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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 09.04.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Cyanokit (hidroxocobalamina para inyección) 5 g para perfusión intravenosa consiste de 1 vial, que contiene 5 g de hidroxocobalamina liofilizada cristalina roja oscura polvo para inyección. Después de la reconstitución, el vial contiene hidroxocobalamina para inyección, 25 mg / ml. La administración de todo el vial de 5 g constituye a dosis inicial completa.
Almacenamiento y manejo
Cada caja de Cyanokit (NDC 11704-370-01) consta de lo siguiente:
- Un vial de vidrio de 250 ml, que contiene hidroxocobalamina liofilizada para inyección 5 g
- Un pico de transferencia estéril
- Un equipo de infusión intravenosa estéril
- Una guía de referencia de uso rápido
- Un inserto de paquete
Diluyente no está incluido
Almacenamiento
Forma liofilizada: Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 1530 ° C (59 a 86 ° F).
Cyanokit puede estar expuesto durante períodos cortos a las variaciones de temperatura de transporte habitual (15 días sometidos a temperaturas que oscilan entre 5 y 40 ° C (41 a 104 ° F), transporte en el desierto (4 días sometidos a temperaturas que van de 5 a 60 ° C (41 a 140 ° F)) y ciclos de congelación / descongelación (15 días sometidos a temperaturas que oscilan entre -20 y 40 ° C (-4 a 104 ° F)).
Solución reconstituida: Almacene hasta 6 horas a una temperatura que no exceda 40 ° C (104 ° F). No congelar. Deseche cualquier porción no utilizada después de 6 horas.
Fabricado por: Merck Santé s.a.s.Semoy, Francia. Distribuido por Meridian Medical Technologies ™, Inc. Columbia, MD 21046 Una subsidiaria de propiedad total de King Pharmaceuticals®, Inc. Revisado: 04/2011
Indicación
Cyanokit está indicado para el tratamiento de la intoxicación por cianuro conocida o sospechada.
Identificar pacientes con intoxicación por cianuro
La intoxicación por cianuro puede ser el resultado de inhalación, ingestión o exposición dérmica a varios compuestos que contienen cianuro, incluido el humo de incendios en espacios cerrados. Las fuentes de intoxicación por cianuro incluyen cianuro de hidrógeno y sus sales, cianogénico plantas, nitrilos alifáticos y exposición prolongada a nitroprusiato de sodio.
La presencia y el alcance de la intoxicación por cianuro a menudo son inicialmente desconocidos. Allí no es un análisis de sangre de cianuro rápido, confirmatorio ampliamente disponible. Decisiones de tratamiento debe hacerse sobre la base de la historia clínica y los signos y síntomas del cianuro intoxicación. Si la sospecha clínica de intoxicación por cianuro es alta, Cyanokit debería hacerlo ser administrado sin demora.
Tabla 1: Signos comunes y síntomas de intoxicación por cianuro
Síntomas | Señales |
|
|
En algunos entornos, los síntomas de pánico, como la taquipnea y los vómitos, pueden imitar signos tempranos de envenenamiento por cianuro. La presencia de estado mental alterado (p. Ej., confusión y desorientación) y / o midriasis sugiere un verdadero cianuro envenenamiento aunque estos signos también pueden ocurrir con otras exposiciones tóxicas.
El asesoramiento experto de un centro regional de control de intoxicaciones se puede obtener llamando 1-800-222-1222.
Inhalación de humo
No todas las víctimas de inhalación de humo tendrán envenenamiento por cianuro y pueden presentarse con quemaduras, traumatismos y exposición a otras sustancias tóxicas que hacen un diagnóstico de envenenamiento por cianuro particularmente difícil. Antes de la administración de Cyanokit, Las víctimas de inhalación de humo deben ser evaluadas para lo siguiente:
- Exposición al fuego o humo en un área cerrada
- Presencia de hollín alrededor de la boca, nariz u orofaringe
- Estado mental alterado
Aunque la hipotensión es altamente sugestiva de envenenamiento por cianuro, es solo presente en un pequeño porcentaje de víctimas de inhalación de humo envenenadas con cianuro. También es indicativo de intoxicación por cianuro una concentración plasmática de lactato ≥ 10 mmol / L (un valor superior al que se enumera típicamente en la tabla de signos y síntomas de intoxicación por cianuro aislado porque el monóxido de carbono asociado con la inhalación de humo también contribuye a la acidemia láctica). Si envenenamiento por cianuro se sospecha que el tratamiento no debe retrasarse para obtener una concentración plasmática de lactato.
Usar con otros antídotos de cianuro
Se debe tener precaución al administrar otros antídotos de cianuro simultáneamente con Cyanokit, ya que no se ha establecido la seguridad de la administración conjunta. Si se toma la decisión de administrar otro antídoto de cianuro con Cyanokit, estos medicamentos no deben administrarse simultáneamente en el mismo intravenoso línea.
El tratamiento integral de la intoxicación aguda por cianuro requiere un soporte vital funciones. Cyanokit debe administrarse junto con las vías respiratorias apropiadas soporte ventilatorio y circulatorio.
Dosis recomendada
La dosis inicial de hidroxocobalamina para adultos es de 5 g administrados como un infusión intravenosa durante 15 minutos (aproximadamente 15 ml / min). Administración de todo el vial constituye una dosis inicial completa. Dependiendo de la gravedad de la intoxicación y la respuesta clínica, una segunda dosis de 5 g de mayo administrarse por infusión intravenosa para una dosis total de 10 g. La tasa de la infusión para la segunda dosis puede durar 15 minutos (para pacientes en extremo) a dos horas, según esté clínicamente indicado.
Preparación de solución para perfusión
Se debe reconstituir el vial de 5 g de hidroxocobalamina para inyección 200 ml de diluyente (no provisto con Cyanokit) usando la transferencia estéril suministrada espiga. El diluyente recomendado es 0.9% de inyección de cloruro de sodio (0.9% de NaCl). También se han encontrado inyecciones de timbres lactados y inyección de dextrosa al 5% (D5W) para ser compatible con hidroxocobalamina y puede usarse si 0.9% de NaCl no es fácil disponible. La línea en la etiqueta del vial representa un volumen de diluyente de 200 ml. Siguiendo La adición de diluyente al polvo liofilizado, el vial debe ser repetido invertido o balanceado, no sacudido, durante al menos 60 segundos antes de la infusión.
Las soluciones de hidroxocobalamina deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y color antes de la administración. Si la solución reconstituida no es oscura rojo o si se ven partículas después de que la solución haya sido adecuada mezclado, la solución debe desecharse.
Información de incompatibilidad
Incompatibilidad física (formación de partículas) e incompatibilidad química se observaron con la mezcla de hidroxocobalamina en solución con seleccionado medicamentos que se usan con frecuencia en los esfuerzos de reanimación. La hidroxocobalamina es También químicamente incompatible con el tiosulfato de sodio y el nitrito de sodio se ha informado que es incompatible con el ácido ascórbico. Por lo tanto, estos y otros medicamentos no deben administrarse simultáneamente a través de la misma vía intravenosa línea como hidroxocobalamina.
Administración simultánea de hidroxocobalamina y productos sanguíneos (sangre completa, glóbulos rojos empaquetados, concentrado de plaquetas y / o plasma fresco congelado) a través del No se recomienda la misma línea intravenosa. Sin embargo, productos sanguíneos e hidroxocobalamina puede administrarse simultáneamente usando líneas intravenosas separadas (preferiblemente en extremidades contralaterales, si se usan líneas periféricas).
Almacenamiento de productos farmacéuticos reconstituidos
Una vez reconstituida, la hidroxocobalamina es estable hasta 6 horas a temperaturas no superior a 40 ° C (104 ° F). No congelar. Cualquier producto reconstituido no utilizado por 6 horas debe desecharse.
Ninguna
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Manejo de pacientes de emergencia
Además de Cyanokit, el tratamiento de la intoxicación por cianuro debe incluir de inmediato atención a la patencia de las vías respiratorias, adecuación de la oxigenación e hidratación, cardiovascular apoyo y gestión de cualquier actividad de incautación. Se debe considerar a medidas de descontaminación basadas en la ruta de exposición.
Reacciones alérgicas
Tenga precaución en el tratamiento de pacientes con reacciones anafilácticas conocidas a hidroxocobalamina o cianocobalamina. Se debe considerar su uso de terapias alternativas, si están disponibles.
Las reacciones alérgicas pueden incluir: anafilaxia, opresión en el pecho, edema, urticaria, prurito, disnea y erupción cutánea.
También se han informado reacciones alérgicas que incluyen edema angioneurótico experiencia postcomercialización.
Aumento de la presión arterial
Muchos pacientes con intoxicación por cianuro serán hipotensores; Sin embargo, elevaciones en la presión arterial también se ha observado en envenenamiento por cianuro conocido o sospechado víctimas.
Elevaciones en la presión arterial (≥ 180 mmHg sistólica o ≥ 110 mmHg diastólica) se observaron en aproximadamente el 18% de los sujetos sanos (no expuestos al cianuro) recibiendo hidroxocobalamina 5 gy 28% de los sujetos que reciben 10 g. Aumenta en la presión arterial se observó poco después de que se iniciaran las infusiones; el máximo Se observó un aumento en la presión arterial hacia el final de la infusión. Estas las elevaciones fueron generalmente transitorias y volvieron a los niveles basales dentro de 4 horas de dosificación.
Uso del ensayo de cianuro de sangre
Si bien no se requiere la determinación de la concentración de cianuro en sangre para el tratamiento de intoxicación por cianuro y no debe retrasar el tratamiento con Cyanokit, recolectando una muestra de sangre previa al tratamiento puede ser útil para documentar la intoxicación por cianuro ya que el muestreo posterior a Cyanokit puede ser inexacto.
Interferencia con evaluaciones de laboratorio clínico y métodos clínicos
Evaluaciones de laboratorio clínico
Debido a su color rojo intenso, se ha encontrado que la hidroxocobalamina interfiere con determinación colorimétrica de ciertos parámetros de laboratorio (p. ej., clínico química, hematología, coagulación y parámetros de orina). Pruebas in vitro indicadas que el alcance y la duración de la interferencia dependen de numerosos factores como la dosis de hidroxocobalamina, analito, metodología, analizador, hidroxocobalamina concentración, y parcialmente en el tiempo entre muestreo y medición.
Basado en estudios in vitro y datos farmacocinéticos obtenidos en voluntarios sanos, la siguiente tabla (Tabla 2) describe la interferencia de laboratorio que puede ser observado después de una dosis de 5 g de hidroxocobalamina. Interferencia después de a Se puede esperar que una dosis de 10 g dure hasta 24 horas adicionales. La extensión y La duración de la interferencia en pacientes envenenados con cianuro puede diferir. Los resultados pueden variar sustancialmente de un analizador a otro; por lo tanto, la precaución debe ser utilizado al informar e interpretar resultados de laboratorio.
Tabla 2: Interferencia de laboratorio observada con In-Vitro
Muestras de hidroxocobalamina
Parámetro de laboratorio | Sin interferencia observada | Aumentado artificialmente * | Disminuido artificialmente * | Impredecible | Duración de la interferencia |
Química Clínica | Calcio | Creatinina | ALT | Fosfato | 24 horas con excepción de la bilirrubina (hasta 4 días) |
Sodio | Bilirrubina | Amilasa | Ácido úrico | ||
Potasio | Triglicéridos | AST | |||
Cloruro | Colesterol | CK | |||
Urea | Proteína total | CKMB | |||
GGT | Glucosa | LDH | |||
Albúmina | |||||
Alcalino | |||||
fosfatasa | |||||
Hematología | Eritrocitos | Hemoglobina | 12-16 horas | ||
Hematocrito | MCH | ||||
MCV | MCHC | ||||
Leucocitos | Basófilos | ||||
Linfocitos | |||||
Monocitos | |||||
Eosinófilos | |||||
Neutrófilos | |||||
Plaquetas | |||||
Coagulación | aPTT PT (Rápido o INR) | 24 - 48 horas | |||
Análisis de orina | pH (con todas las dosis) | pH (con dosis equivalentes de <5 g) | 48 horas de succión a 8 días; Los cambios de color pueden persistir hasta 28 dias | ||
Glucosa | |||||
Proteína | |||||
eritrocitos | |||||
Leucocitos | |||||
Cetonas | |||||
Bilirrubina | |||||
Urobilinógeno | |||||
Nitrite | |||||
* ≥ 10% de interferencia observada al menos
1 analizador Analizadores utilizados: ACL Futura (Laboratorio de Instrumentación), AxSYM® / Architect ™ (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700® (Abbott), Clinitek® 500 (Bayer), Cobas Integra® 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA® Compact, Vitros® 950 (Diagnóstico Ortho) |
Métodos clínicos
Debido a su color rojo intenso, la hidroxocobalamina puede causar máquinas de hemodiálisis cerrar debido a una detección errónea de una "fuga de sangre". Esta debe considerarse antes de que se inicie la hemodiálisis en pacientes tratados con hidroxocobalamina.
Fotosensibilidad
La hidroxocobalamina absorbe la luz visible en el espectro UV. Por lo tanto tiene potencial para causar fotosensibilidad. Si bien no se sabe si el enrojecimiento de la piel predispone a la fotosensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que eviten directamente sol mientras su piel permanece descolorida.
Información de asesoramiento del paciente
Cyanokit está indicado para la intoxicación por cianuro y en este contexto, los pacientes lo harán probablemente no responda o pueda tener dificultades para comprender la información de asesoramiento.
Eritema y cromaturia
Se debe informar a los pacientes que el enrojecimiento de la piel puede durar hasta 2 semanas y orina la coloración puede durar hasta 5 semanas después de la administración de Cyanokit. Mientras no se sabe si el enrojecimiento de la piel predispone a la fotosensibilidad, pacientes se debe aconsejar evitar el sol directo mientras su piel permanece descolorida.
Sarpullido
En algunos pacientes, puede aparecer una erupción acneiforme entre los 7 y los 28 días siguientes tratamiento con hidroxocobalamina. Esta erupción generalmente se resolverá sin tratamiento dentro de unas pocas semanas.
Embarazo y lactancia
Se debe informar a los pacientes que la intoxicación materna por cianuro resulta en fetal envenenamiento por cianuro. El tratamiento para la intoxicación por cianuro puede salvar vidas para ambos madre y feto. Las pacientes deben notificar a su médico si estaban embarazadas durante la terapia con Cyanokit. Está no se sabe si la hidroxocobalamina se excreta en la leche humana.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el carcinogénico potencial de hidroxocobalamina. La hidroxocobalamina fue negativa en lo siguiente ensayos de mutagenicidad: in vitro ensayo de mutación inversa bacteriana utilizando Salmonella typhimurium y Escherichia coli cepas, un ensayo in vitro de la tk locus en células de linfoma de ratón y un ensayo de micronúcleos de rata in vivo.
No se ha evaluado el efecto de la hidroxocobalamina sobre la fertilidad.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
No existen estudios adecuados y bien controlados de Cyanokit en mujeres embarazadas. En estudios con animales, la hidroxocobalamina causó esquelético y visceral (tejido blando) anormalidades en exposiciones (basadas en AUC) similares a las exposiciones humanas a la dosis terapéutica. Cyanokit debe usarse durante el embarazo solo si es potencial El beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. Porque el cianuro se cruza fácilmente la placenta, la intoxicación materna por cianuro resulta en envenenamiento por cianuro fetal. El tratamiento oportuno de la madre embarazada puede salvar vidas tanto para la madre como para la madre feto.
En estudios con animales, ratas y conejos preñados recibieron Cyanokit (75, 150 o 300 mg / kg / d) durante el período de organogénesis. Después de la dosificación intraperitoneal en ratas y dosis intravenosas en conejos, las exposiciones maternas fueron equivalentes a 0.5, 1 o 2 veces la exposición humana a la dosis terapéutica (según el AUC). En los grupos de dosis altas para ambas especies, se produjo toxicidad materna, y allí fue un número reducido de fetos vivos debido a resorciones embriofetales. Además, La disminución del peso fetal vivo ocurrió en ratas con dosis altas, pero no en conejos. Se produjo una osificación esquelética incompleta tanto en ratas como en conejos. En ratas dos fetos del grupo de dosis alta y dos fetos del grupo de dosis media (cada uno de una camada diferente) tenía patas delanteras o traseras cortas, rudimentarias o pequeñas. Las camadas y fetos de conejo exhibieron un aumento dependiente de la dosis en varios ingresos brutos tejidos blandos y anomalías esqueléticas. Los principales hallazgos en conejos fueron flexionados flexor rígido o extremidades anteriores o posteriores rotadas medialmente y cabezas abovedadas en el exterior examen; fontanelas anteriores o posteriores ampliadas de los ventrículos de el cerebro y las costillas planas, arqueadas o grandes en el examen esquelético; y dilatado ventrículos del cerebro y pared gruesa del estómago en el examen visceral.
Trabajo y entrega
Se desconoce el efecto de Cyanokit en el trabajo y la entrega.
Madres lactantes
No se sabe si la hidroxocobalamina se excreta en la leche humana. Cyanokit puede administrarse en situaciones potencialmente mortales y, por lo tanto, en la lactancia materna no es una contraindicación para su uso. Debido al potencial desconocido de adverso reacciones en lactantes, el paciente debe suspender la lactancia después de recibirla Cyanokit..
Uso pediátrico
La seguridad y la eficacia de Cyanokit no se han establecido en esta población. En la experiencia de marketing no estadounidense, se ha utilizado una dosis de 70 mg / kg para tratar el pediatra pacientes.
Uso geriátrico
Aproximadamente 50 víctimas de envenenamiento por cianuro conocidas o sospechosas de 65 años o más recibió hidroxocobalamina en estudios clínicos. En general, la seguridad y la eficacia de hidroxocobalamina en estos pacientes fue similar a la de los pacientes más jóvenes. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
Deterioro renal
La seguridad y efectividad de Cyanokit no se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal. La hidroxocobalamina y la cianocobalamina se eliminan sin cambios por los riñones. Se han observado cristales de oxalato en la orina de ambos sanos sujetos que recibieron hidroxocobalamina y pacientes tratados con hidroxocobalamina después sospecha de envenenamiento por cianuro.
Insuficiencia hepática
La seguridad y efectividad de Cyanokit no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.
EFECTOS ADVERSOS
Las reacciones adversas graves con hidroxocobalamina incluyen reacciones alérgicas y aumentos en la presión arterial.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizaron en condiciones muy variables, adversas Las tasas de reacción observadas en los ensayos clínicos pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Experiencia en temas saludables
Una dosis doble ciego, aleatorizada, controlada con placebo, de doble ascendencia (2.5, Se realizó un estudio de 5, 7,5 y 10 g) para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y farmacocinética de hidroxocobalamina en 136 sujetos adultos sanos. Porque del color rojo oscuro de la hidroxocobalamina, los dos más frecuentes las reacciones adversas fueron cromaturia (orina de color rojo) que se informó en todos los sujetos que reciben una dosis de 5 g o más; y eritema (enrojecimiento de la piel), que ocurrió en la mayoría de los sujetos que recibieron una dosis de 5 g o más. Reacciones adversas reportado en al menos el 5% del grupo de dosis de 5 g y las tasas correspondientes en el Se muestran 10 gy grupos placebo en la Tabla 3.
Tabla 3 Incidencia de reacciones adversas que ocurren en> 5%
de sujetos en 5 g Grupo de dosis e incidencia correspondiente en 10 g Grupo de dosis
y Placebo
ADR | 5 g Grupo de dosis | 10 g Grupo de dosis | ||
Hidroxocobalamina N = 66 n (%) |
Placebo N = 22 n (%) |
Hidroxocobalamina N = 18 n (%) |
Placebo N = 6 n (%) |
|
Cromaturia (orina de color rojo) | 66 (100) | 0 | 18 (100) | 0 |
Eritema | 62 (94) | 0 | 18 (100) | 0 |
Sarpullido* | 13 (20) | 0 | 8 (44) | 0 |
La presión arterial aumentó | 12 (18) | 0 | 5 (28) | 0 |
Náuseas | 4 (6) | 1 (5) | 2 (11) | 0 |
Dolor de cabeza | 4 (6) | 1 (5) | 6 (33) | 0 |
El porcentaje de linfocitos disminuyó | 5 (8) | 0 | 3 (17) | 0 |
Reacción en el sitio de infusión | 4 (6) | 0 | 7 (39) | 0 |
* Las erupciones cutáneas fueron predominantemente acneiformes |
En este estudio, se informó que ocurrieron las siguientes reacciones adversas de manera dependiente de la dosis y con mayor frecuencia que la observada en tratados con placebo cohortes: aumento de la presión arterial (particularmente presión arterial diastólica), erupción cutánea náuseas, dolor de cabeza y reacciones en el lugar de la infusión. Todos fueron de gravedad leve a moderada y resuelto espontáneamente cuando la infusión se terminó o con estándar terapias de apoyo.
Otras reacciones adversas informadas en este estudio y consideradas clínicamente relevantes fueron:
- Trastornos oculares: hinchazón, irritación, enrojecimiento
- Trastornos gastrointestinales : disfagia, molestias abdominales, vómitos diarrea, dispepsia, hematoquecia
- Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: periférico edema, molestias en el pecho
- Trastornos del sistema inmunitario: reacción alérgica
- Trastornos del sistema nervioso: deterioro de la memoria, mareos
- Trastornos psiquiátricos : inquietud
- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, garganta opresión, garganta seca
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: urticaria, prurito
- Trastornos vasculares: sofocos
Experiencia en víctimas de envenenamiento por cianuro conocidas o sospechosas
Cuatro estudios clínicos abiertos, no controlados (uno de los cuales fue prospectivo) y tres de los cuales fueron retrospectivos) se llevaron a cabo en conocidos o sospechosos víctimas de envenenamiento por cianuro. Un total de 245 pacientes recibieron hidroxocobalamina tratamiento en estos estudios. La recolección sistemática de eventos adversos no lo fue hecho en todos estos estudios e interpretación de la causalidad es limitado debido a la falta de un grupo de control y debido a circunstancias de administración (p. ej., uso en víctimas de incendios). Reacciones adversas informadas en estos estudios enumerados por sistema de clasificación de órganos incluido :
- Trastornos cardíacos : extrasístoles ventriculares
- Investigaciones : anormalidad de la repolarización del electrocardiograma, corazón tasa aumentada
- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: derrame pleural
Reacciones adversas comunes a los estudios en cianuro conocido o sospechado Las víctimas de envenenamiento y el estudio en voluntarios sanos se enumeran en los sanos solo sección de voluntarios y no están duplicados en esta lista.
INTERACCIONES DE DROGAS
No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica con Cyanokit.
Embarazo Categoría C
No existen estudios adecuados y bien controlados de Cyanokit en mujeres embarazadas. En estudios con animales, la hidroxocobalamina causó esquelético y visceral (tejido blando) anormalidades en exposiciones (basadas en AUC) similares a las exposiciones humanas a la dosis terapéutica. Cyanokit debe usarse durante el embarazo solo si es potencial El beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. Porque el cianuro se cruza fácilmente la placenta, la intoxicación materna por cianuro resulta en envenenamiento por cianuro fetal. El tratamiento oportuno de la madre embarazada puede salvar vidas tanto para la madre como para la madre feto.
En estudios con animales, ratas y conejos preñados recibieron Cyanokit (75, 150 o 300 mg / kg / d) durante el período de organogénesis. Después de la dosificación intraperitoneal en ratas y dosis intravenosas en conejos, las exposiciones maternas fueron equivalentes a 0.5, 1 o 2 veces la exposición humana a la dosis terapéutica (según el AUC). En los grupos de dosis altas para ambas especies, se produjo toxicidad materna, y allí fue un número reducido de fetos vivos debido a resorciones embriofetales. Además, La disminución del peso fetal vivo ocurrió en ratas con dosis altas, pero no en conejos. Se produjo una osificación esquelética incompleta tanto en ratas como en conejos. En ratas dos fetos del grupo de dosis alta y dos fetos del grupo de dosis media (cada uno de una camada diferente) tenía patas delanteras o traseras cortas, rudimentarias o pequeñas. Las camadas y fetos de conejo exhibieron un aumento dependiente de la dosis en varios ingresos brutos tejidos blandos y anomalías esqueléticas. Los principales hallazgos en conejos fueron flexionados flexor rígido o extremidades anteriores o posteriores rotadas medialmente y cabezas abovedadas en el exterior examen; fontanelas anteriores o posteriores ampliadas de los ventrículos de el cerebro y las costillas planas, arqueadas o grandes en el examen esquelético; y dilatado ventrículos del cerebro y pared gruesa del estómago en el examen visceral.
Las reacciones adversas graves con hidroxocobalamina incluyen reacciones alérgicas y aumentos en la presión arterial.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizaron en condiciones muy variables, adversas Las tasas de reacción observadas en los ensayos clínicos pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Experiencia en temas saludables
Una dosis doble ciego, aleatorizada, controlada con placebo, de doble ascendencia (2.5, Se realizó un estudio de 5, 7,5 y 10 g) para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y farmacocinética de hidroxocobalamina en 136 sujetos adultos sanos. Porque del color rojo oscuro de la hidroxocobalamina, los dos más frecuentes las reacciones adversas fueron cromaturia (orina de color rojo) que se informó en todos los sujetos que reciben una dosis de 5 g o más; y eritema (enrojecimiento de la piel), que ocurrió en la mayoría de los sujetos que recibieron una dosis de 5 g o más. Reacciones adversas reportado en al menos el 5% del grupo de dosis de 5 g y las tasas correspondientes en el Se muestran 10 gy grupos placebo en la Tabla 3.
Tabla 3 Incidencia de reacciones adversas que ocurren en> 5%
de sujetos en 5 g Grupo de dosis e incidencia correspondiente en 10 g Grupo de dosis
y Placebo
ADR | 5 g Grupo de dosis | 10 g Grupo de dosis | ||
Hidroxocobalamina N = 66 n (%) |
Placebo N = 22 n (%) |
Hidroxocobalamina N = 18 n (%) |
Placebo N = 6 n (%) |
|
Cromaturia (orina de color rojo) | 66 (100) | 0 | 18 (100) | 0 |
Eritema | 62 (94) | 0 | 18 (100) | 0 |
Sarpullido* | 13 (20) | 0 | 8 (44) | 0 |
La presión arterial aumentó | 12 (18) | 0 | 5 (28) | 0 |
Náuseas | 4 (6) | 1 (5) | 2 (11) | 0 |
Dolor de cabeza | 4 (6) | 1 (5) | 6 (33) | 0 |
El porcentaje de linfocitos disminuyó | 5 (8) | 0 | 3 (17) | 0 |
Reacción en el sitio de infusión | 4 (6) | 0 | 7 (39) | 0 |
* Las erupciones cutáneas fueron predominantemente acneiformes |
En este estudio, se informó que ocurrieron las siguientes reacciones adversas de manera dependiente de la dosis y con mayor frecuencia que la observada en tratados con placebo cohortes: aumento de la presión arterial (particularmente presión arterial diastólica), erupción cutánea náuseas, dolor de cabeza y reacciones en el lugar de la infusión. Todos fueron de gravedad leve a moderada y resuelto espontáneamente cuando la infusión se terminó o con estándar terapias de apoyo.
Otras reacciones adversas informadas en este estudio y consideradas clínicamente relevantes fueron:
- Trastornos oculares: hinchazón, irritación, enrojecimiento
- Trastornos gastrointestinales : disfagia, molestias abdominales, vómitos diarrea, dispepsia, hematoquecia
- Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: periférico edema, molestias en el pecho
- Trastornos del sistema inmunitario: reacción alérgica
- Trastornos del sistema nervioso: deterioro de la memoria, mareos
- Trastornos psiquiátricos : inquietud
- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, garganta opresión, garganta seca
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: urticaria, prurito
- Trastornos vasculares: sofocos
Experiencia en víctimas de envenenamiento por cianuro conocidas o sospechosas
Cuatro estudios clínicos abiertos, no controlados (uno de los cuales fue prospectivo) y tres de los cuales fueron retrospectivos) se llevaron a cabo en conocidos o sospechosos víctimas de envenenamiento por cianuro. Un total de 245 pacientes recibieron hidroxocobalamina tratamiento en estos estudios. La recolección sistemática de eventos adversos no lo fue hecho en todos estos estudios e interpretación de la causalidad es limitado debido a la falta de un grupo de control y debido a circunstancias de administración (p. ej., uso en víctimas de incendios). Reacciones adversas informadas en estos estudios enumerados por sistema de clasificación de órganos incluido :
- Trastornos cardíacos : extrasístoles ventriculares
- Investigaciones : anormalidad de la repolarización del electrocardiograma, corazón tasa aumentada
- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: derrame pleural
Reacciones adversas comunes a los estudios en cianuro conocido o sospechado Las víctimas de envenenamiento y el estudio en voluntarios sanos se enumeran en los sanos solo sección de voluntarios y no están duplicados en esta lista.
No hay datos disponibles sobre sobredosis con Cyanokit en adultos. Debería sobredosis ocurrir, el tratamiento debe dirigirse al tratamiento de los síntomas. Hemodiálisis puede ser efectivo en tal circunstancia, pero solo se indica en el caso de toxicidad significativa relacionada con la hidroxocobalamina. Debido a su color rojo intenso la hidroxocobalamina puede interferir con el rendimiento de las máquinas de hemodiálisis .
Administración de Cyanokit a pacientes envenenados con cianuro con el asistente La formación de cianocobalamina resultó en aumentos en la presión arterial y variables cambios en la frecuencia cardíaca al inicio de infusiones de hidroxocobalamina.
Después de la administración intravenosa de hidroxocobalamina, unión significativa a proteínas plasmáticas y compuestos fisiológicos de bajo peso molecular se produce formando varios complejos de cobalamina- (III) reemplazando el ligando hidroxo. Los se forman cobalaminas de bajo peso molecular (III), incluida la hidroxocobalamina denominados "cobalaminas libres- (III)"; La suma de libre y unido a proteínas las cobalaminas se denominan "cobalaminas totales- (III)". Para reflexionar La exposición a la suma de todos los derivados, la farmacocinética de cobalaminas- (III) (es decir. la entidad de cobalamina (III) sin ligando específico) se investigó en su lugar de hidroxocobalamina sola, utilizando la unidad de concentración μg eq / mL .
Se observó farmacocinética proporcional a la dosis después de una dosis única intravenosa administración de 2.5 a 10 g de hidroxocobalamina en voluntarios sanos. Media valores de Cmax de cobalaminas libres y totales (III) de 113 y 579 μg eq / mL, respectivamente se determinaron después de una dosis de 5 g de hidroxocobalamina. Del mismo modo, malo valores de Cmax de cobalaminas libres y totales (III) de 197 y 995 μg eq / mL, respectivamente se determinaron después de la dosis de 10 g de hidroxocobalamina. El predominante se encontró que la vida media de las cobalaminas libres y totales- (III) era aproximadamente 26 a 31 horas al nivel de dosis de 5 gy 10 g.
La cantidad total media de cobalaminas- (III) excretadas en la orina durante la recolección el período de 72 horas fue aproximadamente el 60% de una dosis de 5 g y aproximadamente el 50% de una dosis de 10 g de hidroxocobalamina. En general, se calculó la excreción urinaria total ser al menos del 60 al 70% de la dosis administrada. La mayoría de la urinaria la excreción ocurrió durante las primeras 24 horas, pero se observó orina de color rojo hasta 35 días después de la infusión intravenosa.
Cuando se normalizó para el peso corporal, los sujetos masculinos y femeninos no revelaron mayor diferencias en los parámetros farmacocinéticos de cobalaminas libres y totales- (III) después de la administración de 5 y 10 g de hidroxocobalamina.