Bisoprohydrochlor

Bisoprolol, À L'Hydrochlorothiazide

Le Bisoprohydrochlor (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) est indiqué dans la prise en charge de l'hypertension.

Le Bisoprolol est un traitement efficace de l'hypertension à des doses une fois par jour de 2,5 à 40 mg, tandis que l'hydrochlorothiazide est efficace à des doses de 12,5 à 50 mg. Dans les essais cliniques d'association bisoprolol / hydrochlorothiazide utilisant des doses de bisoprolol de 2,5 à 20 mg et des doses d'hydrochlorothiazide de 6,25 à 25 mg, les effets antihypertenseurs ont augmenté avec l'augmentation des doses de l'un ou l'autre composant.

Les effets indésirables (voir AVERTISSEMENT) du bisoprolol sont un mélange de phénomènes dose-dépendants (principalement bradycardie, diarrhée, asthénie et fatigue) et de phénomènes dose-indépendants (par exemple, éruption cutanée occasionnelle), ceux de l'hydrochlorothiazide sont un mélange de phénomènes dose-dépendants (principalement hypokaliémie) et de phénomènes dose-indépendants (par exemple, éventuellement pancréatite), les phénomènes dose-dépendants pour chacun étant beaucoup plus fréquents que les phénomènes dose-indépendants. Ces derniers se composent de ceux qui sont vraiment idiosyncratiques dans la nature ou ceux qui se produisent avec une fréquence si faible qu'une relation de dose peut être difficile à discerner. La thérapie avec une combinaison de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide sera associée aux deux ensembles d'effets indésirables indépendants de la dose, et pour minimiser ceux-ci, il peut être approprié de commencer la thérapie combinée seulement après qu'un patient n'a pas obtenu l'effet désiré avec la monothérapie. D'autre part, les régimes qui combinent de faibles doses de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide devraient produire des effets indésirables dose-dépendants minimes, par exemple, bradycardie, diarrhée, asthénie et fatigue, et des effets métaboliques indésirables dose-dépendants minimes, c'est-à-dire une diminution du potassium sérique (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Thérapie guidée par L'effet clinique

Un patient dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avec 2,5-20 mg de bisoprolol par jour peut plutôt recevoir du Bisoprohydrochlor. Les Patients dont la pression artérielle est correctement contrôlée avec 50 mg d'hydrochlorothiazide par jour, mais qui subissent une perte significative de potassium avec ce régime, peuvent obtenir un contrôle similaire de la pression artérielle sans perturbation électrolytique s'ils sont passés au Bisoprohydrochlor.

Traitement Initial

Un traitement antihypertenseur peut être initié avec la dose la plus faible de Bisoprohydrochlor, un comprimé de 2,5/6,25 mg une fois par jour. Un titrage ultérieur (intervalles de 14 jours) peut être effectué avec des comprimés de Bisoprohydrochlor jusqu ' à la dose maximale recommandée 20/12, 5 mg (deux comprimés de 10/6, 25 mg) une fois par jour, selon le cas.

Thérapie De Remplacement

La combinaison peut être substituée aux composants individuels titrés.

L'arrêt de la Thérapie

Si l'arrêt du traitement par Bisoprohydrochlor est prévu, il doit être réalisé progressivement sur une période d'environ 2 semaines. Les Patients doivent être soigneusement observés.

Les Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique Comme mentionné dans la AVERTISSEMENT la prudence doit être de mise chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou un dysfonctionnement rénal. Comme il n'y a aucune indication que l'hydrochlorothiazide est dialysable et que des données limitées suggèrent que le bisoprolol n'est pas dialysable, le remplacement du médicament n'est pas nécessaire chez les patients sous dialyse.

Les Patients Gériatriques: Une adaptation posologique en fonction de l'âge n'est généralement pas nécessaire, à moins qu'il n'y ait également un dysfonctionnement rénal ou hépatique important (voir l'article ci-dessus et avertissements).

Les Patients Pédiatriques: Il n'y a aucune expérience pédiatrique avec le Bisoprohydrochlor.

Bisoprohydrochlor est contre-indiqué chez les patients en choc cardiogénique, insuffisance cardiaque manifeste (voir AVERTISSEMENT), bloc AV de deuxième ou troisième degré, bradycardie sinusale marquée, anurie et hypersensibilité à l'un ou l'autre composant de ce produit ou à d'autres médicaments dérivés du sulfonamide.

AVERTISSEMENT

L'Insuffisance Cardiaque

En général, les bêta-bloquants doivent être évités chez les patients présentant une insuffisance congestive manifeste. Cependant, chez certains patients avec insuffisance cardiaque compensée, il peut être nécessaire d'utiliser ces agents. Dans de telles situations, ils doivent être utilisés avec prudence.

Patients sans antécédents D'insuffisance cardiaque

La dépression continue du myocarde avec des bêta-bloquants peut, chez certains patients, précipiter une insuffisance cardiaque. Dès les premiers signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, l'arrêt du Bisoprohydrochlor doit être envisagé. Dans certains cas, le traitement par Bisoprohydrochlor peut être poursuivi tandis que l'insuffisance cardiaque est traitée avec d'autres médicaments.

Arrêt brutal du traitement

Des Exacerbations de l'angine de poitrine et, dans certains cas, de l'infarctus du myocarde ou de l'arythmie ventriculaire, ont été observées chez des patients atteints de maladie coronarienne après l'arrêt brutal du traitement par les bêta-bloquants. Ces patients doivent donc être mis en garde contre l'interruption ou l'arrêt du traitement sans l'avis du médecin. Même chez les patients sans maladie coronarienne manifeste, il peut être conseillé de réduire le traitement par Bisoprohydrochlor (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) pendant environ 1 semaine avec le patient sous observation attentive. En cas de symptômes de sevrage, le traitement par l'agent bêta-bloquant doit être rétabli, au moins temporairement

Maladie Vasculaire Périphérique

Les bêta-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez les patients atteints de maladie vasculaire périphérique. La prudence doit être exercée chez ces personnes.

Maladie Bronchospastique

LES PATIENTS ATTEINTS DE BRONCHOPNEUMOPATHIE BRONCHOSPASTIQUE NE DOIVENT GÉNÉRALEMENT PAS RECEVOIR DE BÊTA-BLOQUANTS. En raison de la bétaï-sélectivité relative du fumarate de bisoprolol, le Bisoprohydrochlor peut être utilisé avec prudence chez les patients atteints de bronchospasme qui ne répondent pas ou qui ne tolèrent pas un autre traitement antihypertenseur. Étant donné que la bétai-sélectivité n'est pas absolue, la dose la plus faible possible de Bisoprohydrochlor doit être utilisée. L'onu agoniste béta2 (bronchodilatateur) doit être mis à disposition.

Chirurgie Majeure

La thérapie bêta-bloquante chronique administrée ne devrait pas être systématiquement retirée avant une intervention chirurgicale majeure, cependant, la capacité altérée du cœur à répondre aux stimuli adrénergiques réflexes peut augmenter les risques d'anesthésie générale et d'interventions chirurgicales.

Diabète et Hyopglycémie

Les bêta-bloquants peuvent masquer certaines manifestations de l'hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les bêta-bloquants non sélectifs peuvent potentialiser l'hypoglycémie induite par l'insuline et retarder le rétablissement de la glycémie. En raison de sa betai-sélectivité, ceci est moins probable avec le fumarate de bisoprolol. Cependant, les patients sujets à une hypoglycémie spontanée, ou les patients diabétiques recevant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux, doivent être avertis de ces possibilités. En outre, un diabète sucré latent peut se manifester et les patients diabétiques recevant des thiazidiques peuvent nécessiter un ajustement de leur dose d'insuline. En raison de la très faible dose de HCTZ utilisée, cela peut être moins probable avec le Bisoprohydrochlor

La thyrotoxicose

Le blocage bêta-adrénergique peut masquer les signes cliniques d'hyperthyroïdie, tels que la tachycardie. Le retrait brutal du bêta-blocage peut être suivi d'une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie ou peut précipiter une tempête thyroïdienne.

La Maladie Rénale

Des effets cumulatifs des thiazidiques peuvent se développer chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez ces patients, les thiazidiques peuvent précipiter l'azotémie. Chez les sujets dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40 mL/min, la demi-vie plasmatique du fumarate de bisoprolol est multipliée par trois par rapport aux sujets sains. Si une insuffisance rénale progressive apparaît, le Bisoprohydrochlor doit être arrêté (voir Pharmacocinétique et métabolisme).

Maladie Hépatique

Le Bisoprohydrochlor doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique progressive. Les thiazidiques peuvent altérer l'équilibre hydrique et électrolytique, ce qui peut précipiter le coma hépatique. En outre, l'élimination du fumarate de bisoprolol est significativement plus lente chez les patients atteints de cirrhose que chez les sujets sains (voir Pharmacocinétique et métabolisme).

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

L'Hydrochlorothiazide, un sulfonamide, peut provoquer une réaction idiosyncratique, entraînant une myopie transitoire aiguë et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition aiguë d'une diminution de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent généralement dans les heures à semaines suivant l'initiation du médicament. Le glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement primaire consiste à arrêter l'hydrochlorothiazide aussi rapidement que possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides peuvent devoir être envisagés si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d'allergie au sulfonamide ou à la pénicilline

PRÉCAUTION

Général

État de l'équilibre des électrolytes et des fluides

Bien que la probabilité de développer une hypokaliémie soit réduite avec le Bisoprohydrochlor en raison de la très faible dose de HCTZ utilisée, une détermination périodique des électrolytes sériques doit être effectuée et les patients doivent être observés pour détecter des signes de troubles des fluides ou des électrolytes, c.-à-d. hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypokaliémie et hypomagnésémie. Il a été démontré que les thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Signes ou symptômes d'un déséquilibre électrolytique incluent la sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

Une hypokaliémie peut se développer, en particulier avec une diurèse rapide en cas de cirrhose sévère, lors de l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) ou après un traitement prolongé. L'interférence avec un apport électrolytique oral adéquat contribuera également à l'hypokaliémie. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie peuvent provoquer des arythmies ventriculaires ou sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la digitale. L'hypokaliémie peut être évitée ou traitée par une supplémentation en potassium ou une augmentation de la consommation d'aliments riches en potassium.

L'hyponatrémie dilutive peut survenir chez les patients œdémateux par temps chaud, un traitement approprié est la restriction hydrique plutôt que l'administration de sel, sauf dans de rares cas où l'hyponatrémie met la vie en danger. En cas d'épuisement réel du sel, un remplacement approprié est la thérapie de choix.

Maladie Parathyroïdienne

L'excrétion du Calcium est diminuée par les thiazidiques et des modifications pathologiques des glandes parathyroïdes, avec hypercalcémie et hypophosphatémie, ont été observées chez quelques patients sous traitement thiazidique prolongé.

L'hyperuricémie

Une hyperuricémie ou une goutte aiguë peuvent être précipitées chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques. Le fumarate de Bisoprolol, seul ou en association avec le HCTZ, a été associé à une augmentation de l'acide urique. Cependant, dans les essais cliniques américains, l'incidence des augmentations liées au traitement de l'acide urique était plus élevée pendant le traitement avec HCTZ 25 mg (25%) qu'avec B/H 6,25 mg (10%). En raison de la très faible dose de HCTZ utilisée, l'hyperuricémie peut être moins probable avec le Bisoprohydrochlor.

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Bisoprohydrochlore

Aucune étude à long terme n'a été menée avec l'association Fumarate de bisoprolol/hydrochlorothiazide.

Fumarate De Bisoprolol

Des études à Long terme ont été menées avec du fumarate de bisoprolol par voie orale administré dans l'alimentation de souris (20 et 24 mois) et de rats (26 mois). Aucune preuve de cancérogénicité potentielle a été observée chez les souris recevant jusqu'à 250 mg/kg/jour ou les rats recevant jusqu'à 125 mg/kg/jour. Sur une base de poids corporel, ces doses sont 625 et 312 fois, respectivement, la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 20 mg, ou 0,4 mg/kg/jour, sur la base de 50 kg d'individus, sur une base de surface corporelle, ces doses sont 59 fois (souris) et 64 fois (rats) la MRHD.

Hydrochlorothiazide

Des études d'alimentation de deux ans chez la souris et le rat, menées sous les auspices du Programme national de Toxicologie (NTP), ont traité des souris et des rats avec des doses d'hydrochlorothiazide allant jusqu'à 600 et 100 mg/kg/jour, respectivement. Sur la base du poids corporel, ces doses sont 2400 fois (chez la souris) et 400 fois (chez le rat) la MRHD de l'hydrochlorothiazide (12.5 mg/jour) dans le Bisoprohydrochlor (Fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide). Sur la base de la surface corporelle, ces doses sont 226 fois (chez la souris) et 82 fois (chez le rat) la MRHD. Ces études n'ont révélé aucune preuve de potentiel cancérigène de l'hydrochlorothiazide chez le rat ou la souris femelle, mais il y avait des preuves équivoques d'hépatocarcinogénicité chez la souris mâle

Mutagenèse

Bisoprohydrochlore

Le potentiel mutagène de l'association Fumarate de bisoprolol/hydrochlorothiazide a été évalué dans le test de mutagénicité microbienne (Ames), les tests de mutation ponctuelle et d'aberration chromosomique dans des cellules de hamster chinois V79, et le test du micronoyau chez la souris. Il n'y avait aucune preuve de potentiel mutagène dans ces in vitro et in vivo des dosages.

Fumarate De Bisoprolol

Le potentiel mutagène du fumarate de bisoprolol a été évalué dans le test de mutagénicité microbienne (Ames), les tests de mutation ponctuelle et d'aberration chromosomique dans des cellules de hamster chinois V79, le test de synthèse d'ADN non programmé, le test de micronoyau chez la souris et le test de cytogénétique chez le rat. Il n'y avait aucune preuve de potentiel mutagène dans ces in vitro et in vivo des dosages.

Hydrochlorothiazide

L'Hydrochlorothiazide n'était pas génotoxique dans in vitro essais utilisant les souches TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538 de Salmonella typhimurium (le test D'Ames), dans le test de L'ovaire de Hamster chinois (CHO) pour les aberrations chromosomiques, ou dans in vivo tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris, des chromosomes de moelle osseuse de hamster chinois, et Le sexe chez la drosophile- gène lié au trait létal récessif. Des résultats positifs ont été obtenus dans le in vitro Cho test D'échange de chromatides sœurs (clastogénicité) et dans les tests de cellules de lymphome de souris (Mutagénicité), en utilisant des concentrations d'hydrochlorothiazide de 43-1300 µg/mL. Des résultats positifs ont également été obtenus dans le Aspergillus nidulans essai de non-disjonction, utilisant une concentration non spécifiée d'hydrochlorothiazide.

Altération de la fertilité

Bisoprohydrochlore

Les études de Reproduction chez le rat n 'ont pas montré d' altération de la fertilité avec l 'association Fumarate de bisoprolol/hydrochlorothiazide contenant jusqu' à 30 mg/kg/jour de fumarate de bisoprolol en association avec 75 mg/kg/jour d ' hydrochlorothiazide. Sur la base du poids corporel, ces doses sont respectivement 75 et 300 fois la MRHD du fumarate de bisoprolol et de l'hydrochlorothiazide. Sur une base de surface corporelle, ces doses d'étude sont 15 et 62 fois, respectivement, MRHD.

Fumarate De Bisoprolol

Les études de Reproduction chez le rat n'ont montré aucune altération de la fertilité à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour de fumarate de bisoprolol, ou 375 et 77 fois la MRHD sur la base du poids corporel et de la surface corporelle, respectivement.

Hydrochlorothiazide

L'Hydrochlorothiazide n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité des souris et des rats de l'un ou l'autre sexe dans les études où ces espèces ont été exposées, via leur alimentation, à des doses allant jusqu'à 100 et 4 mg/kg/jour, respectivement, avant l'accouplement et tout au long de la gestation. Les multiples correspondants des doses maximales recommandées chez l'homme sont 400 (souris) et 16 (rats) sur la base du poids corporel et 38 (souris) et 3,3 (rats) sur la base de la surface corporelle.

Grossesse

Effets Tératogènes-Grossesse Catégorie C

Bisoprohydrochlore

Chez le rat, l'association Fumarate de bisoprolol / hydrochlorothiazide (B / H)n'a pas été tératogène à des doses allant jusqu'à 51.4 mg/kg/jour de fumarate de bisoprolol en association avec 128.6 mg/kg / jour d'hydrochlorothiazide. Les doses de fumarate de Bisoprolol et d'hydrochlorothiazide utilisées dans l'étude chez le rat sont, en tant que multiples de la MRHD dans l'association, 129 et 514 fois supérieures, respectivement, sur une base de poids corporel, et 26 et 106 fois supérieures, respectivement, sur la base de la surface corporelle. L'association médicamenteuse était maternotoxique (diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire) à B5.7 / H14.3 (mg / kg / jour) et plus, et foetotoxique (augmentation des résorptions tardives) à B17.1 / H42.9 (mg/kg/jour) et plus de. La maternotoxicité était présente à 14/57 fois la MRHD de B/H, respectivement, sur la base du poids corporel, et à 3/12 fois la mrhd de b/H, respectivement, sur la base de la surface corporelle. La fœtotoxicité était présente à 43/172 fois la MRHD de B/H, respectivement, sur une base de poids corporel, et à 9/35 fois la mrhd de b/H, respectivement, sur la base de la surface corporelle. Chez le lapin, l'association B/H n'était pas tératogène aux doses de B10 / H25 (mg / kg / jour). Le fumarate de Bisoprolol et l'hydrochlorothiazide utilisés dans l'étude sur le lapin n'ont pas été tératogènes à 25/100 fois la MRHD B/H, respectivement, sur une base de poids corporel, et à 10/40 fois la MRHD b/H, respectivement, sur la base de la surface corporelle. L'association médicamenteuse était maternotoxique (diminution du poids corporel) à B1 / H2.5 (mg / kg / jour) et plus, et foetotoxique (augmentation des résorptions) à B10/H25 (mg / kg / jour). Les multiples de la MRHD pour L'association B/H qui étaient maternotoxiques sont, respectivement, 2.5/10 (sur la base du poids du corps) et 1/4 (sur la base de la surface corporelle), et pour une fœtotoxicité étaient respectivement de 25/100 (sur la base du poids du corps) et 10/40 (sur la base de la surface corporelle)

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec le Bisoprohydrochlor chez la femme enceinte. Le Bisoprohydrochlor (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque pour le fœtus.

Fumarate De Bisoprolol

Chez le rat, le fumarate de bisoprolol n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, soit 375 et 77 fois la MRHD sur la base du poids corporel et de la surface corporelle, respectivement. Le fumarate de Bisoprolol était foetotoxique (augmentation des résorptions tardives) à 50 mg / kg / jour et maternotoxique (diminution de l'apport alimentaire et du gain de poids corporel) à 150 mg/kg/jour. La foetotoxicité chez le rat est survenue à 125 fois la MRHD sur la base du poids corporel et à 26 fois la MRHD sur la base de la surface corporelle. La maternotoxicité est survenue à 375 fois la MRHD sur la base du poids corporel et à 77 fois la MRHD sur la base de la surface corporelle. Chez le lapin, le fumarate de bisoprolol n'était pas tératogène à des doses allant jusqu'à 12.5 mg / kg / jour, soit 31 et 12 fois la MRHD basée sur le poids corporel et la surface corporelle, respectivement, mais était embryoléthale (augmentation des résorptions précoces) à 12.5 mg/kg/jour

Hydrochlorothiazide

L'Hydrochlorothiazide a été administré par voie orale à des souris gravides et à des rats pendant des périodes respectives d'organogenèse majeure à des doses allant jusqu'à 3000 et 1000 mg/kg/jour, respectivement. À ces doses, qui sont des multiples de la MRHD égale à 12 000 pour les souris et 4000 pour les rats, en fonction du poids corporel, et égale à 1129 pour les souris et 824 pour les rats, en fonction de la surface corporelle, il n'y avait aucune preuve de préjudice pour le fœtus. Il existe, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée des études chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Tératogène Effets

Les thiazidiques traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang de cordon. L'utilisation de thiazidiques chez la femme enceinte nécessite que le bénéfice attendu soit pesé par rapport aux risques possibles pour le fœtus. Ces dangers comprennent la jaunisse fœtale ou néonatale, la pancréatite, la thrombocytopénie et éventuellement d'autres effets indésirables survenus chez l'adulte.

Les Mères Qui Allaitent

Le fumarate de Bisoprolol seul ou en association avec HCTZ n'a pas été étudié chez les mères allaitantes. Les thiazidiques sont excrétés dans le lait maternel humain. De petites quantités de fumarate de bisoprolol ( < 2% de la dose) ont été détectées dans le lait de rats allaitants. En raison du risque de réactions indésirables graves chez le nourrisson, il faut décider soit d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du Bisoprohydrochlor chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation Gériatrique

Dans les essais cliniques, au moins 270 patients traités par le fumarate de bisoprolol plus HCTZ étaient âgés de 60 ans ou plus. HCTZ a ajouté de manière significative à l'effet antihypertenseur du bisoprolol chez les patients hypertendus âgés. Aucune différence globale d'efficacité ou d'innocuité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas permis d'identifier de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Bisoprohydrochlore

Le fumarate de Bisoprolol / HCTZ 6,25 mg est bien toléré chez la plupart des patients. La plupart des effets indésirables (EI) ont été légers et transitoires. Chez plus de 65 000 patients traités dans le monde par le fumarate de bisoprolol, les cas de bronchospasme ont été rares. Les taux d'arrêt du traitement par ei étaient similaires pour le fumarate de bisoprolol/HCTZ 6,25 mg et les patients traités par placebo.

Aux États-Unis, 252 patients ont reçu du fumarate de bisoprolol (2.5, 5, 10 ou 40 mg)/HCTZ 6.25 mg et 144 patients ont reçu un placebo dans deux essais contrôlés. Dans L'Étude 1, Fumarate de bisoprolol 5 / HCTZ 6.25 mg ont été administrés pendant 4 semaines. Dans L'étude 2, bisoprolol rumarate 2.5, 10 ou 40/HCTZ 6.25 mg ont été administrés pendant 12 Semaines. Toutes les expériences indésirables, qu'elles soient ou non liées au médicament, et les expériences indésirables liées au médicament chez les patients traités par le fumarate de bisoprolol2.5-10 / HCTZ 6.25 mg, rapportés pendant des périodes de traitement comparables de 4 semaines par au moins 2% de fumarate de bisoprolol / HCTZ 6.Les patients traités à 25 mg (ainsi que d'autres expériences indésirables sélectionnées) sont présentés dans le tableau suivant:

% de Patients ayant des expériences irréalisables^L'ONU

D'autres effets indésirables qui ont été rapportés avec les composants individuels sont énumérés ci-dessous.

Fumarate De Bisoprolol

Au cours d'essais cliniques dans le monde entier, ou après la commercialisation, divers autres EI, en plus de ceux énumérés ci-dessus, ont été rapportés. Bien que dans de nombreux cas, on ne sache pas si une relation causale existe entre le bisoprolol et ces ei, ils sont répertoriés pour alerter le médecin d'une relation possible.

Système Nerveux Central

Instabilité, vertiges, vertiges, maux de tête, syncope, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, troubles du sommeil/rêves vifs, insomnie, somnolence, dépression, anxiété/agitation, diminution de la concentration/mémoire.

Cardiovasculaire

Bradycardie, palpitations et autres troubles du rythme, extrémités froides, claudication, hypotension, hypotension orthostatique, douleur thoracique, insuffisance cardiaque congestive, dyspnée à l'effort.

Le système digestif

Douleur gastrique / épigastrique / abdominale, ulcère peptique, gastrite, dyspepsie, nausée, vomissement, diarrhée, constipation, bouche sèche.

Musculo-squelettiques

Arthralgie, douleurs musculaires / articulaires, douleurs au dos/au cou, crampes musculaires, contractions/tremblements.

Peau

Éruption cutanée, acné, eczéma, psoriasis, irritation de la peau, prurit, purpura, bouffées vasomotrices, transpiration, alopécie, dermatite, dermatite exfoliative (très rarement), vascularite cutanée.

Sens Spéciaux

Troubles visuels, douleur oculaire/pression, larmoiement anormal, acouphènes, diminution de l'Audition, mal d'oreille, anomalies du goût.

Métabolique

La goutte.

Respiratoire

Asthme, bronchospasme, bronchite, dyspnée, pharyngite, rhinite, sinusite, URI (infection des voies respiratoires supérieures).

Génito

Diminution de la libido / impuissance, maladie de La Peyronie (très rarement), cystite, colique néphrétique, polyurie.

Général

La Fatigue, l'asthénie, douleur thoracique, malaise, œdème, prise de poids, œdème de quincke.

En outre, divers effets indésirables ont été rapportés avec d'autres agents bloquant les bêta-adrénergiques et devraient être considérés comme des effets indésirables potentiels:

Système Nerveux Central

Dépression mentale réversible progressant vers la catatonie, hallucinations, un syndrome réversible aigu caractérisé par une désorientation du temps et du lieu, une labilité émotionnelle, un sensorium légèrement assombri.

Allergique

Fièvre, associée à des douleurs et des maux de gorge, à un laryngospasme et à une détresse respiratoire.

Hématologiques

Agranulocytose, thrombocytopénie.

Le système digestif

Thrombose artérielle mésentérique et colite ischémique.

Divers

Le syndrome oculomucocutané associé au bêta-bloquant practolol n'a pas été rapporté avec le fumarate de bisoprolol au cours d'une utilisation expérimentale ou d'une vaste expérience de commercialisation à l'étranger.

Hydrochlorothiazide

Les effets indésirables suivants, en plus de ceux énumérés dans le tableau ci-dessus, ont été rapportés avec l'hydrochlorothiazide (généralement à des doses de 25 mg ou plus).

Général

Faiblesse.

Système Nerveux Central

Vertige, paresthésie, agitation.

Cardiovasculaire

Hypotension orthostatique (peut être potentialisée par l'alcool, les barbituriques ou les stupéfiants).

Le système digestif

Anorexie, irritation gastrique, crampes, constipation, ictère (ictère cholestatique intrahépatique), pancréatite, cholécystite, sialadénite, bouche sèche.

Musculo-squelettiques

Les spasmes musculaires.

Réactions Hypersensibles

Purpura, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire, angiite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée), fièvre, détresse respiratoire, y compris pneumonie et œdème pulmonaire, réactions anaphylactiques.

Sens Spéciaux

Vision floue transitoire, xanthopsie.

Métabolique

La goutte.

Génito

Dysfonction sexuelle, insuffisance rénale, dysfonction rénale, néphrite interstitielle.

Peau

Érythème polymorphe incluant syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative incluant nécrolyse épidermique toxique.

Anomalies De Laboratoire

Bisoprohydrochlore

En raison de la faible dose d'hydrochlorothiazide dans le Bisoprohydrochlor (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide), les effets métaboliques indésirables avec le fumarate de bisoprolol/HCTZ 6,25 mg sont moins fréquents et de moindre ampleur qu'avec HCTZ 25 mg. Les données de laboratoire sur le potassium sérique des essais contrôlés par placebo aux États-Unis sont présentées dans le tableau suivant:

Données sur le Potassium sérique provenant D'études contrôlées versus Placebo aux États-Unis

Le traitement avec des bêta-bloquants et des diurétiques thiazidiques est associé à une augmentation de l'acide urique. Cependant, l'ampleur du changement chez les patients traités par B/H 6,25 mg était plus faible que chez les patients traités par HCTZ 25 mg. Des augmentations moyennes des triglycérides sériques ont été observées chez les patients traités par le fumarate de bisoprolol et l'hydrochlorothiazide à 6,25 mg. Le cholestérol Total n'a généralement pas été affecté, mais de petites diminutions du cholestérol HDL ont été notées.

Les autres anomalies de laboratoire qui ont été signalées avec les composants individuels sont énumérées ci-dessous.

Fumarate De Bisoprolol

Dans les essais cliniques, le changement de laboratoire le plus fréquemment rapporté était une augmentation des triglycérides sériques, mais ce n'était pas une conclusion cohérente.

Des anomalies sporadiques des tests hépatiques ont été rapportées. Dans L'expérience d'essais contrôlés aux États-Unis avec le traitement par le fumarate de bisoprolol pendant 4 à 12 Semaines, l'incidence des élévations concomitantes dans SGOT et SGPT de 1 à 2 fois la normale était de 3,9%, comparativement à 2,5% pour le placebo. Aucun patient n'a présenté des élévations concomitantes supérieures à deux fois la normale.

Dans l'expérience non contrôlée à long terme avec le traitement par le fumarate de bisoprolol pendant 6 à 18 mois, l'incidence d'une ou plusieurs élévations concomitantes du SGOT et du SGPT de 1 à 2 fois la normale était de 6,2%. L'incidence des occurrences multiples était de 1,9%. Pour les élévations concomitantes de SGOT et SGPT supérieures à deux fois la normale, l'incidence était de 1,5%. L'incidence des occurrences multiples était de 0,3%. Dans de nombreux cas, ces élévations ont été attribuées à des troubles sous-jacents ou résolues pendant la poursuite du traitement par le fumarate de bisoprolol.

D'autres changements de laboratoire ont inclus de petites augmentations de l'acide urique, de la créatinine, du pain, du potassium sérique, du glucose et du phosphore et des diminutions du WBC et des plaquettes. Il y a eu des rapports occasionnels d'éosinophilie. Ceux-ci n'étaient généralement pas d'importance clinique et ont rarement entraîné l'arrêt du fumarate de bisoprolol.

Comme avec d'autres bêta-bloquants, des conversions ANA ont également été rapportées sur le fumarate de bisoprolol. Environ 15% des patients dans les études à long terme se sont convertis à un titre positif, bien qu'environ un tiers de ces patients se soient ensuite reconvertis à un titre négatif pendant la poursuite du traitement.

Hydrochlorothiazide

Hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, hypokaliémie et autres déséquilibres électrolytiques (voir PRÉCAUTION), l'hyperlipidémie, l'hypercalcémie, la leucopénie, l'agranulocytose, la thrombocytopénie, l'anémie aplasique et l'anémie hémolytique ont été associées au traitement par HCTZ.

Les données sur le surdosage avec le ZLAC sont limitées. Cependant, plusieurs cas de surdosage avec le fumarate de bisoprolol ont été rapportés (maximum: 2000 mg). Une bradycardie et / ou une hypotension ont été notées. Des agents sympathomimétiques ont été administrés dans certains cas et tous les patients se sont rétablis.

Les signes les plus fréquemment observés attendus avec un surdosage d'un bêta-bloquant sont la bradycardie et l'hypotension. La léthargie est également fréquente, et avec des surdoses graves, un délire, un coma, des convulsions et un arrêt respiratoire ont été rapportés. Une insuffisance cardiaque Congestive, un bronchospasme et une hypoglycémie peuvent survenir, en particulier chez les patients présentant des affections sous-jacentes. Avec les diurétiques thiazidiques, l'intoxication aiguë est rare. La caractéristique la plus importante du surdosage est la perte aiguë de liquide et d'électrolytes. Les signes et symptômes comprennent cardiovasculaire (tachycardie, hypotension, choc), neuromusculaire( faiblesse, confusion, vertiges ,crampes des muscles du mollet, paresthésie, fatigue, altération de la conscience), gastro-intestinal (nausées, vomissements, soif), rénale (polyurie, oligurie ou anurie [due à l'hémoconcentration]) et résultats de laboratoire (hypokaliémie, hyponatrémie, hypochlorémie, alcalose, augmentation du chignon [en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale])

Si un surdosage de Bisoprohydrochlor (fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide) est suspecté, le traitement par Bisoprohydrochlor doit être interrompu et le patient doit être observé de près. Le traitement est symptomatique et de soutien, il n'y a pas d'antidote spécifique. Des données limitées suggèrent que le fumarate de bisoprolol n'est pas dialysable, de même, rien n'indique que l'hydrochlorothiazide est dialysable. Les mesures générales suggérées comprennent l'induction de vomissements et / ou d'un lavage gastrique, l'administration de charbon actif, une assistance respiratoire, la correction du déséquilibre hydrique et électrolytique et le traitement des convulsions. Sur la base des actions pharmacologiques attendues et des recommandations pour les autres bêta-bloquants et l'hydrochlorothiazide, les mesures suivantes doivent être envisagées lorsque cela est cliniquement justifié:

Bradycardie

Administrer IV atropine. Si la réponse est insuffisante, l'isoprotérénol ou un autre agent ayant des propriétés chronotropes positives peut être administré avec prudence. Dans certaines circonstances, l'insertion d'un stimulateur cardiaque transvéneux peut être nécessaire.

L'Hypotension, Choc

Les jambes du patient doivent être élevées. Les liquides IV doivent être administrés et les électrolytes perdus (potassium, sodium) remplacés. Le glucagon intraveineux peut être utile. Les vasopresseurs doivent être pris en compte.

Bloc cardiaque (deuxième ou troisième degré)

Les Patients doivent être soigneusement surveillés et traités par perfusion d'isoprotérénol ou par insertion d'un stimulateur cardiaque transvéneux, selon le cas.

Insuffisance Cardiaque Congestive

Initier un traitement conventionnel (c.-à-digitaliques, diurétiques, agents vasodilatateurs, agents inotropes).

Bronchospasme

Administrer un bronchodilatateur tel que l'isoprotérénol et / ou l'aminophylline.

Hypoglycémie

Administrer IV de glucose.

Surveillance

L'équilibre hydrique et électrolytique (en particulier le potassium sérique) et la fonction rénale doivent être surveillés jusqu'à normalisation.