Rilutek

disfunción hepática

El riluzol debe usarse en pacientes con antecedentes de función hepática anormal o en pacientes con transaminasas séricas ligeramente aumentadas (ALT / SGPT; AST / SGOT hasta 3 veces el límite superior del rango normal (ULN) bilirrubina y / o gamma-glutamil transferasa (GGT) ser prescrito con precaución. Los aumentos de referencia en varias pruebas de función hepática (especialmente el aumento de bilirrubina) deberían impedir el uso de riluzol.

Las transaminasas séricas, incluida la ALT, deben medirse antes y durante la terapia con riluzol debido al riesgo de hepatitis. La ALT debe medirse cada mes durante los primeros 3 meses de tratamiento, cada 3 meses durante el resto del primer año y periódicamente a partir de entonces. Los niveles de ALT deben medirse con mayor frecuencia en pacientes que desarrollan niveles elevados de ALT.

El riluzol debe suspenderse si el nivel de ALT aumenta 5 veces el ULN. No hay experiencia con la reducción de la dosis o el recálculo en pacientes que han sido diagnosticados con un ALT a un aumento de 5 veces en el ULN. No se puede recomendar la administración de riluzol en pacientes en esta situación.

Neutropenia

Se debe advertir a los pacientes que informen enfermedades febriles a sus médicos. El informe de una enfermedad febril debería incitar a los médicos a verificar la cantidad de glóbulos blancos y detener el riluzol en la neutropenia.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes tratados con riluzol, algunos de los cuales eran graves. Si se desarrollan síntomas respiratorios como tos seca y / o disnea, se debe realizar una toraxradiografía y, si se determina que indica enfermedad pulmonar intersticial (p. Ej. nubosidad difusa bilateral), el riluzol debe suspenderse inmediatamente. En la mayoría de los casos informados, los síntomas se resolvieron después de suspender el medicamento y el tratamiento sintomático.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios de dosis repetidas en pacientes con insuficiencia renal.

Grupo farmacoterapéutico: otros medicamentos del sistema nervioso, código ATC: N07XX02.

Mecanismo de acción

Aunque la patogénesis de la ELA no se dilucida por completo, se sugiere que el glutamato (el neurotransmisor excitador primario en el sistema nervioso central) desempeña un papel en la muerte celular en la enfermedad.

Se sugiere que el riluzol funcione inhibiendo los procesos de glutamato. El modo de acción no está claro.

Eficacia clínica y seguridad

En un estudio, 155 pacientes fueron asignados al azar a riluzol 100 mg / día (50 mg dos veces al día) o placebo y fueron seguidos durante 12 a 21 meses. El fraude de supervivencia promedio fue de 17.7 meses versus 14.9 meses para riluzol o.

En un estudio orientado a la dosis, 959 pacientes con ELA fueron asignados al azar a uno de los cuatro grupos de tratamiento: riluzol 50, 100, 200 mg / día o placebo y fueron seguidos durante 18 meses. En pacientes tratados con riluzol 100 mg / día, la supervivencia fue significativamente mayor en comparación con los pacientes que recibieron placebo. El efecto de riluzol 50 mg / día no fue estadísticamente significativo en comparación con placebo y el efecto de 200 mg / día fue esencialmente comparable al de 100 mg / día. La supervivencia media fue de 16,5 meses versus 13,5 meses para riluzol 100 mg / día o.

En un estudio grupal paralelo para evaluar la eficacia y seguridad del riluzol en pacientes en una etapa tardía de la enfermedad, la supervivencia y la función motora bajo riluzol no diferían significativamente de la del placebo. En este estudio, la mayoría de los pacientes tenían una capacidad vital de menos del 60%.

En un estudio doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad del riluzol en pacientes japoneses, 204 pacientes fueron asignados al azar a riluzol 100 mg / día (50 mg dos veces al día) o placebo y fueron seguidos durante 18 meses. En este estudio, se evaluó la efectividad de la incapacidad para caminar solo, la pérdida de la función de la extremidad superior, la traqueotomía, la necesidad de ventilación artificial, la alimentación de los tubos gástricos o la muerte. Traqueotomía: la supervivencia libre en pacientes tratados con riluzol no difiere significativamente del placebo. Sin embargo, la capacidad de este estudio para identificar diferencias entre los grupos de tratamiento fue pobre. El metanálisis, incluido este estudio y el descrito anteriormente, mostró un efecto menos notable sobre la supervivencia del riluzol en comparación con el placebo, aunque las diferencias se mantuvieron estadísticamente significativas.

La farmacocinética de riluzol se estudió en voluntarios varones sanos después de una administración oral única de 25 a 300 mg y después de una dosis múltiple oral de 25 a 100 mg dos veces al día. Los niveles plasmáticos aumentan linealmente con la dosis y el perfil farmacocinético es independiente de la dosis.

Con administración múltiple (tratamiento de 10 días con 50 mg de riluzol dos veces al día), el riluzol sin cambios se acumula aproximadamente dos veces en plasma y el estado estacionario se alcanza en menos de 5 días.

Absorción

El riluzol se absorbe rápidamente después de la administración oral, y las concentraciones plasmáticas máximas ocurren dentro de los 60 a 90 minutos (C_Max= 173 ± 72 (sd) ng / ml). Alrededor del 90% de la dosis se absorbe y la biodisponibilidad absoluta es del 60 ± 18%.

La velocidad y el grado de absorción se reducen cuando se administra riluzol con comidas altas en grasas (disminución en C_Max del 44%, disminución del AUC del 17%).

Distribución

El riluzol se distribuye en gran medida por todo el cuerpo y se ha demostrado que cruza la barrera hematoencefálica. El volumen de distribución de riluzol es de aproximadamente 245 ± 69 L (3,4 L / kg). El riluzol se une aproximadamente al 97% a proteínas y se une principalmente a la albúmina sérica y las lipoproteínas.

Biotransformación

El riluzol inalterado es el ingrediente principal en el plasma y se metaboliza en gran medida por el citocromo P450 y la posterior glucuronidación. in vitro Los estudios en preparaciones hepáticas humanas mostraron que el citocromo P450 1A2 es la isoenzima más importante involucrada en el metabolismo del riluzol. Los metabolitos identificados en la orina son tres derivados de fenol, un ureidoderivat y riluzol inalterado.

La vía metabólica primaria para el riluzol es la oxidación inicial por el citocromo P450 1A2, que produce N-hidroxi-riluzol (RPR112512), el principal metabolito activo del riluzol. Este metabolito se conjuga rápidamente con glucurón de glucurónidos O y N.

Eliminación

La vida media de eliminación varía de 9 a 15 horas. El riluzol se excreta principalmente en la orina.

La excreción urinaria total representa aproximadamente el 90% de la dosis. Los glucurónidos representaron más del 85% de los metabolitos en la orina. Solo el 2% de una dosis de riluzol se recuperó sin cambios en la orina.

Grupos especiales de pacientes

Insuficiencia renal

No hay diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes con insuficiencia renal crónica moderada o grave (aclaramiento de creatinina entre 10 y 50 ml. Mín_-1) y voluntarios sanos después de una dosis oral única de 50 mg de riluzol.

Personas mayores

Los parámetros farmacocinéticos de riluzol después de la administración múltiple (4,5 días de tratamiento a 50 mg de riluzol bid) son en ancianos (> 70 años).

Insuficiencia hepática

El aUC de riluzol después de una dosis oral única de 50 mg aumenta 1, 7 veces en pacientes con insuficiencia hepática crónica leve y 3 veces en pacientes con insuficiencia hepática crónica moderada.

Raza

Un estudio clínico que evalúa la farmacocinética de riluzol y su metabolito N-hidroxiriluzol después de la administración oral repetida dos veces al día durante 8 días en 16 adultos japoneses sanos y 16 adultos caucásicos. Los hombres mostraron una menor exposición al riluzol en el grupo japonés (C_Max 0.85 [IC 90% 0, 68-1, 08] y AUC _{INF .} - 0,88 [IC 90% 0,69-1,13]) y similar a la exposición a los metabolitos. Se desconoce la importancia clínica de estos resultados.