Composición:
Solicitud:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 19.03.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Top 20 medicamentos con el mismo uso:
Formas de dosificación y fortalezas
Tabletas que contienen tosilato de sorafenib (274 mg) equivalentes a 200 mg de sorafenib.
NEXAVAR las tabletas son tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película roja, grabadas con la "cruz Bayer" en un lado y "200" en el otro lado.
Almacenamiento y manejo
NEXAVAR los comprimidos se suministran como comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película roja, grabados con la "cruz Bayer" en un lado y "200" en el otro lado, cada uno con tosilato de sorafenib equivalente a 200 mg de sorafenib.
Botellas de 120 tabletas : NDC 50419-488-58
Almacenamiento
Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15–30 ° C (59–86 ° F) (ver temperatura ambiente controlada por USP). Almacenar en un lugar seco.
Fabricado para: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. Whippany, NJ 07981. Revisado: diciembre de 2017
Carcinoma hepatocelular
NEXAVAR® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular no resecable (CCH).
Carcinoma de células renales
NEXAVAR está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (CCR).
Carcinoma tiroideo diferenciado
NEXAVAR está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma tiroideo localmente recurrente o metastásico, progresivo y diferenciado (DTC) que es refractario al tratamiento con yodo radiactivo.
Dosis recomendada para carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales y carcinoma tiroideo diferenciado
La dosis diaria recomendada de NEXAVAR es de 400 mg (2 x 200 mg comprimidos) dos veces al día sin alimentos (al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida). El tratamiento debe continuar hasta que el paciente ya no se beneficie clínicamente de la terapia o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable.
Modificaciones de dosis para sospechas de reacciones adversas a medicamentos
Se recomienda la interrupción temporal de NEXAVAR en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores.
Se puede requerir la interrupción temporal o la interrupción permanente de NEXAVAR para lo siguiente:
- Isquemia o infarto cardíaco:
- Hemorragia que requiere intervención médica
- Hipertensión severa o persistente a pesar de la terapia antihipertensiva adecuada
- Perforación gastrointestinal
- QTc prolongación
- Lesión hepática grave inducida por fármacos
Modificaciones de dosis para carcinoma hepatocelular y carcinoma de células renales
Cuando es necesaria la reducción de la dosis, la dosis de NEXAVAR puede reducirse a 400 mg una vez al día. Si se requiere una reducción de dosis adicional, NEXAVAR puede reducirse a una dosis única de 400 mg cada dos días.
Las modificaciones de dosis sugeridas para toxicidades dermatológicas se describen en la Tabla 1.
Tabla 1: Modificaciones de dosis sugeridas para toxicidades dermatológicas en pacientes con carcinoma de células hepatocelulares o renales
Grado de toxicidad dermatológica | Ocurrencia | Modificación de dosis sugerida |
Grado 1: Entumecimiento, disestesia, parestesia, hormigueo, hinchazón indolora, eritema o molestias en las manos o los pies que no interrumpe las actividades normales del paciente | Cualquier ocurrencia | Continúe el tratamiento con NEXAVAR y considere la terapia tópica para el alivio sintomático |
Grado 2: Eritema doloroso e hinchazón de las manos o los pies y / o molestias que afectan las actividades normales del paciente | 1st ocurrencia | Continúe el tratamiento con NEXAVAR y considere la terapia tópica para el alivio sintomático. Si no mejora dentro de los 7 días, consulte a continuación |
Sin mejora dentro de 7 días o 2nd o 3rd ocurrencia | Interrumpa el tratamiento con NEXAVAR hasta que la toxicidad se resuelva a Grado 0–1 Al reanudar el tratamiento, disminuya la dosis de NEXAVAR en un nivel de dosis (400 mg diarios o 400 mg cada dos días) | |
4th ocurrencia | Suspenda el tratamiento con NEXAVAR | |
Grado 3: Descamación húmeda, ulceración, ampollas o dolor intenso en las manos o los pies, o molestias graves que hacen que el paciente no pueda trabajar o realizar actividades de la vida diaria | 1st o 2nd ocurrencia | Interrumpa el tratamiento con NEXAVAR hasta que la toxicidad se resuelva en Grado 0–1 Al reanudar el tratamiento, disminuya la dosis de NEXAVAR en un nivel de dosis (400 mg diarios o 400 mg cada dos días) |
3rd ocurrencia | Suspenda el tratamiento con NEXAVAR |
Modificaciones de dosis para carcinoma tiroideo diferenciado
Tabla 2: Dosis recomendadas para pacientes con carcinoma tiroideo diferenciado que requieren reducción de la dosis
Reducción de dosis | Dosa de NEXAVAR | |
Primera reducción de dosis | Dosis diaria de 600 mg | 400 mg y 200 mg con 12 horas de diferencia (2 tabletas y 1 tableta con 12 horas de diferencia, cualquiera de las dos dosis puede ser lo primero) |
Segunda reducción de dosis | Dosis diaria de 400 mg | 200 mg dos veces al día (1 tableta dos veces al día) |
Tercera reducción de dosis | Dosis diaria de 200 mg | 200 mg una vez al día (1 tableta una vez al día) |
Cuando la reducción de la dosis es necesaria para las toxicidades dermatológicas, reduzca la dosis de NEXAVAR como se indica en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3: Modificaciones de dosis recomendadas para toxicidades dermatológicas para pacientes con carcinoma tiroideo diferenciado
Grado de toxicidad dermatológica | Ocurrencia | Modificación de dosis de NEXAVAR |
Grado 1: Entumecimiento, disestesia, parestesia, hormigueo, hinchazón indolora, eritema o molestias en las manos o los pies que no interrumpe la actividad normal del paciente | Cualquier ocurrencia | Continuar el tratamiento con NEXAVAR |
Grado 2: Eritema doloroso e hinchazón de las manos o los pies y / o molestias que afectan las actividades normales del paciente | 1st ocurrencia | Disminuya la dosis de NEXAVAR a 600 mg diarios Si no hay mejora dentro de los 7 días, ver más abajo |
No mejora dentro de los 7 días a dosis reducidas o 2nd ocurrencia | Interrumpa NEXAVAR hasta que se resuelva o mejore al grado 1 Si se reanuda NEXAVAR, disminuya la dosis (consulte la Tabla 2) | |
3rd ocurrencia | Interrumpa NEXAVAR hasta que se resuelva o mejore al grado 1 Si se reanuda NEXAVAR, disminuya la dosis (consulte la Tabla 2) | |
4th ocurrencia | Descontinúe NEXAVAR permanentemente | |
Grado 3: Descamación húmeda, ulceración, ampollas o dolor intenso en las manos o los pies, lo que resulta en incapacidad para trabajar o realizar actividades de la vida diaria | 1st ocurrencia | Interrumpa NEXAVAR hasta que se resuelva o mejore al grado 1 Si se reanuda NEXAVAR, disminuya la dosis en un nivel de dosis (consulte la Tabla 2) |
2nd ocurrencia | Interrumpa NEXAVAR hasta que se resuelva o mejore al grado 1 Cuando se reanude NEXAVAR, disminuya la dosis en 2 niveles de dosis (consulte la Tabla 2) | |
3rd ocurrencia | Descontinúe NEXAVAR permanentemente |
Después de la mejora de la toxicidad dermatológica de grado 2 o 3 a grado 0–1 después de al menos 28 días de tratamiento con una dosis reducida de NEXAVAR, la dosis de NEXAVAR puede aumentarse un nivel de dosis desde la dosis reducida. Se espera que aproximadamente el 50% de los pacientes que requieren una reducción de la dosis para la toxicidad dermatológica cumplan con estos criterios para la reanudación de la dosis más alta y se espera que aproximadamente el 50% de los pacientes que reanudan la dosis anterior toleren la dosis más alta (es decir, mantenga el nivel de dosis más alto sin toxicidad dermatológica recurrente de grado 2 o superior).
- NEXAVAR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad severa conocida al sorafenib o cualquier otro componente de NEXAVAR
- NEXAVAR en combinación con carboplatino y paclitaxel está contraindicado en pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Riesgo de isquemia cardíaca y / o infarto
En el estudio de HCC, La incidencia de isquemia / infarto cardíaco fue del 2,7% en pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 1,3% en el grupo tratado con placebo, en el estudio RCC 1, La incidencia de isquemia / infarto cardíaco fue mayor en el grupo tratado con NEXAVAR (2.9%) en comparación con el grupo tratado con placebo (0.4%) y en el estudio DTC, La incidencia de isquemia / infarto cardíaco fue del 1,9% en el grupo tratado con NEXAVAR en comparación con el 0% en el grupo tratado con placebo. Los pacientes con enfermedad coronaria inestable o infarto de miocardio reciente fueron excluidos de este estudio. Se debe considerar la interrupción temporal o permanente de NEXAVAR en pacientes que desarrollan isquemia cardíaca y / o infarto.
Riesgo de hemorragia
Puede producirse un mayor riesgo de sangrado después de la administración de NEXAVAR. En el estudio HCC, no se observó un exceso de sangrado independientemente de la causalidad y la tasa de sangrado por várices esofágicas fue del 2,4% en pacientes tratados con NEXAVAR y del 4% en pacientes tratados con placebo. Se informó sangrado con un desenlace fatal desde cualquier sitio en el 2.4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 4% en los pacientes tratados con placebo. En el Estudio 1 del RCC, se informó sangrado independientemente de la causalidad en el 15,3% de los pacientes en el grupo tratado con NEXAVAR y el 8,2% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. La incidencia de hemorragia CTCAE Grado 3 y 4 fue de 2% y 0%, respectivamente, en pacientes tratados con NEXAVAR, y 1.3% y 0.2%, respectivamente, en pacientes tratados con placebo. Hubo una hemorragia fatal en cada grupo de tratamiento en el Estudio 1 del RCC. En el estudio DTC, se informó sangrado en el 17,4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 9,6% de los pacientes tratados con placebo; sin embargo, la incidencia de sangrado CTCAE Grado 3 fue del 1% en pacientes tratados con NEXAVAR y del 1,4% en pacientes tratados con placebo. No se informó sangrado de grado 4 y hubo una hemorragia fatal en un paciente tratado con placebo. Si algún sangrado requiere intervención médica, se debe considerar la interrupción permanente de NEXAVAR. Debido al riesgo potencial de hemorragia, la infiltración traqueal, bronquial y esofágica debe tratarse con terapia local antes de administrar NEXAVAR en pacientes con DTC
Riesgo de hipertensión
Monitoree la presión arterial semanalmente durante las primeras 6 semanas de NEXAVAR. A partir de entonces, controle la presión arterial y trate la hipertensión, si es necesario, de acuerdo con la práctica médica estándar. En el estudio de HCC, se informó hipertensión en aproximadamente el 9.4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 4.3% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. En el Estudio 1 del RCC, se informó hipertensión en aproximadamente el 16.9% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 1.8% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. En el estudio DTC, se informó hipertensión en el 40,6% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 12,4% de los pacientes tratados con placebo. La hipertensión fue generalmente leve a moderada, ocurrió temprano en el curso del tratamiento y se manejó con terapia antihipertensiva estándar. En casos de hipertensión severa o persistente a pesar de la institución de la terapia antihipertensiva, considerar la interrupción temporal o permanente de NEXAVAR. La interrupción permanente debido a hipertensión ocurrió en 1 de 297 pacientes tratados con NEXAVAR en el estudio HCC, 1 de 451 pacientes tratados con NEXAVAR en el Estudio 1 del RCC, y 1 de 207 pacientes tratados con NEXAVAR en el estudio DTC.
Riesgo de toxicidades dermatológicas
La reacción cutánea y la erupción cutánea con los pies en la mano representan las reacciones adversas más comunes atribuidas a NEXAVAR. La reacción cutánea con erupción cutánea y con los pies en la mano generalmente son CTCAE Grado 1 y 2 y generalmente aparecen durante las primeras seis semanas de tratamiento con NEXAVAR. El manejo de toxicidades dermatológicas puede incluir terapias tópicas para el alivio sintomático, interrupción temporal del tratamiento y / o modificación de la dosis de NEXAVAR, o en casos severos o persistentes, interrupción permanente de NEXAVAR. La interrupción permanente de la terapia debido a la reacción de la piel con los pies en la mano ocurrió en 4 (1.3%) de 297 pacientes tratados con NEXAVAR con HCC, 3) (0.7%) de 451 pacientes tratados con NEXAVAR con RCC, y 11 (5.3%) de 207 pacientes tratados con NEXAVAR con DTC .
Ha habido informes de toxicidades dermatológicas severas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN). Estos casos pueden ser potencialmente mortales. Suspenda NEXAVAR si se sospecha SJS o TEN.
Riesgo de perforación gastrointestinal
La perforación gastrointestinal es una reacción adversa poco común y se ha informado en menos del 1% de los pacientes que toman NEXAVAR. En algunos casos, esto no se asoció con un tumor intraabdominal aparente. En caso de perforación gastrointestinal, suspenda NEXAVAR
Warfarina
Se han informado hemorragias o elevaciones poco frecuentes en la Relación Internacional Normalizada (INR) en algunos pacientes que toman warfarina mientras están en NEXAVAR. Monitoree a los pacientes que toman warfarina concomitante regularmente para detectar cambios en el tiempo de protrombina (PT), INR o episodios de hemorragia clínica.
Complicaciones de curación de heridas
No se han realizado estudios formales del efecto de NEXAVAR en la cicatrización de heridas. Se recomienda la interrupción temporal de NEXAVAR en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores. Existe una experiencia clínica limitada con respecto al momento de reinicio de NEXAVAR después de una intervención quirúrgica mayor. Por lo tanto, la decisión de reanudar NEXAVAR después de una intervención quirúrgica importante debe basarse en el juicio clínico de la cicatrización adecuada de la herida.
Mayor mortalidad observada con NEXAVAR administrado en combinación con carboplatino / paclitaxel y gemcitabina / cisplatino en cáncer de pulmón de células escamosas
En un análisis de subconjunto de dos ensayos controlados aleatorios en pacientes sin quimioterapia con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB-IV, Los pacientes con carcinoma de células escamosas experimentaron una mayor mortalidad con la adición de NEXAVAR en comparación con los tratados con carboplatino / paclitaxel solo (HR 1.81, IC del 95% 1.19–2.74) y gemcitabina / cisplatino solo (HR 1.22, IC del 95%: 0,82-1,80). El uso de NEXAVAR en combinación con carboplatino / paclitaxel está contraindicado en pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas. NEXAVAR en combinación con gemcitabina / cisplatino no se recomienda en pacientes con cáncer de pulmón de células escamosas. La seguridad y efectividad de NEXAVAR no se ha establecido en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Riesgo de prolongación del intervalo QT
NEXAVAR puede prolongar el intervalo QT / QTc. La prolongación del intervalo QT / QTc aumenta el riesgo de arritmias ventriculares. Evite NEXAVAR en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Monitoree electrolitos y electrocardiogramas en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III. Corrija las anomalías electrolíticas (magnesio, potasio, calcio). Interrumpa NEXAVAR si el intervalo QTc es mayor a 500 milisegundos o para un aumento desde el inicio de 60 milisegundos o mayor.
Hepatitis inducida por drogas
La hepatitis inducida por Sorafenib se caracteriza por un patrón hepatocelular de daño hepático con aumentos significativos de las transaminasas que pueden provocar insuficiencia hepática y muerte. También pueden ocurrir aumentos en la bilirrubina e INR. La incidencia de lesión hepática grave inducida por fármacos, definida como niveles elevados de transaminasas por encima de 20 veces el límite superior de elevaciones normales o transaminasas con secuelas clínicas significativas (por ejemplo, INR elevado, ascitis, fatal o trasplante), fue de dos de 3.357 pacientes ( 0.06%) en una base de datos global de monoterapia. Monitoree las pruebas de función hepática regularmente. En caso de transaminasas significativamente aumentadas sin explicación alternativa, como hepatitis viral o malignidad subyacente progresiva, suspenda NEXAVAR
Riesgo embriofetal
Según su mecanismo de acción y hallazgos en animales, NEXAVAR puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Sorafenib causó toxicidades embrio-fetales en animales a exposiciones maternas que fueron significativamente más bajas que las exposiciones humanas a la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día. Avise a las mujeres en edad fértil para evitar quedar embarazadas mientras están en NEXAVAR debido al peligro potencial para el feto.
Deterioro de la supresión de hormona estimulante de la tiroides en carcinoma tiroideo diferenciado
NEXAVAR perjudica la supresión tiroidea exógena. En el estudio DTC, el 99% de los pacientes tenían un nivel basal de hormona estimulante de la tiroides (TSH) inferior a 0,5 mU / L. Se observó una elevación del nivel de TSH por encima de 0,5 mU / L en el 41% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 16% de los pacientes tratados con placebo. Para los pacientes con insuficiencia de TSH mientras recibían NEXAVAR, la mediana máxima de TSH fue de 1.6 mU / L y el 25% tenía niveles de TSH superiores a 4.4 mU / L
Monitoree los niveles de TSH mensualmente y ajuste los medicamentos de reemplazo tiroideo según sea necesario en pacientes con DTC
Información de asesoramiento del paciente
Ver aprobado por la FDA INFORMACIÓN PACIENTE
Isquemia cardíaca; Infarto
Discuta con los pacientes que se ha informado isquemia cardíaca y / o infarto durante el tratamiento con NEXAVAR, y que deben informar inmediatamente cualquier episodio de dolor en el pecho u otros síntomas de isquemia cardíaca.
Sangrado
Informe a los pacientes que NEXAVAR puede aumentar el riesgo de sangrado y que deben informar de inmediato cualquier episodio de sangrado.
Informe a los pacientes que se han informado hemorragias o elevaciones en la Relación Normalizada Internacional (INR) en algunos pacientes que toman warfarina mientras están en NEXAVAR y que su INR debe controlarse regularmente.
Hipertensión
Informe a los pacientes que la hipertensión puede desarrollarse durante el tratamiento con NEXAVAR, especialmente durante las primeras seis semanas de tratamiento, y que la presión arterial debe controlarse regularmente durante el tratamiento.
Reacciones cutáneas
Informe a los pacientes sobre la posible aparición de reacción cutánea y erupción cutánea con los pies en la mano durante el tratamiento con NEXAVAR y las contramedidas apropiadas.
Perforación gastrointestinal
Informe a los pacientes que se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes que toman NEXAVAR
Complicaciones de curación de heridas
Informe a los pacientes que se recomienda la interrupción temporal de NEXAVAR en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores.
Prolongación de intervalo QT
Informe a los pacientes con antecedentes de intervalo QT prolongado que NEXAVAR puede empeorar la afección.
Hepatitis inducida por drogas
Informe a los pacientes que NEXAVAR puede causar hepatitis que puede provocar insuficiencia hepática y muerte. Informe a los pacientes que las pruebas de función hepática deben controlarse regularmente durante el tratamiento y que informen signos y síntomas de hepatitis.
Defectos de nacimiento y pérdida fetal
Informe a los pacientes que NEXAVAR puede causar defectos de nacimiento o pérdida fetal. Aconseje a los pacientes masculinos y femeninos que usen un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con NEXAVAR y durante al menos 2 semanas después de suspender el tratamiento. Informe a las pacientes femeninas que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si quedan embarazadas mientras toman NEXAVAR
Madres lactantes
Aconseje a las madres que no amamanten mientras toman NEXAVAR
Dosis perdidas
Indique a los pacientes que si se omite una dosis de NEXAVAR, la siguiente dosis debe tomarse a la hora programada regularmente y no duplicar la dosis. Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato si toman demasiado NEXAVAR
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con sorafenib. Sorafenib fue clastogénico cuando se probó en un in vitro ensayo de células de mamíferos (ovario de hámster chino) en presencia de activación metabólica. Sorafenib no fue mutagénico en el in vitro Ensayo de células bacterianas de Ames o clastogénico en an in vivo ensayo de micronúcleos de ratón. Un intermedio en el proceso de fabricación, que también está presente en la sustancia farmacológica final (<0.15%), fue positivo para la mutagénesis en un in vitro ensayo de células bacterianas (prueba de Ames) cuando se prueba de forma independiente.
No se han realizado estudios específicos con sorafenib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, los resultados de los estudios de toxicidad a dosis repetidas sugieren que existe la posibilidad de que el sorafenib perjudique la función reproductiva y la fertilidad. Se observaron múltiples efectos adversos en los órganos reproductores masculinos y femeninos, siendo la rata más susceptible que los ratones o los perros. Los cambios típicos en ratas consistieron en atrofia o degeneración testicular, degeneración de epidídimo, próstata y vesículas seminales, necrosis central de los cuerpos lúteos y desarrollo folicular detenido. Los efectos relacionados con Sorafenib sobre los órganos reproductores de las ratas se manifestaron a dosis orales diarias ≥ 5 mg / kg (30 mg / m2). Esta dosis da como resultado una exposición (AUC) que es aproximadamente 0.5 veces el AUC en pacientes con la dosis humana recomendada. Los perros mostraron degeneración tubular en los testículos a 30 mg / kg / día (600 mg / m2/ día). Esta dosis da como resultado una exposición que es aproximadamente 0.3 veces el AUC a la dosis humana recomendada. Se observó oligospermia en perros a 60 mg / kg / día (1200 mg / m2/ día) de sorafenib.
Se debe usar un método anticonceptivo adecuado durante la terapia y durante al menos 2 semanas después de completar la terapia.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D .
Según su mecanismo de acción y hallazgos en animales, NEXAVAR puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Sorafenib causó toxicidades embrio-fetales en animales a exposiciones maternas que fueron significativamente más bajas que las exposiciones humanas a la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que usan NEXAVAR. Informe a los pacientes con potencial de procreación que NEXAVAR puede causar defectos de nacimiento o pérdida fetal. Indique a hombres y mujeres en edad fértil que usen un control de la natalidad efectivo durante el tratamiento con NEXAVAR y durante al menos 2 semanas después de suspender el tratamiento. aconseje a las pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si quedan embarazadas mientras toman NEXAVAR
Cuando se administró a ratas y conejos durante el período de organogénesis, el sorafenib fue teratogénico e indujo toxicidad embriofetal (incluyendo aumento de la pérdida posterior a la implantación, resorciones, retardaciones esqueléticas y peso fetal retardado). Los efectos ocurrieron a dosis considerablemente inferiores a la dosis humana recomendada de 400 mg dos veces al día (aproximadamente 500 mg / m2/ día sobre la base de la superficie corporal). Se observaron efectos adversos del desarrollo intrauterino a dosis ≥0.2.mg / kg / día (1.2 mg / m2/ día) en ratas y 0.3 mg / kg / día (3.6 mg / m2/ día) en conejos. Estas dosis dan como resultado exposiciones (AUC) aproximadamente 0.008 veces el AUC observado en pacientes con la dosis humana recomendada. No se definió un NOAEL (ningún nivel de efecto adverso observado) para ninguna de las especies, ya que no se probaron dosis más bajas.
Madres lactantes
No se sabe si sorafenib se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de NEXAVAR, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Después de la administración de sorafenib radiomarcado a ratas lactantes Wistar, aproximadamente el 27% de la radiactividad se secretó en la leche. La relación AUC de leche a plasma fue de aproximadamente 5: 1.
Uso pediátrico
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de NEXAVAR en pacientes pediátricos.
La administración repetida de sorafenib a perros jóvenes y en crecimiento resultó en un engrosamiento irregular de la placa de crecimiento femoral a dosis diarias de sorafenib ≥ 600 mg / m2 (aproximadamente 0.3 veces el AUC a la dosis humana recomendada), hipocelularidad de la médula ósea contigua a la placa de crecimiento a 200 mg / m2/ día (aproximadamente 0.1 veces el AUC a la dosis humana recomendada) y alteraciones de la composición de dentina a 600 mg / m2/día. No se observaron efectos similares en perros adultos cuando se dosificaron durante 4 semanas o menos.
Uso geriátrico
En total, el 59% de los pacientes con HCC tratados con NEXAVAR tenían 65 años o más y el 19% tenían 75 años o más. En total, el 32% de los pacientes con CCR tratados con NEXAVAR tenían 65 años o más y el 4% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias en la seguridad o la eficacia entre pacientes mayores y menores, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes mayores y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
Pacientes con insuficiencia hepática
En un ensayo de pacientes con HCC con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B), la exposición sistémica (AUC) de sorafenib estaba dentro del rango observado en pacientes sin insuficiencia hepática. En otro ensayo en sujetos sin HCC, el AUC medio fue similar para sujetos con insuficiencia hepática leve (n = 15) y moderada (n = 14) en comparación con sujetos (n = 15) con función hepática normal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La farmacocinética de sorafenib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Pacientes con insuficiencia renal
No se observó correlación entre la exposición a sorafenib y la función renal después de la administración de una dosis oral única de NEXAVAR 400 mg a sujetos con función renal normal y sujetos con insuficiencia leve (CLcr 50–80 ml / min) moderado (CLcr 30– <50 ml / min) o severo (CLcr <30 ml / min) insuficiencia renal que no están en diálisis. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave que no están en diálisis. La farmacocinética de sorafenib no se ha estudiado en pacientes en diálisis.
EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan en otra parte del etiquetado:
- Isquemia cardíaca, infarto
- Hemorragia
- Hipertensión
- Reacción cutánea mano-pie, erupción cutánea, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
- Perforación gastrointestinal
- Prolongación de intervalo QT
- Hepatitis inducida por drogas
- Deterioro de la supresión de TSH en DTC
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacción adversas observadas en el Los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y no se pueden comparar reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos descritos en las secciones 6.1, 6.2 y 6.3 reflejan la exposición a NEXAVAR en 955 pacientes que participaron estudios controlados con placebo en carcinoma hepatocelular (N = 297), carcinoma avanzado de células renales (N = 451), o carcinoma de tiroides diferenciado (N = 207).
Las reacciones adversas más comunes (≥20%), que se consideraron relacionadas con NEXAVAR, en pacientes con HCC, RCC o DTC son diarrea, fatiga, infección, alopecia, reacción cutánea mano-pie, erupción cutánea, pérdida de peso, disminución apetito, náuseas, dolores gastrointestinales y abdominales, hipertensión y hemorragia.
Reacciones adversas en el estudio HCC
La Tabla 4 muestra el porcentaje de pacientes con HCC que experimentan reacciones adversas que se informaron en al menos el 10% de los pacientes y a una tasa más alta en el brazo NEXAVAR que en el brazo placebo. Se informaron reacciones adversas de CTCAE Grado 3 en el 39% de los pacientes que recibieron NEXAVAR en comparación con el 24% de los pacientes que recibieron placebo. Se informaron reacciones adversas de grado 4 de CTCAE en el 6% de los pacientes que recibieron NEXAVAR en comparación con el 8% de los pacientes que recibieron placebo.
Tabla 4: Reacciones adversas notificadas en el 10% de los pacientes y a una tasa más alta en el brazo NEXAVAR que en el estudio Placebo Arm - HCC
NEXAVAR N = 297 |
Placebo N = 302 |
|||||
Reacción adversa NCI-CTCAE v3 Categoría / Término | Todos los grados % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Todos los grados % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Cualquier reacción adversa | 98 | 39 | 6 | 96 | 24 | 8 |
Síntomas constitucionales | ||||||
Fatiga | 46 | 9 | 1 | 45 | 12 | 2 |
Pérdida de peso | 30 | 2 | 0 | 10 | 1 | 0 |
Dermatología / piel | ||||||
Sarpullido / descamación | 19 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
Prurito | 14 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Reacción cutánea mano-pie | 21 | 8 | 0 | 3 | <1 | 0 |
Piel seca | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Alopecia | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
Gastrointestinal | ||||||
Diarrea | 55 | 10 | <1 | 25 | 2 | 0 |
Anorexia | 29 | 3 | 0 | 18 | 3 | <1 |
Náuseas | 24 | 1 | 0 | 20 | 3 | 0 |
Vómitos | 15 | 2 | 0 | 11 | 2 | 0 |
Estreñimiento | 14 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 |
Hepatobiliar / pancreas | ||||||
Disfunción hepática | 11 | 2 | 1 | 8 | 2 | 1 |
Dolor | ||||||
Dolor, abdomen | 31 | 9 | 0 | 26 | 5 | 1 |
Se informó hipertensión en el 9% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 4% de los tratados con placebo. Se informó hipertensión de grado 3 de CTCAE en el 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 1% de los pacientes tratados con placebo. No se informaron pacientes con reacciones de CTCAE Grado 4 en ninguno de los grupos de tratamiento.
Se notificó hemorragia / sangrado en el 18% de los que recibieron NEXAVAR y el 20% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de sangrado de CTCAE Grado 3 y 4 también fueron más altas en el grupo tratado con placebo (CTCAE Grado 3 - 3% NEXAVAR y 5% placebo y CTCAE Grado 4 - 2% NEXAVAR y 4% placebo). Se informó sangrado de las várices esofágicas en 2.4% en pacientes tratados con NEXAVAR y 4% en pacientes tratados con placebo.
Se informó insuficiencia renal en <1% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 3% de los pacientes tratados con placebo.
La tasa de reacciones adversas (incluidas las asociadas con la enfermedad progresiva) que resultó en la interrupción permanente fue similar tanto en el NEXAVAR como en los grupos tratados con placebo (32% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 35% de los pacientes tratados con placebo).
Anomalías de laboratorio
Se observaron las siguientes anormalidades de laboratorio en pacientes con HCC:
La hipofosfatemia fue un hallazgo de laboratorio común observado en el 35% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 11% de los pacientes tratados con placebo; Hipofosfatemia de grado 3 de CTCAE (1–2 mg / dL) ocurrió en el 11% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 2% de los pacientes en el grupo tratado con placebo; hubo 1 caso de hipofosfatemia de grado 4 de CTCAE (<1 mg / dL) reportado en el grupo tratado con placebo. Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada con NEXAVAR.
Se observó lipasa elevada en el 40% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 37% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Se produjeron elevaciones de lipasa de grado 3 o 4 de CTCAE en el 9% de los pacientes en cada grupo. Se observó amilasa elevada en el 34% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 29% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Se informaron elevaciones de amilasa de grado 3 o 4 de CTCAE en el 2% de los pacientes en cada grupo. Muchas de las elevaciones de lipasa y amilasa fueron transitorias, y en la mayoría de los casos el tratamiento con NEXAVAR no se interrumpió. Se informó pancreatitis clínica en 1 de 297 pacientes tratados con NEXAVAR (CTCAE Grado 2).
Las elevaciones en las pruebas de función hepática fueron comparables entre los 2 brazos del estudio. Se observó hipoalbuminemia en el 59% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 47% de los pacientes tratados con placebo; no se observó hipoalbuminemia de grado 3 o 4 de CTCAE en ninguno de los grupos.
Se observaron elevaciones de INR en el 42% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 34% de los pacientes tratados con placebo; Se informaron elevaciones de INR de grado 3 de CTCAE en el 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 2% de los pacientes tratados con placebo; no hubo elevación de INR de grado 4 de CTCAE en ninguno de los grupos.
Se observó linfopenia en el 47% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 42% de los pacientes tratados con placebo.
Se observó trombocitopenia en el 46% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 41% de los pacientes tratados con placebo; Se informó trombocitopenia de grado 3 o 4 de CTCAE en el 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en menos del 1% de los pacientes tratados con placebo.
Se informó hipocalcemia en el 27% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 15% de los pacientes tratados con placebo. La hipocalcemia de grado 3 de CTCAE (6–7 mg / dL) ocurrió en el 2% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 1% de los pacientes tratados con placebo. La hipocalcemia de grado 4 de CTCAE (<6 mg / dL) ocurrió en el 0.4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en ningún paciente tratado con placebo.
Se informó hipocalemia en el 9.5% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 5.9% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los informes de hipocalemia fueron de bajo grado (CTCAE Grado 1). La hipocalemia de grado 3 de CTCAE ocurrió en el 0.4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 0.7% de los pacientes tratados con placebo. No hubo informes de hipocalemia de grado 4.
Reacciones adversas en el estudio RCC 1
La Tabla 5 muestra el porcentaje de pacientes con CCR que experimentan reacciones adversas que se informaron en al menos el 10% de los pacientes y a una tasa más alta en el brazo NEXAVAR que en el brazo placebo. Se informaron reacciones adversas de CTCAE Grado 3 en el 31% de los pacientes que recibieron NEXAVAR en comparación con el 22% de los pacientes que recibieron placebo. Se informaron reacciones adversas de grado 4 de CTCAE en el 7% de los pacientes que recibieron NEXAVAR en comparación con el 6% de los pacientes que recibieron placebo.
Tabla 5: Reacciones adversas notificadas en el 10% de los pacientes y a una tasa más alta en el brazo NEXAVAR que en el brazo Placebo - Estudio RCC 1
NEXAVAR N = 451 |
Placebo N = 451 |
|||||
Reacciones adversas NCI-CTCAE v3 Categoría / Término | Todos los grados % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Todos los grados % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Cualquier reacción adversa | 95 | 31 | 7 | 86 | 22 | 6 |
Cardiovascular, general | ||||||
Hipertensión | 17 | 3 | <1 | 2 | <1 | 0 |
Síntomas constitucionales | ||||||
Fatiga | 37 | 5 | <1 | 28 | 3 | <1 |
Pérdida de peso | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Dermatología / piel | ||||||
Sarpullido / descamación | 40 | <1 | 0 | 16 | <1 | 0 |
Reacción cutánea mano-pie | 30 | 6 | 0 | 7 | 0 | 0 |
Alopecia | 27 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
Prurito | 19 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Piel seca | 11 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
Síntomas gastrointestinales | ||||||
Diarrea | 43 | 2 | 0 | 13 | <1 | 0 |
Náuseas | 23 | <1 | 0 | 19 | <1 | 0 |
Anorexia | 16 | <1 | 0 | 13 | 1 | 0 |
Vómitos | 16 | <1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
Estreñimiento | 15 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Hemorragia / sangrado | ||||||
Hemorragia: todos los sitios | 15 | 2 | 0 | 8 | 1 | <1 |
Neurología | ||||||
Neuropatía sensorial | 13 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Dolor | ||||||
Dolor, abdomen | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
Dolor, articulación | 10 | 2 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Dolor, dolor de cabeza | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Pulmonar | ||||||
Disnea | 14 | 3 | <1 | 12 | 2 | <1 |
La tasa de reacciones adversas (incluidas las asociadas con la enfermedad progresiva) que resultó en la interrupción permanente fue similar tanto en el NEXAVAR como en los grupos tratados con placebo (10% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 8% de los pacientes tratados con placebo).
Anomalías de laboratorio
Se observaron las siguientes anormalidades de laboratorio en pacientes con CCR en el Estudio 1:
La hipofosfatemia fue un hallazgo de laboratorio común observado en el 45% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 11% de los pacientes tratados con placebo. La hipofosfatemia de grado 3 de CTCAE (1–2 mg / dL) ocurrió en el 13% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 3% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. No se informaron casos de hipofosfatemia de grado 4 de CTCAE (<1 mg / dL) en pacientes tratados con NEXAVAR o con placebo. Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada con NEXAVAR.
Se observó lipasa elevada en el 41% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 30% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Se produjeron elevaciones de lipasa de grado 3 o 4 de CTCAE en el 12% de los pacientes en el grupo tratado con NEXAVAR en comparación con el 7% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Se observó amilasa elevada en el 30% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 23% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Se informaron elevaciones de amilasa de grado 3 o 4 de CTCAE en el 1% de los pacientes en el grupo tratado con NEXAVAR en comparación con el 3% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Muchas de las elevaciones de lipasa y amilasa fueron transitorias y, en la mayoría de los casos, el tratamiento con NEXAVAR no se interrumpió. Se informó pancreatitis clínica en 3 de 451 pacientes tratados con NEXAVAR (un CTCAE Grado 2 y dos Grado 4) y 1 de 451 pacientes (CTCAE Grado 2) en el grupo tratado con placebo.
Se observó linfopenia en el 23% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 13% de los pacientes tratados con placebo. Se notificó linfopenia de grado 3 o 4 de CTCAE en el 13% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 7% de los pacientes tratados con placebo. Se observó neutropenia en el 18% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 10% de los pacientes tratados con placebo. Se notificó neutropenia de grado 3 o 4 de CTCAE en el 5% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 2% de los pacientes tratados con placebo.
Se observó anemia en el 44% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 49% de los pacientes tratados con placebo. Se notificó anemia de grado 3 o 4 de CTCAE en el 2% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 4% de los pacientes tratados con placebo.
Se observó trombocitopenia en el 12% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 5% de los pacientes tratados con placebo. Se notificó trombocitopenia de grado 3 o 4 de CTCAE en el 1% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en ningún paciente tratado con placebo.
Se informó hipocalcemia en el 12% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 8% de los pacientes tratados con placebo. La hipocalcemia de grado 3 de CTCAE (6–7 mg / dL) ocurrió en el 1% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 0.2% de los pacientes tratados con placebo, y la hipocalcemia de grado 4 de CTCAE (<6 mg / dL) ocurrió en el 1% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 0.5% de pacientes tratados con placebo.
Se informó hipocalemia en el 5,4% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 0,7% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los informes de hipocalemia fueron de bajo grado (CTCAE Grado 1). La hipocalemia de grado 3 de CTCAE ocurrió en el 1.1% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 0.2% de los pacientes tratados con placebo. No hubo informes de hipocalemia de grado 4.
Reacciones adversas en el estudio DTC
La seguridad de NEXAVAR se evaluó en 416 pacientes con carcinoma tiroideo diferenciado progresivo (DTC) localmente recurrente o metastásico, refractario al tratamiento con yodo radiactivo (RAI) aleatorizado para recibir 400 mg dos veces al día NEXAVAR (n = 207) o placebo correspondiente (n = 209) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable en un ensayo doble ciego. Los datos descritos a continuación reflejan una exposición media a NEXAVAR durante 46 semanas (rango 0.3 a 135). La población expuesta a NEXAVAR era 50% masculina y tenía una edad promedio de 63 años.
Se requirieron interrupciones de dosis para las reacciones adversas en el 66% de los pacientes que recibieron NEXAVAR y el 64% de los pacientes tuvieron que reducir su dosis. Se informaron reacciones adversas relacionadas con el fármaco que dieron lugar a la interrupción del tratamiento en el 14% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 1,4% de los pacientes tratados con placebo.
La Tabla 6 muestra el porcentaje de pacientes con DTC que experimentan reacciones adversas a una tasa más alta en pacientes tratados con NEXAVAR que en pacientes tratados con placebo en la fase doble ciego del estudio DTC. Se produjeron reacciones adversas de CTCAE Grado 3 en el 53% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 23% de los pacientes tratados con placebo. Se produjeron reacciones adversas de grado 4 de CTCAE en el 12% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 7% de los pacientes tratados con placebo.
Tabla 6: Incidencia por paciente de reacciones adversas seleccionadas que ocurren con una incidencia mayor en pacientes tratados con NEXAVAR [entre la diferencia de brazo de ≥ 5% (todos los grados)1 o ≥ 2% (Grados 3 y 4)]
MedDRA Sistema primario Clasificación de órganos y término preferido | NEXAVAR N = 207 |
Placebo N = 209 |
||
Todos los grados (%) |
Grados 3 y 4 (%) |
Todos los grados (%) |
Grados 3 y 4 (%) |
|
Trastornos gastrointestinales | ||||
Diarrea | 68 | 6 | 15 | 1 |
Náuseas | 21 | 0 | 12 | 0 |
Dolor abdominal2 | 20 | 1 | 7 | 1 |
Estreñimiento | 16 | 0 | 8 | 0.5 |
Estomatitis3 | 24 | 2 | 3 | 0 |
Vómitos | 11 | 0.5 | 6 | 0 |
Dolor oral4 | 14 | 0 | 3 | 0 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||
Fatiga | 41 | 5 | 20 | 1 |
Astenia | 12 | 0 | 7 | 0 |
Pirexia | 11 | 1 | 5 | 0 |
Investigaciones | ||||
Pérdida de peso | 49 | 6 | 14 | 1 |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
Disminución del apetito | 30 | 2 | 5 | 0 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
Dolor en las extremidades | 15 | 1 | 7 | 0 |
Espasmos musculares | 10 | 0 | 3 | 0 |
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas | ||||
Carcinoma de células escamosas de la piel | 3 | 3 | 0 | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Dolor de cabeza | 17 | 0 | 6 | 0 |
Disgeusia | 6 | 0 | 0 | 0 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
Disfonía | 13 | 0.5 | 3 | 0 |
Epistaxis | 7 | 0 | 1 | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
PPES5 | 69 | 19 | 8 | 0 |
Alopecia | 67 | 0 | 8 | 0 |
Sarpullido | 35 | 5 | 7 | 0 |
Prurito | 20 | 0.5 | 11 | 0 |
Piel seca | 13 | 0.5 | 5 | 0 |
Eritema | 10 | 0 | 0.5 | 0 |
Hiperqueratosis | 7 | 0 | 0 | 0 |
Trastornos vasculares | ||||
Hipertensión6 | 41 | 10 | 12 | 2 |
1 Criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos Versión 3.0 2 Incluye los siguientes términos: dolor abdominal, molestias abdominales, dolor hepático, dolor esofágico, molestias esofágicas, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior, sensibilidad abdominal, rigidez abdominal 3 Incluye los siguientes términos: estomatitis, estomatitis aftosa, ulceración bucal, inflamación de la mucosa 4 Incluye los siguientes términos: dolor oral, molestias orofaríngeas, glositis, síndrome de ardor en la boca, glosodinia 5 Síndrome de eritrodistesia palmar-plantar (reacción cutánea mano-pie) 6 Incluye los siguientes términos: hipertensión, aumento de la presión arterial, aumento de la presión arterial sistólica |
Anomalías de laboratorio
Los niveles elevados de TSH se analizan en otra parte del etiquetado. El pariente aumento para las siguientes anormalidades de laboratorio observadas en pacientes con DTC tratados con NEXAVAR en comparación con Los pacientes tratados con placebo son similares a los observados en los estudios de RCC y HCC: lipasa, amilasa, hipocalemia hipofosfatemia, neutropenia, linfopenia, anemia y trombocitopenia.
Se observaron elevaciones séricas de ALT y AST en el 59% y el 54% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 24% y el 15% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Se observaron elevaciones ALT y AST de alto grado (≥ 3) en 4% y 2%, respectivamente, en los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo.
La hipocalcemia fue más frecuente y más grave en pacientes con DTC, especialmente aquellos con antecedentes de hipoparatiroidismo, en comparación con pacientes con RCC o HCC. Se observó hipocalcemia en el 36% de los pacientes con DTC que recibieron NEXAVAR (con 10% ≥ Grado 3) en comparación con el 11% de los pacientes tratados con placebo (3% ≥ Grado 3). En el estudio DTC, los niveles séricos de calcio se controlaron mensualmente.
Datos adicionales de múltiples ensayos clínicos
Las siguientes reacciones adversas adicionales relacionadas con el fármaco y anomalías de laboratorio se informaron de ensayos clínicos de NEXAVAR (muy común 10% o más común 1 a menos del 10% Poco común 0.1% a menos del 1%, raro menos del 0.1%) :
Cardiovascular: Común: insuficiencia cardíaca congestiva *† , isquemia miocárdica y / o infarto Poco frecuentes: crisis hipertensiva * Raras: prolongación del intervalo QT *
Dermatológico : Muy frecuentes: eritema Común: dermatitis exfoliativa, acné, enrojecimiento, foliculitis, hiperqueratosis Poco frecuentes: eccema, eritema multiforme
Digestivo:Muy frecuentes: aumento de lipasa, aumento de amilasa Común: mucositis, estomatitis (incluyendo boca seca y glosodinia), dispepsia, disfagia, reflujo gastrointestinal Poco frecuentes: pancreatitis, gastritis, perforaciones gastrointestinales *, colecistitis, colangitis
Tenga en cuenta que las elevaciones en la lipasa son muy comunes (41%, ver más abajo); un diagnóstico de pancreatitis no debe hacerse únicamente sobre la base de valores anormales de laboratorio
Trastornos generales : Muy frecuentes: infección, hemorragia (incluyendo gastrointestinal * y tracto respiratorio * y casos poco frecuentes de hemorragia cerebral *), astenia, dolor (incluyendo dolor en la boca, los huesos y los tumores), pirexia, disminución del apetito Común: enfermedad similar a la gripe
Hematológico: Muy frecuentes: leucopenia, linfopenia Común: anemia, neutropenia, trombocitopenia Poco frecuentes: INR anormal
Trastornos hepatobiliares : Raro: hepatitis inducida por fármacos (incluida insuficiencia hepática y muerte)
Hipersensibilidad : Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (incluidas reacciones cutáneas y urticaria), reacción anafilácticaMetabólico y Nutricional: Muy frecuentes: hipofosfatemia Común: aumentos transitorios en las transaminasas, hipocalcemia, hipocalemia, hiponatremia, hipotiroidismo Poco frecuentes: deshidratación, aumentos transitorios en la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina (incluida la ictericia), hipertiroidismo
Musculoesquelético : Muy frecuentes: artralgia Común: mialgia, espasmos musculares
Sistema nervioso y psiquiátrico : Común: depresión, disgeusia Poco frecuentes: tinnitus, leucoencefalopatía posterior reversible *
Renal y Genitourinario: Común: insuficiencia renal, proteinuria Raro: síndrome nefrótico
Reproductivo: Común: disfunción eréctil Poco frecuentes: ginecomastia
Respiratorio: Común: rinorrea Poco frecuentes: eventos similares a la enfermedad pulmonar intersticial (incluye informes de neumonitis, neumonitis por radiación, dificultad respiratoria aguda, neumonía intersticial, pulmonitis e inflamación pulmonar)
Además, las siguientes reacciones adversas médicamente significativas fueron poco frecuentes durante los ensayos clínicos de NEXAVAR: ataque isquémico transitorio, arritmia y tromboembolismo. Para estas reacciones adversas, no se ha establecido la relación causal con NEXAVAR.
* las reacciones adversas pueden tener un desenlace mortal o mortal.
†informado en 1.9% de los pacientes tratados con NEXAVAR (N = 2276).
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas a medicamentos durante el uso posterior a la aprobación de NEXAVAR. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.
Dermatológico : Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (TEN)
Hipersensibilidad : Angioedema
Musculoesquelético : Rabdomiólisis, osteonecrosis de la mandíbula
Respiratorio: Eventos intersticiales similares a la enfermedad pulmonar (que pueden tener un desenlace mortal o mortal)
INTERACCIONES DE DROGAS
Efecto de los inductores fuertes de CYP3A4 en Sorafenib
La rifampicina, un inductor fuerte de CYP3A4, administrado a una dosis de 600 mg una vez al día durante 5 días con una dosis oral única de NEXAVAR 400 mg en voluntarios sanos resultó en una disminución del 37% en el AUC medio de sorafenib. Evite el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 (como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, St. Hierba de John), cuando sea posible, porque estos medicamentos pueden disminuir la exposición sistémica al sorafenib.
Efecto de inhibidores fuertes de CYP3A4 en Sorafenib
El ketoconazol, un inhibidor fuerte de CYP3A4 y la glicoproteína P, administrado a una dosis de 400 mg una vez al día durante 7 días, no alteró el AUC medio de una dosis oral única de NEXAVAR 50 mg en voluntarios sanos.
Efecto de Sorafenib sobre otras drogas
NEXAVAR 400 mg dos veces al día durante 28 días no aumentó la exposición sistémica de midazolam administrado concomitantemente (sustrato CYP3A4), dextrometorfano (sustrato CYP2D6) y omeprazol (sustrato CYP2C19).
Neomicina
La neomicina administrada como una dosis oral de 1 g tres veces al día durante 5 días disminuyó el AUC medio de sorafenib en un 54% en voluntarios sanos que recibieron una dosis oral única de NEXAVAR 400 mg. No se han estudiado los efectos de otros antibióticos sobre la farmacocinética de sorafenib.
Drogas que aumentan el pH gástrico
La solubilidad acuosa de sorafenib depende del pH, con un pH más alto que resulta en una menor solubilidad. Sin embargo, el omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, administrado a una dosis de 40 mg una vez al día durante 5 días, no produjo un cambio clínicamente significativo en la exposición a la dosis única de sorafenib. No es necesario ajustar la dosis de NEXAVAR.
Embarazo Categoría D .
Según su mecanismo de acción y hallazgos en animales, NEXAVAR puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Sorafenib causó toxicidades embrio-fetales en animales a exposiciones maternas que fueron significativamente más bajas que las exposiciones humanas a la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que usan NEXAVAR. Informe a los pacientes con potencial de procreación que NEXAVAR puede causar defectos de nacimiento o pérdida fetal. Indique a hombres y mujeres en edad fértil que usen un control de la natalidad efectivo durante el tratamiento con NEXAVAR y durante al menos 2 semanas después de suspender el tratamiento. aconseje a las pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si quedan embarazadas mientras toman NEXAVAR
Cuando se administró a ratas y conejos durante el período de organogénesis, el sorafenib fue teratogénico e indujo toxicidad embriofetal (incluyendo aumento de la pérdida posterior a la implantación, resorciones, retardaciones esqueléticas y peso fetal retardado). Los efectos ocurrieron a dosis considerablemente inferiores a la dosis humana recomendada de 400 mg dos veces al día (aproximadamente 500 mg / m2/ día sobre la base de la superficie corporal). Se observaron efectos adversos del desarrollo intrauterino a dosis ≥0.2.mg / kg / día (1.2 mg / m2/ día) en ratas y 0.3 mg / kg / día (3.6 mg / m2/ día) en conejos. Estas dosis dan como resultado exposiciones (AUC) aproximadamente 0.008 veces el AUC observado en pacientes con la dosis humana recomendada. No se definió un NOAEL (ningún nivel de efecto adverso observado) para ninguna de las especies, ya que no se probaron dosis más bajas.
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan en otra parte del etiquetado:
- Isquemia cardíaca, infarto
- Hemorragia
- Hipertensión
- Reacción cutánea mano-pie, erupción cutánea, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
- Perforación gastrointestinal
- Prolongación de intervalo QT
- Hepatitis inducida por drogas
- Deterioro de la supresión de TSH en DTC
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacción adversas observadas en el Los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y no se pueden comparar reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos descritos en las secciones 6.1, 6.2 y 6.3 reflejan la exposición a NEXAVAR en 955 pacientes que participaron estudios controlados con placebo en carcinoma hepatocelular (N = 297), carcinoma avanzado de células renales (N = 451), o carcinoma de tiroides diferenciado (N = 207).
Las reacciones adversas más comunes (≥20%), que se consideraron relacionadas con NEXAVAR, en pacientes con HCC, RCC o DTC son diarrea, fatiga, infección, alopecia, reacción cutánea mano-pie, erupción cutánea, pérdida de peso, disminución apetito, náuseas, dolores gastrointestinales y abdominales, hipertensión y hemorragia.
Reacciones adversas en el estudio HCC
La Tabla 4 muestra el porcentaje de pacientes con HCC que experimentan reacciones adversas que se informaron en al menos el 10% de los pacientes y a una tasa más alta en el brazo NEXAVAR que en el brazo placebo. Se informaron reacciones adversas de CTCAE Grado 3 en el 39% de los pacientes que recibieron NEXAVAR en comparación con el 24% de los pacientes que recibieron placebo. Se informaron reacciones adversas de grado 4 de CTCAE en el 6% de los pacientes que recibieron NEXAVAR en comparación con el 8% de los pacientes que recibieron placebo.
Tabla 4: Reacciones adversas notificadas en el 10% de los pacientes y a una tasa más alta en el brazo NEXAVAR que en el estudio Placebo Arm - HCC
NEXAVAR N = 297 |
Placebo N = 302 |
|||||
Reacción adversa NCI-CTCAE v3 Categoría / Término | Todos los grados % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Todos los grados % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Cualquier reacción adversa | 98 | 39 | 6 | 96 | 24 | 8 |
Síntomas constitucionales | ||||||
Fatiga | 46 | 9 | 1 | 45 | 12 | 2 |
Pérdida de peso | 30 | 2 | 0 | 10 | 1 | 0 |
Dermatología / piel | ||||||
Sarpullido / descamación | 19 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
Prurito | 14 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Reacción cutánea mano-pie | 21 | 8 | 0 | 3 | <1 | 0 |
Piel seca | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Alopecia | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
Gastrointestinal | ||||||
Diarrea | 55 | 10 | <1 | 25 | 2 | 0 |
Anorexia | 29 | 3 | 0 | 18 | 3 | <1 |
Náuseas | 24 | 1 | 0 | 20 | 3 | 0 |
Vómitos | 15 | 2 | 0 | 11 | 2 | 0 |
Estreñimiento | 14 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 |
Hepatobiliar / pancreas | ||||||
Disfunción hepática | 11 | 2 | 1 | 8 | 2 | 1 |
Dolor | ||||||
Dolor, abdomen | 31 | 9 | 0 | 26 | 5 | 1 |
Se informó hipertensión en el 9% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 4% de los tratados con placebo. Se informó hipertensión de grado 3 de CTCAE en el 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 1% de los pacientes tratados con placebo. No se informaron pacientes con reacciones de CTCAE Grado 4 en ninguno de los grupos de tratamiento.
Se notificó hemorragia / sangrado en el 18% de los que recibieron NEXAVAR y el 20% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de sangrado de CTCAE Grado 3 y 4 también fueron más altas en el grupo tratado con placebo (CTCAE Grado 3 - 3% NEXAVAR y 5% placebo y CTCAE Grado 4 - 2% NEXAVAR y 4% placebo). Se informó sangrado de las várices esofágicas en 2.4% en pacientes tratados con NEXAVAR y 4% en pacientes tratados con placebo.
Se informó insuficiencia renal en <1% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 3% de los pacientes tratados con placebo.
La tasa de reacciones adversas (incluidas las asociadas con la enfermedad progresiva) que resultó en la interrupción permanente fue similar tanto en el NEXAVAR como en los grupos tratados con placebo (32% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 35% de los pacientes tratados con placebo).
Anomalías de laboratorio
Se observaron las siguientes anormalidades de laboratorio en pacientes con HCC:
La hipofosfatemia fue un hallazgo de laboratorio común observado en el 35% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 11% de los pacientes tratados con placebo; Hipofosfatemia de grado 3 de CTCAE (1–2 mg / dL) ocurrió en el 11% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 2% de los pacientes en el grupo tratado con placebo; hubo 1 caso de hipofosfatemia de grado 4 de CTCAE (<1 mg / dL) reportado en el grupo tratado con placebo. Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada con NEXAVAR.
Se observó lipasa elevada en el 40% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 37% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Se produjeron elevaciones de lipasa de grado 3 o 4 de CTCAE en el 9% de los pacientes en cada grupo. Se observó amilasa elevada en el 34% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 29% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Se informaron elevaciones de amilasa de grado 3 o 4 de CTCAE en el 2% de los pacientes en cada grupo. Muchas de las elevaciones de lipasa y amilasa fueron transitorias, y en la mayoría de los casos el tratamiento con NEXAVAR no se interrumpió. Se informó pancreatitis clínica en 1 de 297 pacientes tratados con NEXAVAR (CTCAE Grado 2).
Las elevaciones en las pruebas de función hepática fueron comparables entre los 2 brazos del estudio. Se observó hipoalbuminemia en el 59% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 47% de los pacientes tratados con placebo; no se observó hipoalbuminemia de grado 3 o 4 de CTCAE en ninguno de los grupos.
Se observaron elevaciones de INR en el 42% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 34% de los pacientes tratados con placebo; Se informaron elevaciones de INR de grado 3 de CTCAE en el 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 2% de los pacientes tratados con placebo; no hubo elevación de INR de grado 4 de CTCAE en ninguno de los grupos.
Se observó linfopenia en el 47% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 42% de los pacientes tratados con placebo.
Se observó trombocitopenia en el 46% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 41% de los pacientes tratados con placebo; Se informó trombocitopenia de grado 3 o 4 de CTCAE en el 4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en menos del 1% de los pacientes tratados con placebo.
Se informó hipocalcemia en el 27% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 15% de los pacientes tratados con placebo. La hipocalcemia de grado 3 de CTCAE (6–7 mg / dL) ocurrió en el 2% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 1% de los pacientes tratados con placebo. La hipocalcemia de grado 4 de CTCAE (<6 mg / dL) ocurrió en el 0.4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en ningún paciente tratado con placebo.
Se informó hipocalemia en el 9.5% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 5.9% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los informes de hipocalemia fueron de bajo grado (CTCAE Grado 1). La hipocalemia de grado 3 de CTCAE ocurrió en el 0.4% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 0.7% de los pacientes tratados con placebo. No hubo informes de hipocalemia de grado 4.
Reacciones adversas en el estudio RCC 1
La Tabla 5 muestra el porcentaje de pacientes con CCR que experimentan reacciones adversas que se informaron en al menos el 10% de los pacientes y a una tasa más alta en el brazo NEXAVAR que en el brazo placebo. Se informaron reacciones adversas de CTCAE Grado 3 en el 31% de los pacientes que recibieron NEXAVAR en comparación con el 22% de los pacientes que recibieron placebo. Se informaron reacciones adversas de grado 4 de CTCAE en el 7% de los pacientes que recibieron NEXAVAR en comparación con el 6% de los pacientes que recibieron placebo.
Tabla 5: Reacciones adversas notificadas en el 10% de los pacientes y a una tasa más alta en el brazo NEXAVAR que en el brazo Placebo - Estudio RCC 1
NEXAVAR N = 451 |
Placebo N = 451 |
|||||
Reacciones adversas NCI-CTCAE v3 Categoría / Término | Todos los grados % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Todos los grados % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
Cualquier reacción adversa | 95 | 31 | 7 | 86 | 22 | 6 |
Cardiovascular, general | ||||||
Hipertensión | 17 | 3 | <1 | 2 | <1 | 0 |
Síntomas constitucionales | ||||||
Fatiga | 37 | 5 | <1 | 28 | 3 | <1 |
Pérdida de peso | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Dermatología / piel | ||||||
Sarpullido / descamación | 40 | <1 | 0 | 16 | <1 | 0 |
Reacción cutánea mano-pie | 30 | 6 | 0 | 7 | 0 | 0 |
Alopecia | 27 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
Prurito | 19 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Piel seca | 11 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
Síntomas gastrointestinales | ||||||
Diarrea | 43 | 2 | 0 | 13 | <1 | 0 |
Náuseas | 23 | <1 | 0 | 19 | <1 | 0 |
Anorexia | 16 | <1 | 0 | 13 | 1 | 0 |
Vómitos | 16 | <1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
Estreñimiento | 15 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Hemorragia / sangrado | ||||||
Hemorragia: todos los sitios | 15 | 2 | 0 | 8 | 1 | <1 |
Neurología | ||||||
Neuropatía sensorial | 13 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Dolor | ||||||
Dolor, abdomen | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
Dolor, articulación | 10 | 2 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Dolor, dolor de cabeza | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Pulmonar | ||||||
Disnea | 14 | 3 | <1 | 12 | 2 | <1 |
La tasa de reacciones adversas (incluidas las asociadas con la enfermedad progresiva) que resultó en la interrupción permanente fue similar tanto en el NEXAVAR como en los grupos tratados con placebo (10% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 8% de los pacientes tratados con placebo).
Anomalías de laboratorio
Se observaron las siguientes anormalidades de laboratorio en pacientes con CCR en el Estudio 1:
La hipofosfatemia fue un hallazgo de laboratorio común observado en el 45% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 11% de los pacientes tratados con placebo. La hipofosfatemia de grado 3 de CTCAE (1–2 mg / dL) ocurrió en el 13% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 3% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. No se informaron casos de hipofosfatemia de grado 4 de CTCAE (<1 mg / dL) en pacientes tratados con NEXAVAR o con placebo. Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada con NEXAVAR.
Se observó lipasa elevada en el 41% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 30% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Se produjeron elevaciones de lipasa de grado 3 o 4 de CTCAE en el 12% de los pacientes en el grupo tratado con NEXAVAR en comparación con el 7% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Se observó amilasa elevada en el 30% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 23% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Se informaron elevaciones de amilasa de grado 3 o 4 de CTCAE en el 1% de los pacientes en el grupo tratado con NEXAVAR en comparación con el 3% de los pacientes en el grupo tratado con placebo. Muchas de las elevaciones de lipasa y amilasa fueron transitorias, y en la mayoría de los casos el tratamiento con NEXAVAR no se interrumpió. Se informó pancreatitis clínica en 3 de 451 pacientes tratados con NEXAVAR (un CTCAE Grado 2 y dos Grado 4) y 1 de 451 pacientes (CTCAE Grado 2) en el grupo tratado con placebo.
Se observó linfopenia en el 23% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 13% de los pacientes tratados con placebo. Se notificó linfopenia de grado 3 o 4 de CTCAE en el 13% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 7% de los pacientes tratados con placebo. Se observó neutropenia en el 18% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 10% de los pacientes tratados con placebo. Se notificó neutropenia de grado 3 o 4 de CTCAE en el 5% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 2% de los pacientes tratados con placebo.
Se observó anemia en el 44% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 49% de los pacientes tratados con placebo. Se notificó anemia de grado 3 o 4 de CTCAE en el 2% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 4% de los pacientes tratados con placebo.
Se observó trombocitopenia en el 12% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 5% de los pacientes tratados con placebo. Se notificó trombocitopenia de grado 3 o 4 de CTCAE en el 1% de los pacientes tratados con NEXAVAR y en ningún paciente tratado con placebo.
Se informó hipocalcemia en el 12% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 8% de los pacientes tratados con placebo. La hipocalcemia de grado 3 de CTCAE (6–7 mg / dL) ocurrió en el 1% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 0.2% de los pacientes tratados con placebo, y la hipocalcemia de grado 4 de CTCAE (<6 mg / dL) ocurrió en el 1% de los pacientes tratados con NEXAVAR y 0.5% de pacientes tratados con placebo.
Se informó hipocalemia en el 5,4% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 0,7% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los informes de hipocalemia fueron de bajo grado (CTCAE Grado 1). La hipocalemia de grado 3 de CTCAE ocurrió en el 1.1% de los pacientes tratados con NEXAVAR y el 0.2% de los pacientes tratados con placebo. No hubo informes de hipocalemia de grado 4.
Reacciones adversas en el estudio DTC
La seguridad de NEXAVAR se evaluó en 416 pacientes con carcinoma tiroideo diferenciado progresivo (DTC) localmente recurrente o metastásico, refractario al tratamiento con yodo radiactivo (RAI) aleatorizado para recibir 400 mg dos veces al día NEXAVAR (n = 207) o placebo correspondiente (n = 209) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable en un ensayo doble ciego. Los datos descritos a continuación reflejan una exposición media a NEXAVAR durante 46 semanas (rango 0.3 a 135). La población expuesta a NEXAVAR era 50% masculina y tenía una edad promedio de 63 años.
Se requirieron interrupciones de dosis para las reacciones adversas en el 66% de los pacientes que recibieron NEXAVAR y el 64% de los pacientes tuvieron que reducir su dosis. Se informaron reacciones adversas relacionadas con el fármaco que dieron lugar a la interrupción del tratamiento en el 14% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 1,4% de los pacientes tratados con placebo.
La Tabla 6 muestra el porcentaje de pacientes con DTC que experimentan reacciones adversas a una tasa más alta en pacientes tratados con NEXAVAR que en pacientes tratados con placebo en la fase doble ciego del estudio DTC. Se produjeron reacciones adversas de CTCAE Grado 3 en el 53% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 23% de los pacientes tratados con placebo. Se produjeron reacciones adversas de grado 4 de CTCAE en el 12% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 7% de los pacientes tratados con placebo.
Tabla 6: Incidencia por paciente de reacciones adversas seleccionadas que ocurren con una incidencia mayor en pacientes tratados con NEXAVAR [entre la diferencia de brazo de ≥ 5% (todos los grados)1 o ≥ 2% (Grados 3 y 4)]
MedDRA Sistema primario Clasificación de órganos y término preferido | NEXAVAR N = 207 |
Placebo N = 209 |
||
Todos los grados (%) |
Grados 3 y 4 (%) |
Todos los grados (%) |
Grados 3 y 4 (%) |
|
Trastornos gastrointestinales | ||||
Diarrea | 68 | 6 | 15 | 1 |
Náuseas | 21 | 0 | 12 | 0 |
Dolor abdominal2 | 20 | 1 | 7 | 1 |
Estreñimiento | 16 | 0 | 8 | 0.5 |
Estomatitis3 | 24 | 2 | 3 | 0 |
Vómitos | 11 | 0.5 | 6 | 0 |
Dolor oral4 | 14 | 0 | 3 | 0 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||||
Fatiga | 41 | 5 | 20 | 1 |
Astenia | 12 | 0 | 7 | 0 |
Pirexia | 11 | 1 | 5 | 0 |
Investigaciones | ||||
Pérdida de peso | 49 | 6 | 14 | 1 |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
Disminución del apetito | 30 | 2 | 5 | 0 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
Dolor en las extremidades | 15 | 1 | 7 | 0 |
Espasmos musculares | 10 | 0 | 3 | 0 |
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas | ||||
Carcinoma de células escamosas de la piel | 3 | 3 | 0 | 0 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Dolor de cabeza | 17 | 0 | 6 | 0 |
Disgeusia | 6 | 0 | 0 | 0 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
Disfonía | 13 | 0.5 | 3 | 0 |
Epistaxis | 7 | 0 | 1 | 0 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
PPES5 | 69 | 19 | 8 | 0 |
Alopecia | 67 | 0 | 8 | 0 |
Sarpullido | 35 | 5 | 7 | 0 |
Prurito | 20 | 0.5 | 11 | 0 |
Piel seca | 13 | 0.5 | 5 | 0 |
Eritema | 10 | 0 | 0.5 | 0 |
Hiperqueratosis | 7 | 0 | 0 | 0 |
Trastornos vasculares | ||||
Hipertensión6 | 41 | 10 | 12 | 2 |
1 Criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos Versión 3.0 2 Incluye los siguientes términos: dolor abdominal, molestias abdominales, dolor hepático, dolor esofágico, molestias esofágicas, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior, sensibilidad abdominal, rigidez abdominal 3 Incluye los siguientes términos: estomatitis, estomatitis aftosa, ulceración bucal, inflamación de la mucosa 4 Incluye los siguientes términos: dolor oral, molestias orofaríngeas, glositis, síndrome de ardor en la boca, glosodinia 5 Síndrome de eritrodistesia palmar-plantar (reacción cutánea mano-pie) 6 Incluye los siguientes términos: hipertensión, aumento de la presión arterial, aumento de la presión arterial sistólica |
Anomalías de laboratorio
Los niveles elevados de TSH se analizan en otra parte del etiquetado. El pariente aumento para las siguientes anormalidades de laboratorio observadas en pacientes con DTC tratados con NEXAVAR en comparación con Los pacientes tratados con placebo son similares a los observados en los estudios de RCC y HCC: lipasa, amilasa, hipocalemia hipofosfatemia, neutropenia, linfopenia, anemia y trombocitopenia.
Se observaron elevaciones séricas de ALT y AST en el 59% y el 54% de los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con el 24% y el 15% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Se observaron elevaciones ALT y AST de alto grado (≥ 3) en 4% y 2%, respectivamente, en los pacientes tratados con NEXAVAR en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo.
La hipocalcemia fue más frecuente y más grave en pacientes con DTC, especialmente aquellos con antecedentes de hipoparatiroidismo, en comparación con pacientes con RCC o HCC. Se observó hipocalcemia en el 36% de los pacientes con DTC que recibieron NEXAVAR (con 10% ≥ Grado 3) en comparación con el 11% de los pacientes tratados con placebo (3% ≥ Grado 3). En el estudio DTC, los niveles séricos de calcio se controlaron mensualmente.
Datos adicionales de múltiples ensayos clínicos
Las siguientes reacciones adversas adicionales relacionadas con el fármaco y anomalías de laboratorio se informaron de ensayos clínicos de NEXAVAR (muy común 10% o más común 1 a menos del 10% Poco común 0.1% a menos del 1%, raro menos del 0.1%) :
Cardiovascular: Común: insuficiencia cardíaca congestiva *† , isquemia miocárdica y / o infarto Poco frecuentes: crisis hipertensiva * Raras: prolongación del intervalo QT *
Dermatológico : Muy frecuentes: eritema Común: dermatitis exfoliativa, acné, enrojecimiento, foliculitis, hiperqueratosis Poco frecuentes: eccema, eritema multiforme
Digestivo:Muy frecuentes: aumento de lipasa, aumento de amilasa Común: mucositis, estomatitis (incluyendo boca seca y glosodinia), dispepsia, disfagia, reflujo gastrointestinal Poco frecuentes: pancreatitis, gastritis, perforaciones gastrointestinales *, colecistitis, colangitis
Tenga en cuenta que las elevaciones en la lipasa son muy comunes (41%, ver más abajo); un diagnóstico de pancreatitis no debe hacerse únicamente sobre la base de valores anormales de laboratorio
Trastornos generales : Muy frecuentes: infección, hemorragia (incluyendo gastrointestinal * y tracto respiratorio * y casos poco frecuentes de hemorragia cerebral *), astenia, dolor (incluyendo dolor en la boca, los huesos y los tumores), pirexia, disminución del apetito Común: enfermedad similar a la gripe
Hematológico: Muy frecuentes: leucopenia, linfopenia Común: anemia, neutropenia, trombocitopenia Poco frecuentes: INR anormal
Trastornos hepatobiliares : Raro: hepatitis inducida por fármacos (incluida insuficiencia hepática y muerte)
Hipersensibilidad : Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (incluidas reacciones cutáneas y urticaria), reacción anafilácticaMetabólico y Nutricional: Muy frecuentes: hipofosfatemia Común: aumentos transitorios en las transaminasas, hipocalcemia, hipocalemia, hiponatremia, hipotiroidismo Poco frecuentes: deshidratación, aumentos transitorios en la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina (incluida la ictericia), hipertiroidismo
Musculoesquelético : Muy frecuentes: artralgia Común: mialgia, espasmos musculares
Sistema nervioso y psiquiátrico : Común: depresión, disgeusia Poco frecuentes: tinnitus, leucoencefalopatía posterior reversible *
Renal y Genitourinario: Común: insuficiencia renal, proteinuria Raro: síndrome nefrótico
Reproductivo: Común: disfunción eréctil Poco frecuentes: ginecomastia
Respiratorio: Común: rinorrea Poco frecuentes: eventos similares a la enfermedad pulmonar intersticial (incluye informes de neumonitis, neumonitis por radiación, dificultad respiratoria aguda, neumonía intersticial, pulmonitis e inflamación pulmonar)
Además, las siguientes reacciones adversas médicamente significativas fueron poco frecuentes durante los ensayos clínicos de NEXAVAR: ataque isquémico transitorio, arritmia y tromboembolismo. Para estas reacciones adversas, no se ha establecido la relación causal con NEXAVAR.
* las reacciones adversas pueden tener un desenlace mortal o mortal.
†informado en 1.9% de los pacientes tratados con NEXAVAR (N = 2276).
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas a medicamentos durante el uso posterior a la aprobación de NEXAVAR. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.
Dermatológico : Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (TEN)
Hipersensibilidad : Angioedema
Musculoesquelético : Rabdomiólisis, osteonecrosis de la mandíbula
Respiratorio: Eventos intersticiales similares a la enfermedad pulmonar (que pueden tener un desenlace mortal o mortal)
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de NEXAVAR.
La dosis más alta de NEXAVAR estudiada clínicamente es de 800 mg dos veces al día. Las reacciones adversas observadas a esta dosis fueron principalmente diarrea y dermatológicas. No hay información disponible sobre los síntomas de sobredosis aguda en animales debido a la saturación de la absorción en los estudios de toxicidad aguda oral realizados en animales.
En casos de sospecha de sobredosis, NEXAVAR debe ser retenido y se debe brindar atención de apoyo.
Electrofisiología cardíaca
El efecto de NEXAVAR 400 mg dos veces al día en el intervalo QTc se evaluó en un multicéntrico, abierto ensayo no aleatorio en 53 pacientes con cáncer avanzado. No hay grandes cambios en los intervalos medios de QTc (es decir, > 20 ms) desde el inicio se detectaron en el ensayo. Después de un ciclo de tratamiento de 28 días, el intervalo QTc medio más grande se observó un cambio de 8,5 ms (límite superior del intervalo de confianza bilateral del 90%, 13,3 ms) a las 6 horas después de la dosis en el día 1 del ciclo 2.
La vida media de eliminación de sorafenib fue de aproximadamente 25 a 48 horas. Múltiples dosis de NEXAVAR para 7 días resultaron en una acumulación de 2.5 a 7 veces en comparación con una dosis única. Sorafenib en plasma en estado estacionario las concentraciones se lograron dentro de los 7 días, con una relación pico a valle de concentraciones medias de menos de 2.
Las concentraciones en estado estacionario de sorafenib después de la administración de 400 mg de NEXAVAR dos veces al día fueron evaluado en pacientes con DTC, RCC y HCC. Los pacientes con DTC tienen concentraciones medias en estado estacionario que son 1.8 veces más alto que los pacientes con HCC y 2.3 veces más alto que aquellos con RCC. La razón del aumento de sorafenib Se desconocen las concentraciones en pacientes con DTC.
Absorción y distribución
Después de la administración de tabletas NEXAVAR, la biodisponibilidad relativa media fue del 38-49% en comparación con una solución oral. Después de la administración oral, el sorafenib alcanzó los niveles plasmáticos máximos en aproximadamente 3 horas. Con una comida moderada en grasa (30% de grasa; 700 calorías), la biodisponibilidad fue similar a la del estado en ayunas. Con una comida rica en grasas (50% de grasa; 900 calorías), la biodisponibilidad se redujo en un 29% en comparación con la del estado de ayuno. Se recomienda administrar NEXAVAR sin alimentos.
La Cmáx y el AUC medios aumentaron menos que proporcionalmente más allá de las dosis orales de 400 mg administrados dos veces al día. In vitro la unión de sorafenib a proteínas plasmáticas humanas fue del 99,5%.
Metabolismo y eliminación
Sorafenib sufre metabolismo oxidativo por CYP3A4 hepático, así como glucuronidación por UGT1A9. Los inductores de la actividad de CYP3A4 pueden disminuir la exposición sistémica de sorafenib.
Sorafenib representó aproximadamente el 70-85% de los analitos circulantes en plasma en estado estacionario. Se han identificado ocho metabolitos de sorafenib, de los cuales 5 se han detectado en plasma. El principal metabolito circulante de sorafenib, el N-óxido de piridina que comprende aproximadamente del 9 al 16% de los analitos circulantes en estado estacionario, mostró in vitro potencia similar a la de sorafenib.
Después de la administración oral de una dosis de 100 mg de una formulación de solución de sorafenib, el 96% de la dosis se recuperó en 14 días, con el 77% de la dosis excretada en las heces y el 19% de la dosis excretada en la orina como metabolitos glucuronidados. Sorafenib sin cambios, que representa el 51% de la dosis, se encontró en las heces pero no en la orina.
Efectos de la edad, el género y la raza
Un estudio de la farmacocinética de sorafenib indicó que el AUC medio de sorafenib en asiáticos (N = 78) fue un 30% más bajo que en caucásicos (N = 40). El género y la edad no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de sorafenib.
Deterioro renal
La insuficiencia renal leve (CLcr 50-80 ml / min), moderada (CLcr 30 - <50 ml / min) y grave (CLcr <30 ml / min) no afecta la farmacocinética de sorafenib. No es necesario ajustar la dosis.
Insuficiencia hepática
La insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y moderada (Child-Pugh B) no afecta la farmacocinética de sorafenib. No es necesario ajustar la dosis.