Stivarga

Comprimidos ovales recubiertos con una carcasa de película, de color rosa claro, en un lado apretando "40" aplicado, en el otro lado - "BAYER".

cáncer colorrectal metastásico en pacientes que ya han recibido o no quimioterapia con medicamentos con fluorimidina, terapia contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y terapia contra receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) con tipo salvaje KRAS;

tumores estromales gastrointestinales inoperables o metastásicos en pacientes cuando se progresa en la terapia con imatinib y Sunitinib o la intolerancia a este tipo de tratamiento.

Dentro, Las tabletas deben tragarse completamente con agua potable. La droga de Stevearg^® debe ser designado solo por un médico con experiencia en terapia antitumoral.

Dosis diaria recomendada de Stevearg^® es 160 mg (4 tabletas. 40 mg cada uno). El medicamento se prescribe 1 vez al día durante 3 semanas. En la próxima semana (4 semanas desde el inicio del tratamiento), sigue un descanso en la ingesta del medicamento. El período, que dura 4 semanas desde el inicio de la admisión, es un curso de tratamiento con el medicamento de Stevearg^®.

Las píldoras se toman todos los días (1 vez al día) a la misma hora después de comer una cantidad baja (<30%) de grasa (ver. Farmacocinética).

Si se omite otro medicamento, el paciente debe tomar la píldora el mismo día tan pronto como lo recuerde. No debe tomar una dosis doble del medicamento dentro de un día para compensar la ingesta olvidada.

En caso de vómitos después de tomar la droga de Stevearg^® No se debe tomar una píldora adicional.

El tratamiento continúa mientras la efectividad clínica del medicamento permanezca o hasta que ocurra su efecto tóxico inaceptable (ver. "Instrucciones especiales").

Corrección de la dosis

La tolerancia individual y la seguridad del tratamiento pueden requerir un cese temporal de la terapia y / o una reducción en la dosis de Stevearg^®.

La corrección de la dosis en cada etapa de la reducción de la dosis es de 40 mg (1 tabla.). La dosis más pequeña recomendada del medicamento es Stevearg^® es 80 mg / día. La dosis diaria máxima es de 160 mg.

Tabla 1

Recomendaciones para la corrección de la dosis del medicamento Stevearg^® con el desarrollo de la rediodisestesia palmera-podoshvenosa

Tabla 2

Recomendaciones para la corrección de la dosis del medicamento Stevearg^® con deterioro de los parámetros bioquímicos de la función hepática (ver. "Instrucciones especiales")

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia hepática. El hígado es de gran importancia en la eliminación de regorafenib. No hubo diferencias clínicamente significativas en los efectos del medicamento de Stevearg^® en pacientes con insuficiencia hepática secundaria (clase A según la clasificación Child-Pew) y moderada (clase B según la clasificación Child-Pew) en comparación con pacientes con función hepática normal. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada y moderada no están obligados a corregir la dosis. Se recomienda controlar la función hepática en el contexto de la terapia con el medicamento Stivarg^® en esta categoría de pacientes (ver. Farmacocinética, instrucciones especiales). No se recomienda el tratamiento con Stevearg^® pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child Pugh), ya que no se ha estudiado el uso del medicamento en esta categoría de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal. Los estudios clínicos no mostraron diferencias significativas en la seguridad y efectividad del medicamento de Stevearg^® en pacientes con un grado leve de insuficiencia renal, la tasa de filtración del club (RSKF) es de 60–89 ml / min / 1.73 m² en comparación con pacientes con función renal normal. Los datos limitados sobre farmacocinética no revelaron diferencias en la exposición en pacientes con un grado promedio de insuficiencia renal (rSKF 30–59 ml / min / 1.73 m²).

Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada no se requiere una reducción de la dosis del medicamento (ver. Farmacocinética). El uso de la droga de Stevearg^® en pacientes con insuficiencia renal grave (rSKF <30 ml / min / 1,73 m²) no estudiado.

Niños. Seguridad y eficiencia del nombramiento del medicamento Stevearg^® en niños y adolescentes menores de 18 años no está establecido.

Pacientes de edad avanzada. Los estudios clínicos no mostraron diferencias significativas en la seguridad y efectividad del medicamento de Stevearg^® en pacientes de edad avanzada (65 años y mayores) en comparación con pacientes más jóvenes. Los pacientes de edad avanzada no necesitan corrección de dosis (ver. Farmacocinética).

Suelo. Los estudios clínicos no mostraron diferencias significativas en la seguridad y efectividad del medicamento de Stevearg^® entre pacientes masculinos y femeninos. No se requiere la corrección de la dosis del medicamento según el género del paciente (ver. Farmacocinética).

Etnicidad. Los estudios clínicos no mostraron diferencias significativas en la seguridad y efectividad del medicamento de Stevearg^® en pacientes de diferentes grupos étnicos. No se requiere la corrección de la dosis del medicamento según el origen étnico del paciente (ver. Farmacocinética).

hipersensibilidad al regorafenibu o cualquier otro componente que forme parte del medicamento;

insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child Pugh);

grado severo de insuficiencia renal (sin experiencia clínica);

embarazo;

período de lactancia (ver. "Solicitud de embarazo y lactancia") ;

infancia hasta 18 años.

CON CONTINUidad

Se debe tener especial cuidado al recetar el medicamento en las siguientes situaciones:

para insuficiencia hepática de gravedad leve a moderada;

en presencia de una mutación KRAS en el tumor ;

en presencia de factores de riesgo de sangrado, así como en el uso articular con anticoagulantes y otras drogas que aumentan el riesgo de sangrado;

con enfermedad coronaria.

Las mujeres en edad reproductiva deben ser informadas sobre los peligros de la droga de Stevearg^® para el feto. Durante el tratamiento y durante 8 semanas después de la terapia con el medicamento Stevearg^® Las mujeres y los hombres en edad reproductiva deben usar métodos anticonceptivos confiables.

Datos sobre el uso de la droga Stevearg^® las mujeres embarazadas están ausentes. Dado el mecanismo de acción de regorafenib, es posible el efecto negativo de la droga de Stevearg^® en el feto. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva de regorafenib.

No se ha establecido si se distinguen el regorafenib y sus metabolitos con la leche femenina. Los estudios en animales han demostrado que el regorafenib y sus metabolitos están secretados con la leche materna. Dado que no se puede descartar la posibilidad del impacto negativo de regorafenib en el crecimiento y desarrollo de los niños pequeños, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con Stevearg^®.

Fertilidad. No se han realizado estudios especiales sobre el uso de regorafenib para evaluar su efecto sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales han visto una disminución en la fertilidad masculina y femenina.

Perfil de seguridad general de la droga Stevearg^® Se estima en ensayos clínicos con más de 1.200 pacientes que recibieron terapia en ensayos clínicos controlados con plástico de fase III. Este grupo incluyó a 500 pacientes con cáncer colorrectal metastásico y 132 pacientes con tumores estromales gastrointestinales.

En ensayos clínicos, las reacciones no deseadas más frecuentes (≥30% de los pacientes) fueron astenia / fatiga, reditrosestesia que preside la palma, diarrea, disminución del apetito y consumo de alimentos, aumento de la presión arterial, disfonía e infección.

Las reacciones no deseadas más graves al tomar la droga de Stevearg^® hubo lesiones hepáticas, sangrado, muestreo de CCT.

Los siguientes son fenómenos indeseables observados al usar la droga de Stevearg^® durante ensayos clínicos, distribuidos de acuerdo con la frecuencia de ocurrencia de acuerdo con la siguiente gradación: muy a menudo (≥1 / 10), a menudo (de ≥1 / 100 a <1/10), con poca frecuencia (de ≥1 / 1000 a <1 / 100), raramente (de ≥1/1000).

Para clasificar y describir una reacción específica, sus sinónimos y estados relacionados, se utiliza el término más adecuado MedDRA.

En cada grupo de frecuencia, se presentan fenómenos indeseables para reducir su importancia.

De la sangre y el sistema linfático: muy a menudo: trombocitopenia, anemia; a menudo - leucopenia.

Desde el lado del corazón y los vasos sanguíneos: muy a menudo - sangrado¹, aumentar AD; con poca frecuencia: infarto de miocardio, isquemia miocárdica, hipertensión.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy a menudo - disfonía.

De la piel y el tejido subcutáneo: muy a menudo: desestesia de sangre roja preshenosa de palma, erupción cutánea, alopecia; a menudo: sequedad de la piel, dermatitis exfoliativa; con poca frecuencia: daño en las uñas, eritema multiforme; raramente - síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Desde el lado de la pantalla LCD: muy a menudo: diarrea, estomatitis, vómitos, náuseas; a menudo: un trastorno del sabor, mucosa en boca seca, reflujo gastroesofágico, gastroenteritis; con poca frecuencia: una descomposición de la pantalla LCD¹, fístula LCD .

Del hígado y del tracto biliar: muy a menudo - hiperbilirrubiemia; a menudo - aumento de la actividad transaminasa; con poca frecuencia - una función hepática grave deteriorada^1.2.

Desde el lado del sistema nervioso : muy a menudo - dolor de cabeza; a menudo - temblor; raramente - síndrome de encefalopatía reversible inversa.

Desde el lado del músculo esquelético y el tejido conectivo: a menudo: rigidez músculo-esquelética.

De los riñones y el tracto urinario: a menudo - proteinuria.

Del sistema endocrino: a menudo - hipotiroidismo.

Desde el lado del metabolismo y la nutrición: muy a menudo: una disminución en el apetito y el consumo de alimentos; a menudo: hipocalemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatriemia, hipomagnesia, hiperuricemia.

Datos de laboratorio y herramientas: muy a menudo: una disminución en el peso corporal; a menudo: un aumento en la actividad de la amilasa y la lipasa, una desviación del valor normal de MHO .

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): raramente - queratoakantoma / cáncer de piel de células planas.

Enfermedades infecciosas y parasitarias: muy a menudo - infecciones.

Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: muy a menudo: astenia / debilidad general, dolor de diversas localizaciones, aumento de la temperatura corporal, inflamación de las membranas mucosas.

¹ Resultado fatal informado como resultado de una reacción adversa.

² De acuerdo con los criterios del Grupo de Trabajo Internacional de Expertos sobre el Abuso de Drogas del Hígado.

Lesiones hepáticas. Se observaron lesiones hepáticas fatales graves en tres pacientes de más de 1.200 pacientes que participaron en todos los ensayos clínicos y recibieron terapia con el medicamento de Stivarg^® (0.25%). Dos de estos pacientes tenían metástasis en el hígado. La disfunción hepática en estos pacientes comenzó durante los primeros dos meses de terapia y se caracterizó por daño a los hepatocitos con un aumento en la actividad de las transaminasas> 20 × VGN, acompañado de un aumento en la concentración de bilirrubina. Como resultado de la biopsia hepática, se detectó necrosis de células hepáticas con infiltrado inflamatorio en dos pacientes.

Sangrado. En dos estudios controlados con placebo de la fase III, la tasa de hemorragia total en pacientes que reciben el medicamento de Stevearg^®, ascendió a 19,3%. La mayoría de los casos de sangrado tuvieron una gravedad leve o moderada (primer y segundo grado: 16.9%). Las hemorragias nasales más frecuentes (7,6%).

Resultados fatales en pacientes que reciben el medicamento de Stevearg^®, se notaron raramente (0.6%) y se asociaron con mayor frecuencia con daños a los sistemas respiratorio, digestivo y genitourinario.

Infecciones. En dos estudios controlados con placebo de la fase III, las enfermedades infecciosas se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron tratamiento con Stivarg^®en comparación con los pacientes que reciben placebo (todos los grados: 31% en comparación con 14.4%). Más a menudo infecciones en pacientes que reciben el medicamento de Stevearg^®, tenía un grado de gravedad leve o moderado (1er y 2do grado: 22.9%) e incluía infecciones del tracto urinario (6.8%), nazofaringitis (4.2%), así como candidiasis cutánea y micosis mucosa y sistémica (2.4%). No hubo diferencias en la frecuencia de muertes debido al desarrollo de infección en pacientes que recibieron el medicamento de Stevearg^® (0.6%) y en pacientes que reciben placebo (0.6%).

Redistesia de la plata de palma. En un estudio controlado con placebo de la fase III, la frecuencia total de aparición de reditrodisestesia recetada con palma en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que toman el medicamento de Stevearg^®, ascendió a 45,2% y en pacientes que recibieron placebo - 7,1%. En un estudio controlado con placebo de la fase III en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, la incidencia total de la rediodiestesia prescada con palma fue del 66,7% en pacientes que recibieron terapia con Stivarg^®, y 15.2% - en pacientes que recibieron placebo. En ambos estudios, la mayoría de los casos de reditrodiestesia con palma de palma en pacientes que recibieron el medicamento de Stevearg^® se observó durante el primer ciclo de tratamiento y tuvo una gravedad leve o moderada (primer y segundo grado: 28,6% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y 44,7% en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal). La incidencia de eritrodistesia de la ladona-plata del tercer grado fue del 16,6% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y del 22% en pacientes con tumores estromales gastrointestinales.

Mejora de la presión arterial. En un estudio controlado con placebo de la fase III en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, la incidencia total de aumentos de EA fue del 30,4% en pacientes que tomaron el medicamento de Stevearg^®, y 7.9% en pacientes que toman placebo. En un estudio de la fase controlado con placebo, en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, la frecuencia total de casos de aumento de la presión arterial fue del 59,1%, en pacientes que recibieron el medicamento de Stevearg^®, y 27.3% - en pacientes que recibieron placebo. En ambos estudios, la mayoría de los casos de aumento de AD en pacientes que recibieron el medicamento de Stevearg^®fue registrado durante el primer ciclo de tratamiento. Al mismo tiempo, los casos de aumento de la presión arterial tuvieron una gravedad leve y moderada (primer y segundo grado: 22.8% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y 31.1% en pacientes con tumores estromales gastrointestinales). La frecuencia de los casos de aumento de la presión arterial del segundo grado fue del 7,6% (en pacientes con cáncer colorrectal) y del 27,3% (en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal). Se registró un caso de aumento en la EA del cuarto grado en un paciente con un tumor estroma gastrointestinal.

Proteinuria. En un estudio controlado con placebo de la fase III entre pacientes con cáncer colorrectal metastásico, la frecuencia de los casos de proteinuria asociada con el tratamiento fue del 7,4% en pacientes que recibieron terapia con el fármaco de Stivarg^®, en comparación con el 2,4% en pacientes que toman placebo. Después del desarrollo de proteinuria en el 40.5% de los pacientes del grupo del medicamento Stevearg^® y el 66,7% de los pacientes del grupo placebo no volvieron al valor original. En un estudio controlado con placebo de la fase III entre pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, la frecuencia total de casos de proteinuria fue del 6,8% en pacientes que recibieron terapia con el fármaco de Stevearg^®, en comparación con el 1,5% en pacientes que toman placebo.

Desde el lado del corazón y los vasos sanguíneos. En todos los ensayos clínicos en curso, los fenómenos no deseados en forma de trastornos cardíacos (en toda su extensión) se registraron con mayor frecuencia (20.5 en relación con 10.4%) en pacientes que recibieron terapia con Stivarg^®, de 75 años o más (N = 78) que en pacientes que recibieron terapia con el medicamento de Stevearg^®menores de 75 años (N = 995).

Datos de laboratorio y herramientas. En dos estudios controlados con placebo de fase III en el 26,1% de los pacientes que recibieron terapia con el medicamento de Stivarg^®, y en el 15.1% de los pacientes que recibieron placebo, la concentración de TTG fue mayor que la VGN. Los valores de TTG 4 veces superiores a VGN se registraron en el 6,9% de los pacientes que recibieron terapia con Stivarg^®, y en el 0,7% de los pacientes que toman placebo. La concentración de triyodotironina libre (libre de T3) menor que el límite inferior de la norma se observó en el 25,6% de los pacientes que recibieron terapia con Stevearg^®, y en el 20,9% de los pacientes que reciben placebo. La concentración de tiroxina libre (libre de T4) es menor que el límite inferior de la norma observada en el 8% de los pacientes en el grupo de terapia con el medicamento Stivarg^® y 6.6% de pacientes del grupo placebo. En general, aproximadamente el 7% de los pacientes que reciben terapia con Stevearg^®El hipotiroidismo se ha desarrollado, lo que requiere el uso de terapia hormonal sustitutiva.

Síntomas : En ensayos clínicos, la dosis diaria máxima del medicamento es Stevearg^® fue 220 mg. Las reacciones no deseadas más frecuentes a una dosis dada del medicamento fueron reacciones no deseadas de la piel, disfonía, diarrea, inflamación de las membranas mucosas, membranas mucosas secas de la cavidad oral, disminución del apetito, aumento de la presión arterial y debilidad general.

Tratamiento: Se desconoce el antídoto específico. En caso de sobredosis, tomar la droga de Stevearg^® La terapia sintomática estándar debe suspenderse y aplicarse. El paciente debe ser monitoreado por un médico hasta que la afección esté estabilizada.

El mecanismo de acción. Regorafenib es el inhibidor de numerosas proteínas quinasas, incluidas las quinasas involucradas en la angiogénesis tumoral (VEGFR -1, -2, -3, TIE2), oncogeneze (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^F600E), así como microambiente tumoral (PDGFR, FGFR).

En particular, el regorafenib inhibe el kinazu mutante KIT Un factor oncogénico clave en el desarrollo de tumores estromales del tracto gastrointestinal. Debido a esto, el regorafenib bloquea la proliferación de células tumorales. Los estudios preclínicos han demostrado que el regorafenib tiene un efecto antitumoral pronunciado en una amplia gama de modelos tumorales, incluido el cáncer colorrectal y los tumores del estroma gastrointestinal. El efecto del fármaco está asociado con sus efectos antiangiogénicos y antiproliferativos. Además, el regorafenib muestra un efecto antimetático in vivo Los principales metabolitos de la droga en el cuerpo humano (M-2 y M-5) en su efectividad en los modelos. in vitro y in vivo comparable a regoraphenib.

Succión. Después de tomar las tabletas de regorafenib, su biodisponibilidad relativa promedio en comparación con la solución para la ingestión es del 69-83%.

El valor promedio de C_max el regorafenib en un plasma sanguíneo es de aproximadamente 2.5 mg / l aproximadamente 3-4 horas después de una dosis oral única de regorafenib 160 mg (4 tabletas). 40 mg cada uno).

La concentración más alta de regorafenib y sus principales metabolitos farmacológicamente activos M-2 (óxido de N) y M-5 (óxido de N y N-desmetel) se logra después de tomar el desayuno con un bajo contenido de grasa en comparación con tomar después del desayuno con un alto contenido de grasa o tomar un estómago vacío. En comparación con tomar el estómago vacío, la exposición a regorafenib aumenta en un 48%, cuando se toma después del desayuno con un alto contenido de grasa y en un 36%, cuando se toma después del desayuno con un bajo contenido de grasa. En comparación con tomar un estómago vacío, la exposición de los metabolitos M-2 y M-5 es mayor cuando se toma regorafenib después del desayuno con un bajo contenido de grasa y menor cuando se toma después del desayuno con un alto contenido de grasa.

Distribución. El AUC muestra varios picos tanto para el regorafenib como para sus principales metabolitos circulantes, dentro de las 24 horas posteriores a la toma de la dosis, que está asociada con la recirculación hepática e intestinal del fármaco. La relación de regorafenib con proteínas plasmáticas en sangre in vitro alto y es 99.5%.

Metabolismo. El metabolismo de regorafenib se lleva a cabo principalmente en el hígado por oxidación, mediada por el isofermento CYP3A4, así como por glucuronación, mediada por UGT1A9. Se detectan dos metabolitos principales y seis secundarios de regorafenib en plasma. La metabolítica principal que circula en el plasma sanguíneo del regorafenib M-2 (óxido de N) y M-5 (óxido de N y N-desmetil) tiene actividad farmacológica y su C_sssimilar a C_ss regorafenib.

In vitro la conexión de M-2 y M-5 con proteínas sanguíneas es mayor que la de regorafenib y es 99.8 y 99.95%, respectivamente.

Los metabolitos pueden restaurarse e hidrolizarse mediante microflora de LCD, mientras que es posible volver a absorber un fármaco no conjugado y sus metabolitos (reciclaje cocido a pelado).

La conclusión. T_1/2 regorafenib y su metabolito M-2 del plasma es de 20 a 30 horas después de tomar hacia adentro. T. medio_1/2 El metabolito M-5 es de aproximadamente 60 horas (40-100 horas).

Aproximadamente el 90% de las dosis del medicamento radiactivo se descargan dentro de los 12 días posteriores a su ingesta, mientras que el 71% se excreta a través de los intestinos (47%, en forma de compuesto inicial y 24%, en forma de metabolitos) y alrededor del 19%, por los riñones en forma de glucurónidos. En equilibrio, la eliminación de glucurónidos por los riñones disminuye y es inferior al 10%. El compuesto inicial encontrado en las masas de kalov puede ser una escisión gastrointestinal de glucurónidos, o un producto de recuperación del metabolito M-2 (óxido de N), o el resto del fármaco no absorbido.

Linealidad / no linealidad. Efectos sistémicos de regorafenib en C_ss aumenta en proporción a la dosis a una dosis de hasta 60 mg y menos proporcionalmente a dosis de más de 60 mg. Acumulación de la droga en C_ss aproximadamente 2 veces la concentración en el plasma, que corresponde a T_1/2 y frecuencia de recepción de drogas.

Después de la administración oral de regorafenib a una dosis de 160 mg, su C promedio_ss en plasma sanguíneo alcanza 3.9 mg / l (8.1 μmol). Relación C_max y C_min El regorafenib en el plasma sanguíneo es inferior a 2.

Para ambos metabolitos, M-2 y M-5 se caracterizan por la acumulación no lineal en el plasma sanguíneo. Después de una sola recepción de regorafenib, las concentraciones de los metabolitos M-2 y M-5 son mucho más bajas que las del compuesto original. C_ss M-2 y M-5 son comparables a C_ss regorafenib.

Farmacocinética en varios grupos de pacientes

Violación de la función hepática. En pacientes con un grado leve (clase A según la clasificación Child-Pew) o moderado (clase B según la clasificación Child-Pew) de insuficiencia hepática, los parámetros farmacocinéticos de regorafenib fueron los mismos que en pacientes con función hepática normal. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child Pugh), no se ha estudiado la farmacocinética de regorafenib. Dado que el hígado es de gran importancia en la eliminación de regorafenib, en pacientes con insuficiencia hepática grave, es posible aumentar el efecto del fármaco (ver. "Instrucciones especiales").

Violación de la función de los riñones. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, la exposición de regorafenib y sus metabolitos M-2 y M-5 en equilibrio es la misma que en pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal grave o etapa terminal de insuficiencia renal, no se ha estudiado la farmacocinética de regorafenib.

Edad de los ancianos. No se encontró el efecto de la edad sobre la farmacocinética de regorafenib en pacientes de 29 a 85 años.

Suelo. No se encontraron diferencias en la farmacocinética de regorafenib dependiendo del género.

Etnicidad. No se encontraron diferencias en los parámetros farmacocinéticos de regorafenib dependiendo de pertenecer a un grupo étnico.

Electrofisiología del corazón / alargamiento de QT . En pacientes con cáncer, el alargamiento del intervalo QT en equilibrio no se reveló al tomar regorafenib a una dosis de 160 mg.

• Antifumor - inhibidor de la proteína quinasa [Farguida - inhibidores de la proteína quinasa]

Interacciones farmacocinéticas

Inductores de SUR3A4 / inhibidores de CYP3A4 y UGT1A9. In vitro Se ha demostrado que el regorafenib se metaboliza por el citocromo CYP3A4 y UDF-GT (UGT1A9). El uso de ketoconazol (400 mg durante 18 días) — Inhibidor de isoferme CYP3A4 — combinado con una sola ingesta de regorafenib (160 mg en el quinto día) condujo a un aumento en la exposición promedio (AUC) regorafenib a aproximadamente el 33% y una disminución en el impacto promedio de sus metabolitos activos, M-2 (N óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmeetilo) aproximadamente el 90%. No se recomienda usar la droga de Stevearg^® junto con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej. claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, periconazol, telitromicina y variconazol), ya que no se estudió su efecto sobre los efectos del regorafenib en estado estable y sus metabolitos (M-2 y M-5).

No se recomienda usar inhibidores fuertes de UGT1A9 (por ejemplo, ácido mefenamina, ácido diflunizal y ácido niflumico) durante la terapia con regorafenib, ya que no se estudió su efecto sobre la exposición a regorafenib y sus metabolitos en equilibrio.

El uso de rima (600 mg por 9 días) — CYP3A4 inductor fuerte — combinado con una sola ingesta de regorafenib (160 mg en el séptimo día) condujo a una disminución en la exposición promedio (AUC) regorafenib alrededor del 50%, Aumentar el impacto promedio del metabolito M-5 activo en 3-4 veces, al mismo tiempo, no hubo cambios en la exposición del metabolito M-2 activo.

Otros inductores potentes de CYP3A4 (p. Ej. fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) puede aumentar el metabolismo de regorafenib. No se recomienda usar la droga de Stevearg^® junto con inductores fuertes de CYP3A4 o medicamentos seleccionados que no afectan al CYP3A4 o lo inducen al mínimo.

Sustratos UGT1A1 y UGT1A9. In vitro se demostró que el regorafenib, así como su metabolito M-2 activo, inhibe la glucuronización bajo acciónUGT1A1 y UGT1A9mientras que el metabolito M-5 suprime UGT1A1 solo en concentraciones que se alcanzan en equilibrio in vivo.

El uso de regorafenib con un descanso posterior de 5 días antes del nombramiento de la irinotec condujo a un aumento en el impacto promedio (AUC) del sustrato SN-38 UGT1A1 y metabolito activo del irinotecano en aproximadamente un 44%. También hubo un aumento en el AUC del ironicacán en aproximadamente un 28%. Estos datos muestran que el uso combinado de regorafenibe puede aumentar la exposición del sistema a sustratos UGT1A1 y UGT1A9.

Sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y la glicoproteína R. In vitro se demostró que regoraphenib (IC₅₀ aproximadamente 40–70 nmol) y sus metabolitos M-2 (IC₅₀ 390 nmol) y M-5 (IC₅₀ 150 nmol) son inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama) Regorafenib (IC .₅₀ aproximadamente 2 micras) y su metabolito M-2 (IC₅₀ 1,5 μmol) inhibe la glicoproteína R. El uso combinado con regorafenibum puede aumentar la concentración plasmática de sustratos asociados de BCRP (p. Ej. metotrexato) o sustratos de glicoproteína R (p. ej. digoxina).

Inhibidores de la glicoproteína R y la BCRP / R-glykoproteína y estimulantes de BCRP . Investigación in vitro Muestre que los metabolitos de regorafenib M-2 y M-5 son sustratos de glicoproteína R y BCRP. Los inhibidores y estimulantes de BCRP y glicoproteína R pueden interferir con la exposición de M-2 y M-5. Se desconoce la importancia clínica de estos resultados de investigación.

Sustratos selectivos de isoforma CYP . In vitro Se ha demostrado que regorafenib es un inhibidor competitivo del citocromo CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 en las concentraciones alcanzadas in vivo en condición estable (C_max en plasma 8.1 μmol). In vitro El efecto inhibidor para CYP3A4 y CYP2C19 es menos pronunciado. Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la ingesta de regorafenib a una dosis de 160 mg durante 14 días sobre la farmacocinética de los sustratos marcadores CYP2C8 (roziglitazona), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (oprazol) y CYP3A4 (midazolam). Los datos farmacocinéticos muestran que el regorafenib se puede usar junto con los sustratos CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 y CYP2C19. Al mismo tiempo, no existe una interacción clínicamente significativa entre los medicamentos.

Antibióticos. El perfil de concentración-tiempo muestra que el regorafenib y sus metabolitos pueden sufrir circulación hepática-intestinal (ver. Farmacocinética). El uso combinado de antibióticos que afectan la flora de la pantalla LCD puede alterar la circulación hepática e intestinal del regorafenib y provocar una disminución en su exposición. Se desconoce la importancia clínica de esta interacción, pero puede ser la razón de la disminución de la efectividad de regorafenib.

Compuestos integrales de sales de ácido biliar. Es probable que el regorafenib y sus metabolitos M-2 y M-5 puedan sufrir circulación hepática e intestinal (ver. "Farmacocinética). Los compuestos integrales de sales de ácido biliar, como el colesterol y el colesterol, pueden interactuar con el regorafenib, formando complejos insolubles que afectan la absorción (o reabsorción), lo que podría conducir a una menor exposición. Se desconoce el valor clínico de estas interacciones potenciales, pero puede conducir a una disminución en la efectividad de regorafenib.

Mantener fuera del alcance de los niños.

No aplique después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.

Tabletas recubiertas con una carcasa de película, 40 mg. 28 tabletas cada una. con un absorbente de humedad en una botella blanca opaca de PEWP con una tapa atornillada con un inserto de sellado y un dispositivo contra la apertura de la botella por los niños. 1 o 3 fl. colocado en un paquete de cartón.

De acuerdo con la receta.

La acción sobre el hígado

En pacientes que reciben tratamiento con Stivarg^®, a menudo se registraron desviaciones de los valores de los indicadores bioquímicos de la función hepática (ALT, ACT y bilirrubina). En una pequeña parte de los pacientes, los indicadores de función hepática con insuficiencia hepática grave (3 a 4 de gravedad) y la función hepática con insuficiencia clínicamente expresada (incluyendo .h. fatal) (ver. "Efectos de la bomba").

Antes de comenzar el tratamiento con Stevearg^® Se recomienda determinar los indicadores de la función hepática (ACT, ALT, bilirrubina). Durante los primeros dos meses de terapia, la función hepática debe controlarse al menos cada 2 semanas, luego al menos 1 vez al mes y también de acuerdo con los indicadores clínicos.

Como regorafenib es un inhibidor de UDF-GT (UGTEA1)En pacientes con síndrome de Gilbert, es posible la aparición de hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) ligeramente expresada (ver. "Interacción"). Si en pacientes que reciben tratamiento con el medicamento de Stevearg^®, hay un deterioro en los indicadores de función hepática asociados con la terapia (en ausencia de una causa alternativa clara, como ictericia mecánica o progresión de la enfermedad subyacente), el médico debe cambiar la dosis del medicamento y controlar la condición del paciente (ver . "Método de aplicación y dosis", tabla 1).

El hígado es de gran importancia en la eliminación de regorafenib. Cuando usas la droga Stevearg^® en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, se debe realizar un control cuidadoso de la condición del paciente (ver. "Método de aplicación y dosis"). No se recomienda el uso de la droga Stevearg^® en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación Child-Pew), ya que no se ha estudiado en esta categoría de pacientes (es posible aumentar la exposición del medicamento).

Pacientes con tumores y mutaciones en el gen KRAS

En pacientes con mutaciones en el gen KRAS hubo una mejora significativa en las tasas de supervivencia sin progresión (WBP) y se registró un efecto numéricamente más débil en la supervivencia general (OV) (ver. "Farmacodinámica"). Dada la toxicidad significativa asociada con la terapia, se recomienda a los médicos que evalúen cuidadosamente los beneficios y riesgos de recetar regorafenib a pacientes con tumores que tienen mutaciones en el gen KRAS.

Sangrado

En pacientes que recibieron la droga de Stevearg^®, se registró un aumento en la frecuencia de episodios de sangrado, en algunos casos con desenlace fatal (ver. "Efectos de la bomba"). Si hay factores de riesgo de sangrado, así como cuando se co-nombran con anticoagulantes (p. Ej. se debe controlar la warfarina, el fenprocumont) u otros medicamentos que aumentan el riesgo de sangrado, el coagulograma y el análisis de sangre general. Cuando se produce un sangrado severo que requiere una intervención médica de emergencia, se debe considerar suspender el tratamiento con Stevearg^®.

Isquemia miocárdica e infarto de miocardio

Al tomar la droga Stevearg^® hubo un aumento en la incidencia de isquemia miocárdica e infarto de miocardio (ver. "Efectos de la bomba").

Pacientes con angina de pecho inestable o la aparición de angina de pecho (dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la terapia con Stevearg^®), un infarto de miocardio reciente (6 meses antes del inicio de la terapia con Stevearg^®) y los pacientes con insuficiencia cardíaca de grado 2 y superior según la clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York fueron excluidos de los ensayos clínicos.

En pacientes con SII, se deben controlar los signos clínicos y los síntomas de la isquemia miocárdica. Si se produce isquemia y / o infarto de miocardio, se debe suspender la terapia con Stevearg^® para normalizar la condición. Al decidir reanudar la terapia, el médico debe evaluar la proporción de los beneficios de tomar el medicamento con el riesgo potencial en cada paciente individual. Si las manifestaciones clínicas de isquemia persisten, la terapia no debe reanudarse.

Síndrome de encefalopatía trasera reversible

En pacientes que reciben la droga de Stevearg^®, se registraron casos del desarrollo de encefalopatía trasera reversible (ver. "Efectos de la bomba"). La encefalopatía posterior reversible se manifestó en forma de calambres, dolores de cabeza, cambios en la conciencia, discapacidad visual o ceguera cortical, a veces combinada con hipertensión arterial. Para confirmar el diagnóstico, los pacientes deben realizar una tomografía cerebral. En el caso del desarrollo de encefalopatía trasera reversible, se debe suspender el tratamiento con el medicamento Stevearg^®, realizar terapia de control y mantenimiento de AD.

Despertar y fístula de la pantalla LCD

En pacientes que reciben la droga de Stevearg^®, se registraron casos de muestreo de LCD y la formación de fístula de LCD (ver. "Acciones colaterales"). Estos eventos se asociaron con tumores en la cavidad abdominal. En caso de muestreo de LCD o la formación de terapia con fístulas con el fármaco de Stevearg^® debe ser detenido.

Mejora de la presión arterial

En el contexto de la terapia con la droga de Stevearg^® Se registró un aumento en la frecuencia de aumento en la presión arterial (ver. "Efectos de la bomba"). Antes y durante el tratamiento con la droga de Stevearg^® La EA debe ser monitoreada regularmente y su aumento debe ajustarse de acuerdo con los estándares de tratamiento aceptados. En casos de desarrollo de hipertensión arterial severa o persistente, resistente a una terapia antihipertensiva adecuada, el médico debe interrumpir temporalmente la terapia y / o reducir la dosis del medicamento (ver. "Método de aplicación y dosis"). En el caso del desarrollo de crisis hipertensivas, tratamiento con la droga de Stivarg^® debe deshacerse.

Violación de la cicatrización de heridas

En el caso de intervenciones quirúrgicas extensas, se recomienda un cese temporal de la terapia con Stevearg^®ya que los medicamentos con propiedades antiangiogénicas pueden inhibir o empeorar la cicatrización de heridas. La decisión de reanudar la terapia después de las intervenciones quirúrgicas debe basarse en una evaluación clínica de la adecuación de la cicatrización de heridas.

Toxicidad en la piel

Las reacciones no deseadas más frecuentes al tomar el medicamento de Stevearg^® fueron la rediodisestesia y la erupción cutánea por podosa de palma (ver. "Acciones colaterales"). Para evitar el desarrollo de eritrodiestesia palmeada con palma de palma, se debe controlar la formación de callos y se deben usar revestimientos especiales para zapatos y guantes para evitar la presión sobre las suelas y palmas. Para tratar la eritrodistesia de la ladona-silac, cremas queratolíticas (por ejemplo, cremas a base de urea, ácido salicílico o ácido alfa-hidroxilo, que deben aplicarse solo a las áreas afectadas de la piel) y cremas hidratantes en cantidades abundantes para aliviar los síntomas. Si es necesario, suspenda temporalmente el tratamiento y / o reduzca la dosis de Stivarg^® o en casos severos o recurrentes de reacciones cutáneas, terapia con el medicamento de Stevearg^® detener (ver. "Método de aplicación y dosis").

Desviaciones de indicadores de laboratorio

Cuando usas la droga Stevearg^® Se registró un aumento en la frecuencia de los trastornos electrolíticos (incluyendo hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatriemia e hipocalemia) y trastornos metabólicos (incluido un aumento en la concentración de TTG, un aumento en la actividad de la amilasa). Las desviaciones de la norma fueron generalmente leves o moderadas y no fueron acompañadas por manifestaciones clínicas. En caso de trastornos electrolíticos o trastornos metabólicos, no se requiere corrección de la dosis o finalización de la terapia. Durante la terapia con la droga de Stevearg^® Se recomienda controlar los indicadores bioquímicos y metabólicos. Si es necesario, la terapia de reemplazo se prescribe de acuerdo con los estándares de tratamiento aceptados. En casos de trastornos persistentes o recurrentes, se debe considerar suspender temporalmente el tratamiento o reducir la dosis, o suspender completamente el tratamiento con Stivarg^® (cm. "Método de aplicación y dosis").

Información sobre algunos ingredientes

La dosis diaria de regorafenib 160 g contiene 2.427 mmol (o 55.8 mg) de sodio. Esto debe ser notado por los pacientes que siguen una dieta que controla la ingesta de sodio.

La dosis diaria de regorafenib 160 g contiene 1,68 mg de lecitina (derivada de la soja).

Toxicidad del sistema

Después de reintroducir la dosis en ratones, ratas y perros, se observaron reacciones no deseadas de varios órganos, principalmente los riñones, el hígado, el tracto digestivo, la glándula tiroides, el sistema formador de linfa / sangre, el sistema endocrino, el sistema reproductivo y la piel. En un estudio de 26 semanas sobre toxicidad con dosis repetidas en ratas, hubo un ligero aumento en la incidencia de engrosamiento de las válvulas cardíacas AV. La causa de este fenómeno puede ser la aceleración del proceso fisiológico de la edad. Estas reacciones se observaron en exposiciones del sistema en el rango o por debajo del rango de la exposición esperada en humanos (basada en una comparación de AUC).

Los cambios en los dientes y los huesos, así como los fenómenos indeseables en el sistema reproductivo, fueron más pronunciados en animales jóvenes y en crecimiento, así como en ratas jóvenes, lo que indica un riesgo potencial para niños y adolescentes.

Teratogenicidad y embriotoxicidad

No se han realizado estudios especiales sobre el efecto de regorafenib sobre la fertilidad. Se debe tener en cuenta la capacidad de regorafenib para afectar negativamente el sistema reproductivo de hombres y mujeres. En un estudio en ratas y perros, después del uso repetido de regorafenib en exposiciones por debajo de la exposición esperada en humanos (al comparar el AUC), se observaron cambios morfológicos en los testículos, ovarios y útero. Los cambios observados fueron solo parcialmente reversibles. En un estudio de conejo, exposición por debajo de la exposición esperada, una persona observó embriotoxicidad (al comparar el AUC). Básicamente, se descubrieron trastornos de la formación del sistema urinario, el corazón y los vasos grandes.

Impacto en la capacidad de conducir vehículos, mecanismos. Sin embargo, no se han realizado estudios especiales en caso de fenómenos indeseables que puedan afectar estas habilidades, se recomienda evitar conducir vehículos y otras actividades potencialmente peligrosas que requieren mayor atención y velocidad de las reacciones psicomotoras (hasta que estos síntomas desaparezcan).

• C18 Neoplasia maligna del colon
• C19 Nueva formación maligna de un compuesto rectosigmoide
• C20 Neoplasia maligna del colon
• C26 Neoplasia maligna de otros órganos digestivos inexactos
• C78.5 Neoplasia maligna secundaria del colon y el recto
• C78.8 Neoplasia maligna secundaria de otros órganos digestivos no especificados