Thinla

Para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas como la trombosis venosa profunda, embolia arterial aguda o trombosis, tromboflebitis, embolia pulmonar y embolia grasa.

para la profilaxis contra la trombosis venosa profunda y los eventos tromboembólicos en pacientes susceptibles.

para evitar la coagulación en el ciclo extracorpóreo durante la hemodiálisis.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, angina de pecho inestable y oclusión arterial periférica aguda.

En circulación extracorpórea y hemodiálisis.

Posología

para el tratamiento o prevención de trastornos tromboembólicos:

Dosis de tratamiento :

Administración intravenosa

5,000-10,000 UI cada 4 horas o 500 UI / kg de peso corporal diariamente como infusión continua en inyección de cloruro de sodio o inyección de dextrosa. Las latas deben adaptarse individualmente a las pruebas de coagulación.

Administración subcutánea

La dosis inicial es de 250 UI / kg de peso corporal. Se deben administrar dosis adicionales cada 12 horas y ajustarse individualmente después de las pruebas de coagulación.

Ajuste de dosis

Se recomienda, ajustar las dosis, alrededor de un período de trombización, mantener un tiempo de coagulación de la sangre completa o un tiempo de tromboplastina parcial activada, que es 1.5 a 2 veces el control de la sangre, tomado 4-6 horas después de la primera inyección o el inicio de la infusión y a intervalos similares, hasta que el paciente esté estabilizado.

Dosis profiláctica:

La administración se realiza mediante inyección subcutánea.

Pacientes sometidos a cirugía electiva mayor :

5,000 UI deben ser 2 horas preoperatorias y luego cada 8-12 horas postoperatorias durante 10-14 días o hasta que el paciente esté ambulatorio, lo que sea más largo.

Después del infarto de miocardio:

5,000 UI deben ser dos veces al día durante 10 días o hasta que el paciente esté móvil.

Otros pacientes:

Se deben administrar 5,000 UI cada 8-12 horas.

Estas terapias profilácticas estándar no requieren control de rutina.

Dosis en niños

Dosis de tratamiento :

Las dosis de tratamiento estándar deben administrarse primero. Las dosis posteriores y / o los intervalos de dosificación deben ajustarse individualmente a los cambios en el trombdeno, el tiempo de coagulación de la sangre completa y / o el tiempo de tromboplastina parcial activada.

Dosis en ancianos

Dosis de tratamiento :

Se pueden requerir dosis de tratamiento más bajas. Sin embargo, las dosis de tratamiento estándar y las dosis posteriores y / o los intervalos de dosificación deben ajustarse primero individualmente de acuerdo con los cambios en el tiempo de recuperación de trombina, el tiempo de coagulación de la sangre completa y / o el tiempo de tromboplastina parcial activada.

Dosis profiláctica:

Los cambios en la dosis no son necesarios para la profilaxis en los ancianos.

Embarazo

Esta formulación de Thinla contiene el conservante alcohol bencílico. Debido a que el alcohol bencílico puede cruzar la placenta, se debe evitar el uso de esta formulación durante el embarazo. Si la aplicación se considera esencial, se deben seguir las recomendaciones de dosificación que figuran en esta sección.

Dosis de tratamiento :

Las dosis estándar de tratamiento deben administrarse primero mediante infusión intravenosa continua o cada 12 horas mediante inyección subcutánea. No se recomiendan inyecciones intravenosas intermitentes. Las dosis posteriores y / o los intervalos de dosificación deben ajustarse individualmente a los cambios en el trombdeno, el tiempo de coagulación de la sangre completa y / o el tiempo de tromboplastina parcial activada.

Dosis profiláctica:

Se recomienda mantener valores de dilución plasmática por debajo de 0.4 UI / ml según lo determine un ensayo anti-Xa específico. Una dosis recomendada es de 5,000 UI cada 12 horas al comienzo del embarazo y aumenta a 10,000 UI cada 12 horas en el último trimestre. La dosis debe reducirse durante el parto y la dosis profiláctica estándar es adecuada en el puerperio.

para evitar la coagulación durante la hemodiálisis:

Se debe administrar una dosis inicial en bolo, seguida de una infusión intravenosa continua.

Adultos:

Inicio: 1,000-5,000 UI .

Mantenimiento: 1,000-2,000 UI por hora, ajustado para mantener el tiempo de coagulación> 40 minutos.

Método de aplicación

Para inyección intravenosa o subcutánea.

Ruta de administración

Por infusión intravenosa continua en glucosa al 5% o cloruro de sodio al 0.9% o por inyección intravenosa intermitente.

El volumen de inyección intravenosa de la inyección de heparina no debe exceder los 15 ml.

Debido a que los efectos de la heparina son de corta duración, es preferible la administración por infusión intravenosa de inyecciones intravenosas intermitentes.

Dosis recomendada

Tratamiento de la trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, oclusión arterial periférica aguda :

Adultos:

mayor:

La reducción de dosis puede ser aconsejable.

Niños y adultos pequeños:

El monitoreo diario de laboratorio (idealmente todos los días al mismo tiempo, comenzando 4-6 horas después del inicio del tratamiento) es esencial durante el tratamiento con heparina en dosis completa, la dosis se ajusta para mantener un valor APTT 1.5-2.5 x centro de rango normal o valor de control.

En circulación extracorpórea y hemodiálisis

Adultos:

Bypass corazón-pulmón :

Inicialmente 300 unidades / kg por vía intravenosa, luego configuradas para mantener el tiempo de coagulación activado (ACT) en el rango de 400-500 segundos.

Hemodiálisis y hemofiltración:

Inicialmente 1,000-5,000 unidades

Mantenimiento: 1,000-2,000 unidades / hora, ajustado para mantener el tiempo de coagulación> 40 minutos.

Resistencia a la heparina

Los pacientes con resistencia alterada a la heparina o la heparina pueden necesitar heparindosas desproporcionadamente más altas para lograr el efecto deseado.

Corriente o antecedentes de trombocitopenia inducida por la delgada inmunomediada. (Tipo II).

Sangrado activo y factores de riesgo para sangrado grande.

Tendencia hemorrágica generalizada o local, que incluye hipertensión severa no controlada, insuficiencia hepática grave, úlcera estomacal activa, hemorragia o lesiones intracraneales y cirugía del sistema nervioso central, ojos y oídos, y mujeres con abortus imminens. Esta lista no es exhaustiva.

Endocarditis séptica.

La anestesia locorregional para cirugía electiva está contraindicada en pacientes que reciben Thinla para el tratamiento en lugar de la profilaxis porque el uso de Thinla rara vez puede asociarse con hematomas epidurales o espinales que conducen a parálisis prolongada o permanente. Además, la introducción de un catéter epidural está contraindicada en pacientes que reciben dosis de tratamiento de Thinla. La eliminación o manipulación de un catéter epidural solo debe realizarse si el uso supera el riesgo.

Thinla contiene 10 mg / ml de alcohol bencílico conservante. Esto no debe administrarse a bebés prematuros o recién nacidos porque existe el riesgo de síndrome de sibilancias.

No debe administrarse a bebés prematuros o recién nacidos (contiene alcohol bencílico).

Pacientes que consumen grandes cantidades de alcohol, que son sensibles al medicamento, sangran activamente o tienen hemofilia u otros trastornos hemorrágicos, enfermedades hepáticas graves (incluidas las várices esofágicas), púrpura, hipertensión severa, tuberculosis activa o aumento de la permeabilidad capilar.

Pacientes con trombocitopenia existente o previa. La rara aparición de necrosis cutánea en pacientes que reciben heparina contra indica el uso continuo de heparina por vía subcutánea o intravenosa debido al riesgo de trombocitopenia. Debido al riesgo particular de hemorragia postoperatoria, La heparina es durante la operación del cerebro, médula espinal y ojo, durante intervenciones en lugares con riesgo de sangrado, en pacientes que se han sometido recientemente a cirugía y en pacientes que sufren punción lumbar o un bloqueo anestésico regional , contraindicado.

Los riesgos y beneficios relativos de la heparina deben estar en pacientes con tendencia a sangrar o en pacientes con un sitio de sangrado real o potencial, p. hernia hiatal, úlcera estomacal, neoplasma, endocarditis bacteriana, retinopatía, hemorroides hemorrágicas, sospecha de hemorragia intracraneal, trombosis cerebral o aborto inminente.

La menstruación no es una contraindicación.

Se debe tener precaución al administrar Thinla a pacientes con riesgo de sangrado.

Thinla debe usarse con precaución en pacientes con hipersensibilidad a contrala de bajo peso molecular.

Se debe tener precaución cuando Thinla se administra a pacientes con mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas, presión arterial alta, insuficiencia renal o hepática. Esta lista no es exhaustiva.

La combinación con medicamentos que afectan la función plaquetaria o el sistema de coagulación debe evitarse o controlarse cuidadosamente.

En pacientes sometidos a anestesia peridural o anestesia espinal o punción espinal, el uso profiláctico de la fina rara vez puede asociarse con hematomas epidurales o espinales que conducen a una parálisis prolongada o permanente. El riesgo aumenta mediante el uso de un catéter peridural o un catéter de espín para la anestesia, mediante el uso simultáneo de medicamentos que influyen en la hemostasia, como medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de plaquetas o anticoagulantes, y mediante punción traumática o repetida.

Al tomar decisiones sobre el intervalo entre la última administración de Thinla en dosis profilácticas (â ‰ ¤ 15,000 UI / día) y la colocación o eliminación de un catéter peridural o espinal, se deben tener en cuenta las propiedades del producto y el perfil del paciente. La colocación o eliminación de un catéter peridural o espinal solo debe realizarse 4-6 horas después de la última administración de Thinla y la dosis posterior no debe realizarse antes de al menos 1 hora después del procedimiento. Las dosis de tratamiento (> 15,000 UI / día), la colocación o eliminación de un catéter peridural o giratorio solo deben permitirse 4-6 horas después de la última administración intravenosa de Thinla o 8-12 horas después de la última administración subcutánea de thinla. La readministración debe retrasarse hasta que se complete la cirugía o al menos 1 hora después del procedimiento.

Si un médico opta por la anticoagulación como parte de la anestesia peridural o la anestesia espinal, se debe ejercer una vigilancia extrema y un monitoreo frecuente para determinar los signos y síntomas de deterioro neurológico, como dolor de espalda, déficit sensoriales y motores, así como disfunción intestinal o vesical. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente a una enfermera o médico si aprenden uno de ellos. Si se sospechan signos o síntomas de un hematoma epidural o espinal, se debe iniciar un diagnóstico y tratamiento urgente que incluya la descompresión de la médula espinal.

Thinla no debe inyectarse por vía intramuscular debido al riesgo de hematoma. Debido al riesgo de hematoma, también se deben evitar las inyecciones intramusculares simultáneas.

Debido al riesgo de trombocitopenia inmunocomprometida inducida por HLA (tipo II), el recuento de plaquetas debe medirse antes y después del tratamiento. Thinla debe suspenderse en pacientes que desarrollan trombocitopenia inducida por el linfa mediada por el sistema inmunitario (tipo II). Los recuentos de plaquetas generalmente se normalizan dentro de las 2 a 4 semanas posteriores a la retirada.

El delgado de bajo peso molecular no debe usarse como alternativa al delgado en la trombocitopenia inducida por el delgado (tipo II). La trombocitopenia inducida por Thinla y la trombocitopenia inducida por thinla con trombosis pueden ocurrir hasta varias semanas después de suspender la terapia con thinla. Los pacientes con trombocitopenia o trombosis después de la interrupción de la Vla deben ser examinados para detectar HIT y HITT

Los productos Thinla pueden suprimir la secreción suprarrenal de aldosterona, lo que conduce a hipercalemia. Los factores de riesgo incluyen diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente, aumento de potasio plasmático durante el pretratamiento, terapia simultánea con medicamentos que pueden aumentar el potasio plasmático y el uso a largo plazo de Thinla.

En pacientes de alto riesgo, el nivel de potasio debe medirse antes del inicio del adelgazamiento y luego controlarse regularmente, especialmente si el tratamiento se extiende más allá de aproximadamente 7 días. La hipercalemia relacionada con Thinla generalmente es reversible después de suspender el tratamiento, aunque es necesario considerar otros enfoques cuando el tratamiento con Thinla se considera que salva vidas (p. Ej. reducir la ingesta de potasio, suspender otros medicamentos que pueden afectar el equilibrio de potasio) .

Thinla contiene alcohol bencílico, metil e hidroxibenzoato propilado y sodio como auxiliares. El metil y el propilhidroxibenzoato pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente demoradas) y excepcionalmente broncoespasmo.

El alcohol bencílico puede causar reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides en bebés y niños de hasta 3 años de edad.

inyección de thinla (moco) BP 1000 unidades / ml: Thinla contiene 1,2 mmol de sodio (o 27 mg) por viales de 10 ml y esto debe ser tenido en cuenta por los pacientes con una dieta controlada de sodio.

Inyección de Thinla (moco) BP 5000 unidades / ml: Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial de 5 ml, D.H. esencialmente "libre de sodio".

Los recuentos de plaquetas deben medirse en pacientes tratados con heparina durante más de 5 días y el tratamiento debe suspenderse inmediatamente en pacientes que desarrollan trombocitopenia.

Se puede requerir una reducción de la dosis en pacientes con enfermedad renal o hepática avanzada. El riesgo de hemorragia aumenta en la insuficiencia renal grave y en los ancianos (especialmente las mujeres mayores).

Aunque la hipersensibilidad a la heparina es rara, es aconsejable administrar una dosis de prueba de 1,000 UI en pacientes con antecedentes de alergias. Se debe tener precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a las heparinas de bajo peso molecular.

La inyección de heparina contiene alcohol bencílico (10 mg / ml) y metilparahidroxibenzoato como conservante. Se debe tener precaución al recetar inyección de heparina a pacientes susceptibles. El alcohol bencílico puede causar reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides en bebés y niños de hasta tres años de edad. El parahidroxibenzoato de metilo puede causar reacciones alérgicas (posiblemente demoradas) y excepcionalmente broncoespasmo.

En la mayoría de los pacientes, el régimen recomendado de dosis bajas no cambia el tiempo de coagulación. Sin embargo, los pacientes muestran una respuesta individual a la heparina y, por lo tanto, es importante que el efecto de la terapia en el período de coagulación se controle en pacientes sometidos a cirugía mayor.

Se debe tener precaución con anestesia espinal o epidural (riesgo de hematoma espinal).

La heparina puede suprimir la secreción suprarrenal de aldosterona, lo que conduce a hipercalemia, especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente, aumento de potasio en plasma o tomar medicamentos ahorradores de potasio. El riesgo de hipercalemia parece aumentar con la duración de la terapia, pero generalmente es reversible. El potasio plasmático debe medirse en pacientes de alto riesgo antes de que comience la terapia con heparina y en todos los pacientes tratados durante más de 7 días.

Resistencia a la heparina

Existen diferencias significativas en las reacciones anticoagulantes individuales a la heparina.

La resistencia a la heparina, definida como una respuesta inadecuada a la heparina en una dosis estándar para lograr un objetivo terapéutico, ocurre en aproximadamente del 5 al 30% de los pacientes.

Los factores predisponentes al desarrollo de la resistencia a la heparina son:

- Actividad antitrombina III inferior al 60% de lo normal (resistencia a la heparina dependiente de antitrombina III):

La reducción de la actividad antitrombina III puede ser hereditaria o más común (principalmente terapia de heparina secundaria a preoperatoria, enfermedad hepática crónica, síndrome nefrótico, derivación cardiopulmonar, coagulación intravascular diseminada de bajo grado o fármacos inducidos, p. por aprotinina, estrogénica o posiblemente

- Pacientes espejo con antitrombina III normal o supranormal (resistencia a la heparina independiente de antitrombina III)

- Aumento de los niveles de proteínas de unión a heparina, factor VIII, del factor de quemadura de voluntad, fibrinógeno, factor plaquetario 4 o glucoproteína rica en histidina

La resistencia a la heparina también ocurre con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas, en pacientes con neoplasia maligna y durante el embarazo o después del nacimiento.

Thinla tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

"Ninguno" especificado.

La estimación de la frecuencia de los efectos no deseados se basa en un análisis agrupado: agrupar datos de estudios clínicos y verificar datos de informes espontáneos.

Los efectos secundarios más comúnmente reportados son sangrado y eritema.

El sangrado puede ocurrir en cualquier órgano y tener diferentes grados de gravedad. Las complicaciones pueden ocurrir especialmente cuando se administran dosis altas. Aunque el sangrado severo es raro, se ha informado de muerte o discapacidad permanente en algunos casos.

La trombocitopenia inducida por la delgada mediada inmunamente (tipo II) es un efecto secundario raro pero bien conocido en relación con la terapia con la delga. La trombocitopenia inducida por HLA mediada por inmunos (tipo II) se manifiesta en gran medida dentro de los 5 a 14 días posteriores a la recepción de la primera dosis. Además, se ha descrito una forma de inicio rápido en pacientes que estuvieron expuestos previamente a piel delgada. La trombocitopenia inducida por la delgada inmunociada (tipo II) puede estar asociada con trombosis arterial y venosa. Thinla debe suspenderse en todos los casos de trombocitopenia inmunociada inducida por el flaco (tipo II).

En casos raros, la piel delgada puede causar hipercalemia debido al hipoaldosteronismo. Los pacientes con riesgo son personas con diabetes mellitus o disfunción renal.

MedDRA SOC enumera los efectos adversos y los efectos indeseables individuales se enumeran comenzando con los efectos informados con mayor frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos secundarios se muestran en el orden de disminución severa.

Muy frecuentes> 1/10

Frecuente> 1/100 y <1/10

Poco frecuentes> 1 / 1,000 y <1/100

Raramente> 1 / 10,000 y <1 / 1,000

Muy raro <1 / 10,000

Población pediátrica

El perfil de seguridad observado es similar en niños y adultos.

Notificación de sospecha de efectos secundarios

Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre los presuntos efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta Amarilla para informar www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Sangrado (ver también advertencias y precauciones especiales, así como información sobre sobredosis).

La insuficiencia suprarrenal como resultado del sangrado suprarrenal se ha asociado (rara vez) con heparina.

La trombocitopenia se ha observado ocasionalmente (ver también precauciones y advertencias especiales). Se han definido dos tipos de trombocitopenia inducida por heparina. El tipo I es común, leve (generalmente> 50 x 10₉ / L) y temporalmente, dentro de 1-5 días después de la administración de heparina. El tipo II es menos común, pero a menudo se asocia con trombocitopenia grave (generalmente <50 x 10₉/ L). Está inmunocomprometido y ocurre después de una semana o más (anteriormente en pacientes que estuvieron expuestos previamente a la heparina). Se asocia con la producción de un cuerpo de agregación plaquetaria y complicaciones tromboembólicas que pueden preceder al inicio de la trombocitopenia. La heparina debe suspenderse inmediatamente.

Existe alguna evidencia de que una dosis más larga de heparina (es decir. Durante muchos meses) puede causar alopecia y osteoporosis. Se ha informado una desmineralización ósea significativa en mujeres que han tenido más de 10,000 UI por día de heparina durante al menos 6 meses.

Los productos de heparina pueden causar hipoaldosteronismo, lo que puede conducir a un aumento en el potasio plasmático. En casos raros, puede ocurrir hipercalemia clínicamente significativa, particularmente en pacientes con insuficiencia renal crónica y diabetes mellitus (ver advertencias y precauciones).

Las reacciones de hipersensibilidad a la heparina son raras. Estos incluyen urticaria, conjuntivitis, rinitis, asma, cianosis, taquipnea, sensación de opresión, fiebre, escalofríos, edema angioneurótico y shock anafiláctico.

En algunos casos, el precipitante demostrará ser un conservante y no una heparina en sí.

La irritación local y la necrosis de la piel pueden ocurrir, pero son raras.

El priapismo ha sido reportado. Pueden ocurrir niveles elevados de transaminasas séricas, pero generalmente se resuelven después de suspender la heparina. La administración de heparina está asociada con la liberación de lipoproteína lipasa en el plasma; La hiperlipidemia de rebote puede provocar la abstinencia de heparina.

Notificación de sospecha de efectos secundarios

Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre los efectos secundarios sospechosos a través del sistema de Tarjeta Amarilla en www.mhra.gov.uk/yellowcard o que busquen la Tarjeta Amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store

El sangrado es la complicación principal de una sobredosis.

Debido a que la delgada se elimina rápidamente, la interrupción del tratamiento con hemorragia menor es suficiente.

El sangrado severo puede requerir la administración del antídoto protamina sulfato. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente.

Un riesgo potencial de terapia con heparina es el sangrado, que generalmente se debe a una sobredosis y el riesgo se minimiza mediante estrictos controles de laboratorio. El sangrado leve generalmente se puede tratar retirando el medicamento. Si el sangrado es más grave, se debe determinar el tiempo de coagulación y el recuento de plaquetas. Un período de coagulación más largo indica la presencia de un efecto anticoagulante excesivo, que requiere neutralización por sulfato de protamina intravenoso a una dosis de 1 mg por 100 I. puede neutralizarse con heparina. La dosis en bolo de sulfato de protamina debe administrarse lentamente durante aproximadamente 10 minutos y no debe exceder los 50 mg. Si han pasado más de 15 minutos desde que se inyectó heparina, se requieren dosis más bajas de protamina.

Grupo farmacoterapéutico: grupo Thinla, código ATC: B01AB01

Thinla es un anticoagulante natural que evita que la sangre se coagule in vivo y in vitro Potencia la inhibición de varios factores de coagulación activados, incluida la trombina y el factor X ..

La heparina es un anticoagulante y funciona inhibiendo la trombina y potenciando los inhibidores naturales del factor X (Xa) activado.

El aumento en el tiempo de coagulación por Thinla es visible inmediatamente después de la administración y dura de cuatro a seis horas después de la inyección intravenosa y aproximadamente ocho horas después de la inyección subcutánea.

Como la heparina no se absorbe del tracto gastrointestinal y los sitios sublinguales, se administra mediante inyección. Después de la inyección, la heparina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.

La heparina se metaboliza en el hígado y los metabolitos inactivos se excretan en la orina.

La vida media de la heparina depende de la dosis.

no hay datos preclínicos relevantes para la prescripción, que son adicionales a los datos ya contenidos en otras secciones del SPC

no hay datos preclínicos relevantes para el médico que prescribe, que se incluyen en otras secciones además de las que ya están.

Se ha informado que Thinla es incompatible con la solución acuosa con ciertas sustancias, p. algunos antibióticos, hidrocortisona, fenotiazinas, analgésicos narcóticos y algunos antihistamínicos.

La heparina es incompatible con muchas preparaciones inyectables, p. algunos antibióticos, analgésicos opioides y antihistamínicos.

Los siguientes medicamentos no son compatibles con la heparina;

Alteplase, amikacinsulfato, clorhidrato de amiodarona, ampicilina sódica,

Max.

El clorhidrato de dobutamina y la heparina no deben mezclarse ni infundirse con la misma línea intravenosa, ya que esto conduce a la precipitación.

La heparina y la reteplase son incompatibles cuando se combinan en solución.

Si se van a administrar reteplase y heparina en la misma línea, esto debe enjuagarse completamente con una solución salina al 0.9% o una solución de glucosa al 5% junto con todas las líneas Y antes y después de la inyección de reteplase.

No hay requisitos especiales de eliminación.

Cada vial de dosis múltiples debe limitarse a su uso en un solo paciente.