientes caucásicos (n=22). Los pacientes japoneses también tuvieron aproximadamente un 25% menos de Cmax y un 34% menos de AUC para FBAL que los pacientes caucásicos. La importancia clínica de estas diferencias es desconocida. No se observaron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU).
Efecto de la insuficiencia hepática
Se ha evaluado Capecel en 13 pacientes con disfunción hepática leve a moderada debido a metástasis hepáticas definidas por una puntuación compuesta que incluye bilirrubina, AST/ALT y fosfatasa alcalina después de un único 1255 mg/m2 Dosis de Capecel. Tanto el AUC0-8 como la Cmax de capecitabina aumentaron en un 60% en pacientes con disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal (n = 14). El AUC0-8 y la Cmax de 5-FU no se vieron afectados. En pacientes con disfunción hepática leve a moderada debido a metástasis hepáticas, se debe tener precaución cuando se administra Capecel. Se desconoce el efecto de la disfunción hepática grave en Capecel.
Efecto de la insuficiencia renal
Tras la administración oral de 1250 mg/m2 Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) mostraron una exposición sistémica 85% y 258% mayor a FBAL el día 1 en comparación con los pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina >80 ml/min). La exposición sistémica a 5'-DFUR fue 42% y 71% mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente, que en pacientes normales. La exposición sistémica a capecitabina fue aproximadamente un 25% mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.
Efecto de Capecitabine en la farmacocinética de la warfarina
En cuatro pacientes con cáncer, administración crónica de capecitabina (1250 mg / m2 de warfarina) con una dosis única de 20 mg de warfarina aumentó el AUC medio de S-warfarina en un 57% y disminuyó su aclaramiento en un 37%. El AUC de INR corregido de referencia en estos 4 pacientes aumentó en 2,8 veces, y el valor máximo de INR medio observado aumentó en un 91%.
Efecto de los antiácidos en la farmacocinética de Capecitabina
Cuando Maalox® (20 mL), se administró un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio inmediatamente después de Capecel (1250 mg/m2 , n=12 pacientes con cáncer), AUC y Cmax aumentaron en 16% y 35%, respectivamente, para capecitabina y en 18% y 22%, respectivamente, para 5'-DFCR. No se observó ningún efecto en los otros tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) de Capecel.
Efecto de Capecitabine en la farmacocinética de Docetaxel y viceversa
Un estudio de fase 1 evaluó el efecto de Capecel en la farmacocinética de docetaxel (Taxotere®) y el efecto de docetaxel en la farmacocinética de Capecel se realizó en 26 pacientes con tumores sólidos. Se encontró que Capecel no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmax y AUC) y docetaxel no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de capecitabina y el precursor 5-FU 5'-DFUR.
antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de pirimidina, código ATC: L01BC06
En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la administración oral diaria de Capecel a monos cynomolgus y ratones produjo efectos tóxicos en los sistemas gastrointestinales, linfoide y hematopoyético, típicos de las fluoropirimidinas. Estas toxicidades fueron reversibles. Toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos/regresivos, se observó con Capecel. Capecel estaba desprovisto de toxicidades hepáticas y del SNC. La toxicidad cardiovascular (por ejemplo, prolongación del intervalo PR y QT) fue detectable en monos cynomolgus después de la administración intravenosa (100 mg/kg), pero no después de la administración oral repetida (1379 mg/m2/dia).
Un estudio de carcinogenicidad en ratones de dos años de duración no produjo evidencia de carcinogenicidad por Capecel.
Durante los estudios de fertilidad estándar, se observó deterioro de la fertilidad en ratones hembras que recibieron Capecel, sin embargo, este efecto fue reversible después de un período libre de drogas. Además, durante un estudio de 13 semanas, se produjeron cambios atróficos y degenerativos en los órganos reproductivos de ratones machos, sin embargo, estos efectos fueron reversibles después de un período libre de drogas.
En estudios de embriotoxicidad y teratogenicidad en ratones, se observaron aumentos relacionados con la dosis en la resorción fetal y la teratogenicidad. En los monos, el aborto y la embrioletalidad se observaron a dosis altas, pero no hubo evidencia de teratogenicidad.
Capecel no fue mutagénico Inicio A las bacterias (prueba de Ames) o a las células mamíferas (ensayo chino de la mutación del gen del hámster V79/HPRT). Sin embargo, similar a otros análogos de nucleósidos (es decir, 5-FU), Capecel fue clastogénico en linfocitos humanos (Inicio) y se produjo una tendencia positiva en las pruebas de micronúcleos de médula ósea de ratón (en vivo).
En estudios de toxicidad de dosis repetidas, la administración oral diaria de capecitabina a monos cynomolgus y ratones produjo efectos tóxicos en los sistemas gastrointestinales, linfoide y hematopoyético, típicos de las fluoropirimidinas. Estas toxicidades fueron reversibles. Toxicidad cutánea, caracterizada por cambios degenerativos/regresivos, se observó con capecitabina. La capecitabina estaba desprovista de toxicidades hepáticas y del SNC. La toxicidad cardiovascular (por ejemplo, prolongación del intervalo PR y QT) fue detectable en monos cynomolgus después de la administración intravenosa (100 mg/kg), pero no después de la administración oral repetida (1379 mg/m2/dia).
Un estudio de carcinogenicidad en ratones de dos años de duración no produjo evidencia de carcinogenicidad por capecitabina.
Durante los estudios de fertilidad estándar, se observó un deterioro de la fertilidad en ratones hembras que recibieron capecitabina, sin embargo, este efecto fue reversible después de un período libre de drogas. Además, durante un estudio de 13 semanas, se produjeron cambios atróficos y degenerativos en los órganos reproductivos de ratones machos, sin embargo, estos efectos fueron reversibles después de un período libre de drogas.
En estudios de embriotoxicidad y teratogenicidad en ratones, se observaron aumentos relacionados con la dosis en la resorción fetal y la teratogenicidad. En los monos, el aborto y la embrioletalidad se observaron a dosis altas, pero no hubo evidencia de teratogenicidad.
La capecitabina no fue mutagénica Inicio A las bacterias (prueba de Ames) o a las células mamíferas (ensayo chino de la mutación del gen del hámster V79/HPRT). Sin embargo, similar a otros análogos de nucleósidos (es decir, 5-FU), la capecitabina fue clastogénica en linfocitos humanos (Inicio) y se produjo una tendencia positiva en las pruebas de micronúcleos de médula ósea de ratón (en vivo).
No aplicable.
No hay requisitos especiales.
However, we will provide data for each active ingredient