Velpar

hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento;

hipervitaminosis D;

hipercalcemia ;

recepción conjunta con fosfatos o derivados de vitamina D;

infancia hasta 18 años (no se han realizado estudios clínicos);

período de lactancia.

Con precaución : recepción articular con glucósidos cardíacos.

Entre los efectos secundarios en pacientes con enfermedad renal crónica de la tercera y cuarta etapa, que recibieron tratamiento con paricalcitol, se observaron erupciones cutáneas con mayor frecuencia (en el 2% de los pacientes).

Todos los fenómenos adversos, tanto clínicos como de laboratorio, cuya conexión con la ingesta de paricalcitol podría caracterizarse, al menos como sea posible, son presentados por sistemas de órganos y frecuencia de desarrollo (ver. mesa. 1, 2). Por frecuencia de desarrollo, se dividen en los siguientes grupos: muy frecuentes (≥1 / 10); frecuente (≥1 / 100 y <1/10); infrecuente (≥1 / 1000 y <1/100); raro (≥1 / 1000 y <1/1000); muy raro (<1/1000000).

Tabla 1

Reacciones secundarias en pacientes con enfermedades renales crónicas de las etapas tercera y cuarta, descritas en ensayos clínicos

Tabla 2

Efectos secundarios en pacientes con enfermedad renal crónica de la quinta etapa, descritos en un estudio clínico de la tercera fase

Reacciones no deseadas registradas en observaciones posteriores a la comercialización

Violaciones inmunes : Quinkke y edema laríngeo.

Síntomas : una sobredosis de paricalcitol en cápsulas puede causar hipercalcio, hipercalcio e hiperfosfatemia, así como una disminución pronunciada en la secreción de PTG. El consumo de grandes cantidades de calcio y fósforo al mismo tiempo que se toma paricalcitol en cápsulas puede provocar trastornos similares.

Tratamiento La sobredosis aguda aleatoria de paricalcitol en cápsulas requiere atención de emergencia. Si se revela el hecho de una sobredosis después de un tiempo relativamente corto, puede causar vómitos o enjuagar el estómago, lo que ayudará a prevenir una mayor succión del paricalcitol. Si el medicamento ya ha pasado por el estómago, su extracción temprana de los intestinos puede facilitarse mediante la ingesta de vaselina. Se debe determinar la concentración sérica de electrolitos (especialmente calcio), la tasa de excreción de calcio con la orina y se deben evaluar los cambios en el ECG que pueden estar asociados con la hipercalciumemia. Tal monitoreo es muy importante para los pacientes que reciben medicamentos para un compañero. El cese del consumo de suplementos nutricionales que contienen calcio y la adherencia a una dieta baja en calcio también se muestran para una sobredosis accidental de drogas. Dada la duración relativamente corta del pericalcitol, las medidas mencionadas pueden ser suficientes. Para el tratamiento de la hipercalcemia severa, es posible usar medicamentos como sales de ácido fosfórico y SCS, así como diurexes forzados.

El parikalcitol es un análogo sintético de la vitamina D biológicamente activa (calcitriol), en cuya estructura hay modificaciones en la cadena lateral (D₂) y anillos A (19 nor), que determinan la selectividad de tejidos y órganos del paricalcitol. El parikalcitol activa selectivamente los receptores de vitamina D (PBD) en las glándulas paraquiroides sin aumentar la actividad de PBD en los intestinos y afecta menos activamente la resorción ósea.

El paracalcitol también activa los receptores sensibles al calcio en las glándulas paratiroides, lo que reduce los niveles de PTG al inhibir la proliferación de paratireoides y reducir la síntesis y secreción de PTG. Tiene un efecto mínimo sobre los niveles de calcio y fósforo, puede afectar directamente las células óseas. Al ajustar los niveles patológicos de PTG y normalizar la homeostasis del calcio y el fósforo, puede prevenir y tratar enfermedades del tejido óseo asociadas con enfermedades metabólicas deterioradas debido a enfermedades renales crónicas.

La hiperparatirosis secundaria se caracteriza por un aumento en el contenido de PTG, que se asocia con un nivel inadecuado de vitamina D activa. Esta vitamina se sintetiza en la piel y ingresa al cuerpo con alimentos. Vitamina D hidroxilatos secuencialmente en el hígado y los riñones y se convierte en una forma activa que interactúa con los receptores de vitamina D. La forma activa de vitamina D es 1.25 (H)₂ D₃ - activa los receptores de vitamina D en glándulas parastectoides, intestinos, riñones y tejido óseo (gracias a esto, apoya la función de las glándulas y la gomeostasis similares a los paraquitos del calcio y el fósforo), así como en muchos otros tejidos, incluida la próstata, el endotelio y el inmune células. La activación de los receptores es necesaria para la formación adecuada de tejido óseo. En las enfermedades renales, se suprime la activación de la vitamina D, lo que conduce a un aumento en los niveles de PTG, el desarrollo de hiperparatirosis secundaria y la interrupción de la homeostasis del calcio y el fósforo. Disminución del nivel 1.25 (H)₂D₃ observado en las primeras etapas de la enfermedad renal crónica. Disminución del nivel 1.25 (H)₂D₃ y el aumento de la actividad de PTG, que a menudo precede a los cambios en los niveles séricos de calcio y fósforo, causa cambios en los tipos de cambio óseo y puede conducir al desarrollo de osteodistrofia renal. En pacientes con enfermedades renales crónicas, una disminución en el nivel de PTG tiene un efecto beneficioso sobre la actividad de la SHF ósea, el metabolismo óseo y la fibrosis ósea. Al mismo tiempo, la terapia activa con vitamina D puede conducir a niveles más altos de calcio y fósforo. El parikalcitol, debido a su efecto selectivo sobre los receptores a la vitamina D, reduce efectivamente el nivel de PTG, normaliza el intercambio óseo y previene y elimina las consecuencias de la activación insuficiente de los receptores de vitamina D, sin afectar significativamente el nivel de calcio y fósforo.

Absorción. El paricalcitol está bien absorbido. En voluntarios sanos, cuando se toma paricalcitol hacia adentro a una dosis de 0.24 μg / kg, la biodisponibilidad absoluta del medicamento es en promedio de aproximadamente 72%, C_max en plasma sanguíneo - 0,63 ng / ml, T_max - 3 horas. AUC_{0 - ∞} - 5.25 ng · h / ml. La biodisponibilidad absoluta promedio de paricalcitol en pacientes en hemodiálisis (GD) y diálisis peritoneal (PD) es 79 y 86%, respectivamente. Un estudio de los efectos de los alimentos en voluntarios sanos mostró que C_max y AUC_0-∞ no cambie cuando tome un paricalcitol con alimentos grasos en comparación con tomarlo con el estómago vacío. Por lo tanto, la recepción del paricalcitol en cápsulas se puede realizar independientemente de la alimentación.

Voluntarios sanos C_max y AUC_0-∞ aumentar proporcionalmente cuando se usa el medicamento en dosis de 0.06 a 0.48 mcg / kg. Después de múltiples comidas diarias o 3 veces por semana, se logra una concentración constante de paricalcitol dentro de los 7 días, sin cambiar en el futuro. Además, con la ingesta diaria múltiple del medicamento en pacientes con enfermedades renales crónicas de la cuarta etapa, el nivel de AUC_0-∞ fue ligeramente más bajo que después de un solo medicamento.

Distribución. El parikalcitol se asocia activamente con proteínas plasmáticas (> 99%). En voluntarios sanos, después de tomar el medicamento a una dosis de 0.24 mcg / kg, el volumen de distribución es de 34 l. La distribución promedio de paricalcitol en pacientes con enfermedades renales crónicas de la tercera etapa después de tomar 4 μg del medicamento, y pacientes con enfermedades renales crónicas de la cuarta etapa después de tomar 3 μg del medicamento es de aproximadamente 44–46 l.

Metabolismo y excreción. Después de tomarlo dentro a una dosis de 0,48 μg / kg, el fármaco original se metaboliza en gran medida, solo el 2% de la dosis aceptada se descarga sin cambios a través de los intestinos y el fármaco original no se detecta en la orina. Aproximadamente el 70% de los metabolitos se excretan a través de los intestinos y el 18% por los riñones. El impacto sistémico se debe principalmente al fármaco original. El plasma define dos metabolitos secundarios del paricalcitol. Uno de ellos se define como 24 (R) - hidroxiparikalcytol, mientras que el otro no se identifica. 24 (R) -hidroxiarialcitol es menos activo que el paricalcitol en relación con la supresión de la hormona paratireoidea (PTG).

Datos de investigación in vitro confirme que el paricalcitol se metaboliza por numerosas enzimas hepáticas y no pecuniarias, incluido el CYP24 mitocondrial, así como el CYP3A4 y el UGT1A4. Los metabolitos identificados incluyen el producto 24 (R) -hidroxilación, así como productos de 24.26 y 24.28-digioxilación y glucuronización directa.

La conclusión. El parikalcitol se deriva principalmente de la excreción hepatobiliar. Los voluntarios sanos tienen una T promedio_1/2 paricalcitol es de 5 a 7 horas cuando se usa el medicamento en una dosis de 0.06 a 0.48 μg / kg.

Se investigó la farmacocinética del paricalcitol en cápsulas en pacientes con enfermedades renales crónicas de las etapas tercera y cuarta. Después de tomar 4 mcg de paricalcitol en cápsulas, en pacientes con enfermedades renales crónicas de la tercera etapa, el promedio de T_1/2 La droga es de 17 horas. T. medio_1/2 paricalcitol en pacientes con enfermedades renales crónicas de la cuarta etapa cuando se usa a una dosis de 3 mcg es de 20 horas. El grado de acumulación corresponde al período de vida media y multifrecuencia de la droga. La hemodiálisis no afecta la tasa de excreción del paricalcitol.

Grupos especiales de pacientes

Piso. La farmacocinética del paricalcitol a una dosis única de 0.06 a 0.48 μg / kg no depende del género.

Violación de la función hepática. La farmacocinética del paricalcitol (0.24 mcg / kg) en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (según la clasificación Child-Pew) no cambia en comparación con los voluntarios sanos.

No se requiere la corrección de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado la farmacocinética del paricalcitol en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Violación de la función de los riñones. El perfil farmacéutico para tomar paricalcitol en cápsulas para pacientes con enfermedades renales crónicas de la quinta etapa, ubicado en hemodiálisis o diálisis peritoneal, es comparable a los de pacientes con enfermedades renales crónicas de las etapas tercera y cuarta. Por lo tanto, no se requiere una corrección de dosis especial, además del método de aplicación y la dosis recomendada en la sección "Proyecto de aplicación y dosis".

• Regulador del metabolismo fosfórico de calcio [correctores del metabolismo de la casta y del cartílago]

Resultados de la investigación in vitro indique que el paricalcitol a concentraciones de hasta 50 nM (21 ng / ml) (aproximadamente 20 veces más altas que las concentraciones observadas después de que el fármaco se administró en la dosis máxima estudiada) no tiene un efecto inhibidor sobre CYP3A, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2. En experimentos sobre el cultivo fresco de hepatocitos, el paricalcitol en concentraciones de hasta 50 nM causó un aumento en la actividad de CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A en menos de 2 veces, mientras que bajo la influencia de los inductores de estos isofeni (control positivo) aumentó en 6-19 veces. Por lo tanto, el paricalcitol no debe inhibir ni inducir el aclaramiento de sustancias medicinales que se metabolizan bajo la influencia de estas enzimas.

La interacción farmacéutica entre el paricalcitol en cápsulas (16 μg) y el omprazol (40 mg en el interior) fue investigada en un estudio cruzado por voluntarios sanos. La farmacocinética del paricalcitol no cambia cuando se combina con omeprazol.

Voluntarios sanos C_max el paricalcitol cuando se combina con ketoconazol varía mínimamente, un AUC_{0 - ∞} sobre dobles. T. medio_1/2 el paricalcitol es de 9.8 horas, con la ingesta de ketoconazol - 17.0 horas. Se debe tener cuidado al asignar paricalcitol y ketoconazol u otros inhibidores conocidos de CYP3A4.