OHB 12

Indicación

Cyanokit está indicado para el tratamiento de la intoxicación por cianuro conocida o sospechada.

Identificar pacientes con intoxicación por cianuro

La intoxicación por cianuro puede ser el resultado de la inhalación, la ingestión o la exposición dérmica a varios compuestos que contienen cianuro, incluido el humo de incendios en espacios cerrados. Las fuentes de intoxicación por cianuro incluyen cianuro de hidrógeno y sus sales, plantas cianogénicas, nitrilos alifáticos y exposición prolongada al nitroprusiato de sodio.

La presencia y el alcance de la intoxicación por cianuro a menudo son inicialmente desconocidos. No hay análisis de sangre de cianuro rápido, confirmatorio ampliamente disponible. Las decisiones de tratamiento deben tomarse sobre la base de la historia clínica y los signos y síntomas de intoxicación por cianuro. Si la sospecha clínica de intoxicación por cianuro es alta, Cyanokit debe administrarse sin demora.

Tabla 1: Signos comunes y síntomas de intoxicación por cianuro

En algunos entornos, los síntomas de pánico, como la taquipnea y los vómitos, pueden imitar los primeros signos de envenenamiento por cianuro. La presencia de estado mental alterado (p. Ej., confusión y desorientación) y / o midriasis sugiere una verdadera intoxicación por cianuro, aunque estos signos también pueden ocurrir con otras exposiciones tóxicas.

El asesoramiento de expertos de un centro regional de control de intoxicaciones se puede obtener llamando al 1-800-222-1222.

Inhalación de humo

No todas las víctimas de inhalación de humo tendrán envenenamiento por cianuro y pueden presentar quemaduras, traumatismos y exposición a otras sustancias tóxicas, lo que dificultará especialmente el diagnóstico de envenenamiento por cianuro. Antes de la administración de Cyanokit, las víctimas de inhalación de humo deben ser evaluadas para lo siguiente:

• Exposición al fuego o humo en un área cerrada
• Presencia de hollín alrededor de la boca, nariz u orofaringe
• Estado mental alterado

Aunque la hipotensión es altamente sugestiva de envenenamiento por cianuro, solo está presente en un pequeño porcentaje de víctimas de inhalación de humo envenenadas con cianuro. También es indicativo de intoxicación por cianuro una concentración plasmática de lactato ≥ 10 mmol / L (un valor superior al que se enumera típicamente en la tabla de signos y síntomas de intoxicación por cianuro aislado porque el monóxido de carbono asociado con la inhalación de humo también contribuye a la acidemia láctica). Si se sospecha envenenamiento por cianuro, el tratamiento no debe retrasarse para obtener una concentración plasmática de lactato.

Usar con otros antídotos de cianuro

Se debe tener precaución al administrar otros antídotos de cianuro simultáneamente con Cyanokit, ya que no se ha establecido la seguridad de la administración conjunta. Si se toma la decisión de administrar otro antídoto contra el cianuro con Cyanokit, estos medicamentos no deben administrarse simultáneamente en la misma línea intravenosa.

El tratamiento integral de la intoxicación aguda por cianuro requiere el apoyo de funciones vitales. Cyanokit debe administrarse junto con el apoyo de vías respiratorias, ventilatorios y circulatorios adecuado.

Dosis recomendada

La dosis inicial de hidroxocobalamina para adultos es de 5 g administrados como infusión intravenosa durante 15 minutos (aproximadamente 15 ml / min). La administración de todo el vial constituye una dosis inicial completa. Dependiendo de la gravedad de la intoxicación y la respuesta clínica, se puede administrar una segunda dosis de 5 g por infusión intravenosa para una dosis total de 10 g. La velocidad de infusión para la segunda dosis puede ser de 15 minutos (para pacientes en extremo) a dos horas, según esté clínicamente indicado.

Preparación de solución para perfusión

El vial de 5 g de hidroxocobalamina para inyección se debe reconstituir con 200 ml de diluyente (no provisto con Cyanokit) utilizando la espiga de transferencia estéril suministrada. El diluyente recomendado es 0.9% de inyección de cloruro de sodio (0.9% de NaCl). La inyección de timbres lactados y la inyección de dextrosa al 5% (D5W) también se han encontrado compatibles con hidroxocobalamina y se pueden usar si el NaCl al 0.9% no está disponible. La línea en la etiqueta del vial representa un volumen de diluyente de 200 ml. Después de la adición de diluyente al polvo liofilizado, el vial debe invertirse o balancearse repetidamente, no agitarse, durante al menos 60 segundos antes de la infusión.

Las soluciones de hidroxocobalamina deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y color antes de la administración. Si la solución reconstituida no es de color rojo oscuro o si se observan partículas después de que la solución se haya mezclado adecuadamente, la solución debe desecharse.

Información de incompatibilidad

Se observó incompatibilidad física (formación de partículas) e incompatibilidad química con la mezcla de hidroxocobalamina en solución con medicamentos seleccionados que se usan con frecuencia en los esfuerzos de reanimación. La hidroxocobalamina también es químicamente incompatible con el tiosulfato de sodio y el nitrito de sodio y se ha informado que es incompatible con el ácido ascórbico. Por lo tanto, estos y otros medicamentos no deben administrarse simultáneamente a través de la misma línea intravenosa que la hidroxocobalamina.

No se recomienda la administración simultánea de hidroxocobalamina y productos sanguíneos (sangre completa, glóbulos rojos empaquetados, concentrado de plaquetas y / o plasma fresco congelado) a través de la misma línea intravenosa. Sin embargo, los productos sanguíneos y la hidroxocobalamina se pueden administrar simultáneamente usando líneas intravenosas separadas (preferiblemente en extremidades contralaterales, si se usan líneas periféricas).

Almacenamiento de productos farmacéuticos reconstituidos

Una vez reconstituida, la hidroxocobalamina es estable hasta 6 horas a temperaturas que no excedan los 40 ° C (104 ° F). No congelar. Cualquier producto reconstituido no utilizado por 6 horas debe desecharse.

Ninguna

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Manejo de pacientes de emergencia

Además de Cyanokit, el tratamiento del envenenamiento por cianuro debe incluir atención inmediata a la patencia de las vías respiratorias, adecuación de la oxigenación e hidratación, soporte cardiovascular y manejo de cualquier actividad de convulsión. Se deben considerar medidas de descontaminación basadas en la ruta de exposición.

Reacciones alérgicas

Tenga precaución en el tratamiento de pacientes con reacciones anafilácticas conocidas a hidroxocobalamina o cianocobalamina. Se debe considerar el uso de terapias alternativas, si están disponibles.

Las reacciones alérgicas pueden incluir: anafilaxia, opresión en el pecho, edema, urticaria, prurito, disnea y erupción cutánea.

Las reacciones alérgicas, incluido el edema angioneurótico, también se han informado en la experiencia posterior a la comercialización.

Aumento de la presión arterial

Muchos pacientes con intoxicación por cianuro serán hipotensores; sin embargo, también se han observado elevaciones en la presión arterial en víctimas de intoxicación por cianuro conocidas o sospechosas.

Se observaron elevaciones en la presión arterial (≥ 180 mmHg sistólica o ≥ 110 mmHg diastólica) en aproximadamente el 18% de los sujetos sanos (no expuestos al cianuro) que recibieron hidroxocobalamina 5 gy el 28% de los sujetos que recibieron 10 g. Se observaron aumentos en la presión arterial poco después de que se iniciaron las infusiones; Se observó el aumento máximo de la presión arterial hacia el final de la infusión. Estas elevaciones fueron generalmente transitorias y volvieron a los niveles basales dentro de las 4 horas posteriores a la dosificación.

Uso del ensayo de cianuro de sangre

Si bien no se requiere la determinación de la concentración de cianuro en la sangre para el tratamiento del envenenamiento por cianuro y no debe retrasar el tratamiento con Cyanokit, la recolección de una muestra de sangre previa al tratamiento puede ser útil para documentar el envenenamiento por cianuro ya que el muestreo posterior a Cyanokit puede ser inexacto.

Interferencia con evaluaciones de laboratorio clínico y métodos clínicos

Evaluaciones de laboratorio clínico

Debido a su color rojo intenso, se ha encontrado que la hidroxocobalamina interfiere con la determinación colorimétrica de ciertos parámetros de laboratorio (p. Ej., química clínica, hematología, coagulación y parámetros de orina). Las pruebas in vitro indicaron que el alcance y la duración de la interferencia dependen de numerosos factores, como la dosis de hidroxocobalamina, analito, metodología, analizador, concentración de hidroxocobalamina y parcialmente del tiempo entre el muestreo y la medición.

Según los estudios in vitro y los datos farmacocinéticos obtenidos en voluntarios sanos, la siguiente tabla (Tabla 2) describe la interferencia de laboratorio que puede observarse después de una dosis de 5 g de hidroxocobalamina. Se puede esperar que la interferencia después de una dosis de 10 g dure hasta 24 horas adicionales. El alcance y la duración de la interferencia en pacientes envenenados con cianuro pueden diferir. Los resultados pueden variar sustancialmente de un analizador a otro; por lo tanto, se debe tener precaución al informar e interpretar los resultados de laboratorio.

Tabla 2: Interferencia de laboratorio observada con muestras in vitro de hidroxocobalamina

Métodos clínicos

Debido a su color rojo intenso, la hidroxocobalamina puede hacer que las máquinas de hemodiálisis se apaguen debido a una detección errónea de una "fuga de sangre". Esto debe considerarse antes de que se inicie la hemodiálisis en pacientes tratados con hidroxocobalamina.

Fotosensibilidad

La hidroxocobalamina absorbe la luz visible en el espectro UV. Por lo tanto, tiene potencial para causar fotosensibilidad. Si bien no se sabe si el enrojecimiento de la piel predispone a la fotosensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que eviten el sol directo mientras su piel permanece descolorida.

Información de asesoramiento del paciente

Cyanokit está indicado para el envenenamiento por cianuro y en este contexto, los pacientes probablemente no responderán o tendrán dificultades para comprender la información de asesoramiento.

Eritema y cromaturia

Se debe informar a los pacientes que el enrojecimiento de la piel puede durar hasta 2 semanas y que la coloración de la orina puede durar hasta 5 semanas después de la administración de Cyanokit. Si bien no se sabe si el enrojecimiento de la piel predispone a la fotosensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que eviten el sol directo mientras su piel permanece descolorida.

Sarpullido

En algunos pacientes, puede aparecer una erupción acneiforme entre 7 y 28 días después del tratamiento con hidroxocobalamina. Esta erupción generalmente se resolverá sin tratamiento dentro de unas pocas semanas.

Embarazo y lactancia

Se debe informar a los pacientes que la intoxicación materna por cianuro produce intoxicación por cianuro fetal. El tratamiento para la intoxicación por cianuro puede salvar vidas tanto para la madre como para el feto. Las pacientes deben notificar a su médico si estaban embarazadas durante la terapia con Cyanokit. No se sabe si la hidroxocobalamina se excreta en la leche humana.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de la hidroxocobalamina. La hidroxocobalamina fue negativa en los siguientes ensayos de mutagenicidad: in vitro ensayo de mutación inversa bacteriana utilizando cepas de Salmonella typhimurium y Escherichia coli, un ensayo in vitro del locus tk en células de linfoma de ratón y un ensayo de micronúcleos de rata in vivo.

No se ha evaluado el efecto de la hidroxocobalamina sobre la fertilidad.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

No existen estudios adecuados y bien controlados de Cyanokit en mujeres embarazadas. En estudios con animales, la hidroxocobalamina causó anomalías esqueléticas y viscerales (tejido blando) en exposiciones (basadas en AUC) similares a las exposiciones humanas a la dosis terapéutica. Cyanokit debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Debido a que el cianuro cruza fácilmente la placenta, la intoxicación materna por cianuro produce envenenamiento por cianuro fetal. El tratamiento oportuno de la madre embarazada puede salvar vidas tanto para la madre como para el feto.

En estudios con animales, ratas y conejos preñados recibieron Cyanokit (75, 150 o 300 mg / kg / d) durante el período de organogénesis. Después de la administración intraperitoneal en ratas y la administración intravenosa en conejos, las exposiciones maternas fueron equivalentes a 0.5, 1 o 2 veces la exposición humana a la dosis terapéutica (según el AUC). En los grupos de dosis altas para ambas especies, se produjo toxicidad materna y hubo un número reducido de fetos vivos debido a las resorciones embriofetales. Además, se produjo una disminución del peso fetal vivo en ratas con dosis altas, pero no en conejos. Se produjo una osificación esquelética incompleta tanto en ratas como en conejos. En ratas, dos fetos del grupo de dosis alta y dos fetos del grupo de dosis media (cada uno de una camada diferente) tenían patas delanteras o traseras cortas, rudimentarias o pequeñas. Las camadas y fetos de conejo exhibieron un aumento dependiente de la dosis en varios tejidos blandos brutos y anomalías esqueléticas. Los principales hallazgos en conejos fueron flexionados, flexor rígido o extremidades anteriores o posteriores rotadas medialmente y cabezas abovedadas en un examen externo; fontanelos anteriores o posteriores ampliados de los ventrículos del cerebro y el plano, costillas arqueadas o grandes en el examen esquelético; y ventrículos dilatados del cerebro, y una pared gruesa del estómago en el examen visceral.

Trabajo y entrega

Se desconoce el efecto de Cyanokit en el trabajo y la entrega.

Madres lactantes

No se sabe si la hidroxocobalamina se excreta en la leche humana. Cyanokit puede administrarse en situaciones potencialmente mortales y, por lo tanto, la lactancia materna no es una contraindicación para su uso. Debido al potencial desconocido de reacciones adversas en lactantes, el paciente debe dejar de amamantar después de recibir Cyanokit..

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de Cyanokit no se han establecido en esta población. En la experiencia de marketing no estadounidense, se ha utilizado una dosis de 70 mg / kg para tratar pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Aproximadamente 50 víctimas de intoxicación por cianuro conocidas o sospechosas de 65 años o más recibieron hidroxocobalamina en estudios clínicos. En general, la seguridad y efectividad de la hidroxocobalamina en estos pacientes fue similar a la de los pacientes más jóvenes. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Deterioro renal

La seguridad y efectividad de Cyanokit no se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal. La hidroxocobalamina y la cianocobalamina se eliminan sin cambios por los riñones. Se han observado cristales de oxalato en la orina de ambos sujetos sanos que recibieron hidroxocobalamina y pacientes tratados con hidroxocobalamina después de sospecha de intoxicación por cianuro.

Insuficiencia hepática

La seguridad y efectividad de Cyanokit no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.

Las reacciones adversas graves con hidroxocobalamina incluyen reacciones alérgicas y aumentos en la presión arterial.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizaron en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Experiencia en temas saludables

Se realizó un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, dosis única ascendente (2.5, 5, 7.5 y 10 g) para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de la hidroxocobalamina en 136 sujetos adultos sanos. Debido al color rojo oscuro de la hidroxocobalamina, las dos reacciones adversas más frecuentes fueron la cromaturia (orina de color rojo) que se informó en todos los sujetos que recibieron una dosis de 5 g o más; y eritema (enrojecimiento de la piel), que ocurrió en la mayoría de los sujetos que recibieron una dosis de 5 g o más. Las reacciones adversas informadas en al menos el 5% del grupo de dosis de 5 g y las tasas correspondientes en los grupos de 10 gy placebo se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Incidencia de reacciones adversas que ocurren en> 5% de los sujetos en 5 g Grupo de dosis e incidencia correspondiente en 10 g Grupo de dosis y placebo

En este estudio, se informó que las siguientes reacciones adversas ocurrieron de manera dependiente de la dosis y con mayor frecuencia que la observada en cohortes tratadas con placebo: aumento de la presión arterial (particularmente presión arterial diastólica), erupción cutánea, náuseas, dolor de cabeza y reacciones en el lugar de la infusión. Todos fueron de gravedad leve a moderada y se resolvieron espontáneamente cuando se terminó la infusión o con terapias de soporte estándar.

Otras reacciones adversas informadas en este estudio y consideradas clínicamente relevantes fueron:

• Trastornos oculares: hinchazón, irritación, enrojecimiento
• Trastornos gastrointestinales : disfagia, molestias abdominales, vómitos, diarrea, dispepsia, hematoquecia
• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: edema periférico, molestias en el pecho
• Trastornos del sistema inmunitario: reacción alérgica
• Trastornos del sistema nervioso: deterioro de la memoria, mareos
• Trastornos psiquiátricos : inquietud
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, opresión en la garganta, garganta seca
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: urticaria, prurito
• Trastornos vasculares: sofocos

Experiencia en víctimas de envenenamiento por cianuro conocidas o sospechosas

Se realizaron cuatro estudios clínicos abiertos, no controlados, (uno de los cuales fue prospectivo y tres de los cuales fueron retrospectivos) en víctimas de envenenamiento por cianuro conocidas o sospechosas. Un total de 245 pacientes recibieron tratamiento con hidroxocobalamina en estos estudios. La recolección sistemática de eventos adversos no se realizó en todos estos estudios y la interpretación de la causalidad es limitada debido a la falta de un grupo de control y debido a las circunstancias de la administración (p. Ej., uso en víctimas de incendios). Las reacciones adversas informadas en estos estudios enumerados por sistema de clasificación de órganos incluyeron:

• Trastornos cardíacos : extrasístoles ventriculares
• Investigaciones : anormalidad de la repolarización del electrocardiograma, aumento de la frecuencia cardíaca
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: derrame pleural

Las reacciones adversas comunes tanto a los estudios en víctimas de envenenamiento por cianuro conocidas como sospechosas y al estudio en voluntarios sanos se enumeran solo en la sección de voluntarios sanos y no se duplican en esta lista.

No hay datos disponibles sobre sobredosis con Cyanokit en adultos. Si se produce una sobredosis, el tratamiento debe dirigirse al tratamiento de los síntomas. La hemodiálisis puede ser efectiva en tal circunstancia, pero solo se indica en caso de toxicidad significativa relacionada con la hidroxocobalamina. Debido a su color rojo intenso, la hidroxocobalamina puede interferir con el rendimiento de las máquinas de hemodiálisis.

La administración de Cyanokit a pacientes envenenados con cianuro con la formación concomitante de cianocobalamina resultó en aumentos en la presión arterial y cambios variables en la frecuencia cardíaca al inicio de infusiones de hidroxocobalamina.

Después de la administración intravenosa de hidroxocobalamina, se produce una unión significativa a las proteínas plasmáticas y compuestos fisiológicos de bajo peso molecular, formando varios complejos de cobalamina (III) reemplazando el ligando hidroxo. Las cobalaminas de bajo peso molecular (III) formadas, incluida la hidroxocobalamina, se denominan "cobalaminas libres- (III)"; la suma de cobalaminas libres y unidas a proteínas se denomina "cobalaminas totales- (III)". Para reflejar la exposición a la suma de todos los derivados, farmacocinética de cobalaminas- (III) (es decir. se investigó la entidad de cobalamina- (III) sin ligando específico) en lugar de la hidroxocobalamina sola, utilizando la unidad de concentración μg eq / mL

Se observó farmacocinética proporcional a la dosis después de la administración intravenosa de dosis única de 2.5 a 10 g de hidroxocobalamina en voluntarios sanos. Los valores medios de Cmax de cobalaminas- (III) libres y totales de 113 y 579 μg eq / mL, respectivamente, se determinaron después de una dosis de 5 g de hidroxocobalamina. Del mismo modo, los valores medios de Cmax de cobalaminas- (III) libres y totales de 197 y 995 μg eq / mL, respectivamente, se determinaron después de la dosis de 10 g de hidroxocobalamina. Se encontró que la vida media predominante de las cobalaminas libres y totales- (III) era de aproximadamente 26 a 31 horas, tanto en el nivel de dosis de 5 g como de 10 g.

La cantidad total promedio de cobalaminas- (III) excretadas en la orina durante el período de recolección de 72 horas fue aproximadamente el 60% de una dosis de 5 g y aproximadamente el 50% de una dosis de 10 g de hidroxocobalamina. En general, se calculó que la excreción urinaria total era al menos del 60 al 70% de la dosis administrada. La mayor parte de la excreción urinaria ocurrió durante las primeras 24 horas, pero se observó orina de color rojo hasta 35 días después de la infusión intravenosa.

Cuando se normalizaron para el peso corporal, los sujetos masculinos y femeninos no revelaron diferencias importantes en los parámetros farmacocinéticos de cobalaminas libres y totales- (III) después de la administración de 5 y 10 g de hidroxocobalamina.