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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 06.04.2022
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Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
La pioglitazona se indica como un tratamiento de segunda o tercera línea de diabetes mellitus tipo 2, como se describe a continuación:
como Monoterapia
- en adultos, pacientes (especialmente pacientes con sobrepeso) que no están suficientemente controlados por nutrición y ejercicio y para quienes la metformina es adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia
como terapia oral dual en combinación con
- metformina en pacientes adultos (especialmente pacientes con sobrepeso) con control glucémico insuficiente a pesar de la monoterapia máxima tolerada con metformina
- una sulfonilurea, solo en adultos Pacientes intolerantes a la metformina o para quienes la metformina está contraindicada, con un control glucémico insuficiente a pesar de la monoterapia máxima tolerada con una sulfonilurea.
como triple terapia oral en combinación con
- metformina y sulfonilurea en pacientes adultos (especialmente pacientes con sobrepeso) con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia oral doble.
La pioglitazona también está indicada en combinación con insulina en adultos Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control inadecuado del azúcar en la sangre en la insulina para quienes la metformina no es adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.
Después del inicio de la terapia con pioglitazona, los pacientes deben ser controlados después de 3 a 6 meses para evaluar la idoneidad de la respuesta al tratamiento (p. Ej. reducción de HbA1c). La pioglitazona debe suspenderse en pacientes que no responden adecuadamente. Dados los riesgos potenciales de la terapia prolongada, los prescriptores deben confirmar en revisiones de rutina posteriores que se mantiene el uso de pioglitazona.
La priotenazona está indicada como un tratamiento de segunda o tercera línea de diabetes mellitus tipo 2, como se describe a continuación:
como Monoterapia
- en adultos, pacientes (especialmente pacientes con sobrepeso) que no están suficientemente controlados por nutrición y ejercicio y para quienes la metformina no es adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.
- Priotenazona también está indicada en combinación con insulina en diabetes mellitus tipo 2 en adultos Pacientes con control insuficiente de insulina glucémica, en quienes la metformina no es adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.
Después del inicio de la terapia con priotenazona, los pacientes deben ser controlados después de 3 a 6 meses para evaluar la idoneidad de la respuesta al tratamiento (p. Ej. reducción de HbA1c). La priotenazona debe suspenderse en pacientes que no responden adecuadamente. Dados los riesgos potenciales de la terapia prolongada, los prescriptores deben confirmar en revisiones de rutina posteriores que se retiene el uso de priotenazona.
Retención de líquidos e insuficiencia cardíaca
La pioglitazona puede causar retención de líquidos, lo que puede empeorar o causar insuficiencia cardíaca. En el tratamiento de pacientes que tienen al menos un factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva (p. Ej. antes de un infarto de miocardio o enfermedad coronaria sintomática o los ancianos), los médicos deben comenzar con la dosis más baja disponible y aumentar gradualmente la dosis. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso o edema; especialmente aquellos con una reserva cardíaca reducida. Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca posteriores a la comercialización con pioglitazona en combinación con insulina o en antecedentes previos en pacientes con insuficiencia cardíaca. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema cuando se usa pioglitazona en combinación con insulina. Debido a que la insulina y la pioglitazona están asociadas con la retención de líquidos, la administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. También se han notificado casos posteriores a la comercialización de edema periférico e insuficiencia cardíaca en pacientes con uso concomitante de pioglitazona y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluidos inhibidores selectivos de la COX-2. La pioglitazona debe suspenderse si la apariencia del estado cardíaco empeora.
Se realizó un estudio de resultados de pioglitazona cardiovascular en pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular grave preexistente. La pioglitazona o placebo se ha agregado a la terapia antidiabética y cardiovascular existente por hasta 3.5 años. Este estudio mostró un aumento en los informes de insuficiencia cardíaca, pero esto no condujo a un aumento en la mortalidad en este estudio.
Mayor
El uso combinado con insulina debe considerarse con precaución en los ancianos debido al mayor riesgo de insuficiencia cardíaca grave.
Dados los riesgos relacionados con la edad (especialmente el cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardíaca), el equilibrio entre los riesgos y los riesgos debe considerarse cuidadosamente tanto antes como durante el tratamiento en los ancianos.
Cáncer de vejiga
Se han notificado casos de cáncer de vejiga con mayor frecuencia en un metanálisis de ensayos clínicos controlados con pioglitazona (19 casos en 12506 pacientes, 0.15%) que en grupos de control (7 casos en 10212 pacientes, 0.07%) HR = 2.64 (95%) 1.11-6.31, P. Después de excluir a los pacientes que estuvieron expuestos al medicamento durante menos de un año al momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0.06%) de pioglitazona y 2 casos (0.02%) en grupos de control. Los estudios epidemiológicos también han sugerido un bajo aumento del riesgo de cáncer de vejiga en los diabéticos tratados con pioglitazona, aunque no todos los estudios identificaron un riesgo estadísticamente significativamente mayor.
Los factores de riesgo para el cáncer de vejiga deben evaluarse antes de que comience el tratamiento con pioglitazona (los riesgos incluyen la edad, el historial del fumador, la exposición a algunos medicamentos ocupacionales o de quimioterapia, p. ciclofosfamida o tratamiento de radiación previo en el área pélvica). Cualquier hematuria macroscópica debe examinarse antes de que comience la terapia con pioglitazona.
Se debe aconsejar a los pacientes que busquen la atención de su médico de inmediato si se desarrollan hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o micción durante el tratamiento.
Monitoreo de la función hepática
Ha habido informes poco frecuentes de disfunción hepatocelular durante la experiencia posterior a la comercialización. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes tratados con pioglitazona controlen regularmente las enzimas hepáticas. Las enzimas hepáticas deben controlarse en todos los pacientes antes de que comience la terapia con pioglitazona. La terapia con pioglitazona debe realizarse en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (ALT> 2.5 X límite superior del valor normal) o con otros signos de enfermedad hepática.
Después de comenzar la terapia con pioglitazona, se recomienda controlar regularmente las enzimas hepáticas según la evaluación clínica. Si el nivel de ALT aumenta a 3 veces el límite superior del valor normal durante la terapia con pioglitazona, los niveles de enzima hepática deben reevaluarse lo antes posible. Si los niveles de ALT permanecen> 3 X el límite superior de la normalidad, se debe suspender la terapia. Si un paciente desarrolla síntomas que indican disfunción hepática, que puede incluir náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y / u orina oscura inexplicables, se deben controlar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar la terapia del paciente con pioglitazona debe evaluarse clínicamente hasta que se realicen pruebas de laboratorio. Si se observa ictericia, el medicamento debe suspenderse.
Aumento de peso
Los estudios clínicos con pioglitazona han demostrado un aumento de peso relacionado con la dosis, que puede deberse a la acumulación de grasa y, en algunos casos, a la retención de líquidos. En algunos casos, el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardíaca, por lo que el peso debe controlarse de cerca. Parte del tratamiento de la diabetes es el control de la dieta. Se debe aconsejar a los pacientes que se adhieran estrictamente a una dieta controlada en calorías.
Hematología
Durante la terapia con pioglitazona, hubo una ligera disminución en la hemoglobina media (reducción relativa del 4%) y el hematocrito (reducción relativa del 4,1%) en línea con la hemodilución. Se observaron cambios similares en la metformina (hemoglobina 3-4% y hematocrito 3.6-4.1% de reducciones relativas) y, en menor medida, sulfonilurea e insulina (hemoglobina 1-2% y hematocrito 1-3, 2% de reducciones relativas) en estudios controlados comparativos con pioglitazona.
Hipoglucemia
Como resultado del aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciben pioglitazona en terapia oral dual o triple con sulfonilurea o en terapia dual con insulina pueden estar en riesgo de hipoglucemia relacionada con la dosis y pueden necesitar reducir la dosis de sulfonilurea o insulina.
Trastornos oculares
Después de su comercialización, se han informado informes de edema macular diabético emergente o que empeora con disminución de la agudeza visual con tiazolidindionas, incluida la pioglitazona. Muchos de estos pacientes informaron edema periférico simultáneo. No está claro si existe un vínculo directo entre la pioglitazona y el edema macular o no, pero los prescriptores deben ser conscientes de la posibilidad de edema macular cuando los pacientes informan trastornos visuales; Se debe considerar la derivación oftalmológica adecuada.
Otro
Se observó una mayor incidencia de huesos rotos en las mujeres en un análisis agrupado de los efectos secundarios de los huesos rotos de ensayos clínicos aleatorizados y controlados doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con pioglitazona y 7400 pacientes tratados con comparadores. Tratamiento por hasta 3.5 años.
Se observaron fracturas en el 2.6% de las mujeres que recibieron pioglitazona en comparación con el 1.7% de las mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento en las tasas de fractura en comparación con el comparador (1.5%) en hombres tratados con pioglitazona (1.3%).
La incidencia de fractura calculada fue de 1.9 fracturas por 100 pacientes-años en mujeres tratadas con pioglitazona y 1.1 fracturas por 100 pacientes-años en mujeres tratadas con un comparador. El riesgo de fractura excesivo observado para las mujeres en este conjunto de datos sobre pioglitazona es, por lo tanto, 0,8 fracturas por 100 años de paciente.
En el estudio 3, 5 años de riesgo cardiovascular proactivo, se produjeron fracturas en 44/870 (5, 1%; 1, 0 fracturas por 100 pacientes-años) de pacientes tratados con pioglitazona, en comparación con 23/905 (2, 5 %; 0.5 fracturas por 100 años de paciente. No se observó un aumento en las tasas de fractura en comparación con el comparador (2.1%) en hombres tratados con pioglitazona (1.7%).
Algunos estudios epidemiológicos indican un riesgo igualmente mayor de fracturas en hombres y mujeres.
El riesgo de fracturas debe tenerse en cuenta en la atención a largo plazo de los pacientes tratados con pioglitazona.
Como resultado de la mejora en los efectos de la insulina, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede provocar la recurrencia de la ovulación. Estas pacientes pueden estar en riesgo de embarazo. Las pacientes deben ser conscientes del riesgo de embarazo y si una paciente quiere quedar embarazada o si está embarazada, se debe suspender el tratamiento.
La pioglitazona debe usarse con precaución cuando se administran conjuntamente inhibidores del citocromo P450 2C8 (p. Ej. gemfibrozilo) o inductores (p. ej. rifampicina). El control del azúcar en la sangre debe ser monitoreado de cerca. Se debe considerar el ajuste de la dosis de pioglitazona dentro de la dosis recomendada o los cambios en el tratamiento diabético.
Los comprimidos de Prioten contienen lactosa monohidrato y, por lo tanto, no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
Retención de líquidos e insuficiencia cardíaca
La priotenazona puede causar retención de líquidos, lo que puede empeorar o fallar la insuficiencia cardíaca. En el tratamiento de pacientes que tienen al menos un factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva (p. Ej. antes de un infarto de miocardio o enfermedad coronaria sintomática o los ancianos), los médicos deben comenzar con la dosis más baja disponible y aumentar gradualmente la dosis. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso o edema; especialmente aquellos con una reserva cardíaca reducida. Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca posteriores a la comercialización utilizando priotenazona en combinación con insulina o en un historial de pacientes con insuficiencia cardíaca. Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema cuando se usa priotenazona en combinación con insulina. Debido a que la insulina y la priotenazona están asociadas con la retención de líquidos, la administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. Priotenazon debe suspenderse si la apariencia del estado cardíaco empeora.
Se realizó una prueba cardiovascular de priotenazona en pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y trastornos macrovasculares graves preexistentes. La priotenazona o placebo se ha agregado a la terapia antidiabética y cardiovascular existente por hasta 3.5 años. Este estudio mostró un aumento en los informes de insuficiencia cardíaca, pero esto no condujo a un aumento en la mortalidad en este estudio.
Mayor
El uso combinado con insulina debe considerarse con precaución en los ancianos debido al mayor riesgo de insuficiencia cardíaca grave.
Dados los riesgos relacionados con la edad (especialmente el cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardíaca), el equilibrio entre los riesgos y los riesgos debe considerarse cuidadosamente tanto antes como durante el tratamiento en los ancianos.
Cáncer de vejiga
Se han notificado casos de cáncer de vejiga con mayor frecuencia en un metanálisis de ensayos clínicos controlados con priotenazona (19 casos en 12506 pacientes, 0.15%) que en grupos de control (7 casos en 10212 pacientes, 0.07%) HR = 2.64 (95%) 1.11-6.31, P =. Después de excluir a los pacientes que estuvieron expuestos al medicamento durante menos de un año al momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0.06%) en priotenazona y 2 casos (0.02%) en grupos de control. Los datos epidemiológicos disponibles también indican un bajo riesgo de cáncer de vejiga en diabéticos tratados con priotenazona, especialmente en pacientes tratados durante la mayor duración y con las dosis acumulativas más altas. No se puede excluir un posible riesgo después del tratamiento a corto plazo.
Los factores de riesgo para el cáncer de vejiga deben evaluarse antes de comenzar el tratamiento con priotenazona (los riesgos incluyen la edad, el historial del fumador, la exposición a algunos medicamentos ocupacionales o de quimioterapia, p. ciclofosfamida o tratamiento de radiación previo en el área pélvica). Cualquier hematuria macroscópica debe examinarse antes de comenzar la terapia con priotenazona.
Se debe aconsejar a los pacientes que busquen la atención de su médico de inmediato si se desarrollan hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o micción durante el tratamiento.
Monitoreo de la función hepática
Ha habido informes poco frecuentes de disfunción hepatocelular durante la experiencia posterior a la comercialización. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes tratados con priotenazona controlen regularmente las enzimas hepáticas. Las enzimas hepáticas deben verificarse en todos los pacientes antes de comenzar la terapia con Priotenazon. La terapia con priotenazona debe realizarse en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (ALT> 2.5 X límite superior del valor normal) o con otros signos de enfermedad hepática.
Después de comenzar la terapia con priotenazona, se recomienda controlar las enzimas hepáticas regularmente según la evaluación clínica. Si el nivel de ALT aumenta a 3 veces el límite superior del valor normal durante la terapia con priotenazona, los niveles de enzima hepática deben reevaluarse lo antes posible. Si los niveles de ALT permanecen> 3 X el límite superior de la normalidad, se debe suspender la terapia. Si un paciente desarrolla síntomas que indican disfunción hepática, que puede incluir náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y / u orina oscura inexplicables, se deben controlar las enzimas hepáticas. La decisión de si el paciente debe continuar la terapia con priotenazona debe basarse en la evaluación clínica hasta las evaluaciones de laboratorio. Si se observa ictericia, el medicamento debe suspenderse.
Aumento de peso
Los estudios clínicos con priotenazona han demostrado un aumento de peso relacionado con la dosis, que puede deberse a la acumulación de grasa y, en algunos casos, a la retención de líquidos. En algunos casos, el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardíaca, por lo que el peso debe controlarse de cerca. Parte del tratamiento de la diabetes es el control de la dieta. Se debe aconsejar a los pacientes que se adhieran estrictamente a una dieta controlada en calorías.
Hematología
Durante la terapia con priotenazona, hubo una ligera disminución en la hemoglobina media (reducción relativa del 4%) y el hematocrito (reducción relativa del 4,1%) de acuerdo con la hemodilución. Se observaron cambios similares en la metformina (hemoglobina 3-4% y hematocrito 3.6-4.1% de reducciones relativas) y, en menor medida, sulfonilurea e insulina (hemoglobina 1-2% y hematocrito 1-3, 2% de reducciones relativas) en estudios controlados comparativos con priotenazona.
Hipoglucemia
Como resultado del aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciben priotenazona en terapia oral dual o triple con sulfonilurea o en terapia dual con insulina pueden estar en riesgo de hipoglucemia relacionada con la dosis y pueden necesitar reducir la dosis de sulfonilurea o insulina.
Trastornos oculares
Después de su comercialización, se han informado informes de edema macular diabético emergente o que empeora con disminución de la agudeza visual con tiazolidindionas, incluida la priotenazona. Muchos de estos pacientes informaron edema periférico simultáneo. No está claro si existe un vínculo directo entre la priotenazona y el edema macular o no, pero los prescriptores deben ser conscientes de la posibilidad de edema macular cuando los pacientes informan trastornos visuales; Se debe considerar una referencia oftalmológica adecuada.
Otro
Se observó una mayor incidencia de huesos rotos en las mujeres en un análisis agrupado de los efectos secundarios de los huesos rotos de ensayos clínicos aleatorizados y controlados doble ciego en más de 8100 pacientes tratados con priotenazona y 7400 pacientes tratados con comparadores. Tratamiento por hasta 3.5 años.
Se observaron fracturas en el 2.6% de las mujeres que recibieron priotenazona en comparación con el 1.7% de las mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento en las tasas de fractura en comparación con el comparador (1.5%) en hombres tratados con priotenazona (1.3%).
La incidencia de fractura calculada fue de 1.9 fracturas por 100 pacientes-años en mujeres tratadas con priotenazona y 1.1 fracturas por 100 pacientes-años en mujeres tratadas con un comparador. El riesgo de fractura excesivo observado para las mujeres en este conjunto de datos para la priotenazona es, por lo tanto, 0,8 fracturas por 100 años de paciente.
En el estudio 3, 5 años de riesgo cardiovascular proactivo, se produjeron fracturas en 44/870 (5, 1%; 1, 0 fracturas por 100 pacientes-años) de pacientes tratados con priotenazona, en comparación con 23/905 (2, 5 %; 0, 5 fracturas por 100 años de paciente). No se observó un aumento en las tasas de fractura en comparación con el comparador (2.1%) en hombres tratados con priotenazona (1.7%).
El riesgo de fracturas debe tenerse en cuenta en el cuidado a largo plazo de las mujeres tratadas con priotenazona.
Como resultado de la mejora en los efectos de la insulina, el tratamiento con priotenazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede conducir a la reanudación de la ovulación. Estas pacientes pueden estar en riesgo de embarazo. Las pacientes deben ser conscientes del riesgo de embarazo y si una paciente quiere quedar embarazada o si está embarazada, se debe suspender el tratamiento.
La priotenazona debe usarse con precaución cuando se administran conjuntamente inhibidores del citocromo P450 2C8 (p. Ej. gemfibrozilo) o inductores (p. ej. rifampicina). El control del azúcar en la sangre debe ser monitoreado de cerca. Se debe considerar el ajuste de la dosis de priotenazona dentro de la dosis recomendada o los cambios en el tratamiento diabético.
Los comprimidos de Priotenazone Actavis contienen lactosa monohidrato y, por lo tanto, no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
En ensayos clínicos, los pacientes tomaron pioglitazona a una dosis máxima superior a la recomendada de 45 mg diarios. La dosis máxima informada de 120 mg / día durante cuatro días y luego 180 mg / día durante siete días no se asoció con los síntomas.
La hipoglucemia puede ocurrir en combinación con sulfonilureas o insulina. En caso de sobredosis, se deben tomar medidas de apoyo sintomáticas y generales.
En ensayos clínicos, los pacientes tomaron priotenazona a una dosis máxima superior a la recomendada de 45 mg diarios. La dosis máxima informada de 120 mg / día durante cuatro días y luego 180 mg / día durante siete días no se asoció con los síntomas.
La hipoglucemia puede ocurrir en combinación con sulfonilureas o insulina. En caso de sobredosis, se deben tomar medidas de apoyo sintomáticas y generales.
Grupo farmacoterapéutico: medicamentos para el tratamiento de la diabetes, medicamentos antihipertensivos, ed. insulinas; Código ATC: A10BG03.
Los efectos de la pioglitazona pueden mediarse reduciendo la resistencia a la insulina. La pioglitazona parece funcionar activando receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por proliferador peroxisómico), lo que conduce a una mayor sensibilidad a la insulina de las células del hígado, la grasa y el músculo esquelético en los animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce los niveles de glucosa en el hígado y aumenta los niveles periféricos de glucosa en la resistencia a la insulina.
El ayuno y el control glucémico posprandial mejoran en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El control glucémico mejorado se asocia con una reducción en las concentraciones plasmáticas de insulina en ayunas y posprandial. Un estudio clínico de pioglitazona vs. la gliclazida como monoterapia se ha extendido a dos años para evaluar el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como ocurrido por HbA1c > 8.0% después de los primeros seis meses de terapia). El análisis de Kaplan-Meier mostró un tiempo más corto hasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida en comparación con la pioglitazona. Después de dos años de control glucémico (definido como HbA1c <8.0%) se mantuvo en el 69% de los pacientes tratados con pioglitazona en comparación con el 50% de los pacientes tratados con gliclazida. En un estudio de terapia combinada de dos años que compara la pioglitazona con la gliclazida cuando se agrega a la metformina, el control glucémico se midió como el cambio medio desde el inicio en la HbA1c, similar entre los grupos de tratamiento después de un año. La tasa de deterioro de HbA1c en el segundo año, la pioglitazona fue más baja que la gliclazida.
En un estudio controlado con placebo, los pacientes con control glucémico inadecuado fueron asignados al azar a pioglitazona o placebo durante 12 meses a pesar de un período de optimización de insulina de tres meses. Los pacientes que recibieron pioglitazona tuvieron una reducción media de la HbA1c en un 0,45% en comparación con los pacientes que solo recibieron insulina y una disminución en la dosis de insulina en el grupo tratado con pioglitazona.
El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la beta y aumenta la sensibilidad a la insulina. Los ensayos clínicos de dos años han demostrado que este efecto se mantiene.
En estudios clínicos de un año, la pioglitazona mostró consistentemente una reducción estadísticamente significativa en la relación albúmina / creatinina en comparación con el valor inicial.
Los efectos de la pioglitazona (45 mg en monoterapia vs. placebo) se examinó en un pequeño estudio de 18 semanas en diabéticos tipo 2. La pioglitazona se asoció con un aumento de peso significativo. La grasa visceral se redujo significativamente mientras que la masa de grasa extraabdominal aumentó. Cambios similares en la distribución de grasa corporal en la pioglitazona han sido acompañados por una mejora en la sensibilidad a la insulina. En la mayoría de los estudios clínicos, se observaron triglicéridos plasmáticos reducidos y ácidos grasos libres, así como un aumento del nivel de colesterol HDL con aumentos bajos pero no clínicamente significativos en los niveles de colesterol LDL en comparación con el placebo.
En estudios clínicos que duraron hasta dos años, la pioglitazona redujo el total de triglicéridos y ácidos grasos libres en el plasma y aumentó el nivel de colesterol HDL en comparación con placebo, metformina o gliclazida. La pioglitazona no causó un aumento estadísticamente significativo en el colesterol LDL en comparación con el placebo, mientras que se observó una disminución en la metformina y la gliclazida. En un estudio de 20 semanas y para reducir los triglicéridos en ayunas, la pioglitazona redujo la hipertrigliceridemia posprandial al actuar sobre triglicéridos absorbidos y sintetizados hepáticamente. Estos efectos fueron independientes de los efectos de la pioglitazona sobre la glucemia y diferían estadísticamente significativamente de la glibenclamida.
En PROactive, un estudio de resultados cardiovasculares, 5238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades macrovasculares graves preexistentes fueron asignados al azar a pioglitazona o placebo además de la terapia antidiabética y cardiovascular existente por hasta 3.5 años. La población de estudio tenía una edad promedio de 62 años; La duración promedio del fraude de diabetes es de 9.5 años. Alrededor de un tercio de los pacientes recibieron insulina en combinación con metformina y / o una sulfonilurea. Para ser considerado, los pacientes deben haber tenido una o más de las siguientes afecciones: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, intervención cardíaca percutánea o trasplante de derivación de arterias coronarias, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad obstructiva arterial periférica. Casi la mitad de los pacientes tenían un infarto de miocardio anterior y aproximadamente el 20% tuvo un derrame cerebral. Aproximadamente la mitad de la población de estudio tenía al menos dos de los criterios para ingresar al historial médico cardiovascular. Casi todos los sujetos (95%) recibieron medicamentos cardiovasculares (bloqueadores beta, inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).
Aunque el estudio falló en relación con su criterio de valoración primario, que fue una combinación de mortalidad, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, amputación severa de la pierna, revascularización coronaria y revascularización de la pierna, los resultados sugieren que no hay problemas cardiovasculares a largo plazo con respecto al uso de pioglitazona. Sin embargo, la frecuencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardíaca aumentó. No se observó aumento en la mortalidad por insuficiencia cardíaca.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con pioglitazona en todos los subgrupos de la población pediátrica en diabetes mellitus tipo 2.
Grupo farmacoterapéutico: medicamentos para el tratamiento de la diabetes, medicamentos antihipertensivos, ed. insulinas; Código ATC: A10BG03.
Los efectos de la priotenazona pueden mediarse reduciendo la resistencia a la insulina. La priotenazona parece funcionar activando receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por proliferador peroxisómico), lo que conduce a una mayor sensibilidad a la insulina de las células del hígado, la grasa y el músculo esquelético en los animales. Se ha demostrado que el tratamiento con priotenazona reduce los niveles de glucosa en el hígado y aumenta los niveles periféricos de glucosa en la resistencia a la insulina.
El ayuno y el control glucémico posprandial mejoran en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El control glucémico mejorado se asocia con una reducción en las concentraciones plasmáticas de insulina en ayunas y posprandial. Un estudio clínico con priotenazona vs. la gliclazida como monoterapia se ha extendido a dos años para evaluar el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como ocurrido por HbA1c > 8.0% después de los primeros seis meses de terapia). El análisis de Kaplan-Meier mostró un tiempo más corto hasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida en comparación con la priotenazona. Después de dos años de control glucémico (definido como HbA1c <8.0%) se mantuvo en el 69% de los pacientes tratados con priotenazona, en comparación con el 50% de los pacientes con gliclazida. En un estudio de terapia combinada de dos años que compara la priotenazona con la gliclazida cuando se agrega a la metformina, el control glucémico se midió como el cambio medio desde el inicio en la HbA1c, similar entre los grupos de tratamiento después de un año. La tasa de deterioro de HbA1c en el segundo año fue menor para la priotenazona que para la gliclazida.
En un estudio controlado con placebo, los pacientes con control glucémico inadecuado fueron asignados al azar a priotenazona o placebo durante 12 meses a pesar de un período de optimización de insulina de tres meses. Los pacientes que recibieron priotenazona tuvieron una reducción media del 0,45% en HbA1c en comparación con los pacientes que recibieron insulina sola y una disminución en la dosis de insulina en el grupo tratado con priotenazona.
El análisis HOMA muestra que la priotenazona mejora la beta y aumenta la sensibilidad a la insulina. Los ensayos clínicos de dos años han demostrado que este efecto se mantiene.
En ensayos clínicos de un año, la priotenazona mostró consistentemente una reducción estadísticamente significativa en la relación albúmina / creatinina en comparación con el valor inicial.
Los efectos de la priotenazona (45 mg en monoterapia vs. placebo) se examinó en un pequeño estudio de 18 semanas en diabéticos tipo 2. La priotenazona se asoció con un aumento de peso significativo. La grasa visceral se redujo significativamente mientras que la masa de grasa extraabdominal aumentó. Cambios similares en la distribución de grasa corporal en la priotenazona han sido acompañados por una mejora en la sensibilidad a la insulina. En la mayoría de los estudios clínicos, se observaron triglicéridos plasmáticos reducidos y ácidos grasos libres, así como un aumento del nivel de colesterol HDL con aumentos bajos pero no clínicamente significativos en los niveles de colesterol LDL en comparación con el placebo.
En estudios clínicos que duraron hasta dos años, la priotenazona redujo los triglicéridos totales y los ácidos grasos libres en plasma y aumentó los niveles de colesterol HDL en comparación con placebo, metformina o gliclazida. La priotenazona no causó un aumento estadísticamente significativo en el colesterol LDL en comparación con el placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida. En un estudio de 20 semanas y para reducir los triglicéridos en ayunas, la priotenazona redujo la hipertrigliceridemia posprandial al actuar sobre triglicéridos absorbidos y sintetizados hepáticamente. Estos efectos fueron independientes de los efectos del priotenazón sobre la glucemia y fueron estadísticamente significativamente diferentes de la glibenclamida.
En PROactive, un estudio de resultados cardiovasculares, 5238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y trastornos macrovasculares graves preexistentes fueron asignados al azar a priotenazona o placebo además de la terapia antidiabética y cardiovascular existente por hasta 3.5 años. La población de estudio tenía una edad promedio de 62 años; La duración promedio del fraude de diabetes es de 9.5 años. Alrededor de un tercio de los pacientes recibieron insulina en combinación con metformina y / o una sulfonilurea. Para ser considerado, los pacientes deben haber tenido una o más de las siguientes afecciones: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, intervención cardíaca percutánea o trasplante de derivación de arterias coronarias, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad obstructiva arterial periférica. Casi la mitad de los pacientes tenían un infarto de miocardio anterior y aproximadamente el 20% tuvo un derrame cerebral. Aproximadamente la mitad de la población de estudio tenía al menos dos de los criterios para ingresar al historial médico cardiovascular. Casi todos los sujetos (95%) recibieron medicamentos cardiovasculares (bloqueadores beta, inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).
Aunque el estudio falló en relación con su criterio de valoración primario, que fue una combinación de mortalidad, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, amputación severa de la pierna, revascularización coronaria y revascularización de la pierna, los resultados sugieren que no hay problemas cardiovasculares a largo plazo con respecto al uso de priotenazona. Sin embargo, la frecuencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardíaca aumentó. No se observó aumento en la mortalidad por insuficiencia cardíaca.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con priotenazona en todos los subgrupos de la población pediátrica en diabetes mellitus tipo 2.
Absorción
Después de la administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona sin cambios generalmente se alcanzan 2 horas después de la administración. Se observaron aumentos proporcionales en las concentraciones plasmáticas para dosis de 2-60 mg. El estado estacionario se alcanza después de 4-7 días de dosificación. La dosificación repetida no conduce a la acumulación del compuesto o metabolitos. La absorción no se ve afectada por la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80%.
Distribución
El volumen estimado de distribución en humanos es de 0.25 l / kg.
La pioglitazona y todos los metabolitos activos se unen en gran medida a la proteína plasmática (> 99%).
Biotransformación
La pioglitazona está sujeta a un metabolismo hepático extenso por hidroxilación de grupos de metileno alifático. Esto se hace predominantemente a través del citocromo P450 2C8, aunque otras isoformas pueden estar involucradas en menor medida. Tres de los seis metabolitos identificados son activos (M-II, M-III y M-IV). Si se tienen en cuenta la actividad, las concentraciones y la unión a proteínas, la pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen igualmente a la efectividad. Sobre esta base, la contribución de m-IV a la efectividad es aproximadamente tres veces mayor que la de la pioglitazona, mientras que la efectividad relativa de M-II es mínima.
in vitro Los estudios no han mostrado evidencia de que la pioglitazona inhiba un subtipo de citocromo P450. No hay inducción de las principales isoenzimas P450 inducibles 1A, 2C8 / 9 y 3A4 en humanos.
Los estudios de interacción han demostrado que la pioglitazona no afecta la farmacocinética o farmacodinámica de digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. Se informa que la administración conjunta de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) aumenta o disminuye la concentración plasmática de pioglitazona.
Eliminación
Después de la administración oral de pioglitazona marcada radiactivamente a humanos, la recuperación fue principalmente en las heces (55%) y en una cantidad menor en la orina (45%). En animales, solo se puede detectar una pequeña cantidad de pioglitazona sin cambios en la orina o en las heces. La vida media de eliminación plasmática de pioglitazona inalterada en humanos es de 5 a 6 horas y de 16 a 23 horas para sus metabolitos totales activos.
Mayor
La farmacocinética en estado estacionario es similar en pacientes de 65 años o más y en sujetos jóvenes.
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son más bajas que en pacientes con función renal normal, pero el aclaramiento oral de la sustancia es similar. La concentración de pioglitazona libre (sin consolidar) no cambia.
Pacientes con disfunción hepática
La concentración plasmática total de pioglitazona no cambia, pero con un mayor volumen de distribución. Por lo tanto, el aclaramiento intrínseco se reduce, junto con una fracción de pioglitazona más alta sin unir.
Absorción
Después de la administración oral, la priotenazona se absorbe rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas de priotenazona sin cambios generalmente se alcanzan 2 horas después de la administración. Se observaron aumentos proporcionales en las concentraciones plasmáticas para dosis de 2-60 mg. El estado estacionario se alcanza después de 4-7 días de dosificación. La dosificación repetida no conduce a la acumulación del compuesto o metabolitos. La absorción no se ve afectada por la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80%.
Distribución
El volumen estimado de distribución en humanos es de 0.25 l / kg.
La priotenazona y todos los metabolitos activos se unen en gran medida a la proteína plasmática (> 99%).
Biotransformación
La priotenazona está sujeta a un metabolismo hepático extenso por hidroxilación de grupos de metileno alifático. Esto se hace predominantemente a través del citocromo P450 2C8, aunque otras isoformas pueden estar involucradas en menor medida. Tres de los seis metabolitos identificados son activos (M-II, M-III y M-IV). Si se tienen en cuenta la actividad, las concentraciones y la unión a proteínas, la priotenazona y el metabolito M-III contribuyen igualmente a la efectividad. Sobre esta base, la contribución de M-IV a la efectividad es aproximadamente tres veces mayor que la de la priotenazona, mientras que la efectividad relativa de M-II es mínima.
in vitro Los estudios no han mostrado evidencia de que la priotenazona inhiba un subtipo de citocromo P450. No hay inducción de las principales isoenzimas P450 inducibles 1A, 2C8 / 9 y 3A4 en humanos.
Los estudios de interacción han demostrado que la priotenazona no tiene un efecto relevante sobre la farmacocinética o farmacodinámica de digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. Se informa que la administración concomitante de priotenazona con gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) aumenta o disminuye la concentración plasmática de priotenazona.
Eliminación
Después de la administración oral de priotenazona radiomarcada a humanos, la recuperación fue principalmente en heces (55%) y en pequeñas cantidades en orina (45%). En animales, solo se puede detectar una pequeña cantidad de priotenazones sin cambios en la orina o en las heces. La vida media de eliminación plasmática de la priotenazona sin cambios en humanos es de 5 a 6 horas y para sus metabolitos totales activos de 16 a 23 horas.
Mayor
La farmacocinética en estado estacionario es similar en pacientes de 65 años o más y en sujetos jóvenes.
Pacientes con insuficiencia renal
Las concentraciones plasmáticas de priotenazona y sus metabolitos son más bajas en pacientes con insuficiencia renal que en pacientes con función renal normal, pero el aclaramiento oral de la sustancia es similar. La concentración de priotenazona libre (sin consolidar) no cambia.
Pacientes con disfunción hepática
La concentración plasmática total de priotenazona no cambia, pero con un mayor volumen de distribución. Por lo tanto, el aclaramiento intrínseco se reduce, junto con una mayor proporción de priotenazona sin consolidar.
En estudios toxicológicos, la expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardíaca excéntrica reversible después de la administración repetida de ratones, ratas, perros y monos fue consistentemente evidente. Además, se observó un aumento en la deposición de grasa y la infiltración. Estos resultados se observaron en todas las especies a concentraciones plasmáticas, 4 veces la exposición clínica. Se mostró una restricción del crecimiento fetal en experimentos con animales con pioglitazona. Esto se debió a los efectos de la pioglitazona en la reducción de la hiperinsulinemia materna y al aumento de la resistencia a la insulina durante el embarazo, lo que redujo la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal.
La pioglitazona estaba libre de potencial genotóxico en una colección completa de in vivo y in vitro ensayos de genotoxicidad. Se encontró una mayor incidencia de hiperplasia (hombres y mujeres) y tumores (hombres) del epitelio de la vejiga urinaria en ratas tratadas con pioglitazona durante un máximo de 2 años.
La formación y presencia de cálculos urinarios con irritación e hiperplasia posteriores se postuló como una base mecanicista para la reacción tumoral observada en la rata macho. Un estudio mecanicista de 24 meses en ratas macho mostró que la administración de pioglitazona condujo a una mayor incidencia de cambios hiperplásicos en la vejiga. La acidificación de los alimentos disminuyó significativamente, pero no eliminó la frecuencia de los tumores. La presencia de microcristales empeoró la reacción hiperplásica, pero no se consideró la causa principal de los cambios hiperplásicos. No se puede descartar la relevancia de los hallazgos tumorales en la rata masculina para los humanos.
No hubo reacción tumorigénica en ratones de ambos sexos. No se ha observado hiperplasia de la vejiga en perros o monos tratados con pioglitazona hasta por 12 meses.
En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (FAP), el tratamiento con otras dos tiazolidindionas aumentó la variedad de tumores en el intestino grueso. La relevancia de este hallazgo es desconocida.
Evaluación de riesgos ambientales (ERA):
No se espera ningún impacto ambiental por el uso clínico de pioglitazona.
En estudios toxicológicos, la expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardíaca excéntrica reversible después de la administración repetida de ratones, ratas, perros y monos fue consistentemente evidente. Además, se observó un aumento en la deposición de grasa y la infiltración. Estos resultados se han observado en todas las especies a concentraciones plasmáticas - ‰ ¤4 veces la exposición clínica. Se mostró una restricción del crecimiento fetal en experimentos con animales con priotenazona. Esto se debió al efecto de la priotenazona en la reducción de la hiperinsulinemia materna y al aumento de la resistencia a la insulina durante el embarazo, lo que redujo la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal.
La priotenazona estaba libre de potencial genotóxico en una batería completa de in vivo y in vitro ensayos de genotoxicidad. Se encontró una mayor incidencia de hiperplasia (hombres y mujeres) y tumores (hombres) del epitelio de la vejiga urinaria en ratas tratadas con priotenazona durante hasta 2 años.
La formación y presencia de cálculos urinarios con irritación e hiperplasia posteriores se postuló como una base mecanicista para la reacción tumoral observada en la rata macho. Un estudio mecanicista de 24 meses en ratas macho mostró que la administración de priotenazona condujo a una mayor incidencia de cambios hiperplásicos en la vejiga. La acidificación de los alimentos disminuyó significativamente, pero no eliminó la frecuencia de los tumores. La presencia de microcristales empeoró la reacción hiperplásica, pero no se consideró la causa principal de los cambios hiperplásicos. No se puede descartar la relevancia de los hallazgos tumorales en la rata masculina para los humanos.
No hubo reacción tumorigénica en ratones de ambos sexos. No se ha observado hiperplasia de la vejiga en perros o monos tratados con priotenazona hasta por 12 meses.
En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (FAP), el tratamiento con otras dos tiazolidindionas aumentó la variedad de tumores en el intestino grueso. La relevancia de este hallazgo es desconocida.
Evaluación de riesgos ambientales: no se espera ningún impacto ambiental por el uso clínico de priotenazona.