B-Red

B-Rojo

Hidroxocobalamina

Indicacion

Cyanokit está indicado para el tratamiento de intoxicación conocida o sospechada por cianuro.

Identificación de pacientes con intoxicación por cianuro

La intoxicación por cianuro puede resultar de la inhalación, la ingestión o la exposición dérmica a varios compuestos que contienen cianuro, incluido el humo de incendios en espacios cerrados. Las fuentes de intoxicación por cianuro incluyen cianuro de hidrógeno y sus sales, plantas cianogénicas, nitrilos alifáticos y exposición prolongada al nitroprusiato de sodio.

La presencia y el alcance de la intoxicación por cianuro a menudo se desconocen inicialmente. No existe un análisis de sangre de cianuro confirmatorio, rápido y ampliamente disponible. Las decisiones de tratamiento deben tomarse sobre la base de la historia clínica y los signos y síntomas de intoxicación por cianuro. Si la sospecha clínica de intoxicación por cianuro es alta, Cyanokit debe administrarse sin demora.

Tabla 1 : Signos y síntomas comunes del envenenamiento por cianuro

En algunos entornos, los síntomas de pánico, como taquipnea y vómitos, pueden imitar los signos tempranos de intoxicación por cianuro. La presencia de un estado mental alterado (por ejemplo, confusión y desorientación) y / o midriasis sugiere una verdadera intoxicación por cianuro, aunque estos signos también pueden ocurrir con otras exposiciones tóxicas.

El asesoramiento de expertos de un centro regional de control de intoxicaciones se puede obtener llamando al 1-800-222-1222.

Inhalación de humo

No todas las víctimas de inhalación de humo tendrán intoxicación por cianuro y pueden presentar quemaduras, traumatismos y exposición a otras sustancias tóxicas, lo que hace que un diagnóstico de intoxicación por cianuro sea particularmente difícil. Antes de la administración de Cyanokit, las víctimas de inhalación de humo deben evaluarse para lo siguiente:

• Exposición al fuego o al humo en un área cerrada
• Presencia de hollín alrededor de la boca, la nariz o la orofaringe
• Estado mental alterado

Aunque la hipotensión es altamente sugestiva de intoxicación por cianuro, solo está presente en un pequeño porcentaje de víctimas de inhalación de humo envenenado por cianuro. También es indicativo de intoxicación por cianuro una concentración plasmática de lactato ≥ 10 mmol/L (un valor más alto que el indicado típicamente en la tabla de signos y síntomas de intoxicación aislada por cianuro porque el monóxido de carbono asociado con la inhalación de humo también contribuye a la acidemia láctica). Si se sospecha intoxicación por cianuro, el tratamiento no debe retrasarse para obtener una concentración plasmática de lactato.

Uso con otros antídotos de cianuro

Se debe tener precaución al administrar otros antídotos de cianuro simultáneamente con Cyanokit, ya que no se ha establecido la seguridad de la administración concomitante. Si se toma la decisión de administrar otro antídoto de cianuro con Cyanokit, estos medicamentos no deben administrarse simultáneamente en la misma línea intravenosa.

El tratamiento integral de la intoxicación aguda por cianuro requiere el apoyo de las funciones vitales. Cyanokit debe administrarse junto con un soporte adecuado para las vías respiratorias, ventilatorias y circulatorias.

Dosificación recomendada

La dosis inicial de hidroxocobalamina para adultos es de 5 g administrados en perfusión intravenosa durante 15 minutos (aproximadamente 15 ml/min). La administración de todo el vial constituye una dosis inicial completa. Dependiendo de la gravedad de la intoxicación y de la respuesta clínica, se puede administrar una segunda dosis de 5 g mediante perfusión intravenosa para una dosis total de 10 g. La velocidad de perfusión para la segunda dosis puede ir de 15 minutos (para pacientes in extremis) a dos horas, según lo indicado clínicamente.

Preparación de la solución para la infusión

El vial de 5 g de hidroxocobalamina inyectable debe reconstituirse con 200 ml de diluyente (no suministrado con Cyanokit) utilizando la espiga de transferencia estéril suministrada. El diluyente recomendado es 0.9% de inyección de cloruro de sodio (0.9% NaCl). También se ha encontrado que la inyección de timbres lactados y la inyección de dextrosa al 5% (D5W) son compatibles con la hidroxocobalamina y pueden usarse si el 0,9% de NaCl no está disponible fácilmente. La línea en la etiqueta del vial representa 200 ml de volumen de diluyente. Después de la adición de diluyente al polvo liofilizado, el vial debe invertirse o sacudirse repetidamente, no agitarse, durante al menos 60 segundos antes de la infusión.

Las soluciones de hidroxocobalamina deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y color antes de la administración. Si la solución reconstituida no es de color rojo oscuro o si se observa partículas después de que la solución se haya mezclado adecuadamente, la solución debe desecharse.

Información de incompatibilidad

Se observó incompatibilidad física (formación de partículas) e incompatibilidad química con la mezcla de hidroxocobalamina en solución con medicamentos seleccionados que se usan con frecuencia en los esfuerzos de reanimación. La hidroxocobalamina también es químicamente incompatible con el tiosulfato de sodio y el nitrito de sodio y se ha informado que es incompatible con el ácido ascórbico. Por lo tanto, estos y otros medicamentos no deben administrarse simultáneamente a través de la misma línea intravenosa que la hidroxocobalamina.

No se recomienda la administración simultánea de hidroxocobalamina y productos sanguíneos (sangre entera, glóbulos rojos empaquetados, concentrado de plaquetas y/o plasma fresco congelado) a través de la misma vía intravenosa. Sin embargo, los productos sanguíneos y la hidroxocobalamina se pueden administrar simultáneamente usando líneas intravenosas separadas (preferiblemente en extremidades contralaterales, si se están usando líneas periféricas).

Almacenamiento de productos farmacológicos reconstituidos

Una vez reconstituido, el hydroxocobalamin es estable por hasta 6 horas en las temperaturas que no exceden 40°C (104°F). No congele. Cualquier producto reconstituido no utilizado por 6 horas debe ser desechado.

Ninguno

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Manejo de pacientes de emergencia

Además de Cyanokit, el tratamiento de la intoxicación por cianuro debe incluir la atención inmediata a la permeabilidad de las vías respiratorias, la adecuación de la oxigenación y la hidratación, el apoyo cardiovascular y el manejo de cualquier actividad convulsiva. Deben tenerse en cuenta las medidas de descontaminación basadas en la vía de exposición.

Reacciones alérgicas

Tenga precaución en el tratamiento de pacientes con reacciones anafilácticas conocidas a hidroxocobalamina o cianocobalamina. Se debe considerar el uso de terapias alternativas, si están disponibles.

Las reacciones alérgicas pueden incluir: anafilaxia, opresión en el pecho, edema, urticaria, prurito, disnea y erupción cutánea.

También se han notificado reacciones alérgicas como edema angioneurótico en la experiencia posterior a la comercialización.

Aumento de la presión arterial

Muchos pacientes con intoxicación por cianuro serán hipotensores, sin embargo, también se han observado elevaciones en la presión arterial en víctimas conocidas o sospechadas de intoxicación por cianuro.

Se observaron elevaciones en la presión arterial ( ≥ 180 mmHg sistólica o ≥ 110 mmHg diastólica) en aproximadamente el 18% de los sujetos sanos (no expuestos a cianuro) que recibieron hidroxocobalamina 5 g y el 28% de los sujetos que recibieron 10 g. Se observaron aumentos en la presión arterial poco después de que se iniciaran las infusiones, se observó un aumento máximo en la Estas elevaciones fueron generalmente transitorias y volvieron a los niveles iniciales en las 4 horas posteriores a la administración.

Uso de ensayo de cianuro de sangre

Si bien la determinación de la concentración de cianuro en sangre no es necesaria para el tratamiento de la intoxicación por cianuro y no debe retrasar el tratamiento con Cyanokit, la recogida de una muestra de sangre previa al tratamiento puede ser útil para documentar la intoxicación por cianuro, ya que el muestreo posterior al uso de Cyanokit puede ser inexacto.

Interferencia con las evaluaciones de laboratorio clínico y los métodos clínicos

Evaluaciones de laboratorio clínico

Debido a su color rojo intenso, se ha encontrado que la hidroxocobalamina interfiere con la determinación colorimétrica de ciertos parámetros de laboratorio (por ejemplo, química clínica, hematología, coagulación y parámetros de orina). Las pruebas in vitro indicaron que el alcance y la duración de la interferencia dependen de numerosos factores, como la dosis de hidroxocobalamina, el analito, la metodología, el analizador, la concentración de hidroxocobalamina y parcialmente del tiempo entre el muestreo y la medición.

Basado en estudios in vitro y datos farmacocinéticos obtenidos en voluntarios sanos, la siguiente tabla (Tabla 2) describe la interferencia de laboratorio que puede observarse después de una dosis de 5 g de hidroxocobalamina. Se puede esperar que la interferencia después de una dosis de 10 g dure hasta 24 horas adicionales. El alcance y la duración de la interferencia en pacientes envenenados con cianuro pueden diferir. Los resultados pueden variar sustancialmente de un analizador a otro, por lo tanto, se debe tener precaución al informar e interpretar los resultados de laboratorio.

Tabla 2 : Interferencia de laboratorio observada con muestras in vitro de hidroxocobalamina

Métodos clínicos

Debido a su color rojo intenso, la hidroxocobalamina puede hacer que las máquinas de hemodiálisis se apaguen debido a una detección errónea de una "fuga de sangre". Esto debe considerarse antes de iniciar la hemodiálisis en pacientes tratados con hidroxocobalamina.

Fotosensibilidad

La hidroxocobalamina absorbe la luz visible en el espectro UV. Por lo tanto, tiene potencial para causar fotosensibilidad. Si bien no se sabe si el enrojecimiento de la piel predispone a la fotosensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que eviten el sol directo mientras su piel permanece descolorida.

Información de asesoramiento del paciente

Cyanokit está indicado para el envenenamiento por cianuro y en este entorno, los pacientes probablemente no responden o pueden tener dificultades para comprender la información de asesoramiento.

Eritema y cromaturia

Se debe advertir a los pacientes que el enrojecimiento de la piel puede durar hasta 2 semanas y que la coloración de la orina puede durar hasta 5 semanas después de la administración de Cyanokit. Si bien no se sabe si el enrojecimiento de la piel predispone a la fotosensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que eviten el sol directo mientras su piel permanece descolorida.

Erupción

En algunos pacientes, una erupción acneiforme puede aparecer en cualquier lugar de 7 a 28 días después del tratamiento con hidroxocobalamina. Esta erupción generalmente se resolverá sin tratamiento en unas pocas semanas.

Embarazo y lactancia

Se debe informar a los pacientes que la intoxicación por cianuro materno produce intoxicación por cianuro fetal. El tratamiento para el envenenamiento por cianuro puede salvar vidas tanto para la madre como para el feto. Las pacientes deben notificar a su médico si estaban embarazadas durante el tratamiento con Cyanokit. No se sabe si la hidroxocobalamina se excreta en la leche humana.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la hidroxocobalamina. La hidroxocobalamina fue negativa en los siguientes ensayos de mutagenicidad: Inicio ensayo de mutación inversa bacteriana utilizando cepas de Salmonella typhimurium y Escherichia coli, un ensayo in vitro del locus tk en células de linfoma de ratón y un ensayo de micronúcleo de rata in vivo.

No se ha evaluado el efecto de la hidroxocobalamina en la fertilidad.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

No hay estudios adecuados y bien controlados de Cyanokit en mujeres embarazadas. En estudios en animales, la hidroxocobalamina causó anomalías esqueléticas y viscerales (tejidos blandos) a exposiciones (basadas en AUC) similares a las exposiciones en humanos a la dosis terapéutica. Cyanokit debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Debido a que el cianuro cruza fácilmente la placenta, la intoxicación materna por cianuro produce una intoxicación fetal por cianuro. El tratamiento oportuno de la madre embarazada puede salvar vidas tanto para la madre como para el feto.

En estudios con animales, ratas y conejas gestantes recibieron Cyanokit (75, 150 o 300 mg/kg/d) durante el período de organogénesis. Tras la administración intraperitoneal en ratas y la administración intravenosa en conejos, las exposiciones maternas fueron equivalentes a 0.5, 1 o 2 veces la exposición humana a la dosis terapéutica (basada en AUC). En los grupos de dosis altas para ambas especies, se produjo toxicidad materna, y hubo un número reducido de fetos vivos debido a reabsorciones embriofetales. Además, se produjo una disminución del peso fetal vivo en ratas con dosis altas, pero no en conejos. La osificación esquelética incompleta ocurrió tanto en ratas como en conejos. En ratas, dos fetos del grupo de dosis alta y dos fetos del grupo de dosis media (cada uno de una camada diferente) tenían patas delanteras o traseras cortas, rudimentarias o pequeñas. Las camadas de conejo y los fetos mostraron un aumento dependiente de la dosis en varios tejidos blandos gruesos y anomalías esqueléticas. Los principales hallazgos en conejos fueron flexionados, flexores rígidos o extremidades anteriores o posteriores girados medialmente y cabezas abovedadas en el examen externo, fontanelas anteriores o posteriores agrandadas de los ventrículos del cerebro y costillas planas, arqueadas o grandes en el examen esquelético, y ventrículos dilatados del cerebro, y pared gruesa del estómago en el examen visceral

Trabajo y entrega

El efecto de Cyanokit en el trabajo de parto y el parto es desconocido.

Madres lactantes

No se sabe si la hidroxocobalamina se excreta en la leche humana. Cyanokit puede administrarse en situaciones potencialmente mortales y, por lo tanto, la lactancia materna no es una contraindicación para su uso. Debido al potencial desconocido de reacciones adversas en lactantes, el paciente debe interrumpir la lactancia después de recibir Cyanokit..

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de Cyanokit no se han establecido en esta población. En la experiencia de marketing no estadounidense, se ha utilizado una dosis de 70 mg/kg para tratar a pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Aproximadamente 50 víctimas conocidas o sospechadas de intoxicación por cianuro de 65 años o más recibieron hidroxocobalamina en estudios clínicos. En general, la seguridad y la efectividad de la hidroxocobalamina en estos pacientes fue similar a la de los pacientes más jóvenes. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia Renal

La seguridad y eficacia de Cyanokit no se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal. La hidroxocobalamina y la cianocobalamina se eliminan sin cambios por los riñones. Se han observado cristales de oxalato en la orina tanto de sujetos sanos que recibieron hidroxocobalamina como de pacientes tratados con hidroxocobalamina después de una sospecha de intoxicación por cianuro.

Deterioro hepático

La seguridad y eficacia de Cyanokit no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.

Las reacciones adversas graves con hidroxocobalamina incluyen reacciones alérgicas y aumentos de la presión arterial.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevaron a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Experiencia en sujetos sanos

Una dosis doble ciego, aleatorizada, controlada con placebo y ascendente única (2.5, 5, 7.5, y 10 g) se realizó un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la hidroxocobalamina en 136 sujetos adultos sanos. Debido al color rojo oscuro de la hidroxocobalamina, las dos reacciones adversas más frecuentes fueron cromaturia (orina de color rojo) que se notificó en todos los sujetos que recibieron una dosis de 5 g o más, y eritema (enrojecimiento de la piel), que se produjo en la mayoría de los sujetos que recibieron una dosis de 5 g o más. Las reacciones adversas notificadas en al menos el 5% del grupo de dosis de 5 g y las tasas correspondientes en los grupos de 10 g y placebo se muestran en la Tabla 3

Tabla 3 Incidencia de reacciones adversas que ocurren en > 5% de los sujetos en el grupo de dosis de 5 g e incidencia correspondiente en el grupo de dosis de 10 g y Placebo

En este estudio, se notificó que se produjeron las siguientes reacciones adversas dependientes de la dosis y con mayor frecuencia que la observada en las cohortes tratadas con placebo: aumento de la presión arterial (especialmente la presión arterial diastólica), erupción cutánea, náuseas, dolor de cabeza y reacciones en el lugar de la perfusión. Todos fueron de gravedad leve a moderada y se resolvieron espontáneamente cuando se terminó la perfusión o con terapias de apoyo estándar.

Otras reacciones adversas notificadas en este estudio y consideradas clínicamente relevantes fueron:

• Trastornos oculares: Hinchazón, irritación, enrojecimiento
• Trastornos gastrointestinales: la disfagia, dolor abdominal, vómitos, diarrea, dispepsia, hematoquecia
• Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: edema periférico, malestar en el pecho
• Trastornos del sistema inmunológico: reacción alérgica
• Trastornos del sistema nervioso: deterioro de la memoria, mareos
• Trastornos psiquiátricos: inquietud
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, opresión en la garganta, garganta seca
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: urticaria, prurito
• Trastornos vasculares: Raso caliente

Experiencia en víctimas conocidas o sospechadas de intoxicación por cianuro

Se realizaron cuatro estudios clínicos abiertos, no controlados (uno de los cuales era prospectivo y tres retrospectivos) en víctimas conocidas o sospechosas de intoxicación por cianuro. Un total de 245 pacientes recibieron tratamiento con hidroxocobalamina en estos estudios. La recolección sistemática de eventos adversos no se realizó en todos estos estudios y la interpretación de la causalidad es limitada debido a la falta de un grupo de control y debido a las circunstancias de administración (por ejemplo, uso en víctimas de incendios). Las reacciones adversas notificadas en estos estudios enumerados por clase de órganos del sistema incluyeron:

• Trastornos cardíacos: extrasístoles ventriculares
• Investigaciones: anormalidad de la repolarización del electrocardiograma, frecuencia cardíaca aumentada
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: derrame pleural

Las reacciones adversas comunes tanto a los estudios en víctimas conocidas o sospechosas de intoxicación por cianuro como al estudio en voluntarios sanos se enumeran solo en la sección de voluntarios sanos y no se duplican en esta lista.

No hay datos disponibles sobre la sobredosis con Cyanokit en adultos. En caso de sobredosis, el tratamiento debe dirigirse al manejo de los síntomas. La hemodiálisis puede ser efectiva en tal circunstancia, pero solo está indicada en caso de toxicidad significativa relacionada con la hidroxocobalamina. Debido a su color rojo intenso, la hidroxocobalamina puede interferir con el rendimiento de las máquinas de hemodiálisis.

La administración de Cyanokit a pacientes envenenados con cianuro con la formación concomitante de cianocobalamina dio lugar a aumentos de la presión arterial y cambios variables en la frecuencia cardíaca al inicio de las infusiones de hidroxocobalamina.

Después de la administración intravenosa de hidroxocobalamina se produce una unión significativa a proteínas plasmáticas y compuestos fisiológicos de bajo peso molecular, formando varios complejos de cobalamina-(III) mediante la sustitución del ligando hidroxo. Las cobalaminas de bajo peso molecular (III) formadas, incluida la hidroxocobalamina, se denominan "cobalaminas libres (III)", la suma de cobalaminas libres y unidas a proteínas se denomina "cobalaminas totales (III)”. Con el fin de reflejar la exposición a la suma de todos los derivados, farmacocinética de cobalamina-(III) (i.e. entidad de cobalamina-(III) sin ligando específico) se investigaron en lugar de hidroxocobalamina sola, utilizando la unidad de concentración μg eq/mL

Se observó una farmacocinética proporcional a la dosis después de la administración intravenosa a dosis única de 2,5 a 10 g de hidroxocobalamina en voluntarios sanos. Los valores medios de Cmax de cobalamina-(III) libre y total de 113 y 579 μg eq/ml, respectivamente, se determinaron después de una dosis de 5 g de hidroxocobalamina. Del mismo modo, los valores medios de Cmax de cobalamina-(III) libre y total de 197 y 995 μg eq/ml, respectivamente, se determinaron después de la dosis de 10 g de hidroxocobalamina. Se encontró que la vida media predominante de las cobalaminas libres y totales-(III) era de aproximadamente 26 a 31 horas tanto en el nivel de dosis de 5 g como de 10 g.

La cantidad total media de cobalaminas-(III) excretadas en la orina durante el período de recolección de 72 horas fue de aproximadamente 60% de una dosis de 5 g y aproximadamente 50% de una dosis de 10 g de hidroxocobalamina. En general, se calculó que la excreción urinaria total era al menos del 60 al 70% de la dosis administrada. La mayoría de la excreción urinaria se produjo durante las primeras 24 horas, pero se observó orina de color rojo durante hasta 35 días después de la perfusión intravenosa.

Cuando se normaliza para el peso corporal, los sujetos masculinos y femeninos no revelaron diferencias importantes en los parámetros farmacocinéticos de las cobalaminas libres y totales-(III) después de la administración de 5 y 10 g de hidroxocobalamina.