Xenazine

XENAZINE está indicado para el tratamiento de corea asociado con la enfermedad de Huntington.

Consideraciones generales de dosificación

La dosis diaria crónica de XENAZINE utilizada para tratar la corea asociado con la enfermedad de Huntington (HD) se determina individualmente para cada uno paciente. Cuando se prescribe por primera vez, la terapia con XENAZINE debe ajustarse lentamente varias semanas para identificar una dosis de XENAXINE que reduce las corea y es tolerado. XENAZINE puede administrarse sin tener en cuenta los alimentos .

Individualización de la dosis

La dosis de XENAZINE debe ser individualizada.

Recomendaciones de dosificación Hasta 50 mg por día

La dosis inicial debe ser de 12.5 mg por día administrada una vez dentro la mañana. Después de una semana, la dosis debe aumentarse a 25 mg por día administrado como 12.5 mg dos veces al día. XENAZINE debe ajustarse lentamente a la semana intervalos de 12.5 mg diarios, para permitir la identificación de una dosis tolerada eso reduce la corea. Si se necesita una dosis de 37.5 a 50 mg por día, debería serlo dado en un régimen de tres veces al día. La dosis única máxima recomendada es de 25 mg. Si reacciones adversas como acatisia, inquietud, parkinsonismo, se produce depresión, insomnio, ansiedad o sedación, se debe detener la titulación y la dosis debe reducirse. Si la reacción adversa no se resuelve, se debe considerar retirar el tratamiento con XENAZINE o iniciar otro tratamiento específico (p. ej., antidepresivos) .

Recomendaciones de dosificación por encima de 50 mg por día

Pacientes que requieren dosis de XENAZINE superiores a 50 mg por día debe probarse primero y genotiparse para determinar si son pobres metabolizadores (PM) o metabolizadores extensivos (EM) por su capacidad de expresión la enzima metabolizadora de fármacos, CYP2D6. La dosis de XENAZINE debería ser individualizado en consecuencia a su estado como PM o EM .

Metabolizadores CYP2D6 extensos e intermedios

Pacientes genotipados identificados como extensos (EM) o metabolizadores intermedios (IM) de CYP2D6, que necesitan dosis de XENAZINE arriba 50 mg por día, deben ajustarse lentamente a intervalos semanales en 12.5 mg diariamente, para permitir la identificación de una dosis tolerada que reduce la corea. Las dosis superiores a 50 mg por día deben administrarse en un régimen de tres veces al día. Los La dosis diaria máxima recomendada es de 100 mg y la dosis única máxima recomendada la dosis es de 37.5 mg. Si reacciones adversas como acatisia, parkinsonismo, depresión, se produce insomnio, ansiedad o sedación, se debe detener la titulación y la dosis debe ser reducido. Si la reacción adversa no se resuelve, consideración debe administrarse para retirar el tratamiento con XENAZINE o iniciar otro tratamiento específico tratamiento (p. ej., antidepresivos) .

Metabolizadores CYP2D6 pobres

En PM, la dosis inicial y la titulación son similares a las EM excepto que la dosis única máxima recomendada es de 25 mg y la recomendada la dosis diaria no debe exceder un máximo de 50 mg .

Ajuste de dosis con inhibidores de CYP2D6

Inhibidores potentes de CYP2D6

Medicamentos que son inhibidores potentes de CYP2D6, como quinidina o antidepresivos (p. ej., fluoxetina, paroxetina) significativamente aumentar la exposición a α-HTBZ y β-HTBZ, por lo tanto, la dosis total de XENAZINE no debe exceder un máximo de 50 mg y la dosis única máxima debe hacerlo No exceda los 25 mg .

Interrupción del tratamiento

El tratamiento con XENAZINE puede suspenderse sin él afilado. El resurgimiento de la corea puede ocurrir dentro de las 12 a 18 horas posteriores a la última dosis de XENAZINE .

Reanudación del tratamiento

Después de la interrupción del tratamiento de más de cinco (5) días, la terapia con XENAZINE debe ser re-titulada cuando se reanude. A corto plazo interrupción del tratamiento de menos de cinco (5) días, el tratamiento puede reanudarse a La dosis de mantenimiento previa sin titulación.

XENAZINE está contraindicado en pacientes:

• Quienes son activamente suicidas o en pacientes sin tratamiento o depresión tratada inadecuadamente .
• Con insuficiencia hepática .
• Tomar inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). XENAZINE no debe usarse en combinación con un MAOI, o dentro de un mínimo de 14 días de suspender la terapia con un IMAO .

Tomando reserpina. Al menos 20 días deben transcurrir después deteniendo reserpine antes de comenzar XENAZINE .

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Empeoramiento clínico y efectos adversos

La enfermedad de Huntington es un trastorno progresivo caracterizado por cambios en el estado de ánimo, cognición, corea, rigidez y funcional capacidad a lo largo del tiempo. En una prueba controlada de 12 semanas, también se demostró que XENAZINE causar un ligero empeoramiento en el estado de ánimo, la cognición, la rigidez y la capacidad funcional. Si estos efectos persisten, se resuelven o empeoran con el tratamiento continuo desconocido.

Los prescriptores deben reevaluar periódicamente la necesidad de hacerlo XENAZINE en sus pacientes evaluando el efecto beneficioso sobre la corea y posibles efectos adversos, incluida la depresión, el deterioro cognitivo parkinsonismo, disfagia, sedación / somnolencia, acatisia, inquietud y discapacidad. Puede ser difícil distinguir entre inducidos por drogas efectos secundarios y progresión de la enfermedad subyacente; disminuyendo la dosis o suspender el medicamento puede ayudar al médico a distinguir entre los dos posibilidades. En algunos pacientes, la corea subyacente en sí misma puede mejorar tiempo, disminuyendo la necesidad de XENAZINE .

Depresión y suicidio

Los pacientes con enfermedad de Huntington tienen un mayor riesgo para depresión, ideación suicida o comportamientos (suicidalidad). XENAZINE aumenta el riesgo de suicidio en pacientes con HD. Todos los pacientes tratados con XENAZINE debe observarse para depresión o suicidio nuevos o que empeoran. Si la depresión o la suicidio no se resuelven, considere suspender el tratamiento con XENAZINE .

En un estudio de 12 semanas, doble ciego controlado con placebo en pacientes con corea asociada con la enfermedad de Huntington, 10 de 54 pacientes (19%) tratados con XENAZINE se informó que tuvieron un evento adverso de depresión o empeoramiento de la depresión en comparación con ninguno de los 30 tratados con placebo pacientes. En dos estudios abiertos (en un estudio, 29 pacientes recibieron XENAZINA por hasta 48 semanas; En el segundo estudio, 75 pacientes recibieron XENAZINE hasta 80 semanas), la tasa de depresión / depresión del empeoramiento fue del 35%.

En todos los estudios de corea HD de XENAZINE (n = 187), uno el paciente se suicidó, uno intentó suicidarse y seis tuvieron suicidio ideación.

Los médicos deben estar alertas al mayor riesgo de suicidio en pacientes con enfermedad de Huntington, independientemente de los índices de depresión. Tasas reportadas de suicidio completo entre individuos con enfermedad de Huntington osciló entre el 3 y el 13% y más del 25% de los pacientes intentan suicidarse en algún momento su enfermedad.

Los pacientes, sus cuidadores y sus familias deben serlo informado de los riesgos de depresión, empeoramiento de la depresión y suicidio asociado con XENAZINE y se le debe indicar que informe comportamientos de preocupación inmediata al médico tratante. Pacientes con HD que expresan La ideación suicida debe evaluarse de inmediato.

Pruebas de laboratorio

Antes de recetar una dosis diaria de XENAZINE que es mayor de 50 mg por día, los pacientes deben ser genotipados para determinar si lo hacen expresar la enzima metabolizadora del fármaco, CYP2D6. La prueba CYP2D6 es necesaria para hacerlo determinar si los pacientes son metabolizadores lentos (PM), extensos (EM) o metabolizadores intermedios (IM) de XENAZINE

Los pacientes que son PM de XENAZINE tendrán sustancialmente niveles más altos de los metabolitos del fármaco primario (aproximadamente 3 veces para α-HTBZ y 9 veces para β-HTBZ) que los pacientes que son EM. La dosis debe ser ajustado de acuerdo con el estado del metabolizador CYP2D6 de un paciente. En pacientes que se identifican como PM CYP2D6, la dosis diaria total máxima recomendada es de 50 mg y la dosis única máxima recomendada es de 25 mg .

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

Un complejo de síntomas potencialmente fatal a veces mencionado como se ha informado el síndrome neuroléptico maligno (SNM) en asociación con XENAZINE y otras drogas que reducen la transmisión dopaminérgica . Manifestaciones clínicas de NMS son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso irregular o presión arterial, taquicardia) diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir elevados creatinina fosfoquinasa, mioglobinuria, rabdomiólisis y renal agudo fracaso. El diagnóstico de SNM puede ser complicado; Otra enfermedad médica grave (p. ej., neumonía, infección sistémica) y no tratados o tratados inadecuadamente Los trastornos extrapiramidales pueden presentarse con signos y síntomas similares. Otro Consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen central toxicidad anticolinérgica, golpe de calor, fiebre del fármaco y nervios centrales primarios patología del sistema.

La gestión de NMS debe incluir (1) inmediato interrupción de XENAZINE y otros medicamentos no esenciales para concurrentes terapia; (2) tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico; y (3) tratamiento de cualquier problema médico grave concomitante para el cual específico Los tratamientos están disponibles. No hay acuerdo general sobre específico regímenes de tratamiento farmacológico para SNM

Se ha informado la recurrencia de NMS. Si tratamiento con Se necesita XENAZINE después de la recuperación del SNM, se debe controlar a los pacientes signos de recurrencia.

Akathisia, inquietud y agitación

En un estudio de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con corea asociada con HD, acatisia se observó en 10 (19%) de Pacientes tratados con XENAZINE y 0% de pacientes tratados con placebo. En 80 semanas En un estudio abierto, se observó acatisia en el 20% de los pacientes tratados con XENAZINE. Akathisia no se observó en un estudio abierto de 48 semanas. Pacientes que reciben XENAZINE debe ser monitoreado por la presencia de acatisia. Pacientes que reciben XENAZINE también debe controlarse para detectar signos y síntomas de inquietud y agitación, ya que estos pueden ser indicadores del desarrollo de acatisia. Si un paciente desarrolla acatisia, la dosis de XENAZINE debe reducirse; Sin embargo, algunos pacientes puede requerir la interrupción de la terapia.

Parkinsonismo

XENAZINE puede causar parkinsonismo. En 12 semanas estudio doble ciego, controlado con placebo en pacientes con corea asociada HD, síntomas sugestivos de parkinsonismo (p. Ej., bradiquinesia, hipertonía y rigidez) se observaron en el 15% de los pacientes tratados con XENAZINE en comparación con el 0% de pacientes tratados con placebo. En estudios abiertos de 48 semanas y 80 semanas, síntomas sugestivo de parkinsonismo se observó en 10% y 3% de los tratados con XENAZINE pacientes, respectivamente. Porque la rigidez puede desarrollarse como parte del subyacente proceso de enfermedad en la enfermedad de Huntington, puede ser difícil de distinguir entre este efecto secundario inducido por fármacos y la progresión de la enfermedad subyacente proceso. El parkinsonismo inducido por drogas tiene el potencial de causar más funcional discapacidad que corea no tratada para algunos pacientes con enfermedad de Huntington. Si un paciente desarrolla parkinsonismo durante el tratamiento con XENAZINE, dosis se debe considerar la reducción; en algunos pacientes, interrupción de la terapia puede ser necesario.

Disfagia

La disfagia es un componente de HD. Sin embargo, drogas que La transmisión dopaminérgica reducida se ha asociado con esofágico dismotilidad y disfagia. La disfagia puede estar asociada con la aspiración neumonía. En un estudio de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con corea asociada con HD, se observó disfagia en el 4% de los tratados con XENAZINE pacientes y 3% de pacientes tratados con placebo. En etiqueta abierta de 48 semanas y 80 semanas estudios, se observó disfagia en el 10% y el 8% de los pacientes tratados con XENAZINE respectivamente. Algunos de los casos de disfagia se asociaron con aspiración neumonía. Se desconoce si estos eventos estuvieron relacionados con el tratamiento.

Sedación y Somnolencia

La sedación es el adverso limitante de dosis más común reacción de XENAZINE. En un ensayo de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo pacientes con corea asociada con HD, sedación / somnolencia ocurrieron en 17/54 (31%) Pacientes tratados con XENAZINE y en 1 (3%) paciente tratado con placebo. Sedación fue la razón por la cual se detuvo la valoración ascendente de XENAZINE y / o la dosis de XENAZINE disminuyó en 15/54 (28%) pacientes. En todos los casos menos uno, disminuyendo La dosis de XENAZINE resultó en una disminución de la sedación. En 48 semanas y 80 semanas estudios abiertos, sedación / somnolencia ocurrieron en 17% y 57% de XENAZINE pacientes tratados, respectivamente. En algunos pacientes, la sedación ocurrió a dosis que fueron dosis más bajas que las recomendadas.

Los pacientes no deben realizar actividades que requieran mental estado de alerta para mantener la seguridad de sí mismos u otros, como operar a vehículo de motor u operación de maquinaria peligrosa, hasta que estén en mantenimiento dosis de XENAZINE y saber cómo les afecta el medicamento.

Prolongación QTc

XENAZINE provoca un pequeño aumento (aproximadamente 8 ms) en el intervalo QT corregido (QTc). La prolongación del intervalo QT puede conducir al desarrollo de torsade taquicardia ventricular tipo pointes con el riesgo aumentando como grado de prolongación aumenta . El uso de XENAZINE debe evitarse en combinación con otros medicamentos que se sabe que lo hacen prolongar la QTc, incluidos los medicamentos antipsicóticos (p. ej., clorpromazina, haloperidol, tioridazina, ziprasidona), antibióticos (p. ej., moxifloxacina), Clase 1A (p. Ej., quinidina, procainamida) y clase III (p. ej., amiodarona, sotalol) medicamentos antiarrítmicos o cualquier otro medicamento que se sepa que prolonga El intervalo QTc .

XENAZINE también debe evitarse en pacientes con síndrome de QT largo congénito y en pacientes con antecedentes cardíacos arritmias. Ciertas circunstancias pueden aumentar el riesgo de ocurrencia de torsade de pointes y / o muerte súbita en asociación con el uso de drogas que prolongan el intervalo QTc, incluida (1) bradicardia; (2) hipocalemia o hipomagnesemia; (3) uso concomitante de otros medicamentos que prolongan el QTc intervalo; y (4) presencia de prolongación congénita del intervalo QT .

Hipotensión e hipotensión ortostática

XENAZINE indujo mareos posturales en voluntarios sanos recibiendo dosis únicas de 25 o 50 mg. Un sujeto tenía síncope y un sujeto con mareos posturales había documentado la ortostasis. Los mareos ocurrieron en el 4% de Pacientes tratados con XENAZINE (vs. ninguno con placebo) en el control de 12 semanas prueba; sin embargo, la presión arterial no se midió durante estos eventos. Monitoreo de signos vitales en pie debe considerarse en pacientes vulnerables a hipotensión.

Hiperprolactinemia

XENAZINE eleva las concentraciones séricas de prolactina en humanos. Después de la administración de 25 mg a voluntarios sanos, pico de plasma Los niveles de prolactina aumentaron de 4 a 5 veces. Los experimentos de cultivo de tejidos indican que aproximadamente un tercio de los cánceres de seno humanos dependen de prolactina vitro, un factor de importancia potencial si XENAZINE se está considerando para a paciente con cáncer de mama detectado previamente. Aunque amenorrea, La galactorrea, la ginecomastia y la impotencia pueden ser causadas por suero elevado concentraciones de prolactina, la importancia clínica de la prolactina sérica elevada Se desconocen las concentraciones para la mayoría de los pacientes. Aumento crónico del suero niveles de prolactina (aunque no se evaluó en el programa de desarrollo XENAZINE) se ha asociado con bajos niveles de estrógeno y un mayor riesgo de osteoporosis. Si hay una sospecha clínica de sintomática hiperprolactinemia, se deben realizar pruebas de laboratorio apropiadas y se debe considerar la interrupción de XENAZINE

Discinesia tardía (TD)

Un síndrome potencialmente irreversible de involuntario Se pueden desarrollar movimientos discinéticos en pacientes tratados con fármacos neurolépticos. En Un modelo animal de discinesias orofaciales, administración aguda de reserpina, a Depletor de monoamina, se ha demostrado que produce masticación vacía en ratas. Aunque La fisiopatología de la discinesia tardía sigue siendo incompleta, el La hipótesis más comúnmente aceptada del mecanismo es que es prolongada El bloqueo del receptor de dopamina post-sináptico conduce a la supersensibilidad a la dopamina. Ni reserpine ni XENAZINE, que son depletores de dopamina, lo han sido informó causar discinesia tardía clara en humanos, pero como pre-sináptico El agotamiento de la dopamina podría conducir teóricamente a la supersensibilidad a la dopamina y XENAZINE puede causar los síntomas extrapiramidales que también se sabe que están asociados con neurolépticos (p. ej., parkinsonismo y acatisia), los médicos deberían serlo consciente del posible riesgo de discinesia tardía. Si signos y síntomas de TD aparecer en un paciente tratado con XENAZINE, debe ser la interrupción del medicamento considerado.

Unión a tejidos que contienen melanina

Desde XENAZINE o sus metabolitos se unen tejidos que contienen melanina, podría acumularse en estos tejidos con el tiempo. Esto plantea la posibilidad de que XENAZINE pueda causar toxicidad en estos tejidos después de un uso prolongado. Ni el examen oftalmológico ni el microscópico de la El ojo se realizó en el estudio de toxicidad crónica en perros. Oftalmológico El monitoreo en humanos fue inadecuado para excluir la posibilidad de lesiones ocurriendo después de la exposición a largo plazo.

La relevancia clínica de la unión de XENAZINE Se desconocen los tejidos que contienen melanina. Aunque no hay específicos recomendaciones para el monitoreo oftalmológico periódico, los prescriptores deben serlo consciente de la posibilidad de efectos oftalmológicos a largo plazo .

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea al paciente aprobado por la FDA etiquetado (Guía de medicación).

Riesgo de suicidio

Informe a los pacientes y sus familias que XENAZINE puede Aumentar el riesgo de pensamiento y comportamientos suicidas. Asesor de pacientes y sus familias permanecerán alertas ante el surgimiento de la ideación suicida y hacia reportarlo inmediatamente al médico del paciente .

Riesgo de depresión

Informe a los pacientes y sus familias que XENAZINE puede causar depresión o empeorar la depresión preexistente. Fomentar pacientes y sus familias estarán alertas al surgimiento de la tristeza, empeoramiento de depresión, abstinencia, insomnio, irritabilidad, hostilidad (agresividad) acatisia (inquietud psicomotora), ansiedad, agitación o ataques de pánico y informar dichos síntomas con prontitud al médico del paciente .

Dosificación de XENAZINE

Informar a los pacientes y sus familias que la dosis de XENAZINE aumentará lentamente a la dosis mejor para cada paciente. Sedación, acatisia, parkinsonismo, depresión y dificultad para tragar ocurrir. Dichos síntomas deben informarse de inmediato al médico y al médico XENAZINE puede necesitar una dosis reducida o descontinuada .

Riesgo de sedación y somnolencia

Informe a los pacientes que XENAZINE puede inducir sedación y somnolencia y puede afectar la capacidad de realizar tareas que requieren complejos habilidades motoras y mentales. Informe a los pacientes que hasta que aprendan cómo responden para XENAZINE, deben tener cuidado al hacer actividades que requieran que lo sean alerta, como conducir un automóvil u operar maquinaria .

Interacción con alcohol

Aconseje a los pacientes y sus familias que el alcohol puede potenciar la sedación inducida por XENAZINE .

Uso en el embarazo

Aconseje a los pacientes y sus familias que notifiquen a la médico si la paciente queda embarazada o tiene la intención de quedar embarazada durante el tiempo Terapia con XENAZINE, o está amamantando o tiene la intención de amamantar a un bebé durante la terapia .

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

No se observó aumento en los tumores en p53^+/– transgénico ratones tratados por vía oral con tetrabenazina a dosis de 0, 5, 15 y 30 mg / kg / día por 26 semanas. En comparación con los humanos que reciben una dosis de 50 mg de XENAZINE, ratones dosificado con una dosis de 30 mg / kg de tetrabenazina produce aproximadamente una sexta parte de los niveles de 9-desmetil-beta-DHTBZ, un metabolito humano principal. Por lo tanto, este estudio puede no haber caracterizado adecuadamente el potencial de la tetrabenazina para ser cancerígeno en personas.

Mutagénesis

Tetrabenazina y metabolitos α-HTBZ y β-HTBZ fueron negativos en el in vitro ensayo de mutación inversa bacteriana. Tetrabenazina fue clastogénico en el in vitro ensayo de aberración cromosómica en hámster chino células ováricas en presencia de activación metabólica. α-HTBZ y β-HTBZ fueron clastogénicos en el in vitro ensayo de aberración cromosómica en Células pulmonares de hámster chino en presencia y ausencia de activación metabólica. In vivo Se realizaron pruebas de micronúcleos en ratas y machos y hembras ratones. La tetrabenazina fue negativa en ratones y ratas macho, pero produjo una respuesta equívoca en ratas hembras.

Porque el sistema de bioactivación utilizado en el in vitro estudios fue la fracción hepática S9 preparada a partir de ratas, una especie que, cuando se dosificó con tetrabenazina, no produce 9-desmetil-beta-DHTBZ, un humano importante metabolito, estos estudios pueden no haber evaluado adecuadamente el potencial de XENAZINE para ser mutagénico en humanos. Además, ya que el ratón produce muy niveles bajos de este metabolito cuando se dosifica con tetrabenazina, el in vivo estudiar puede no haber evaluado adecuadamente el potencial de XENAZINE para ser mutagénico humanos.

Deterioro de la fertilidad

Administración oral de tetrabenazina (dosis de 5, 15 o 30 mg / kg / día) a ratas hembras antes y durante todo el apareamiento, y continuando hasta el día 7 de gestación resultó en una ciclicidad estro alterada a dosis mayor de 5 mg / kg / día (menor que el MRHD en mg / m²).

Sin efectos sobre el apareamiento y los índices de fertilidad o esperma Se observaron parámetros (motilidad, recuento, densidad) cuando se trató a los machos oralmente con tetrabenazina (dosis o 5, 15 o 30 mg / kg / día; hasta 3 veces el MRHD en mg / m²) antes y durante todo el apareamiento sin tratar hembras.

Porque las ratas dosificadas con tetrabenazina no producen 9-desmetil-beta-DHTBZ, un metabolito humano importante, estos estudios pueden no tener evaluó adecuadamente el potencial de XENAZINE para afectar la fertilidad en humanos.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. XENAZINE debe usarse durante el embarazo solo si es potencial El beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.

La tetrabenazina no tuvo efectos claros sobre el embriofetal desarrollo cuando se administra a ratas preñadas durante todo el período de organogénesis a dosis orales de hasta 30 mg / kg / día (o 3 veces el máximo dosis humana recomendada (MRHD) de 100 mg / día en mg / m²). La tetrabenazina no tuvo efectos sobre el desarrollo embriofetal cuando se administró a conejas preñadas durante el período de organogénesis a dosis orales de hasta 60 mg / kg / día (o 12 veces el MRHD en mg / m²). Porque tampoco rata ni conejo dosificados con tetrabenazina producen 9desmetil-beta-DHTBZ, un importante metabolito humano, estos estudios pueden no haber abordado adecuadamente el potencial efectos de la tetrabenazina en el desarrollo embrio-fetal en humanos.

Cuando se administró tetrabenazina a ratas hembras (dosis de 5, 15 y 30 mg / kg / día) desde el comienzo de la organogénesis hasta el período de lactancia, un aumento en la muerte fetal y la mortalidad postnatal de la descendencia se observó a 15 y 30 mg / kg / día y se observó una maduración tardía de la cría a las todas las dosis. La dosis sin efecto para los mortinatos y la mortalidad postnatal fue de 0,5 veces el MRHD en mg / m². Porque las ratas dosificadas con tetrabenazina lo hacen no produce 9-desmetil-beta-DHTBZ, un metabolito humano principal, este estudio puede no haber evaluado adecuadamente los posibles efectos de la tetrabenazina en el descendientes de mujeres expuestas en el útero y por lactancia.

Trabajo y entrega

El efecto de XENAZINE en el trabajo y la entrega en humanos es desconocido.

Madres lactantes

No se sabe si XENAZINE o sus metabolitos son excretado en la leche humana.

Como muchas drogas se excretan en la leche humana y porque del potencial de reacciones adversas graves en lactantes de XENAZINE, se debe tomar una decisión sobre si suspender la enfermería o no descontinuar XENAZINE, teniendo en cuenta la importancia de la droga para el madre.

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de XENAZINE en pacientes pediátricos No se han establecido.

Uso geriátrico

La farmacocinética de XENAZINE y su primaria los metabolitos no se han estudiado formalmente en sujetos geriátricos.

Insuficiencia hepática

Porque la seguridad y eficacia del aumento de la exposición para XENAZINE y otros metabolitos circulantes son desconocidos, no es posible para ajustar la dosis de XENAZINE en insuficiencia hepática para garantizar un uso seguro. El uso de XENAZINE en pacientes con insuficiencia hepática está contraindicado .

Metabolizadores CYP2D6 pobres o extensos

Pacientes que requieren dosis de XENAZINE superiores a 50 mg por día, primero debe probarse y genotiparse para determinar si son pobres (PM) o metabolizadores extensos (EM) por su capacidad para expresar el fármaco enzima metabolizadora, CYP2D6. La dosis de XENAZINE debe ser individualizada en consecuencia a su condición de metabolizadores lentos (PM) o extensos (EM) .

Malos metabolizadores

Los metabolizadores CYP2D6 (PM) pobres tendrán sustancialmente niveles más altos de exposición a los metabolitos primarios (aproximadamente 3 veces α-HTBZ y 9 veces para β-HTBZ) en comparación con los EM. La dosis debe, por lo tanto, se ajustará de acuerdo con el estado del metabolizador CYP2D6 de un paciente limitar una dosis única a un máximo de 25 mg y la dosis diaria recomendada a no exceda un máximo de 50 mg / día en pacientes con CYP2D6 PM .

Metabolizadores extensos / intermedios

En metabolizadores extensos (EM) o intermedios (IM), la dosis de XENAZINE puede ajustarse a una dosis única máxima de 37.5 mg y Una dosis diaria máxima recomendada de 100 mg .

Strong CYP2D6 Inhibitors

In vitro studies indicate that α-HTBZ and β-HTBZ are substrates for CYP2D6. Strong CYP2D6 inhibitors (e.g., paroxtine, fluoxetine, quinidine) markedly increase exposure to these metabolites. A reduction in XENAZINE dose may be necessary when adding a strong CYP2D6 inhibitor (e.g., fluoxetine, paroxetine, quinidine) in patients maintained on a stable dose of XENAZINE. The daily dose of XENAZINE should not exceed 50 mg per day and the maximum single dose of XENAZINE should not exceed 25 mg in patient staking strong CYP2D6 inhibitors .

Reserpine

Reserpine binds irreversibly to VMAT2 and the duration of its effect is several days. Prescribers should wait for chorea to reemerge before administering XENAZINE to avoid overdosage and major depletion of serotonin and norepinephrine in the CNS. At least 20 days should elapse after stopping reserpine before starting XENAZINE. XENAZINE and reserpine should not be used concomitantly .

Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs)

XENAZINE is contraindicated in patients taking MAOIs. XENAZINE should not be used in combination with an MAOI, or within a minimum of 14 days of discontinuing therapy with an MAOI .

Alcohol

Concomitant use of alcohol or other sedating drugs may have additive effects and worsen sedation and somnolence.

Drugs That Cause QTc Prolongation

XENAZINE causes a small prolongation of QTc (about 8 msec), concomitant use with other drugs that are known to cause QTc prolongation should be avoided, these including antipsychotic medications (e.g., chlorpromazine, haloperidol, thioridazine, ziprasidone), antibiotics (e.g., moxifloxacin), Class 1A (e.g., quinidine, procainamide), and Class III (e.g., amiodarone, sotalol) antiarrhythmic medications or any other medications known to prolong the QTc interval. XENAZINE should be avoided in patients with congenital long QT syndrome, and in patients with a history of cardiac arrhythmias. Certain conditions may increase the risk for torsade de pointes or sudden death such as, (1) bradycardia; (2) hypokalemia or hypomagnesemia; (3) concomitant use of other drugs that prolong the QTc interval; and (4) presence of congenital prolongation of the QT interval .

Neuroleptic Drugs

The risk for Parkinsonism, NMS, and akathisia may be increased by concomitant use of XENAZINE and dopamine antagonists or antipsychotics (e.g., chlorpromazine, haloperidol, olanzapine, risperidone, thioridazine, ziprasidone).

Drug Abuse And Dependence

Controlled Substance

XENAZINE is not a controlled substance.

Abuse

Clinical trials did not reveal patients developed drug seeking behaviors, though these observations were not systematic. Abuse has not been reported from the postmarketing experience in countries where XENAZINE has been marketed.

As with any CNS-active drug, prescribers should carefully evaluate patients for a history of drug abuse and follow such patients closely, observing them for signs of XENAZINE misuse or abuse (such as development of tolerance, increasing dose requirements, drug-seeking behavior).

Abrupt discontinuation of XENAZINE from patients did not produce symptoms of withdrawal or a discontinuation syndrome; only symptoms of the original disease were observed to re-emerge .

Se describen las siguientes reacciones adversas graves abajo y en otra parte del etiquetado:

• Depresión y suicidio
• Akathisia, inquietud y agitación
• Parkinsonismo
• Disfagia
• Sedación y somnolencia

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Durante su desarrollo, XENAZINE se administró a 773 sujetos y pacientes únicos. Las condiciones y la duración de la exposición a XENAZINE varió mucho e incluyó dosis únicas y múltiples clínicas estudios de farmacología en voluntarios sanos (n = 259) y abiertos (n = 529) y estudios doble ciego (n = 84) en pacientes.

En una clínica aleatoria, de 12 semanas, controlada con placebo Ensayo de pacientes con HD, las reacciones adversas fueron más comunes en el grupo XENAZINE que en el grupo placebo. Cuarenta y nueve de 54 (91%) pacientes que recibieron XENAZINE experimentó una o más reacciones adversas en cualquier momento durante el estudiar. Las reacciones adversas más comunes fueron (más del 10% y al menos el 5% mayor que el placebo) fueron sedación / somnolencia, fatiga, insomnio, depresión, acatisia y náuseas.

Reacciones adversas que ocurren en ≥ 4% de pacientes

El número y porcentaje del adverso más común reacciones que ocurrieron en cualquier momento durante el estudio en ≥ 4% de Pacientes tratados con XENAZINE, y con mayor frecuencia que en los tratados con placebo pacientes, se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Reacciones adversas en una semana 12 Ensayo doble ciego controlado con placebo en pacientes con enfermedad de Huntington

La escalada de dosis fue descontinuado o la dosis del fármaco del estudio se redujo debido a uno o más adversos reacciones en 28 de 54 (52%) pacientes asignados al azar a XENAZINE. Estos adversos las reacciones consistieron en sedación (15), acatisia (7), parkinsonismo (4) depresión (3), ansiedad (2), fatiga (1) y diarrea (1). Algunos pacientes tenían más de un AR y, por lo tanto, se cuentan más de una vez.

Reacciones adversas debido a Síntomas extrapiramidales

La tabla 2 describe la incidencia de eventos considerados reacciones adversas extrapiramidales que ocurrieron en a mayor frecuencia en pacientes tratados con XENAZINE en comparación con los tratados con placebo pacientes.

Tabla 2: Reacciones adversas Debido a los síntomas extrapiramidales en un control de placebo doble ciego de 12 semanas Ensayo en pacientes con enfermedad de Huntington

Los pacientes pueden haber tenido eventos en Más de una categoría.

Experiencia de postmarketing

Las siguientes reacciones adversas han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación de XENAZINE. Porque estos las reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, lo es no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer un causal relación con la exposición a drogas.

Trastornos del sistema nervioso: temblor

Trastornos psiquiátricos : confusión, empeoramiento de la agresión

Respiratorio, torácico y trastornos mediastínicos : neumonía

Piel y tejido subcutáneo trastornos: hiperhidrosis, erupción cutánea

Tres episodios de sobredosis ocurrieron en la etiqueta abierta ensayos realizados en apoyo del registro. Ocho casos de sobredosis con XENAZINE ha sido reportado en la literatura. La dosis de XENAZINE en estos los pacientes oscilaron entre 100 mg y 1 g. Reacciones adversas asociadas con XENAZINE La sobredosis incluye distonía aguda, crisis oculogírica, náuseas y vómitos sudoración, sedación, hipotensión, confusión, diarrea, alucinaciones, rubor y temblor.

El tratamiento debe consistir en esas medidas generales empleado en el tratamiento de sobredosis con cualquier medicamento activo del SNC. General Se recomiendan medidas de apoyo y sintomáticas. Ritmo cardíaco y vital las señales deben ser monitoreadas. En el manejo de la sobredosis, la posibilidad de múltiples La participación de drogas siempre debe ser considerada. El médico debe considerar contactar a un centro de control de intoxicaciones en el tratamiento de cualquier sobredosis.

Mecanismo de acción

El mecanismo preciso por el cual XENAZINE (tetrabenazina) ejerce sus efectos anticorea es desconocido, pero se cree que está relacionado con los suyos efecto como un agotador reversible de monoaminas (como dopamina, serotonina) noradrenalina e histamina) de terminales nerviosas. Tetrabenazina reversiblemente inhibe el transportador de monoamina vesicular humano tipo 2 (VMAT2) (Ki ≈ 100 nM), lo que resulta en una disminución de la absorción de monoaminas en vesículas sinápticas y agotamiento de las tiendas de monoamina. El VMAT2 humano también es inhibido por dihidrotetrabenazina (HTBZ), una mezcla de α-HTBZ y β-HTBZ. α- y β-HTBZ, los principales metabolitos circulantes en humanos, exhiben alto in vitro afinidad vinculante con el bovino VMAT2. La tetrabenazina exhibe débil in vitro vinculante afinidad en el receptor de dopamina D2 (Ki = 2100 nM).

Farmacodinámica

Prolongación QTc

El efecto de una dosis única de 25 o 50 mg de XENAZINE en el El intervalo QT se estudió en un aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo estudio cruzado en sujetos sanos masculinos y femeninos con moxifloxacina como a control positivo. A 50 mg, XENAZINE causó una media de aproximadamente 8 ms aumento en QTc (IC 90%: 5.0, 10.4 ms). Datos adicionales sugieren eso inhibición de CYP2D6 en sujetos sanos que recibieron una dosis única de 50 mg de XENAZINE no aumenta aún más el efecto sobre el intervalo QTc. Efectos en el más alto No se han evaluado las exposiciones a XENAZINE ni a sus metabolitos .

Melanin Binding

La tetrabenazina o sus metabolitos se unen a la melanina tejidos (p. ej., ojo, piel, pelaje) en ratas pigmentadas. Después de una dosis oral única de tetrabenazina radiomarcada, la radiactividad todavía se detectó en los ojos y el pelaje 21 días después de la dosificación .

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral de tetrabenazina, la extensión de absorción es al menos del 75%. Después de dosis orales únicas que varían de 12.5 a 50 mg, las concentraciones plasmáticas de tetrabenazina generalmente están por debajo del límite de detección debido al metabolismo hepático rápido y extenso de tetrabenazina por carbonil reductasa a los metabolitos activos α-HTBZ y β-HTBZ . α-HTBZ y β-HTBZ se metabolizan principalmente por CYP2D6. Pico de plasma las concentraciones (Cmax) de α-HTBZ y β-HTBZ se alcanzan dentro de 1 a 1½ horas después de la dosificación. α-HTBZ se metaboliza posteriormente a un menor metabolito, 9-desmetil-α-DHTBZ. β-HTBZ se metaboliza posteriormente a otro metabolito circulante importante, 9-desmetil-β-DHTBZ, para el cual La Cmáx se alcanza aproximadamente 2 horas después de la dosificación.

Efectos alimentarios

Los efectos de los alimentos sobre la biodisponibilidad de XENAZINE fueron estudió en sujetos a los que se les administró una dosis única con y sin alimentos. La comida tenía sin efecto sobre las concentraciones plasmáticas medias, la Cmáx o el área debajo del curso de tiempo de concentración (AUC) de α-HTBZ o β-HTBZ. XENAZINE puede, por lo tanto, ser administrado sin tener en cuenta las comidas.

Distribución

Los resultados de los estudios de exploración PET en humanos lo demuestran La radiactividad se distribuye rápidamente al cerebro después de la intravenosa inyección de tetrabenazina marcada con 11C o α-HTBZ, con la mayor unión en el cuerpo estriado y la unión más baja en la corteza.

Los in vitro unión a proteínas de tetrabenazina, α-HTBZ, y β-HTBZ se examinó en plasma humano para concentraciones que van desde 50 a 200 ng / ml. La unión a tetrabenazina varió del 82% al 85%, la unión a α-HTBZ osciló entre 60% y 68%, y la unión β-HTBZ varió de 59% a 63%.

Metabolismo

Después de la administración oral en humanos, al menos 19 metabolitos de tetrabenazina han sido identificados. α-HTBZ, β-HTBZ y 9-desmetil-β-DHTBZ, son los principales metabolitos circulantes, y lo son posteriormente, metabolizado a conjugados de sulfato o glucurónido. α-HTBZ y β-HTBZ están formados por carbonil reductasa que ocurre principalmente en el hígado. α-HTBZ está Odealquilado por enzimas CYP450, principalmente CYP2D6, con algunas contribución de CYP1A2 para formar 9-desmetil-α-DHTBZ, un metabolito menor. β-HTBZ está O-dealquilado principalmente por CYP2D6 para formar 9-desmetil-β-DHTBZ .

Los resultados de in vitro los estudios no sugieren eso es probable que la tetrabenazina, α-HTBZ o β-HTBZ resulten clínicamente inhibición significativa de CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 CYP2E1 o CYP3A. Los estudios in vitro sugieren que ni la tetrabenazina ni la suya Es probable que los metabolitos α o β-HTBZ resulten clínicamente inducción significativa de CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19.

Ni tetrabenazina ni su α- o β-HTBZ es probable que los metabolitos sean sustrato o inhibidor de la glicoproteína P en concentraciones clínicamente relevantes in vivo.

No in vitro Se han realizado estudios de metabolismo evaluar el potencial del metabolito 9-desmetil-β-DHTBZ para interactuar con otras drogas. La actividad de este metabolito en relación con el fármaco original es desconocido.

Eliminación

Después de la administración oral, la tetrabenazina es extensa metabolizado hepáticamente, y los metabolitos se eliminan principalmente por vía renal. α-HTBZ, β-HTBZ y 9-desmetil-β-DHTBZ tienen vidas medias de 7 horas, 5 horas y 12 horas respectivamente. En un estudio de balance de masa en 6 sanos voluntarios, aproximadamente el 75% de la dosis se excretó en la orina y la heces la recuperación representó aproximadamente el 7-16% de la dosis. Tetrabenazina sin cambios No se ha encontrado en la orina humana. Excreción urinaria de α-HTBZ o β-HTBZ representó menos del 10% de la dosis administrada. Circulando metabolitos, incluidos los conjugados de sulfato y glucurónido de los metabolitos de HTBZ así como los productos del metabolismo oxidativo, representan la mayoría de los metabolitos en la orina.

Poblaciones específicas

Paciente pediátrico

La farmacocinética de XENAZINE y sus metabolitos primarios no se han estudiado en materias pediátricas .

Paciente Geriátrico

La farmacocinética de XENAZINE y sus metabolitos primarios no se han estudiado formalmente en materias geriátricas .

Género

No hay un efecto aparente del género en la farmacocinética de α-HTBZ o β-HTBZ .

Raza

Diferencias raciales en la farmacocinética de XENAZINE y su Los metabolitos primarios no se han estudiado formalmente.

Pacientes con insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de XENAZINE y sus metabolitos primarios no se ha estudiado.

Pacientes con insuficiencia hepática

La disposición de tetrabenazina se comparó en 12 pacientes con insuficiencia hepática crónica leve a moderada (puntajes de Child-Pugh de 5-9) y 12 sujetos de edad y género con función hepática normal que recibieron a dosis única de 25 mg de tetrabenazina. En pacientes con insuficiencia hepática, Las concentraciones plasmáticas de tetrabenazina fueron similares o superiores a las de concentraciones de α-HTBZ, que reflejan la disminución marcada del metabolismo de tetrabenazina a α-HTBZ. La Cmax media de tetrabenazina en hepáticamente los sujetos discapacitados fueron aproximadamente de 7 a 190 veces más altos que los detectables concentraciones máximas en sujetos sanos. La vida media de eliminación de la tetrabenazina en sujetos con insuficiencia hepática fue de aproximadamente 17,5 horas. El tiempo hasta las concentraciones máximas (tmax) de α-HTBZ y β-HTBZ fue ligeramente retrasado en sujetos con insuficiencia hepática en comparación con la edad coincidente controles (1.75 h vs. 1.0 h), y la mitad de eliminación vive de la α-HTBZ y β-HTBZ se prolongaron a aproximadamente 10 y 8 horas respectivamente.

La exposición a α-HTBZ y β-HTBZ fue aproximadamente 30-39% mayor en pacientes con insuficiencia hepática que en controles de edad. La seguridad y eficacia de esta mayor exposición a la tetrabenazina y otros metabolitos circulantes son desconocidos para que no sea posible ajuste la dosis de tetrabenazina en insuficiencia hepática para garantizar un uso seguro. Por lo tanto, la tetrabenazina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática deterioro. .

Pacientes pobres o extensos metabolizadores CYP2D6

Los pacientes deben ser genotipados para la enzima metabolizadora de fármacos, CYP2D6 antes del tratamiento con dosis diarias de XENAZINE superiores a 50 mg .

Malos metabolizadores

Aunque la farmacocinética de XENAZINE y su metabolitos en sujetos que no expresan la enzima metabolizadora del fármaco CYP2D6, metabolizadores lentos (PM), no se han evaluado sistemáticamente, lo es es probable que aumente la exposición a α-HTBZ y β-HTBZ similar al observado en pacientes que toman inhibidores potentes de CYP2D6 (3- y 9 veces, respectivamente). Los pacientes que son PM no deben recibir dosis mayores de 50 mg por día y la dosis única máxima recomendada es de 25 mg .

Metabolizadores CYP2D6 extensos o intermedios

En pacientes que expresan la enzima, CYP2D6, (extensivo (EM) o metabolizadores intermedios (IM)), la dosis diaria máxima recomendada es de 100 mg por día, con una dosis única máxima recomendada de 37,5 mg .

Interacciones farmacológicas

Inhibidores de CYP2D6

In vitro los estudios indican que α-HTBZ y β-HTBZ son sustratos para CYP2D6. El efecto de la inhibición de CYP2D6 en el La farmacocinética de tetrabenazina y sus metabolitos se estudió en 25 sanos sujetos después de una dosis única de 50 mg de tetrabenazina administrada después de 10 días de administración del inhibidor fuerte de CYP2D6 paroxetina 20 mg diarios. Hubo un aproximadamente 30% de aumento en la Cmáx y un aumento de aproximadamente 3 veces en el AUC α-HTBZ en sujetos que recibieron paroxetina antes de tetrabenazina en comparación con tetrabenazina dado solo. Para β-HTBZ, la Cmáx y el AUC se incrementaron 2.4 y 9 veces, respectivamente en sujetos que recibieron paroxetina antes de tetrabenazina administrados solos. Los La vida media de eliminación de α-HTBZ y β-HTBZ fue de aproximadamente 14 horas cuando se administró tetrabenazina con paroxetina.

Fuertes inhibidores de CYP2D6 (p. Ej., paroxetina, fluoxetina, quinidina) aumenta notablemente la exposición a estos metabolitos. El efecto de inhibidores moderados o débiles de CYP2D6 como duloxetina, terbinafina, amiodarona o sertralina en la exposición a XENAZINE y sus metabolitos no ha sido evaluado .

Digoxina

La digoxina es un sustrato para la glicoproteína P. Un estudio en voluntarios sanos mostraron que XENAZINE (25 mg dos veces al día durante 3 días) no lo hizo afectar la biodisponibilidad de digoxina, lo que sugiere que a esta dosis, XENAZINE no afecta la glicoproteína P en el tracto intestinal. In vitro estudios también no sugiera que XENAZINE o sus metabolitos sean inhibidores de la glicoproteína P.

Reserpine

XENAZINE está contraindicado en pacientes que toman reserpina. A deben transcurrir al menos 20 días después de detener la reserpina antes de comenzar XENAZINE .

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

XENAZINE está contraindicado en pacientes que toman IMAO. XENAZINE no debe usarse en combinación con un MAOI, o dentro de un mínimo de 14 días de interrupción de la terapia con un IMAO .

Estudios clínicos

Estudio 1

La eficacia de XENAZINE como tratamiento para la corea de La enfermedad de Huntington se estableció principalmente en un aleatorizado, doble ciego ensayo multicéntrico controlado con placebo (Estudio 1) realizado en ambulatorio pacientes con diagnóstico de HD. El diagnóstico de HD se basó en la familia historia, examen neurológico y pruebas genéticas. La duración del tratamiento fue de 12 semanas, incluido un período de titulación de dosis de 7 semanas y un período de mantenimiento de 5 semanas seguido de un lavado de 1 semana. La dosis de XENAZINE se inició a 12,5 mg por día y valorado al alza a intervalos semanales en incrementos de 12.5 mg hasta Se logró un control satisfactorio de la corea, hasta efectos secundarios intolerables ocurrió, o hasta que se alcanzó una dosis máxima de 100 mg por día.

El criterio de valoración principal de eficacia fue el puntaje total de Corea, an elemento de la Escala de calificación de enfermedad de Huntington unificada (UHDRS). En esta escala, corea tiene una calificación de 0 a 4 (con 0 sin corea) para 7 diferentes partes del cuerpo. El puntaje total varía de 0 a 28.

Como se muestra en la Figura 1, Puntuaciones totales de Corea para sujetos en el grupo de medicamentos disminuyó en aproximadamente 5.0 unidades durante la terapia de mantenimiento (promedio de los puntajes de la semana 9 y la semana 12 versus el valor inicial), en comparación con un estimado 1.5 unidades en el grupo placebo. El efecto del tratamiento de 3.5 unidades fue estadísticamente significativo. En el seguimiento de la semana 13 en el Estudio 1 (1 semana después de la interrupción del medicamento del estudio), las puntuaciones totales de Corea de los sujetos que reciben XENAZINE volvió a la línea de base.

Figura 1: Media ± s.e.m. Cambios de la línea de base en total Puntuación de Corea en 84 sujetos HD tratados con XENAZINE (n = 54) o Placebo (n = 30)

La Figura 2 ilustra los porcentajes acumulativos de pacientes de los grupos de tratamiento con XENAZINE y placebo que alcanzaron el nivel de reducción en el puntaje total de Corea que se muestra en el eje X. El desplazamiento hacia la izquierda de la curva (hacia una mayor mejora) para los pacientes tratados con XENAZINE indica que estos pacientes tenían más probabilidades de tener un cierto grado de mejora en puntuación de corea. Así, por ejemplo, alrededor del 7% de los pacientes con placebo tenían 6 puntos o mayor mejora en comparación con el 50% de los pacientes tratados con XENAZINE. Los porcentaje de pacientes que logran reducciones de al menos 10, 6 y 3 puntos desde el inicio hasta la semana 12 se muestran en la tabla insertada.

Figura 2: Porcentaje acumulativo de pacientes con Cambios especificados de la línea de base en la puntuación total de Corea.

Los porcentajes de pacientes aleatorios dentro de cada tratamiento el grupo que completó el Estudio 1 fue: Placebo 97%, Tetrabenazina 91%.

Una impresión clínica global (CGI) calificada por un médico favorecida XENAZINE estadísticamente. En general, medidas de capacidad funcional y La cognición no mostró diferencia entre XENAZINE y placebo. Sin embargo, uno medida funcional (Parte 4 del UHDRS), una escala de 25 ítems que evalúa el La capacidad de los pacientes para realizar ciertas actividades de la vida diaria mostró una disminución para pacientes tratados con XENAZINE en comparación con placebo, una diferencia que fue nominalmente estadísticamente significativo. Una batería cognitiva de 3 ítems desarrollada específicamente para También se mostró la función cognitiva en pacientes con HD (Parte 2 del UHDRS) una disminución para pacientes tratados con XENAZINE en comparación con placebo, pero el la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Estudio 2

Se realizó un segundo estudio controlado en pacientes que sí lo hicieron ha sido tratado con XENAZINE abierto durante al menos 2 meses (duración media de el tratamiento fue de 2 años). Fueron asignados al azar a la continuación de XENAZINE en el misma dosis (n = 12) o placebo (n = 6) durante tres días, momento en el cual su corea se compararon los puntajes. Aunque la comparación no alcanzó estadísticas significación (p = 0.1), la estimación del efecto del tratamiento fue similar a la de visto en el Estudio 1 (aproximadamente 3.5 unidades).

Formas de dosificación y fortalezas

Las tabletas XENAZINE están disponibles en las siguientes concentraciones y paquetes:

Las tabletas XENAZINE de 12.5 mg son blancas, cilíndricas tabletas biplanares con bordes biselados, sin puntas, en relieve en un lado con "CL" y "12.5."

Las tabletas XENAZINE de 25 mg son de color amarillento tabletas cilíndricas biplanares con bordes biselados, ranuradas, en relieve en un lado con "CL" y "25."

Almacenamiento y manejo

XENAZINE (tetrabenazina) Las tabletas están disponibles en las siguientes concentraciones y paquetes:

Los 12,5 mg XENAZINE tabletas son tabletas biplanares cilíndricas blancas con bordes biselados, sin puntas, en relieve en un lado con "CL" y "12.5".

Botellas de 112 NDC 67386-421-01.

Los 25 mg Las tabletas XENAZINE son comprimidos biplanares cilíndricos de color amarillento con bordes biselados, ranurados, en relieve en un lado con "CL" y "25".

Botellas de 112 NDC 67386-422-01.

Almacenamiento

Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F) .

Fabricado por: Recipharm Fontaine SAS Rue des Prés Potets 21121 Fontaine-les-Dijon Francia Hecho en Francia para: Lundbeck, Deerfield, IL 60015, EE. UU. Revisado en junio de 2015