Nivolumab BMS

Melanoma no sectable o metastásico

• Nivolumab BMS^® como agente único está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o no resecable de tipo salvaje BRAF V600.
• Nivolumab BMS como agente único está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o no observable mutativo BRAF V600.

Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada basada en la supervivencia libre de progresión. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.

• Nivolumab BMS, en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.

Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada basada en la supervivencia libre de progresión. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.

Tratamiento adyuvante del melanoma

Nivolumab BMS está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma con afectación de ganglios linfáticos o enfermedades metastásicas que han sufrido resección completa.

Cáncer metastásico de pulmón no de células pequeñas

Nivolumab BMS está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico no de células pequeñas (CPCNP) con progresión en o después de la quimioterapia basada en platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK deben tener progresión de la enfermedad en la terapia aprobada por la FDA para estas aberraciones antes de recibir Nivolumab BMS

Carcinoma de células renales

Nivolumab BMS está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (CCR) que han recibido terapia antiangiogénica previa.

Linfoma Hodgkin clásico

Nivolumab BMS está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma Hodgkin clásico (cHL) que ha recaído o progresado después de:

• trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) y brentuximab vedotina, o
• 3 o más líneas de terapia sistémica que incluye HSCT autólogo

Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta general. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios.

Carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello

Nivolumab BMS está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma recurrente o metastásico de células escamosas de la cabeza y el cuello (SCCHN) con progresión de la enfermedad en o después de la terapia basada en platino.

Carcinoma urotelial

Nivolumab BMS (nivolumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que:

• tener progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia que contiene platino
• tener progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia que contiene platino.

Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios.

Inestabilidad de microsatélites: alta (MSI-H) o cáncer colorrectal metastásico deficiente en reparación de desajustes (dMMR)

Nivolumab BMS está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad con cáncer colorrectal metastásico (CRC) con alto contenido de inestabilidad microsatálica (MSI-H) o mal de reparación de desajuste (DMMR) que ha progresado después del tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.

Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta general y la duración de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios.

Carcinoma hepatocelular

Nivolumab BMS está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CCH) que han sido tratados previamente con sorafenib. Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta tumoral y la durabilidad de la respuesta. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.

Dosis recomendada para melanoma no resecable o metastásico

La dosis recomendada de Nivolumab BMS como agente único es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La dosis recomendada de Nivolumab BMS es de 1 mg / kg administrada como una infusión intravenosa durante 30 minutos, seguida de ipilimumab el mismo día, cada 3 semanas durante 4 dosis. La dosis posterior recomendada de Nivolumab BMS, como agente único, es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Revise la información de prescripción completa de ipilimumab antes del inicio.

Dosis recomendada para el tratamiento adyuvante del melanoma

La dosis recomendada de Nivolumab BMS es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas hasta que la recurrencia de la enfermedad o la toxicidad inaceptable durante un año.

Dosis recomendada para NSCLC

La dosis recomendada de Nivolumab BMS es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para RCC

La dosis recomendada de Nivolumab BMS es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para cHL

La dosis recomendada de Nivolumab BMS es de 3 mg / kg administrados como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para SCCHN

La dosis recomendada de Nivolumab BMS es de 3 mg / kg administrados como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para carcinoma urotelial

La dosis recomendada de Nivolumab BMS es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para CRC

La dosis recomendada de Nivolumab BMS es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para HCC

La dosis recomendada de Nivolumab BMS es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Modificaciones de dosis

Las recomendaciones para las modificaciones de Nivolumab BMS se proporcionan en la Tabla 1. Cuando Nivolumab BMS se administra en combinación con ipilimumab, si se retiene Nivolumab BMS, también se debe retener ipilimumab.

No hay modificaciones de dosis recomendadas para hipotiroidismo o hipertiroidismo.

Interrumpa o disminuya la velocidad de infusión en pacientes con reacciones a la perfusión leves o moderadas. Suspenda Nivolumab BMS en pacientes con reacciones a la perfusión graves o potencialmente mortales.

Tabla 1: Modificaciones de dosis recomendadas para Nivolumab BMS

Preparación y Administración

Inspeccione visualmente la solución de medicamentos para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Nivolumab BMS es una solución transparente a opalescente, incolora a amarillo pálido. Deseche el vial si la solución está turbia, descolorida o contiene partículas extrañas que no sean unas pocas partículas proteicas translúcidas a blancas. No agite el vial.

Preparación

• Retire el volumen requerido de Nivolumab BMS y transfiéralo a un recipiente intravenoso.
• Diluir Nivolumab BMS con inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP o inyección de dextrosa al 5%, USP para preparar una infusión con una concentración final que varía de 1 mg / ml a 10 mg / ml
• Mezcle la solución diluida mediante inversión suave. No agites.
• Deseche los viales parcialmente usados o los viales vacíos de Nivolumab BMS

Almacenamiento de infusión

El producto no contiene conservantes.

Después de la preparación, almacene la infusión de Nivolumab BMS:

• a temperatura ambiente durante no más de 8 horas desde el momento de la preparación. Esto incluye el almacenamiento a temperatura ambiente de la infusión en el recipiente IV y el tiempo para la administración de la infusión o
• bajo refrigeración a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) durante no más de 24 horas desde el momento de la preparación de la infusión.

No congelar.

Administración

Administre la infusión a través de una línea intravenosa que contiene un filtro en línea estéril, no pirogénico, de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0.2 micrómetros a 1.2 micrómetros).

No coadministre otros medicamentos a través de la misma línea intravenosa.

Enjuague la línea intravenosa al final de la infusión.

Cuando se administra en combinación con ipilimumab, infunda Nivolumab BMS primero seguido de ipilimumab el mismo día. Use bolsas de infusión y filtros separados para cada infusión.

Ninguna.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Neumonitis inmunomediada

Nivolumab BMS puede causar neumonitis inmunomediada, definida como que requiere el uso de corticosteroides y no una etiología alternativa clara. Se han reportado casos fatales.

Monitoree a los pacientes para detectar signos con imágenes radiográficas y síntomas de neumonitis. Administre los corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona para neumonitis moderada (Grado 2) o más grave (Grado 3-4), seguida de cono de corticosteroides. Suspenda permanentemente Nivolumab BMS para neumonitis severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4) y retenga Nivolumab BMS hasta la resolución para neumonitis moderada (Grado 2).

Nivolumab BMS como agente único

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS como agente único, se produjo neumonitis inmunomediada en el 3,1% (61/1994) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neumonitis inmunomediada fue de 3,5 meses (rango: 1 día a 22,3 meses). La neumonitis inmunomediada condujo a la interrupción permanente de Nivolumab BMS en 1.1% y a la retención de Nivolumab BMS en 1.3% de los pacientes. Aproximadamente el 89% de los pacientes con neumonitis recibieron corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 26 días (rango: 1 día a 6 meses). La resolución completa de los síntomas después de la disminución de los corticosteroides ocurrió en el 67% de los pacientes. Aproximadamente el 8% de los pacientes tuvieron recurrencia de neumonitis después de reiniciar Nivolumab BMS

Nivolumab BMS con Ipilimumab

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS con ipilimumab, se produjo neumonitis inmunomediada en el 6% (25/407) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neumonitis inmunomediada fue de 1,6 meses (rango: 24 días a 10,1 meses). La neumonitis inmunomediada condujo a la interrupción o retención permanente de Nivolumab BMS con ipilimumab en 2.2% y 3.7% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 84% de los pacientes con neumonitis recibieron corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 30 días (rango: 5 días a 11.8 meses). La resolución completa ocurrió en el 68% de los pacientes. Aproximadamente el 13% de los pacientes tuvieron recurrencia de neumonitis después de reiniciar Nivolumab BMS con ipilimumab.

Colitis inmunomediada

Nivolumab BMS puede causar colitis inmunomediada, definida como que requiere el uso de corticosteroides sin etiología alternativa clara.

Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de colitis. Administre los corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona seguido de cono de corticosteroides para colitis grave (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). Administre los corticosteroides a una dosis de 0.5 a 1 mg / kg / día de equivalentes de prednisona seguido de cono de corticosteroides para colitis moderada (Grado 2) de más de 5 días de duración; Si se produce un empeoramiento o no mejora a pesar del inicio de los corticosteroides, aumente la dosis a 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona.

Retenga Nivolumab BMS para colitis moderada o grave (Grado 2 o 3). Suspenda permanentemente Nivolumab BMS para potencialmente mortal (Grado 4) o para colitis recurrente al reiniciar Nivolumab BMS

Cuando se administra en combinación con ipilimumab, retenga Nivolumab BMS e ipilimumab para colitis moderada (Grado 2). Suspenda permanentemente Nivolumab BMS e ipilimumab para colitis severa o potencialmente mortal (Grado 3 o 4) o para colitis recurrente.

Nivolumab BMS como agente único

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS como agente único, se produjo colitis inmunomediada en el 2,9% (58/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 5,3 meses (rango: 2 días a 20,9 meses). La colitis inmunomediada condujo a la interrupción permanente de Nivolumab BMS en 0.7% y la retención de Nivolumab BMS en 1% de los pacientes. Aproximadamente el 91% de los pacientes con colitis recibieron corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 23 días (rango: 1 día a 9,3 meses). Cuatro pacientes requirieron la adición de infliximab a dosis altas de corticosteroides. La resolución completa ocurrió en el 74% de los pacientes. Aproximadamente el 16% de los pacientes tuvieron recurrencia de colitis después de reiniciar Nivolumab BMS

Nivolumab BMS con Ipilimumab

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS con ipilimumab, se produjo colitis inmunomediada en el 26% (107/407) de los pacientes, incluidos tres casos fatales. La mediana del tiempo hasta el inicio de la colitis inmunomediada fue de 1,6 meses (rango: 3 días a 15,2 meses). La colitis inmunomediada condujo a la interrupción o retención permanente de Nivolumab BMS con ipilimumab en 16% y 7% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 96% de los pacientes con colitis recibieron corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 1.1 meses (rango: 1 día a 12 meses). Aproximadamente el 23% de los pacientes requirieron la adición de infliximab a dosis altas de corticosteroides. La resolución completa ocurrió en el 75% de los pacientes. Aproximadamente el 28% de los pacientes tuvieron recurrencia de colitis después de reiniciar Nivolumab BMS con ipilimumab.

Hepatitis inmunomediada

Nivolumab BMS puede causar hepatitis inmunomediada, definida como que requiere el uso de corticosteroides y no una etiología alternativa clara. Monitoree a los pacientes para detectar pruebas hepáticas anormales antes y periódicamente durante el tratamiento. Administre los corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona seguido de cono de corticosteroides para elevaciones de transaminasas severas (Grado 3) o potencialmente mortales (Grado 4), con o sin elevación concomitante en la bilirrubina total. Administre los corticosteroides en una dosis de 0.5 a 1 mg / kg / día de equivalentes de prednisona para elevaciones de transaminasas moderadas (Grado 2).

Para pacientes sin carcinoma hepatocelular (CCH): retenga Nivolumab BMS para hepatitis inmunomediada moderada (Grado 2) y suspenda permanentemente Nivolumab BMS para hepatitis inmunomediada grave (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). Para los pacientes con HCC, suspenda, retenga o continúe permanentemente Nivolumab BMS en función de la gravedad de la hepatitis inmunomediada y los niveles basales de AST y ALT como se describe en la Tabla 1. Además, administre corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona seguido de cono de corticosteroides cuando Nivolumab BMS se retiene o se suspende debido a hepatitis inmunomediada.

Nivolumab BMS como agente único

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS como agente único, se produjo hepatitis inmunomediada en el 1,8% (35/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 3,3 meses (rango: 6 días a 9 meses). La hepatitis inmunomediada condujo a la interrupción permanente de Nivolumab BMS en 0.7% y la retención de Nivolumab BMS en 1% de los pacientes. Todos los pacientes con hepatitis recibieron corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona) durante una mediana de 23 días (rango: 1 día a 2 meses). Dos pacientes requirieron la adición de ácido micofenólico a dosis altas de corticosteroides. La resolución completa ocurrió en el 74% de los pacientes. Aproximadamente el 29% de los pacientes tuvieron recurrencia de hepatitis después de reiniciar Nivolumab BMS

Nivolumab BMS con Ipilimumab

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS con ipilimumab, se produjo hepatitis inmunomediada en el 13% (51/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,1 meses (rango: 15 días a 11 meses). La hepatitis inmunomediada condujo a la interrupción o retención permanente de Nivolumab BMS con ipilimumab en 6% y 5% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 92% de los pacientes con hepatitis recibieron corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 1.1 meses (rango: 1 día a 13.2 meses). La resolución completa ocurrió en el 75% de los pacientes. Aproximadamente el 11% de los pacientes tuvieron recurrencia de hepatitis después de reiniciar Nivolumab BMS con ipilimumab.

Endocrinopatías inmunomediadas

Hipofisitis

Nivolumab BMS puede causar hipofisitis inmunomediada. Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipofisitis. Administre el reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado y los corticosteroides a una dosis de 1 mg / kg / día de equivalentes de prednisona seguidos de cono de corticosteroides para hipofisitis moderada (Grado 2) o mayor. Retenga Nivolumab BMS para moderado (Grado 2) o severo (Grado 3). Suspenda permanentemente Nivolumab BMS por hipofisitis potencialmente mortal (Grado 4).

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS como agente único, la hipofisitis ocurrió en el 0.6% (12/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 4,9 meses (rango: 1,4 a 11 meses). La hipofisitis condujo a la interrupción permanente de Nivolumab BMS en 0.1% y a la retención de Nivolumab BMS en 0.2% de los pacientes. Aproximadamente el 67% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal y el 33% recibió corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 14 días (rango: 5 a 26 días).

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS con ipilimumab, se produjo hipofisitis en el 9% (36/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2.7 meses (rango: 27 días a 5.5 meses). La hipofisitis condujo a la interrupción o retención permanente de Nivolumab BMS con ipilimumab en 1.0% y 3.9% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 75% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal y el 56% recibió corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 19 días (rango: 1 día a 2.0 meses).

Insuficiencia suprarrenal

Nivolumab BMS puede causar insuficiencia suprarrenal inmunomediada. Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal. Administre los corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona seguido de un cono de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal grave (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). Retenga Nivolumab BMS para detectar insuficiencia suprarrenal moderada (Grado 2) y descontinúe permanentemente Nivolumab BMS para insuficiencia suprarrenal grave (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4).

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS como agente único, se produjo insuficiencia suprarrenal en el 1% (20/1994) de los pacientes y la mediana del tiempo de inicio fue de 4,3 meses (rango: 15 días a 21 meses). La insuficiencia suprarrenal condujo a la interrupción permanente de Nivolumab BMS en 0.1% y la retención de Nivolumab BMS en 0.5% de los pacientes. Aproximadamente el 85% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal y el 25% recibió corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 11 días (rango: 1 día a 1 mes).

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS con ipilimumab, se produjo insuficiencia suprarrenal en el 5% (21/407) de los pacientes y la mediana del tiempo de inicio fue de 3,0 meses (rango: 21 días a 9,4 meses). La insuficiencia suprarrenal condujo a la interrupción o retención permanente de Nivolumab BMS con ipilimumab en 0.5% y 1.7% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 57% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal y el 33% recibió corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 9 días (rango: 1 día a 2.7 meses).

Hipotiroidismo e hipertiroidismo

Nivolumab BMS puede causar trastornos tiroideos autoinmunes. Monitoree la función tiroidea antes y periódicamente durante el tratamiento con Nivolumab BMS. Administre la terapia de reemplazo hormonal para el hipotiroidismo. Iniciar la gestión médica para el control del hipertiroidismo. No hay ajustes de dosis recomendados de Nivolumab BMS para hipotiroidismo o hipertiroidismo.

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS como agente único, el hipotiroidismo o la tiroiditis que resultaron en hipotiroidismo ocurrieron en el 9% (171/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2.9 meses (rango: 1 día a 16.6 meses). Aproximadamente el 79% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina y el 4% también requirió corticosteroides. La resolución ocurrió en el 35% de los pacientes.

El hipertiroidismo ocurrió en el 2.7% (54/1994) de los pacientes que recibieron Nivolumab BMS como agente único; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,5 meses (rango: 1 día a 14,2 meses). Aproximadamente el 26% de los pacientes con hipertiroidismo recibieron metimazol, el 9% recibió carbimazol, el 4% recibió propiltiouracilo y el 9% recibió corticosteroides. La resolución ocurrió en el 76% de los pacientes.

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS con ipilimumab, el hipotiroidismo o la tiroiditis que resultaron en hipotiroidismo ocurrieron en el 22% (89/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2.1 meses (rango: 1 día a 10.1 meses). Aproximadamente el 73% de los pacientes con hipotiroidismo o tiroiditis recibieron levotiroxina. La resolución ocurrió en el 45% de los pacientes.

El hipertiroidismo ocurrió en el 8% (34/407) de los pacientes que recibieron Nivolumab BMS con ipilimumab: la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 23 días (rango: 3 días a 3.7 meses). Aproximadamente el 29% de los pacientes con hipertiroidismo recibieron metimazol y el 24% recibió carbimazol. La resolución ocurrió en el 94% de los pacientes.

Tipo 1 Diabetes Mellitus

Nivolumab BMS puede causar diabetes mellitus tipo 1. Monitor para hiperglucemia. Retenga Nivolumab BMS en casos de hiperglucemia severa (Grado 3) hasta que se logre el control metabólico. Discontinue permanentemente Nivolumab BMS para la hiperglucemia potencialmente mortal (Grado 4).

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS como agente único, se produjo diabetes en el 0,9% (17/1994) de los pacientes, incluidos dos casos de cetoacidosis diabética. La mediana del tiempo de inicio fue de 4,4 meses (rango: 15 días a 22 meses).

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS con ipilimumab, se produjo diabetes en el 1,5% (6/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2.5 meses (rango: 1.3 a 4.4 meses). Nivolumab BMS con ipilimumab fue retenido en un paciente y permanentemente descontinuado en un segundo paciente que desarrolló diabetes.

Nefritis mediada por inmunes y disfunción renal

Nivolumab BMS puede causar nefritis inmunomediada, definida como disfunción renal o ≥Grado 2 aumento de creatinina, requerimiento de corticosteroides y ninguna etiología alternativa clara. Monitoree a los pacientes con creatinina sérica elevada antes y periódicamente durante el tratamiento. Administre los corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona seguido de una cono de corticosteroides para aumentar la creatinina sérica potencialmente mortal (Grado 4). Administre los corticosteroides a una dosis de 0.5 a 1 mg / kg / día de equivalentes de prednisona para un aumento moderado (Grado 2) o severo (Grado 3) de creatinina sérica, si se produce un empeoramiento o no mejora, aumente la dosis de corticosteroides a 1 a 2 mg / kg / día equivalentes de prednisona.

Retenga Nivolumab BMS para un aumento moderado (Grado 2) o severo (Grado 3) de creatinina sérica. Suspenda permanentemente Nivolumab BMS para aumentar la creatinina sérica (Grado 4).

Nivolumab BMS como agente único

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS como agente único, se produjo nefritis inmunomediada y disfunción renal en el 1.2% (23/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 4,6 meses (rango: 23 días a 12,3 meses). La nefritis y la disfunción renal mediadas por inmunidades condujeron a la interrupción permanente de Nivolumab BMS en 0.3% y la retención de Nivolumab BMS en 0.8% de los pacientes. Todos los pacientes recibieron corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 21 días (rango: 1 día a 15,4 meses). La resolución completa ocurrió en el 48% de los pacientes. Ningún paciente tuvo recurrencia de nefritis o disfunción renal después de reiniciar Nivolumab BMS

Nivolumab BMS con Ipilimumab

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS con ipilimumab, se produjo nefritis inmunomediada y disfunción renal en el 2.2% (9/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2.7 meses (rango: 9 días a 7.9 meses). La nefritis y la disfunción renal mediadas por inmunidades condujeron a la interrupción o retención permanente de Nivolumab BMS con ipilimumab en 0.7% y 0.5% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 67% de los pacientes recibieron corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 13.5 días (rango: 1 día a 1.1 meses). La resolución completa ocurrió en todos los pacientes. Dos pacientes reanudaron Nivolumab BMS con ipilimumab sin recurrencia de nefritis o disfunción renal.

Reacciones adversas de la piel mediadas por inmunes

Nivolumab BMS puede causar erupción inmunomediada, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN), algunos casos con desenlace fatal. Para síntomas o signos de SJS o TEN, retenga Nivolumab BMS y remita al paciente para recibir atención especializada para su evaluación y tratamiento. Si se confirma SJS o TEN, suspenda permanentemente Nivolumab BMS

Para la erupción inmunomediada, administre corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona seguido de un cono de corticosteroides para la erupción cutánea grave (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). Retenga Nivolumab BMS para erupción cutánea grave (Grado 3) y descontinúe permanentemente Nivolumab BMS para la erupción potencialmente mortal (Grado 4).

Nivolumab BMS como agente único

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS como agente único, se produjo erupción inmunomediada en el 9% (171/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2.8 meses (rango: <1 día a 25.8 meses). La erupción inmunemializada condujo a la interrupción permanente de Nivolumab BMS en 0.3% y la retención de Nivolumab BMS en 0.8% de los pacientes. Aproximadamente el 16% de los pacientes con erupción cutánea recibieron corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 12 días (rango: 1 días a 8,9 meses) y el 85% recibió corticosteroides tópicos. La resolución completa ocurrió en el 48% de los pacientes. La recurrencia de la erupción ocurrió en el 1.4% de los pacientes que reanudaron Nivolumab BMS después de la resolución de la erupción.

Nivolumab BMS con Ipilimumab

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS con ipilimumab, se produjo erupción inmunomediada en el 22,6% (92/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 18 días (rango: 1 día a 9,7 meses). La erupción inmunemimada condujo a la interrupción o retención permanente de Nivolumab BMS con ipilimumab en 0.5% y 3.9% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 17% de los pacientes con erupción cutánea recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 14 días (rango: 2 días a 4,7 meses). La resolución completa ocurrió en el 47% de los pacientes. Aproximadamente el 6% de los pacientes que reanudaron Nivolumab BMS e ipilimumab después de la resolución tuvieron recurrencia de la erupción cutánea.

Encefalitis inmunomediada

Nivolumab BMS puede causar encefalitis inmunomediada sin etiología alternativa clara. La evaluación de pacientes con síntomas neurológicos puede incluir, entre otros, consultas con un neurólogo, resonancia magnética cerebral y punción lumbar.

Retenga Nivolumab BMS en pacientes con signos o síntomas neurológicos moderados a severos de nuevo inicio y evalúe para descartar causas infecciosas u otras causas de deterioro neurológico moderado a severo. Si se descartan otras etiologías, administre corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona para pacientes con encefalitis inmunomediada, seguida de cono de corticosteroides. Discontinue permanentemente Nivolumab BMS para detectar encefalitis inmunomediada.

Nivolumab BMS como agente único

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS como agente único, la encefalitis ocurrió en 0.2% (3/1994). La encefalitis límbica fatal ocurrió en un paciente después de 7.2 meses de exposición a pesar de la interrupción de Nivolumab BMS y la administración de corticosteroides. En los otros dos pacientes, la encefalitis ocurrió HSCT postoalogeneica

Nivolumab BMS con Ipilimumab

La encefalitis ocurrió en un paciente que recibió Nivolumab BMS con ipilimumab (0.2%) después de 1.7 meses de exposición.

Otras reacciones adversas mediadas por inmunes

Nivolumab BMS puede causar otras reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas y potencialmente fatales. Pueden ocurrir reacciones adversas inmunomediadas después de la interrupción de la terapia con Nivolumab BMS. Para cualquier sospecha de reacciones adversas inmunomediadas, excluya otras causas. Según la gravedad de la reacción adversa, suspenda o retenga permanentemente Nivolumab BMS, administre corticosteroides en dosis altas y, si corresponde, inicie la terapia de reemplazo hormonal. Tras la mejora al grado 1 o menos, inicie la disminución de corticosteroides y continúe disminuyendo durante al menos 1 mes. Considere reiniciar Nivolumab BMS después de completar la reducción de corticosteroides en función de la gravedad del evento.

En ensayos clínicos de Nivolumab BMS administrado como un solo agente o en combinación con ipilimumab, Las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas, algunos con desenlace fatal, ocurrió en menos del 1.0% de los pacientes que recibieron Nivolumab BMS: miocarditis, rabdomiólisis, miositis, uveítis, iritis, pancreatitis, paresia facial y nerviosa abducens, desmielinización, polimialgia reumática, neuropatía autoinmune, Síndrome de Guillain-Barré, hipopituitarismo, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, gastritis, duodenitis, sarcoidosis, linfadenitis necrotizante histiocítica (Linfadenitis por Kikuchi) disfunción motora, vasculitis, y síndrome miasténico.

Reacciones de infusión

Nivolumab BMS puede causar reacciones de infusión severas, que se han informado en menos del 1.0% de los pacientes en ensayos clínicos. Suspenda Nivolumab BMS en pacientes con reacciones a la perfusión graves o potencialmente mortales. Interrumpa o disminuya la velocidad de infusión en pacientes con reacciones a la perfusión leves o moderadas.

Nivolumab BMS como agente único

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS como una infusión intravenosa de 60 minutos, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 6,4% (127/1994) de los pacientes.

En un estudio que evaluó la farmacocinética y la seguridad de una infusión más rápida, en la que los pacientes recibieron Nivolumab BMS como una infusión intravenosa de 60 minutos o una infusión intravenosa de 30 minutos, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en 2.2% (8/368) y 2.7 % (10/369) pacientes, respectivamente. Además, el 0.5% (2/368) y el 1.4% (5/369) de los pacientes, respectivamente, experimentaron reacciones adversas dentro de las 48 horas posteriores a la infusión que condujeron a un retraso de la dosis, interrupción permanente o retención de Nivolumab BMS

Nivolumab BMS con Ipilimumab

En pacientes que recibieron Nivolumab BMS como una infusión intravenosa de 60 minutos antes de la infusión de ipilimumab, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 2.5% (10/407) de los pacientes.

Complicaciones de HSCT alogénico después de Nivolumab BMS

Se produjeron complicaciones, incluidos eventos fatales, en pacientes que recibieron HSCT alogénico después de Nivolumab BMS. Los resultados se evaluaron en 17 pacientes de los ensayos CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039 que se sometieron a HSCT alogénico después de suspender Nivolumab BMS (15 con acondicionamiento de intensidad reducida, dos con acondicionamiento mieloablativo). La mediana de edad en HSCT fue de 33 (rango: 18 a 56), y se administró una mediana de 9 dosis de Nivolumab BMS (rango: 4 a 16). Seis de 17 pacientes (35%) murieron por complicaciones de HSCT alogénico después de Nivolumab BMS. Se produjeron cinco muertes en el contexto de EICH grave o refractario. Se notificó EICH aguda de grado 3 o superior en 5/17 pacientes (29%). Se notificó hiperactivo GVHD, definido como GVHD dentro de los 14 días posteriores a la infusión de células madre, en 2 pacientes (20%). Se informó un síndrome febril que requiere esteroides, sin una causa infecciosa identificada, en seis pacientes (35%) dentro de las primeras 6 semanas después del trasplante, con cinco pacientes respondiendo a los esteroides. Se informaron dos casos de encefalitis: un caso de encefalitis linfocítica de grado 3 sin una causa infecciosa identificada, que ocurrió y se resolvió con esteroides, y un caso de encefalitis viral sospechada de grado 3 que se resolvió con tratamiento antiviral. La enfermedad venooclusiva hepática (VOD) ocurrió en un paciente, que recibió HSCT alogénico condicionado de intensidad reducida y murió de EICH e insuficiencia multiorgánica.

También se han notificado otros casos de VOD hepática después de HSCT alogénico condicionado a intensidad reducida en pacientes con linfoma que recibieron un anticuerpo bloqueador del receptor PD-1 antes del trasplante. También se han informado casos de hiperactivo fatal GVHD.

Estas complicaciones pueden ocurrir a pesar de la terapia intermedia entre el bloqueo de PD-1 y el HSCT alogénico

Siga de cerca a los pacientes para obtener evidencia temprana de complicaciones relacionadas con trasplantes, como GVHD hiperactivo, GVHD agudo grave (Grado 3 a 4), síndrome febril que requiere esteroides, VOD hepática y otras reacciones adversas mediadas por el sistema inmunológico, e intervenga rápidamente.

Toxicidad embrio-fetal

Según su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, Nivolumab BMS puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto resultó en un mayor aborto y muerte prematura del bebé. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con un régimen que contenga Nivolumab BMS y durante al menos 5 meses después de la última dosis de Nivolumab BMS

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).

Informe a los pacientes sobre el riesgo de reacciones adversas inmunomediadas que pueden requerir tratamiento con corticosteroides y retención o interrupción de Nivolumab BMS, que incluye:

• Neumonitis: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato para detectar tos nueva o que empeore, dolor en el pecho o falta de aliento.
• Colitis: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato para detectar diarrea o dolor abdominal intenso.
• Hepatitis: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato para obtener ictericia, náuseas o vómitos intensos, dolor en el lado derecho del abdomen, letargo o hematomas o sangrado fáciles.
• Endocrinopatías: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto inmediatamente con su proveedor de atención médica para detectar signos o síntomas de hipofisitis, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo, hipertiroidismo y diabetes mellitus.
• Nefritis y disfunción renal: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto inmediatamente con su proveedor de atención médica para detectar signos o síntomas de nefritis, incluida la disminución de la producción de orina, sangre en la orina, hinchazón de los tobillos, pérdida de apetito y cualquier otro síntoma de disfunción renal.
• Reacciones adversas de la piel: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato para detectar erupción cutánea.
• Encefalitis: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto inmediatamente con su proveedor de atención médica para detectar signos neurológicos o síntomas de encefalitis.
• Reacciones de infusión: avisar a los pacientes sobre el riesgo potencial de reacción a la perfusión.
• Complicaciones de la HSCT alogénica después de Nivolumab BMS: avisar a los pacientes sobre el riesgo potencial de complicaciones posteriores al trasplante.
• Mujeres con potencial reproductivo: aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo del riesgo potencial para un feto e informe a su proveedor de atención médica de un embarazo conocido o sospechoso. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Nivolumab BMS y durante al menos 5 meses después de la última dosis de Nivolumab BMS
• Lactancia: aconseje a las mujeres que no amamanten mientras toman Nivolumab BMS

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios para evaluar el potencial de nivolumab para la carcinogenicidad o genotoxicidad. No se han realizado estudios de fertilidad con nivolumab. En estudios de toxicología de dosis repetidas de 1 mes y 3 meses en monos, no hubo efectos notables en los órganos reproductores masculinos y femeninos; sin embargo, la mayoría de los animales en estos estudios no eran sexualmente maduros.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Según su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, Nivolumab BMS puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto resultó en un mayor aborto y muerte prematura del bebé. Se sabe que la IgG4 humana cruza la barrera placentaria y el nivolumab es una inmunoglobulina G4 (IgG4); por lo tanto, nivolumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Es probable que los efectos de Nivolumab BMS sean mayores durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. No hay datos humanos disponibles que informen sobre el riesgo asociado a las drogas. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.

Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada; sin embargo, el riesgo de fondo en la población general de EE. UU. De defectos congénitos mayores es del 2% al 4% y de aborto espontáneo es del 15% al 20% de embarazos clínicamente reconocidos.

Datos

Datos animales

Una función central de la vía PD-1 / PD-L1 es preservar el embarazo manteniendo la tolerancia inmune materna al feto. Se ha demostrado que el bloqueo de la señalización PD-L1 en modelos murinos de embarazo altera la tolerancia al feto y aumenta la pérdida fetal. Los efectos de nivolumab sobre el desarrollo prenatal y postnatal se evaluaron en monos que recibieron nivolumab dos veces por semana desde el inicio de la organogénesis hasta el parto, a niveles de exposición de entre 9 y 42 veces más altos que los observados a la dosis clínica de 3 mg / kg de nivolumab (basado en AUC). La administración de nivolumab resultó en un aumento no relacionado con la dosis en el aborto espontáneo y una mayor muerte neonatal. Según su mecanismo de acción, la exposición fetal a nivolumab puede aumentar el riesgo de desarrollar trastornos inmunomediados o alterar la respuesta inmune normal y se han informado trastornos inmunomediados en ratones knockout PD-1. En los bebés sobrevivientes (18 de 32 en comparación con 11 de 16 bebés expuestos a vehículos) de monos cynomolgus tratados con nivolumab, no hubo malformaciones aparentes ni efectos sobre los parámetros de patología neuroconductual, inmunológica o clínica durante el período postnatal de 6 meses.

Lactancia

Resumen de riesgos

No se sabe si Nivolumab BMS está presente en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos, incluidos los anticuerpos, se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes de Nivolumab BMS, aconsejan a las mujeres que dejen de amamantar durante el tratamiento con Nivolumab BMS

Mujeres y machos de potencial reproductivo

Anticoncepción

Según su mecanismo de acción, Nivolumab BMS puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Aconseje a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Nivolumab BMS y durante al menos 5 meses después de la última dosis de Nivolumab BMS

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de Nivolumab BMS se han establecido en pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o de reparación de desajuste (dMMR) que ha progresado después del tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. El uso de Nivolumab BMS para esta indicación está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de Nivolumab BMS en adultos con MSI-H o dMMR mCRC con datos farmacocinéticos de población adicionales que demuestran que la edad y el peso corporal no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre el estado estacionario exposición de nivolumab, que la exposición a medicamentos es generalmente similar entre adultos y pacientes pediátricos de 12 años o más para anticuerpos monoclonales, y que el curso de MSI-H o dMMR mCRC es lo suficientemente similar en adultos y pacientes pediátricos como para permitir la extrapolación de datos en adultos a pacientes pediátricos. La dosis recomendada en pacientes pediátricos de 12 años de edad o más para esta indicación es la misma que en adultos. La seguridad y efectividad de Nivolumab BMS no se han establecido (1) en pacientes pediátricos menores de 12 años con MSI-H o dMMR mCRC o (2) en pacientes pediátricos menores de 18 años para las otras indicaciones aprobadas.

Uso geriátrico

De los 1359 pacientes asignados al azar a Nivolumab BMS de un solo agente en CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 y CHECKMATE-067, el 39% tenía 65 años o más y el 9% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

En CHECKMATE-275 (cáncer urotelial), el 55% de los pacientes tenían 65 años o más y el 14% tenían 75 años o más. No se informaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

En CHECKMATE-238 (Tratamiento adyuvante del melanoma), el 26% de los pacientes tenían 65 años o más y el 3% tenían 75 años o más. No se informaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141 y CHECKMATE-142, a

Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado.

• Neumonitis inmunomediada
• Colitis inmunomediada
• Hepatitis inmunomediada
• Endocrinopatías inmunomediadas
• Nefritis mediada por inmunes y disfunción renal
• Reacciones adversas de la piel mediadas por inmunes
• Encefalitis inmunomediada
• Otras reacciones adversas mediadas por inmunes
• Reacciones de infusión
• Complicaciones de HSCT alogénico después de Nivolumab BMS

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos en la sección Advertencias y precauciones reflejan la exposición a Nivolumab BMS, como agente único, para reacciones adversas clínicamente significativas en 1994 pacientes inscritos en el CHECKMATE-037, COMPROMISO-017, COMPROMISO-057, COMPROMISO-066, COMPROMISO-025, COMPROMISO-067, COMPROMISO-205, Ensayos CHECKMATE-039 o un ensayo de un solo brazo en NSCLC (n = 117) administrar Nivolumab BMS como agente único. Además, se evaluaron las reacciones adversas clínicamente significativas de Nivolumab BMS administrado con ipilimumab en 407 pacientes con melanoma inscritos en CHECKMATE-067 (n = 313) o en un estudio aleatorizado de Fase 2 (n = 94), que administra Nivolumab BMS con ipilimumab, complementado por informes de reacciones adversas inmunemidas informes en ensayos clínicos en curso.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Nivolumab BMS como agente único en CHECKMATE-037, CHECKMATE-066 y CHECKMATE-067, y a Nivolumab BMS con ipilimumab en CHECKMATE-067, que son ensayos aleatorizados, controlados activamente realizados en pacientes con melanoma no resecable o metastásico. También se describen a continuación los datos de BMS de Nivolumab de un solo agente de CHECKMATE-238, un ensayo aleatorizado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma Etapa IIIB / C y IV completamente resecado, CHECKMATE-017 y CHECKMATE-057, que son ensayos aleatorios en pacientes con NSCLC metastásico, COMPROMISO-025, que es un ensayo aleatorizado en pacientes con CCR avanzado, CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039, que son abiertos, ensayos de múltiples cohortes en pacientes con cHL, COMPROMISO-141, un ensayo aleatorizado en pacientes con SCCHN recurrente o metastásico, COMPROMISO-275, que es un ensayo de un solo brazo en pacientes con carcinoma urotelial, y CHECKMATE-040, que es una etiqueta abierta, ensayo de múltiples cohorte en pacientes con HCC

Melanoma no sectable o metastásico

Melanoma metastásico tratado anteriormente

La seguridad de Nivolumab BMS como agente único se evaluó en CHECKMATE-037, un ensayo aleatorizado abierto en el que 370 pacientes con melanoma no resecable o metastásico recibieron 3 mg / kg de Nivolumab BMS por infusión intravenosa cada 2 semanas (n = 268) o elección de quimioterapia del investigador (n = 10² cada 3 semanas o la combinación de carboplatino AUC 6 cada 3 semanas más paclitaxel 175 mg / m² cada 3 semanas. La mediana de duración de la exposición fue de 5,3 meses (rango: 1 día a 13,8+ meses) en pacientes tratados con Nivolumab BMS y fue de 2 meses (rango: 1 día a 9,6+ meses) en pacientes tratados con quimioterapia. En este ensayo en curso, el 24% de los pacientes recibieron Nivolumab BMS durante más de 6 meses y el 3% de los pacientes recibieron Nivolumab BMS durante más de 1 año.

En CHECKMATE-037, los pacientes tenían progresión de enfermedad documentada después del tratamiento con ipilimumab y, si la mutación BRAF V600 es positiva, un inhibidor de BRAF. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune, reacciones adversas anteriores de grado 4 relacionadas con ipilimumab (a excepción de las endocrinopatías) o reacciones adversas relacionadas con ipilimumab de grado 3 que no se resolvieron o se controlaron inadecuadamente dentro de las 12 semanas posteriores al evento de inicio, pacientes con una afección que requiere tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores, Una prueba positiva para hepatitis B o C, y una historia de VIH .

Las características de la población de prueba en el grupo de Nivolumab BMS y el grupo de quimioterapia fueron similares: 66% hombres, mediana de edad 59.5 años, 98% blanco, línea de base del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) estado de rendimiento 0 (59%) o 1 (41%) 74% con enfermedad en etapa M1c, 73% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma de la mucosa, El 73% recibió dos o más terapias previas para enfermedades avanzadas o metastásicas, y el 18% tenía metástasis cerebrales. Hubo más pacientes en el grupo de Nivolumab BMS con LDH elevado al inicio del estudio (51% vs. 38%).

Nivolumab BMS se suspendió por reacciones adversas en el 9% de los pacientes. El 26% de los pacientes que recibieron Nivolumab BMS tuvieron un retraso en el fármaco para una reacción adversa. Se produjeron reacciones adversas graves en el 41% de los pacientes que recibieron Nivolumab BMS. Se produjeron reacciones adversas de grado 3 y 4 en el 42% de los pacientes que recibieron Nivolumab BMS. Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3 y 4 informadas en el 2% a menos del 5% de los pacientes que recibieron Nivolumab BMS fueron dolor abdominal, hiponatremia, aumento de aspartato aminotransferasa, y aumento de lipasa.

La Tabla 2 resume las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS en CHECKMATE-037. La reacción adversa más común (informada en al menos el 20% de los pacientes) fue la erupción cutánea.

Tabla 2: Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS y con una incidencia mayor que en el brazo de quimioterapia (entre la diferencia del brazo de ≥5% [todos los grados] o ≥2% [grados 3-4]) (CHECKMATE- 037)

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en menos del 10% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS en CHECKMATE-037 fueron:

Trastornos cardíacos : arritmia ventricular

Trastornos oculares: iridociclitis

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: reacciones relacionadas con la perfusión

Investigaciones : aumento de amilasa, aumento de lipasa

Trastornos del sistema nervioso : mareos, neuropatía periférica y sensorial

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, vitiligo, psoriasis

Tabla 3: Anomalías en el laboratorio Empeoramiento de la línea de base Ocurriendo en ≥10% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS y con una incidencia mayor que en el brazo de quimioterapia (entre la diferencia de brazo de ≥5% [todos los grados] o ≥2% [grados 3-4]) (CHECKMATE-037)

Melanoma metastásico previamente no tratado

COMPROMISO-066

La seguridad de Nivolumab BMS también se evaluó en CHECKMATE-066, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado activo en el que 411 pacientes no tratados previamente con melanoma no sectable o metastásico de tipo salvaje BRAF V600 recibieron 3 mg / kg de Nivolumab BMS por infusión intravenosa cada 2 semanas (n = 206) o d² cada 3 semanas (n = 205). La mediana de duración de la exposición fue de 6,5 meses (rango: 1 día a 16,6 meses) en pacientes tratados con Nivolumab BMStreated. En este ensayo, el 47% de los pacientes recibieron Nivolumab BMS durante más de 6 meses y el 12% de los pacientes recibieron Nivolumab BMS durante más de 1 año.

El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune y pacientes que requieren tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores.

Las características de la población de prueba en el grupo de Nivolumab BMS y el grupo de dacarbazina: 59% hombres, edad media 65 años, 99.5% blancos, 61% con enfermedad en etapa M1c, 74% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma mucoso, 4% con metástasis cerebral y 37% con LDH elevado al inicio del estudio. Hubo más pacientes en el grupo Nivolumab BMS con estado de rendimiento ECOG 0 (71% vs. 59%).

Las reacciones adversas condujeron a la interrupción permanente de Nivolumab BMS en el 7% de los pacientes y la interrupción de la dosis en el 26% de los pacientes; ningún tipo de reacción adversa representó la mayoría de las interrupciones de Nivolumab BMS. Se produjeron reacciones adversas graves en el 36% de los pacientes que recibieron Nivolumab BMS. Se produjeron reacciones adversas de grado 3 y 4 en el 41% de los pacientes que recibieron Nivolumab BMS. Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3 y 4 informadas en al menos el 2% de los pacientes que recibieron Nivolumab BMS fueron aumento de gamma-glutamiltransferasa (3.9%) y diarrea (3.4%).

La Tabla 4 resume las reacciones adversas seleccionadas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS. Las reacciones adversas más comunes (informadas en al menos el 20% de los pacientes y con una incidencia mayor que en el brazo de dacarbazina) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción cutánea y prurito.

Tabla 4: Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS y con una incidencia mayor que en el brazo de Dacarbazine (entre la diferencia del brazo de ≥5% [todos los grados] o ≥2% [grados 3-4]) (CHECKMATE- 066)

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en menos del 10% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS en CHECKMATE-066 fueron:

Trastornos del sistema nervioso : neuropatía periférica

Tabla 5: Anomalías en el laboratorio Empeoramiento de la línea de base Ocurriendo en ≥10% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS y con una incidencia mayor que en el brazo de Dacarbazina (entre la diferencia del brazo de ≥5% [todos los grados] o ≥2% [grados 3-4]) (CHECKMATE-066)

COMPROMISO-067

La seguridad de Nivolumab BMS, administrado con ipilimumab o como agente único, se evaluó en CHECKMATE-067, un ensayo aleatorizado (1: 1: 1), doble ciego en el que recibieron 937 pacientes con melanoma metastásico, no tratado previamente :

• Nivolumab BMS 1 mg / kg con ipilimumab 3 mg / kg cada 3 semanas para 4 dosis seguido de Nivolumab BMS 3 mg / kg como agente único cada 2 semanas (Nivolumab BMS más ipilimumab arm; n = 313),
• Nivolumab BMS 3 mg / kg cada 2 semanas (brazo de Nivolumab BMS; n = 313), o
• Ipilimumab 3 mg / kg cada 3 semanas por hasta 4 dosis (brazo de ipilimumab; n = 311).

La mediana de duración de la exposición a Nivolumab BMS fue de 2.8 meses (rango: 1 día a 18.8 meses) para el brazo Nivolumab BMS más ipilimumab y 6.6 meses (rango: 1 día a 17.3 meses) para el brazo Nivolumab BMS. En el brazo de Nivolumab BMS más ipilimumab, el 39% estuvo expuesto a Nivolumab BMS durante ≥6 meses y el 24% expuesto durante> 1 año. En el brazo de Nivolumab BMS, el 53% estuvo expuesto durante ≥6 meses y el 32% durante> 1 año.

CHECKMATE-067 excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune, una afección médica que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg de equivalente diario de prednisona) u otro medicamento inmunosupresor dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia del estudio, un resultado positivo de la prueba para la hepatitis B o C, o antecedentes de VIH .

Las características de la población de prueba fueron: 65% hombres, mediana de edad 61 años, 97% blanco, estado de rendimiento de ECOG de referencia 0 (73%) o 1 (27%) 93% con enfermedad AJCC Etapa IV, 58% con enfermedad en etapa M1c; 36% con LDH elevado al inicio del estudio, 4% con antecedentes de metástasis cerebrales, y el 22% había recibido terapia adyuvante.

En CHECKMATE-067, reacciones adversas graves (73% y 37%) reacciones adversas que conducen a la interrupción permanente (43% y 14%) o para dosificar retrasos (55% y 28%) y reacciones adversas de grado 3 o 4 (72% y 44%) todo ocurrió con mayor frecuencia en el brazo Nivolumab BMS más ipilimumab en relación con el brazo Nivolumab BMS.

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥10%) en el brazo de Nivolumab BMS más ipilimumab y el brazo de Nivolumab BMS, respectivamente, fueron diarrea (13% y 2.6%), colitis (10% y 1.6%) y pirexia (10% y 0.6% ). Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la interrupción de ambos medicamentos en el brazo de Nivolumab BMS más ipilimumab y de Nivolumab BMS en el brazo de Nivolumab BMS, respectivamente, fueron diarrea (8% y 1.9%) colitis (8% y 0.6%) aumento de ALT (4.8% y 1.3%) Aumento de AST (4.5% y 0.6%) y neumonitis (1.9% y 0.3%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en el brazo de Nivolumab BMS más ipilimumab fueron fatiga, erupción cutánea, diarrea, náuseas, pirexia, vómitos y disnea. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en el brazo de Nivolumab BMS fueron fatiga, erupción cutánea, diarrea y náuseas. La Tabla 6 resume la incidencia de reacciones adversas que ocurren en al menos el 10% de los pacientes en cualquiera de los brazos que contienen Nivolumab BMS en CHECKMATE-067.

Tabla 6: Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de los pacientes en el Nivolumab BMS más Ipilimumab Arm o Nivolumab BMS Arm y con una incidencia mayor que en el Ipilimumab Arm (entre la diferencia de brazo de ≥5% [todos los grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (CHECKMATE

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en menos del 10% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS con ipilimumab o Nivolumab BMS de un solo agente en CHECKMATE-067 fueron:

Trastornos gastrointestinales : estomatitis, perforación intestinal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: vitiligo

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, síndrome de Sjogren, espondiloartropatía

Trastornos del sistema nervioso : neuritis, parálisis nerviosa peroneal

Tabla 7: Anomalías de laboratorio que empeoran desde la línea de base Ocurren en ≥20% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS con Ipilimumab o Single-Agent Nivolumab BMS y con una incidencia mayor que en el brazo de Ipilimumab (entre la diferencia del brazo de ≥5% [Todos los grados] o ≥2% [Grados 7-4)

Tratamiento adyuvante del melanoma

La seguridad de Nivolumab BMS como agente único se evaluó en CHECKMATE-238, al azar (1: 1) ensayo doble ciego en el que 905 pacientes con melanoma Etapa IIIB / C o Etapa IV completamente resecados recibieron 3 mg / kg de Nivolumab BMS por infusión intravenosa cada 2 semanas (n = 452) o 10 mg / kg de ipilimumab (n = 453) por infusión intravenosa cada 3 semanas durante 4 dosis y luego cada 12 semanas a partir de la semana 24 durante un máximo de 1 año. La mediana de duración de la exposición fue de 11,5 meses en pacientes tratados con Nivolumab BMS y fue de 2,7 meses en pacientes tratados con ipilimumab. En este ensayo en curso, el 74% de los pacientes recibió Nivolumab BMS durante más de 6 meses.

La terapia del estudio se suspendió para reacciones adversas en el 9% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS y el 42% de los pacientes tratados con ipilimumab. El 28% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS tenían al menos una dosis omitida para una reacción adversa. Se produjeron reacciones adversas de grado 3 o 4 en el 25% de los pacientes tratados con Nivolumab BMStreated. Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3 y 4 informadas en al menos el 2% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS fueron diarrea y aumento de lipasa y amilasa. Se produjeron reacciones adversas graves en el 18% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS.

Las reacciones adversas más comunes (informadas en al menos el 20% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS) fueron fatiga, diarrea, erupción cutánea, dolor musculoesquelético, prurito, dolor de cabeza, náuseas, infección de las vías respiratorias superiores y dolor abdominal. Las reacciones adversas inmunomediadas más comunes fueron erupción cutánea (16%), diarrea / politis (6%) y hepatitis (3%).

La Tabla 8 resume las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS en CHECKMATE-238.

Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS (CHECKMATE-238)

Tabla 9: Anomalías en el laboratorio Empeoramiento de la línea de base que ocurre en ≥10% de los pacientes tratados con Nivolumab BMS (CHECKMATE-238)

No hay información sobre sobredosis con Nivolumab BMS

Según la eficacia de la dosis / exposición y las relaciones de seguridad, no existen diferencias clínicamente significativas en la seguridad y la eficacia entre una dosis de nivolumab de 240 mg o 3 mg / kg cada 2 semanas en pacientes con melanoma, NSCLC, RCC, carcinoma urotelial, MSI-H CRC y HCC .

La farmacocinética de Nivolumab (PK) se evaluó utilizando un enfoque de PK poblacional para Nivolumab BMS de un solo agente y Nivolumab BMS con ipilimumab.

Nivolumab BMS como agente único

La PK de nivolumab de un solo agente se estudió en pacientes en un rango de dosis de 0.1 a 20 mg / kg administrados como una dosis única o como dosis múltiples de Nivolumab BMS como una infusión intravenosa de 60 minutos cada 2 o 3 semanas. El aclaramiento de nivolumab disminuye con el tiempo, con una reducción máxima media (% coeficiente de variación [CV%] de valores basales del 24,5% (47,6%) resultando en un aclaramiento geométrico medio en estado estacionario (CLss) (CV%) de 8,2 ml / h (53,9%) en pacientes con tumores metastásicos; La disminución en CLss no se considera clínicamente relevante. El aclaramiento de nivolumab no disminuye con el tiempo en pacientes con melanoma completamente resecado, ya que el aclaramiento de población medio geométrico es un 24% menor en esta población de pacientes en comparación con los pacientes con melanoma metastásico en estado estacionario. El volumen medio geométrico de distribución en estado estacionario (Vss) (CV%) es 6.8 L (27.3%), y la vida media de eliminación geométrica (t1 / 2) es de 25 días (77.5%). Las concentraciones en estado estacionario de nivolumab se alcanzaron en 12 semanas cuando se administraron a 3 mg / kg cada 2 semanas, y la acumulación sistémica fue de 3.7 veces. La exposición a nivolumab aumenta la dosis proporcionalmente en el rango de dosis de 0.1 a 10 mg / kg administrados cada 2 semanas. La exposición prevista de nivolumab después de una infusión de 30 minutos es comparable a la observada con una infusión de 60 minutos.

Nivolumab BMS con Ipilimumab

La media geométrica (CV%) CL, Vss y la vida media terminal de nivolumab fueron 10.0 ml / h (50.3%), 7.92 L (30.1%) y 24.8 días (94.3%), respectivamente. Cuando se administró en combinación, el CL de nivolumab aumentó en un 24%, mientras que no hubo ningún efecto sobre el aclaramiento de ipilimumab.

Cuando se administra en combinación, el aclaramiento de nivolumab aumentó en un 42% en presencia de anticuerpos anti-nivolumab. No hubo efecto de los anticuerpos anti-ipilimumab sobre el aclaramiento de ipilimumab.