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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 23.03.2022
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Monoterapia y terapia combinada
Liovel HD está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando es apropiado el tratamiento con alogliptina y pioglitazona.
Importantes limitaciones de uso
Liovel HD no está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 o la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos entornos.
Recomendaciones para todos los pacientes
Liovel HD debe tomarse una vez al día y puede tomarse con o sin alimentos. Las tabletas no deben dividirse antes de tragarlas.
La dosis inicial recomendada para Liovel HD (alogliptina y pioglitazona) :
- para pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio es de 25 mg / 15 mg o 25 mg / 30 mg
- para pacientes controlados inadecuadamente con monoterapia con metformina es de 25 mg / 15 mg o 25 mg / 30 mg
- para pacientes con alogliptina que requieren control glucémico adicional es de 25 mg / 15 mg o 25 mg / 30 mg
- para pacientes con pioglitazona que requieren control glucémico adicional es de 25 mg / 15 mg, 25 mg / 30 mg o 25 mg / 45 mg según corresponda según la terapia actual
- Para los pacientes que cambian de alogliptina coadministrada con pioglitazona, Liovel HD puede iniciarse con la dosis de alogliptina y pioglitazona según la terapia actual
- para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Clase I o II) es de 25 mg / 15 mg.
La dosis de Liovel HD se puede valorar hasta un máximo de 25 mg / 45 mg una vez al día según la respuesta glucémica según lo determinado por la hemoglobina A1c (A1C).
Después del inicio de Liovel HD o con aumento de la dosis, controle cuidadosamente a los pacientes para detectar reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos como se ha visto con pioglitazona (p. Ej., aumento de peso, edema y signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva).
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis de Liovel HD en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] ≥60 ml / min).
La dosis de Liovel HD es de 12.5 mg / 15 mg, 12.5 mg / 30 mg o 12.5 mg / 45 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl ≥30 a <60 ml / min).
Liovel HD no se recomienda para pacientes con insuficiencia renal grave o ESRD. La administración conjunta de pioglitazona y alogliptina 6.25 mg una vez al día en función de los requisitos individuales puede considerarse en estos pacientes.
Debido a que existe la necesidad de ajustar la dosis en función de la función renal, se recomienda evaluar la función renal antes del inicio de la terapia con Liovel HD y periódicamente después.
Administración conjunta con inhibidores potentes de CYP2C8
La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo, un inhibidor fuerte de CYP2C8, aumenta la exposición a la pioglitazona aproximadamente tres veces. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada de Liovel HD es de 25 mg / 15 mg diarios cuando se usa en combinación con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes de CYP2C8.
Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a la alogliptina o pioglitazona, componentes de Liovel HD, como anafilaxia, angioedema o reacciones adversas cutáneas graves.
No iniciar en pacientes con insuficiencia cardíaca NYHA Clase III o IV.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Insuficiencia cardíaca congestiva
Considere los riesgos y beneficios de Liovel HD antes de iniciar el tratamiento en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca, como aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca y antecedentes de insuficiencia renal, y observe a estos pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca congestiva y se les debe indicar que informen inmediatamente dichos síntomas. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva, debe gestionarse de acuerdo con los estándares actuales de atención y considerar la interrupción de Liovel HD
Alogliptina
En el ensayo EXAMINE que inscribió a pacientes con diabetes tipo 2 y síndrome coronario agudo reciente, 106 (3.9%) de los pacientes tratados con alogliptina y 89 (3.3%) de los pacientes tratados con placebo fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca congestiva.
Pioglitazona
La pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede causar retención de líquidos relacionada con la dosis cuando se usa sola o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos y es más común cuando la pioglitazona se usa en combinación con insulina. La retención de líquidos puede conducir o exacerbar la insuficiencia cardíaca congestiva.
Pancreatitis
Se ha informado de pancreatitis aguda en el entorno posterior a la comercialización y en ensayos clínicos aleatorios. En ensayos de control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, se notificó pancreatitis aguda en seis (0.2%) pacientes tratados con alogliptina 25 mg y dos (<0.1%) pacientes tratados con comparadores activos o placebo. En el ensayo EXAMINE (un ensayo de resultados cardiovasculares de pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular (CV)), se informó pancreatitis aguda en diez (0.4%) pacientes tratados con alogliptina y en siete (0.3%) pacientes tratados con placebo.
Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de pancreatitis mientras usan Liovel HD
Después del inicio de Liovel HD, se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, Liovel HD debe suspenderse de inmediato y se debe iniciar el manejo adecuado.
Reacciones de hipersensibilidad
Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con alogliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y reacciones adversas cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave, suspenda Liovel HD, evalúe otras causas potenciales del evento e instituya un tratamiento alternativo para la diabetes. Tenga precaución en pacientes con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) porque se desconoce si dichos pacientes estarán predispuestos al angioedema con Liovel HD
Efectos hepáticos
Ha habido informes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman pioglitazona o alogliptina, aunque algunos de los informes contienen información insuficiente necesaria para establecer la causa probable.
En ensayos de control glucémico de alogliptina en pacientes con diabetes tipo 2, se informaron elevaciones séricas de alanina aminotransferasa (ALT) superiores a tres veces el límite superior de la normalidad (ULN) en el 1.3% de los pacientes tratados con alogliptina 25 mg y el 1.7% de los pacientes tratados con comparadores activos o placebo. En el juicio EXAMINO (Un ensayo de resultados cardiovasculares de pacientes con diabetes tipo 2 y alto cardiovascular (CV) riesgo) aumentos en la alanina aminotransferasa sérica tres veces el límite superior del rango de referencia ocurrió en el 2.4% de los pacientes tratados con alogliptina y en el 1.8% de los pacientes tratados con placebo.
Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener enfermedad hepática grasa o enfermedad cardíaca con insuficiencia cardíaca congestiva episódica, lo que puede causar anomalías en las pruebas hepáticas y también pueden tener otras formas de enfermedad hepática, muchas de las cuales pueden tratarse o controlarse. Por lo tanto, se recomienda obtener un panel de prueba de hígado (ALT, aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y bilirrubina total) y evaluar al paciente antes de iniciar la terapia con Liovel HD. En pacientes con pruebas hepáticas anormales, Liovel HD debe iniciarse con precaución.
Mida las pruebas hepáticas con prontitud en pacientes que informan síntomas que pueden indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia. En este contexto clínico, si se descubre que el paciente tiene pruebas hepáticas anormales (ALT mayor que tres veces el límite superior del rango de referencia), se debe interrumpir el tratamiento con Liovel HD y realizar una investigación para establecer la causa probable. Liovel HD no debe reiniciarse en estos pacientes sin otra explicación para las anomalías de la prueba hepática.
Edema
Pioglitazona
En ensayos clínicos controlados, el edema se informó con mayor frecuencia en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes tratados con placebo y está relacionado con la dosis. En la experiencia posterior a la comercialización, se han recibido informes de nuevos inicios o empeoramiento del edema.
Liovel HD debe usarse con precaución en pacientes con edema. Debido a que las tiazolidinedionas, incluida la pioglitazona, pueden causar retención de líquidos, lo que puede exacerbar o provocar insuficiencia cardíaca congestiva, Liovel HD debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. Los pacientes tratados con Liovel HD deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.
Fracturas
Pioglitazona
En PROactive (el ensayo clínico prospectivo de pioglitazona en eventos macrovasculares), 5238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron asignados al azar a pioglitazona (N = 2605), titulados por la fuerza hasta 45 mg diarios o placebo (N = 2633) además al estándar de atención. Durante un seguimiento medio de 34,5 meses, la incidencia de fractura ósea en las mujeres fue del 5,1% (44/870) para la pioglitazona frente al 2,5% (23/905) para el placebo. Esta diferencia se observó después del primer año de tratamiento y persistió durante el curso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en pacientes femeninas fueron fracturas no vertebrales, incluyendo extremidad inferior y extremidad superior distal. No se observó un aumento en la incidencia de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1.7%) versus placebo (2.1%). Se debe considerar el riesgo de fractura en la atención de pacientes, especialmente pacientes femeninos, tratados con pioglitazona y se debe prestar atención a evaluar y mantener la salud ósea de acuerdo con los estándares actuales de atención.
Tumores de vejiga urinaria
Pioglitazona
Se observaron tumores en la vejiga urinaria de ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años. Además, durante el ensayo clínico PROactive de tres años, 14 pacientes de 2605 (0,54%) asignados al azar a pioglitazona y 5 de 2633 (0,19%) asignados al azar a placebo fueron diagnosticados con cáncer de vejiga. Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 6 (0,23%) casos de pioglitazona y dos (0,08%) casos de placebo. Después de completar el ensayo, se observó un gran subconjunto de pacientes durante hasta 10 años adicionales, con poca exposición adicional a la pioglitazona. Durante los 13 años de seguimiento tanto PROactivo como observacional, la aparición de cáncer de vejiga no difirió entre los pacientes asignados al azar a pioglitazona o placebo (HR = 1.00; [IC 95%: 0.59– 1.72]).
Los hallazgos sobre el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes expuestos a pioglitazona varían entre los estudios observacionales; algunos no encontraron un mayor riesgo de cáncer de vejiga asociado con pioglitazona, mientras que otros sí.
Un gran estudio de cohorte observacional prospectivo de 10 años realizado en los Estados Unidos no encontró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos jamás expuestos a pioglitazona, en comparación con aquellos nunca expuestos a pioglitazona (HR = 1.06 [IC 95% 0.89–1.26]).
Un estudio de cohorte retrospectivo realizado con datos del Reino Unido encontró una asociación estadísticamente significativa entre la exposición a la pioglitazona y el cáncer de vejiga (HR: 1.63; [IC 95%: 1.22–2.19]).
Las asociaciones entre la dosis acumulada o la duración acumulada de la exposición a la pioglitazona y el cáncer de vejiga no se detectaron en algunos estudios, incluido el estudio observacional de 10 años en los EE. UU., Pero sí en otros. Los hallazgos inconsistentes y las limitaciones inherentes a estos y otros estudios impiden interpretaciones concluyentes de los datos de observación.
La pioglitazona puede estar asociada con un aumento en el riesgo de tumores de vejiga urinaria. No hay datos suficientes para determinar si la pioglitazona es un promotor tumoral para los tumores de vejiga urinaria.
En consecuencia, Liovel HD no debe usarse en pacientes con cáncer de vejiga activo y los beneficios del control glucémico versus los riesgos desconocidos de recurrencia del cáncer con Liovel HD deben considerarse en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga.
Uso con medicamentos conocidos para causar hipoglucemia
Se sabe que los secretagogos de insulina e insulina, como las sulfonilureas, causan hipoglucemia. Por lo tanto, se puede requerir una dosis más baja de insulina o secretagogo de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con Liovel HD
Edema macular
Pioglitazona
Se ha informado edema macular en la experiencia posterior a la comercialización en pacientes diabéticos que estaban tomando pioglitazona u otra tiazolidinediona. Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero otros fueron diagnosticados en un examen oftalmológico de rutina.
La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el momento en que se diagnosticó edema macular. Algunos pacientes tuvieron mejoría en su edema macular después de la interrupción de su tiazolidindiona.
Los pacientes con diabetes deben someterse a exámenes oculares regulares por un oftalmólogo de acuerdo con los estándares actuales de atención. Los pacientes con diabetes que informan cualquier síntoma visual deben ser remitidos de inmediato a un oftalmólogo, independientemente de los medicamentos subyacentes del paciente u otros hallazgos físicos.
Artralgia severa e incapacitante
Ha habido informes posteriores a la comercialización de artralgia severa e incapacitante en pacientes que toman inhibidores de DPP-4. El tiempo de aparición de los síntomas después del inicio de la terapia con medicamentos varió de un día a años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al suspender el medicamento. Un subconjunto de pacientes experimentó una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo medicamento o un inhibidor diferente de DPP-4. Considere los inhibidores de DPP-4 como una posible causa de dolor articular intenso y suspenda el fármaco si corresponde.
Pemfigoide torpe
Se han notificado casos posteriores a la comercialización de pefigoides ampollosos que requieren hospitalización con el uso de inhibidores de DPP-4. En casos informados, los pacientes generalmente se recuperan con tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y la interrupción del inhibidor de DPP-4. Dígales a los pacientes que informen el desarrollo de ampollas o erosiones mientras reciben Liovel HD. Si se sospecha un pemfigoide ampolloso, se debe suspender Liovel HD y se debe considerar la derivación a un dermatólogo para el diagnóstico y el tratamiento adecuado.
Resultados macrovasculares
No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con Liovel HD
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).
Informe a los pacientes sobre los posibles riesgos y beneficios de Liovel HD
Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca. Los pacientes que experimentan un aumento inusualmente rápido de peso o edema o que desarrollan dificultad para respirar u otros síntomas de insuficiencia cardíaca mientras están en Liovel HD deben informar inmediatamente estos síntomas a su médico. Antes de iniciar Liovel HD, se debe preguntar a los pacientes sobre antecedentes de insuficiencia cardíaca u otros factores de riesgo de insuficiencia cardíaca, incluida la insuficiencia renal moderada a grave.
Se debe informar a los pacientes que se ha informado de pancreatitis aguda durante el uso de alogliptina. Se debe informar a los pacientes que el dolor abdominal persistente y severo, a veces irradiando hacia la espalda, que puede o no estar acompañado de vómitos, es el síntoma distintivo de la pancreatitis aguda. Se debe indicar a los pacientes que suspendan rápidamente Liovel HD y se pongan en contacto con su médico si se produce dolor abdominal intenso persistente.
Se debe informar a los pacientes que se han informado reacciones alérgicas durante el uso de alogliptina y pioglitazona. Si se presentan síntomas de reacciones alérgicas (incluyendo erupción cutánea, urticaria e hinchazón de la cara, labios, lengua y garganta que pueden causar dificultad para respirar o tragar), se debe indicar a los pacientes que suspendan Liovel HD y busquen consejo médico de inmediato.
Se debe informar a los pacientes que se han informado informes posteriores a la comercialización de lesión hepática, a veces fatales, durante el uso de alogliptina y pioglitazona. Si se presentan signos o síntomas de lesión hepática (p. Ej., náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura), se debe indicar a los pacientes que suspendan Liovel HD y busquen consejo médico de inmediato.
Dígales a los pacientes que informen de inmediato cualquier signo de hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o urgencia urinaria que se desarrollan o aumentan durante el tratamiento, ya que pueden deberse a cáncer de vejiga.
Informe a los pacientes que puede ocurrir hipoglucemia, particularmente cuando se usa un secretagogo de insulina o insulina en combinación con Liovel HD. Explique los riesgos, síntomas y manejo apropiado de la hipoglucemia.
Informe a las pacientes femeninas que el tratamiento con pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede provocar un embarazo no deseado en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas debido a su efecto sobre la ovulación.
Informe a los pacientes que puede ocurrir dolor articular severo e incapacitante con esta clase de medicamentos. El tiempo de aparición de los síntomas puede variar de un día a años. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si se produce dolor articular intenso.
Informe a los pacientes que puede ocurrir una pefigoide ampollosa con esta clase de medicamentos. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si se producen ampollas o erosiones.
Indique a los pacientes que tomen Liovel HD solo según lo prescrito diariamente. Liovel HD se puede tomar con o sin comidas. Si se omite una dosis, aconseje a los pacientes que no dupliquen su próxima dosis. Se debe informar a los pacientes que las tabletas nunca deben dividirse.
Indique a los pacientes que lean la Guía de medicamentos antes de comenzar la terapia con Liovel HD y que vuelvan a leer cada vez que se vuelva a llenar la receta. Indique a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si se desarrolla un síntoma inusual o si un síntoma persiste o empeora.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Alogliptina y pioglitazona
No se han realizado estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o deterioro de la fertilidad con Liovel HD. Los siguientes datos se basan en hallazgos en estudios realizados con alogliptina o pioglitazona individualmente.
Alogliptina
A las ratas se les administraron dosis orales de 75, 400 y 800 mg / kg de alogliptina durante dos años. No se observaron tumores relacionados con el fármaco hasta 75 mg / kg o aproximadamente 32 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg, según el área bajo la exposición a la curva de concentración plasmática (AUC). A dosis más altas (aproximadamente 308 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg), una combinación de adenomas y carcinomas de células C tiroideas aumentó en ratas macho pero no en hembras. No se observaron tumores relacionados con el fármaco en ratones después de la administración de 50, 150 o 300 mg / kg de alogliptina durante dos años, o hasta aproximadamente 51 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg, según la exposición al AUC.
La alogliptina no fue mutagénica ni clastogénica, con y sin activación metabólica, en la prueba de Ames con S. typhimurium y E. coli o el ensayo citogenético en las células de linfoma de ratón. La alogliptina fue negativa en el estudio de micronúcleos de ratón in vivo.
En un estudio de fertilidad en ratas, la alogliptina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento o la fertilidad a dosis de hasta 500 mg / kg, o aproximadamente 172 veces la dosis clínica basada en la exposición al fármaco plasmático (AUC).
Pioglitazona
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 63 mg / kg (aproximadamente 14 veces el MRHD de 45 mg basado en mg / m²). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano, excepto la vejiga urinaria. Se observaron neoplasias de células de transición benignas y / o malignas en ratas macho a 4 mg / kg y superiores (aproximadamente igual al MRHD basado en mg / m²). Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones machos y hembras a dosis orales de hasta 100 mg / kg (aproximadamente 11 veces el MRHD basado en mg / m²). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano.
La pioglitazona no fue mutagénica en una batería de estudios de toxicología genética, incluido el ensayo bacteriano de Ames, un ensayo de mutación genética de células de mamíferos (CHO / HPRT y AS52 / XPRT), un ensayo de citogenética in vitro que utiliza células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programado y un ensayo de micronúcleos in vivo.
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 40 mg / kg de pioglitazona diariamente antes y durante el apareamiento y la gestación (aproximadamente nueve veces el MRHD basado en mg / m²).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Los datos limitados con Liovel HD en mujeres embarazadas no son suficientes para informar un riesgo asociado a medicamentos para defectos congénitos importantes o aborto espontáneo. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con diabetes mal controlada en el embarazo.
En estudios de reproducción en animales, no se observaron efectos adversos para el desarrollo cuando se administró pioglitazona a ratas y conejos preñados durante la organogénesis a exposiciones de hasta 5 y 35 veces la dosis clínica de 45 mg, respectivamente, según el área de superficie corporal. No se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando se administró alogliptina a ratas y conejos preñados durante la organogénesis a exposiciones 180 y 149 veces la dosis clínica de 25 mg, respectivamente, según la exposición al fármaco plasmático (AUC).
El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6-10% en mujeres con diabetes pre-gestacional con un HbA1c> 7 y se ha informado que es tan alto como 20-25% en mujeres con un HbA1c> 10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto involuntario para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades
La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro, complicaciones de parto y parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, nacimiento y morbilidad relacionada con la macrosomia.
Datos
Datos animales
Alogliptina y pioglitazona
Administración conjunta de 100 mg / kg de alogliptina y 40 mg / kg de pioglitazona (39 y 10 veces las dosis clínicas de 25 mg y 45 mg, respectivamente, basado en el área de superficie corporal) a ratas preñadas durante la organogénesis efectos fetales ligeramente aumentados relacionados con la pioglitazona del desarrollo tardío y la reducción de los pesos fetales, pero no dieron lugar a mortalidad embriofetal o teratogenicidad.
Alogliptina
La alogliptina administrada a conejos y ratas preñadas durante el período de organogénesis no causó efectos adversos en el desarrollo a dosis de hasta 200 mg / kg y 500 mg / kg, o 149 veces y 180 veces, la dosis clínica de 25 mg, respectivamente, según el plasma exposición a medicamentos (AUC). Se observó transferencia placentaria de alogliptina al feto después de la administración oral a ratas preñadas.
No se observaron resultados adversos para el desarrollo en la descendencia cuando se administró alogliptina a ratas preñadas durante la gestación y la lactancia a dosis de hasta 250 mg / kg (~ 95 veces la dosis clínica de 25 mg, según el AUC).
Pioglitazona
La pioglitazona administrada a ratas preñadas durante la organogénesis no causó efectos adversos en el desarrollo a una dosis de 20 mg / kg (~ 5 veces la dosis clínica de 45 mg), sino que retrasó el parto y redujo la viabilidad embriofetal a 40 y 80 mg / kg, o ≥9 -tiempos la dosis clínica de 45 mg, por área de superficie corporal. En conejos preñados a los que se administró pioglitazona durante la organogénesis, no se observaron efectos adversos del desarrollo a 80 mg / kg (~ 35 veces la dosis clínica de 45 mg), pero se redujo la viabilidad embriofetal a 160 mg / kg, o ~ 69 veces la dosis clínica de 45 mg , por área de superficie corporal. Cuando las ratas preñadas recibieron pioglitazona durante la gestación tardía y la lactancia, se produjo un retraso en el desarrollo postnatal, atribuido a la disminución del peso corporal, en la descendencia a dosis maternas de 10 mg / kg y superiores o ≥2 veces la dosis clínica de 45 mg, por área de superficie corporal.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de pioglitazona o alogliptina en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. La pioglitazona y la alogliptina están presentes en la leche de rata; sin embargo, debido a las diferencias específicas de la especie en la fisiología de la lactancia, los datos en animales pueden no predecir de manera confiable los niveles de fármacos en la leche humana. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Liovel HD y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante de Liovel HD o de la afección materna subyacente.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Discutir el potencial de embarazo no deseado con mujeres premenopáusicas como terapia con pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Liovel HD en pacientes pediátricos.
No se recomienda el uso de Liovel HD en pacientes pediátricos en función de los efectos adversos observados en adultos, incluida la retención de líquidos y la insuficiencia cardíaca congestiva, fracturas y tumores de vejiga urinaria.
Uso geriátrico
Alogliptina y pioglitazona
Del número total de pacientes (N = 1533) en estudios clínicos de seguridad y eficacia tratados con alogliptina y pioglitazona, 248 (16.2%) pacientes tenían 65 años y más y 15 (1%) pacientes tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. Si bien esta y otras experiencias clínicas informadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.
Alogliptina
Del número total de pacientes (N = 9052) en estudios clínicos de seguridad y eficacia tratados con alogliptina, 2257 (24.9%) pacientes tenían ≥65 años y 386 (4.3%) pacientes tenían ≥75 años. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre pacientes ≥65 años y pacientes más jóvenes.
Pioglitazona
Un total de 92 pacientes (15,2%) tratados con pioglitazona en los tres ensayos de monoterapia agrupados, de 16 a 26 semanas, doble ciego, controlados con placebo, tenían ≥65 años y dos pacientes (0,3%) tenían ≥75 años. En los dos ensayos combinados de 16 a 24 semanas adicionales a los ensayos de sulfonilurea, 201 pacientes (18.7%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 19 (1.8%) tenían ≥75 años. En los dos complementos agrupados de 16 a 24 semanas para los ensayos de metformina, 155 pacientes (15.5%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 19 (1.9%) tenían ≥75 años. En los dos complementos agrupados de 16 a 24 semanas para ensayos de insulina, 272 pacientes (25.4%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 22 (2.1%) tenían ≥75 años.
En PROactive, 1068 pacientes (41%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 42 (1,6%) tenían ≥75 años.
En estudios farmacocinéticos con pioglitazona, no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Estas experiencias clínicas no han identificado diferencias en efectividad y seguridad entre los ancianos (≥65 años) y los pacientes más jóvenes, aunque los tamaños de muestra pequeños para pacientes ≥75 años limitan las conclusiones.
Deterioro renal
Alogliptina
Un total de 602 pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGE ≥30 y <60 ml / min / 1,73 m²) y cuatro pacientes con insuficiencia renal grave / enfermedad renal en etapa terminal (TFG <30 ml / min / 1,73 m² o <15 ml / min / 1,73 m², respectivamente) al inicio del estudio fueron tratados con alogliptina. Las reducciones en HbA1c fueron generalmente similares en este subgrupo de pacientes. La incidencia general de reacciones adversas fue generalmente equilibrada entre los tratamientos con alogliptina y placebo en este subgrupo de pacientes.
En el ensayo EXAMINE de pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo de CV, 694 pacientes tenían insuficiencia renal moderada y 78 pacientes tenían insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal al inicio del estudio. La incidencia general de reacciones adversas, reacciones adversas graves y reacciones adversas que condujeron a la interrupción del fármaco en el estudio fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento.
Insuficiencia hepática
Alogliptina
No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh Grado A y B) en función de cambios insignificantes en las exposiciones sistémicas (p. Ej., AUC) en comparación con sujetos con función hepática normal en un estudio farmacocinético. La alogliptina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Grado C). Tenga precaución al administrar alogliptina a pacientes con enfermedad hepática.
Pioglitazona
No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (Child-Pugh Grado B y C) en función de cambios insignificantes en las exposiciones sistémicas (p. Ej., AUC) en comparación con sujetos con función hepática normal en un estudio farmacocinético. Sin embargo, usar con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
Las siguientes reacciones adversas graves se describen a continuación o en otra parte de la información de prescripción:
- Insuficiencia cardíaca congestiva
- Pancreatitis
- Reacciones de hipersensibilidad
- Efectos hepáticos
- Artralgia severa y incapacitante
- Pemfigoide torpe
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Alogliptina y pioglitazona
Más de 1500 pacientes con diabetes tipo 2 han recibido alogliptina coadministrada con pioglitazona en cuatro ensayos clínicos grandes, aleatorizados, doble ciego y controlados. La exposición media a Liovel HD fue de 29 semanas con más de 100 sujetos tratados durante más de un año. Los estudios consistieron en dos estudios controlados con placebo de 16 a 26 semanas de duración y dos estudios controlados activos de 26 semanas y 52 semanas de duración. En el brazo Liovel HD, la duración media de la diabetes fue de aproximadamente seis años, el índice de masa corporal (IMC) promedio fue de 31 kg / m² (54% de los pacientes tenían un IMC ≥30 kg / m²) y la edad promedio fue de 54 años. (16% de los pacientes ≥65 años de edad).
En un análisis agrupado de estos cuatro estudios clínicos controlados, la incidencia general de reacciones adversas fue del 65% en pacientes tratados con Liovel HD en comparación con el 57% tratados con placebo. La interrupción general de la terapia debido a reacciones adversas fue del 2.5% con Liovel HD en comparación con el 2.0% con placebo, el 3.7% con pioglitazona o el 1.3% con alogliptina.
Las reacciones adversas notificadas en ≥4% de los pacientes tratados con Liovel HD y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron alogliptina, pioglitazona o placebo se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ≥4% de los pacientes tratados con Liovel HD y con mayor frecuencia que en pacientes que reciben alogliptina, pioglitazona o placebo
Número de pacientes (%) | ||||
Liovel HD * N = 1533 | Alogliptina † N = 446 | Pioglitazona ‡ N = 949 | Placebo N = 153 | |
Nasofaringitis | 75 (4.9) | 21 (4.7) | 37 (3.9) | 6 (3.9) |
Dolor de espalda | 64 (4.2) | 9 (2.0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Infección del tracto respiratorio superior | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2.7) | 5 (3.3) |
* Liovel HD: incluye datos agrupados para pacientes que reciben alogliptina 25 mg y 12.5 mg combinados con pioglitazona 15 mg, 30 mg y 45 mg † Alogliptina: incluye datos agrupados para pacientes que reciben alogliptina 25 mg y 12.5 mg ‡ Pioglitazona: incluye datos agrupados para pacientes que reciben pioglitazona 15 mg, 30 mg y 45 mg |
Terapia complementaria a la alogliptina a una tiazolidindiona
Además, en 26 semanas, controlado con placebo, estudio doble ciego, los pacientes controlados inadecuadamente con una tiazolidindiona sola o en combinación con metformina o una sulfonilurea fueron tratados con terapia complementaria con alogliptina o placebo; Las reacciones adversas notificadas en ≥5% de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo fueron influenza (alogliptina, 5.5%; placebo, 4.1%).
Hipoglucemia
En 26 semanas, estudio factorial controlado con placebo con alogliptina en combinación con pioglitazona en terapia de fondo con metformina, La incidencia de sujetos que informaron hipoglucemia fue del 0,8%, 0% y 3.8% para alogliptina 25 mg con pioglitazona 15 mg, 30 mg o 45 mg, respectivamente; 2.3% para alogliptina 25 mg; 4.7%, 0.8% y 0.8% para pioglitazona 15 mg, 30 mg o 45 mg, respectivamente; y 0.8% para placebo.
En 26 semanas, controlado activo, estudio doble ciego con alogliptina sola, pioglitazona sola o alogliptina coadministrada con pioglitazona en pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio, la incidencia de hipoglucemia fue del 3% con alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg, 0.6% en alogliptina 25 mg y 1.8% en pioglitazona 30 mg.
En 52 semanas, controlado activo, estudio doble ciego de alogliptina como terapia complementaria a la combinación de pioglitazona 30 mg y metformina en comparación con la titulación de pioglitazona 30 mg a 45 mg y metformina, La incidencia de sujetos que informaron hipoglucemia fue del 4,5% en la alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg y grupo de metformina frente al 1,5% en el grupo de pioglitazona 45 mg y metformina.
Alogliptina
Un total de 14,778 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en 14 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados, de los cuales 9052 sujetos fueron tratados con alogliptina, 3469 sujetos fueron tratados con placebo y 2257 fueron tratados con un comparador activo. La duración media de la diabetes fue de siete años, el índice de masa corporal (IMC) promedio fue de 31 kg / m² (49% de los pacientes tenían un IMC ≥30 kg / m²) y la edad promedio fue de 58 años (26% de los pacientes ≥65 años de edad ).
La exposición media a la alogliptina fue de 49 semanas con 3348 sujetos tratados durante más de un año.
En un análisis agrupado de estos 14 ensayos clínicos controlados, la incidencia general de reacciones adversas fue del 73% en pacientes tratados con alogliptina 25 mg en comparación con el 75% con placebo y el 70% con un comparador activo. La interrupción general de la terapia debido a reacciones adversas fue del 6,8% con alogliptina 25 mg en comparación con el 8,4% con placebo o el 6,2% con un comparador activo.
Las reacciones adversas notificadas en ≥4% de los pacientes tratados con alogliptina 25 mg y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2: Reacciones adversas notificadas en ≥4% Pacientes tratados con alogliptina 25 mg y más frecuentemente que en pacientes que reciben placebo en estudios agrupados
Número de pacientes (%) | |||
Alogliptina 25 mg N = 6447 | Placebo N = 3469 | Comparador activo N = 2257 | |
Nasofaringitis | 309 (4.8) | 152 (4.4) | 113 (5.0) |
Infección del tracto respiratorio superior | 287 (4.5) | 121 (3.5) | 113 (5.0) |
Dolor de cabeza | 278 (4.3) | 101 (2.9) | 121 (5.4) |
Hipoglucemia
Los eventos hipoglucemiantes se documentaron en función de un valor de glucosa en sangre y / o signos clínicos y síntomas de hipoglucemia.
En el estudio de monoterapia, la incidencia de hipoglucemia fue del 1,5% en pacientes tratados con alogliptina en comparación con el 1,6% con placebo. El uso de alogliptina como terapia complementaria a la gliburida o la insulina no aumentó la incidencia de hipoglucemia en comparación con el placebo. En un estudio de monoterapia que comparó la alogliptina con una sulfonilurea en pacientes de edad avanzada, la incidencia de hipoglucemia fue del 5,4% con alogliptina en comparación con el 26% con glipizida.
En el ensayo EXAMINE, la incidencia de hipoglucemia informada por el investigador fue del 6,7% en pacientes que recibieron alogliptina y del 6,5% en pacientes que recibieron placebo. Se informaron reacciones adversas graves de hipoglucemia en el 0,8% de los pacientes tratados con alogliptina y en el 0,6% de los pacientes tratados con placebo.
Deterioro renal
En ensayos de control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, el 3,4% de los pacientes tratados con alogliptina y el 1,3% de los pacientes tratados con placebo tuvieron reacciones adversas a la función renal. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron insuficiencia renal (0.5% para alogliptina y 0.1% para comparadores activos o placebo), disminución del aclaramiento de creatinina (1.6% para alogliptina y 0.5% para comparadores activos o placebo) y aumento de creatinina en sangre (0.5% para alogliptina y 0.3% para comparadores activos o placebo).
En el ensayo EXAMINE de pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo de CV, el 23% de los pacientes tratados con alogliptina y el 21% de los pacientes tratados con placebo tuvieron un investigador que informó una reacción adversa de insuficiencia renal. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron insuficiencia renal (7,7% para alogliptina y 6,7% para placebo), disminución de la tasa de filtración glomerular (4,9% para alogliptina y 4,3% para placebo) y disminución del aclaramiento renal (2,2% para alogliptina y 1,8% para placebo). También se evaluaron medidas de laboratorio de la función renal. La tasa estimada de filtración glomerular disminuyó en un 25% o más en el 21,1% de los pacientes tratados con alogliptina y el 18,7% de los pacientes tratados con placebo. Se observó empeoramiento de la etapa de enfermedad renal crónica en el 16,8% de los pacientes tratados con alogliptina y en el 15,5% de los pacientes tratados con placebo.
Pioglitazona
Más de 8500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con pioglitazona en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados, incluidos 2605 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad macrovascular tratados con pioglitazona en el ensayo clínico PROactive. En estos ensayos, más de 6000 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante seis meses o más, más de 4500 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante un año o más, y más de 3000 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante al menos dos años.
Reacciones adversas comunes: ensayos de monoterapia de 16 a 26 semanas
En la Tabla 3 se proporciona un resumen de la incidencia y el tipo de reacciones adversas comunes informadas en tres ensayos de monoterapia con pioglitazona controlados con placebo de 16 a 26 semanas. Los términos que se informan representan aquellos que ocurrieron con una incidencia de> 5% y más comúnmente en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes que recibieron placebo. Ninguna de estas reacciones adversas estuvo relacionada con la dosis de pioglitazona.
Tabla 3: Tres ensayos clínicos controlados con placebo agrupados de 16 a 26 semanas de monoterapia con pioglitazona: reacciones adversas notificadas con una incidencia> 5% y más comúnmente en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes tratados con placebo
% de pacientes | ||
Placebo N = 259 | Pioglitazona N = 606 | |
Infección del tracto respiratorio superior | 8.5 | 13.2 |
Dolor de cabeza | 6.9 | 9.1 |
Sinusitis | 4.6 | 6.3 |
Mialgia | 2.7 | 5.4 |
Faringitis | 0.8 | 5.1 |
Insuficiencia cardíaca congestiva
Un resumen de la incidencia de reacciones adversas relacionadas con insuficiencia cardíaca congestiva para el complemento de 16 a 24 semanas en los ensayos de sulfonilurea, para el complemento de 16 a 24 semanas para ensayos de insulina, y para el complemento de 16 a 24 semanas para los ensayos de metformina fueron (al menos una insuficiencia cardíaca congestiva, 0.2% a 1.7%; hospitalizado debido a insuficiencia cardíaca congestiva, 0.2% a 0.9%). Ninguna de las reacciones fue fatal.
Los pacientes con diabetes tipo 2 y insuficiencia cardíaca congestiva clase II o clase III temprana fueron aleatorizados para recibir 24 semanas de tratamiento doble ciego con pioglitazona a dosis diarias de 30 mg a 45 mg (N = 262) o gliburida a dosis diarias de 10 mg a 15 mg (N = 256). En la Tabla 4 se proporciona un resumen de la incidencia de reacciones adversas relacionadas con insuficiencia cardíaca congestiva informadas en este estudio.
Tabla 4: Reacciones adversas emergentes del tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase II o III de la NYHA tratados con pioglitazona o gliburida
Número (%) de sujetos | ||
Pioglitazona N = 262 | Gliburida N = 256 | |
Muerte por causas cardiovasculares (adjudicado) | 5 (1,9%) | 6 (2.3%) |
Hospitalización nocturna por empeoramiento de CHF (adjudicado) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Visita a la sala de emergencias por CHF (adjudicado) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Pacientes con progresión de CHF durante el estudio | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Los eventos de insuficiencia cardíaca congestiva que condujeron a la hospitalización que ocurrieron durante el ensayo PROactive se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5: Reacciones adversas emergentes del tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en prueba PROactive
Número (%) de pacientes | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | |
Al menos un evento hospitalizado de insuficiencia cardíaca congestiva | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Fatal | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Hospitalizado, no fatal | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Seguridad cardiovascular
En el ensayo PROactive, 5238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron asignados al azar a pioglitazona (N = 2605), titulados por la fuerza hasta 45 mg diarios o placebo (N = 2633) además del estándar de atención. Casi todos los pacientes (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (bloqueadores beta, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas y fibratos). Al inicio del estudio, los pacientes tenían una edad media de 62 años, una duración media de la diabetes de 9,5 años y una A1C media del 8,1%. La duración media del seguimiento fue de 34,5 meses.
El objetivo principal de este ensayo fue examinar el efecto de la pioglitazona sobre la mortalidad y la morbilidad macrovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que tenían un alto riesgo de eventos macrovasculares. La variable de eficacia primaria fue el tiempo hasta la primera aparición de cualquier evento en un criterio de valoración compuesto cardiovascular que incluía la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no fatal (MI) incluyendo MI silencioso, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, intervención cardíaca, incluido el injerto de derivación de la arteria coronaria o la intervención percutánea, amputación de la pierna mayor por encima del tobillo y cirugía de derivación o revascularización en la pierna. Un total de 514 (19.7%) pacientes tratados con pioglitazona y 572 (21.7%) pacientes tratados con placebo experimentaron al menos un evento desde el punto final compuesto primario (razón de riesgo 0.90; 95% Intervalo de confianza: 0.80, 1.02; p = 0.10).
Aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre pioglitazona y placebo para la incidencia de tres años de un primer evento dentro de este compuesto, no hubo aumento en la mortalidad o en los eventos macrovasculares totales con pioglitazona. El número de primeras ocurrencias y eventos individuales totales que contribuyen al punto final compuesto primario se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6: PROactivo: Número de eventos primero y total para cada componente dentro del punto final compuesto cardiovascular
Eventos cardiovasculares | Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | ||
Primeros eventos n (%) | Eventos totales n | Primeros eventos n (%) | Eventos totales n | |
Cualquier evento | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
Mortalidad de todas las causas | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarto de miocardio no fatal (IM) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4) | 131) |
Carrera | 96 (3.6) | 119) | 76 (2.9) | 92 |
Síndrome coronario agudo | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Intervención cardíaca (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Amputación de pierna mayor | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Revascularización de piernas | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115) |
CABG = injerto de derivación de arteria coronaria; PCI = intervención percutánea |
Ganancia de peso
El aumento de peso relacionado con la dosis ocurre cuando la pioglitazona se usa sola o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos. El mecanismo de aumento de peso no está claro, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.
Edema
El edema inducido por tomar pioglitazona es reversible cuando se suspende la pioglitazona. El edema generalmente no requiere hospitalización a menos que haya insuficiencia cardíaca congestiva coexistente.
Efectos hepáticos
Hasta la fecha no ha habido evidencia de hepatotoxicidad inducida por pioglitazona en la base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona. Uno al azar, doble ciego, El ensayo de tres años que compara la pioglitazona con la gliburida como complemento de la terapia con metformina e insulina se diseñó específicamente para evaluar la incidencia de elevación de ALT en suero a más de tres veces el límite superior del rango de referencia, medido cada ocho semanas durante las primeras 48 semanas de la prueba y luego cada 12 semanas a partir de entonces. Un total de 3/1051 (0.3%) pacientes tratados con pioglitazona y 9/1046 (0.9%) pacientes tratados con gliburida desarrollaron valores de ALT superiores a tres veces el límite superior del rango de referencia. Ninguno de los pacientes tratados con pioglitazona en la base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona hasta la fecha ha tenido un ALT sérico mayor que tres veces el límite superior del rango de referencia y una bilirrubina total correspondiente mayor que dos veces el límite superior del rango de referencia, Una combinación predictiva del potencial de lesión hepática grave inducida por fármacos.
Hipoglucemia
En los ensayos clínicos con pioglitazona, se informaron reacciones adversas de hipoglucemia según el juicio clínico de los investigadores y no requirieron confirmación con las pruebas de glucosa con barra en el dedo. En el ensayo de 16 semanas adicional a sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia informada fue del 3,7% con pioglitazona 30 mg y del 0,5% con placebo. En el complemento de 16 semanas para el ensayo de insulina, la incidencia de hipoglucemia informada fue del 7,9% con pioglitazona 15 mg, 15,4% con pioglitazona 30 mg y 4,8% con placebo. La incidencia de hipoglucemia informada fue mayor con pioglitazona 45 mg en comparación con pioglitazona 30 mg tanto en el complemento de 24 semanas al ensayo de sulfonilurea (15.7% versus 13.4%) como en el complemento de 24 semanas al ensayo de insulina (47.8% versus 43.5%). Tres pacientes en estos cuatro ensayos fueron hospitalizados debido a hipoglucemia. Los tres pacientes estaban recibiendo pioglitazona 30 mg (0.9%) en el complemento de 24 semanas para el ensayo de insulina. Otros 14 pacientes informaron hipoglucemia severa (definida como causante interferencia considerable con las actividades habituales del paciente) que no requirió hospitalización. Estos pacientes estaban recibiendo pioglitazona 45 mg en combinación con sulfonilurea (N = 2) o pioglitazona 30 mg o 45 mg en combinación con insulina (N = 12).
Tumores de vejiga urinaria
Se observaron tumores en la vejiga urinaria de ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años. Durante el ensayo clínico PROactive de tres años, 14 pacientes de 2605 (0.54%) asignados al azar a pioglitazona y 5 de 2633 (0.19%) asignados al azar a placebo fueron diagnosticados con cáncer de vejiga. Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 6 (0,23%) casos de pioglitazona y dos (0,08%) casos de placebo. Después de completar el ensayo, se observó un gran subconjunto de pacientes durante hasta 10 años adicionales, con poca exposición adicional a la pioglitazona. Durante los 13 años de seguimiento tanto PROactivo como observacional, la aparición de cáncer de vejiga no difirió entre los pacientes asignados al azar a pioglitazona o placebo (HR = 1.00; IC 95%: 0.59-1.72).
Anomalías de laboratorio
Pioglitazona
Efectos hematológicos
La pioglitazona puede causar disminuciones en la hemoglobina y el hematocrito. En ensayos de monoterapia controlados con placebo, los valores medios de hemoglobina disminuyeron en un 2% a 4% en pacientes tratados con pioglitazona en comparación con un cambio medio en la hemoglobina de -1% a + 1% en pacientes tratados con placebo. Estos cambios ocurrieron principalmente dentro de las primeras cuatro a 12 semanas de tratamiento y permanecieron relativamente constantes a partir de entonces. Estos cambios pueden estar relacionados con un aumento en el volumen plasmático asociado con la terapia con pioglitazona y no es probable que estén asociados con ningún efecto hematológico clínicamente significativo.
Creatina Fosfoquinasa
Durante la medición especificada por protocolo de la creatina fosfoquinasa sérica (CPK) en ensayos clínicos con pioglitazona, se observó una elevación aislada en CPK a más de 10 veces el límite superior del rango de referencia en nueve (0.2%) pacientes tratados con pioglitazona (valores de 2150 a 11400 UI / L) y en pacientes sin tratamiento comparativo. Seis de estos nueve pacientes continuaron recibiendo pioglitazona, se observó que dos pacientes tenían la elevación de la CPK el último día de la dosificación y un paciente suspendió la pioglitazona debido a la elevación. Estas elevaciones se resolvieron sin ninguna secuela clínica aparente. Se desconoce la relación de estos eventos con la terapia con pioglitazona.
Experiencia de postmarketing
Alogliptina
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la comercialización de alogliptina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Pancreatitis aguda, reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, urticaria y reacciones adversas cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, elevaciones de enzimas hepáticas, insuficiencia hepática fulminante, artralgia grave e incapacitante y pemfigoide bulloso, diarrea, estreñimiento, náuseas e íleo.
Pioglitazona
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la comercialización de pioglitazona. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Nuevo inicio o empeoramiento del edema macular diabético con disminución de la agudeza visual.
Insuficiencia hepática fatal y no mortal.
Se han informado informes posteriores a la comercialización de insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes tratados con pioglitazona, con y sin enfermedad cardíaca previamente conocida y con y sin administración concomitante de insulina.
En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido informes de aumentos inusualmente rápidos en el peso y aumentos superiores a los observados generalmente en ensayos clínicos. Los pacientes que experimentan tales aumentos deben ser evaluados para detectar acumulación de líquido y eventos relacionados con el volumen, como edema excesivo e insuficiencia cardíaca congestiva.
Alogliptina
Las dosis más altas de alogliptina administradas en ensayos clínicos fueron dosis únicas de 800 mg a sujetos sanos y dosis de 400 mg una vez al día durante 14 días a pacientes con diabetes tipo 2 (equivalente a 32 veces y 16 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg, respectivamente). No se observaron reacciones adversas graves a estas dosis.
En caso de sobredosis, es razonable instituir la monitorización clínica necesaria y la terapia de apoyo según lo dicte el estado clínico del paciente. Según el juicio clínico, puede ser razonable iniciar la eliminación de material no absorbido del tracto gastrointestinal.
La alogliptina es mínimamente dializable; Durante una sesión de hemodiálisis de tres horas, se eliminó aproximadamente el 7% del medicamento. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea beneficiosa en una situación de sobredosis. No se sabe si la alogliptina es dializable por diálisis peritoneal.
Pioglitazona
Durante los ensayos clínicos controlados, se informó un caso de sobredosis con pioglitazona. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante cuatro días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó cualquier síntoma clínico durante este período.
En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.
Alogliptina y pioglitazona
En un estudio aleatorizado, controlado y activo de 26 semanas, los pacientes con diabetes tipo 2 recibieron alogliptina 25 mg administrados conjuntamente con pioglitazona 30 mg, alogliptina 12.5 mg administrados conjuntamente con pioglitazona 30 mg, alogliptina 25 mg sola o pioglitazona 30 mg sola. Los pacientes que fueron asignados al azar a 25 mg de alogliptina con 30 mg de pioglitazona lograron una disminución del 26,2% en los niveles de triglicéridos desde un valor inicial medio de 214,2 mg / dL en comparación con una disminución del 11,5% para la alogliptina sola y una disminución del 21,8% para la pioglitazona sola. Además, también se observó un aumento del 14,4% en los niveles de colesterol HDL desde un valor inicial medio de 43,2 mg / dL para alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg en comparación con un aumento del 1,9% para alogliptina sola y un aumento del 13,2% para pioglitazona sola. Los cambios en las medidas de colesterol LDL y colesterol total fueron similares entre 25 mg de alogliptina con 30 mg de pioglitazona versus alogliptina sola y pioglitazona sola. Se observó un patrón similar de efectos lipídicos en un estudio factorial controlado con placebo de 26 semanas.
Alogliptina
La administración de dosis única de alogliptina a sujetos sanos resultó en una inhibición máxima de DPP-4 dentro de las dos o tres horas posteriores a la administración. La inhibición máxima de DPP-4 superó el 93% en dosis de 12.5 mg a 800 mg. La inhibición de DPP-4 se mantuvo por encima del 80% a las 24 horas para dosis mayores o iguales a 25 mg. La exposición máxima y total durante 24 horas al GLP-1 activo fue de tres a cuatro veces mayor con alogliptina (a dosis de 25 a 200 mg) que con placebo. En un estudio doble ciego, controlado con placebo, 25 mg de alogliptina demostró disminuciones en el glucagón posprandial al tiempo que aumenta los niveles activos de GLP-1 posprandial en comparación con el placebo durante un período de ocho horas después de una comida estandarizada. No está claro cómo se relacionan estos hallazgos con los cambios en el control glucémico general en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En este estudio, la alogliptina 25 mg demostró disminuciones en la glucosa posprandial de dos horas en comparación con el placebo (-30 mg / dL versus 17 mg / dL respectivamente).
La administración de dosis múltiples de alogliptina a pacientes con diabetes tipo 2 también resultó en una inhibición máxima de DPP-4 en una o dos horas y excedió el 93% en todas las dosis (25 mg, 100 mg y 400 mg) después de una dosis única y después 14 días de dosificación una vez al día. A estas dosis de alogliptina, la inhibición de DPP-4 se mantuvo por encima del 81% a las 24 horas después de 14 días de dosificación.
Pioglitazona
Los estudios clínicos demuestran que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes resistentes a la insulina. La pioglitazona mejora la capacidad de respuesta celular a la insulina, aumenta la eliminación de glucosa dependiente de insulina y mejora la sensibilidad hepática a la insulina. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por la pioglitazona produce concentraciones plasmáticas más bajas de glucosa, concentraciones plasmáticas más bajas de insulina y valores más bajos de A1C. En ensayos clínicos controlados, la pioglitazona tuvo un efecto aditivo sobre el control glucémico cuando se usó en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina. Los pacientes con anomalías lipídicas se incluyeron en ensayos clínicos con pioglitazona. En general, los pacientes tratados con pioglitazona tuvieron disminuciones medias en los triglicéridos séricos, aumentos medios en el colesterol HDL y cambios medios consistentes en LDL y colesterol total. No hay evidencia concluyente de beneficio macrovascular con pioglitazona.
En un estudio de monoterapia de 26 semanas, controlado con placebo y que varía en dosis, los triglicéridos séricos medios disminuyeron en los grupos de dosis de 15 mg, 30 mg y 45 mg de pioglitazona en comparación con un aumento medio en el grupo placebo. El colesterol medio HDL aumentó en mayor medida en pacientes tratados con pioglitazona que en los pacientes tratados con placebo. No hubo diferencias consistentes para LDL y colesterol total en pacientes tratados con pioglitazona en comparación con placebo (Tabla 7).
Tabla 7: Lípidos en un estudio de 26 semanas, controlado con placebo, monoterapia, rango de dosis
Placebo | Pioglitazona 15 mg una vez al día | Pioglitazona 30 mg una vez al día | Pioglitazona 45 mg una vez al día | |
Triglicéridos (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Línea de base (media) | 263 | 284 | 261 | 260 |
Porcentaje de cambio desde el inicio (media ajustada *) | 4.8% | -9% † | -9.6% † | -9.3% † |
Colesterol HDL (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Línea de base (media) | 42 | 40 | 41 | 41 |
Porcentaje de cambio desde el inicio (media ajustada *) | 8.1% | 14,1% † | 12,2% | 19.1% † |
Colesterol LDL (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Línea de base (media) | 139) | 132) | 136) | 127) |
Porcentaje de cambio desde el inicio (media ajustada *) | 4.8% | 7.2% | 5.2% | 6% |
Colesterol total (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Línea de base (media) | 225 | 220 | 223 | 214 |
Porcentaje de cambio desde el inicio (media ajustada *) | 4.4% | 4.6% | 3.3% | 6.4% |
* Ajustado por la línea de base, centro agrupado y centro agrupado por interacción de tratamiento † p <0.05 versus placebo |
En los otros dos estudios de monoterapia (16 semanas y 24 semanas) y en estudios de terapia combinada con sulfonilurea (16 semanas y 24 semanas), metformina (16 semanas y 24 semanas) o insulina (16 semanas y 24 semanas), los resultados lipídicos fueron generalmente consistente con los datos anteriores.
Absorción y biodisponibilidad
Alogliptina y pioglitazona
En estudios de bioequivalencia de Liovel HD, El área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) y concentración máxima (Cmax) tanto de la alogliptina como del componente de pioglitazona después de una dosis única de la tableta combinada (12,5 mg / 15 mg o 25 mg / 45 mg) fueron bioequivalentes a alogliptina (12,5 mg o 25 mg) administrado concomitantemente con pioglitazona (15 mg o 45 mg respectivamente) tabletas en ayunas en sujetos sanos.
La administración de Liovel HD 25 mg / 45 mg con alimentos no produjo cambios significativos en la exposición general de alogliptina o pioglitazona. Por lo tanto, Liovel HD puede administrarse con o sin alimentos.
Alogliptina
La biodisponibilidad absoluta de alogliptina es aproximadamente del 100%. La administración de alogliptina con una comida rica en grasas no produce cambios significativos en la exposición total y máxima a la alogliptina. Por lo tanto, la alogliptina puede administrarse con o sin alimentos.
Pioglitazona
Después de la administración oral de clorhidrato de pioglitazona, se observaron concentraciones máximas de pioglitazona en dos horas. Los alimentos retrasan ligeramente el tiempo hasta la concentración sérica máxima (Tmax) en tres a cuatro horas, pero no alteran el grado de absorción (AUC).
Distribución
Alogliptina
Después de una infusión intravenosa única de alogliptina de 12.5 mg a sujetos sanos, el volumen de distribución durante la fase terminal fue de 417 L, lo que indica que el fármaco está bien distribuido en los tejidos.
La alogliptina se une en un 20% a las proteínas plasmáticas.
Pioglitazona
La Vd / F aparente media de pioglitazona después de la administración de dosis única es de 0,63 ± 0,41 (media ± DE) L / kg de peso corporal. La pioglitazona se une ampliamente a proteínas (> 99%) en suero humano, principalmente a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen ampliamente (> 98%) a la albúmina sérica.
Metabolismo
Alogliptina
La alogliptina no sufre un metabolismo extenso y del 60% al 71% de la dosis se excreta como fármaco inalterado en la orina.
Se detectaron dos metabolitos menores después de la administración de una dosis oral de [14C] alogliptina, N-desmetilada, M-I (menos del 1% del compuesto original) y alogliptina N-acetilada, M-II (menos del 6% del compuesto original). M-I es un metabolito activo y es un inhibidor de DPP-4 similar a la molécula original; M-II no muestra ninguna actividad inhibitoria hacia DPP-4 u otras enzimas relacionadas con DPP. Los datos in vitro indican que CYP2D6 y CYP3A4 contribuyen al metabolismo limitado de la alogliptina.
La alogliptina existe predominantemente como el enantiómero (R) (más del 99%) y sufre poca o ninguna conversión quiral in vivo al enantiómero (S). El enantiómero (S) no es detectable a la dosis de 25 mg.
Pioglitazona
La pioglitazona se metaboliza ampliamente por hidroxilación y oxidación; Los metabolitos también se convierten en parte en glucurónidos o conjugados de sulfato. Los metabolitos M-III y M-IV son los principales metabolitos activos circulantes en humanos. Después de la administración una vez al día de pioglitazona, las concentraciones séricas en estado estacionario de pioglitazona y sus principales metabolitos activos, M-III (derivado deketo de pioglitazona) y M-IV (derivado de hidroxilo de pioglitazona), se logran dentro de siete días. En estado estacionario, M-III y M-IV alcanzan concentraciones séricas iguales o mayores que las de pioglitazona. En estado estacionario, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende aproximadamente del 30% al 50% de las concentraciones séricas totales máximas de pioglitazona (pioglitazona más metabolitos activos) y del 20% al 25% del AUC total
La concentración sérica máxima (Cmáx), el AUC y las concentraciones séricas mínimas (Cmin) para pioglitazona y M-III y M-IV, aumentaron proporcionalmente con dosis administradas de 15 mg y 30 mg por día.
Los datos in vitro demuestran que múltiples isoformas de CYP están involucradas en el metabolismo de la pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 involucradas son CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas, incluido el CYP1A1 principalmente extrahepático. Los estudios in vivo de pioglitazona en combinación con gemfibrozilo, un inhibidor fuerte de CYP2C8, mostraron que la pioglitazona es un sustrato de CYP2C8. Las relaciones urinarias 6β-hidroxicortisol / cortisol medidas en pacientes tratados con pioglitazona mostraron que la pioglitazona no es un inductor enzimático CYP3A4 fuerte.
Excreción y Eliminación
Alogliptina
La ruta principal de eliminación de [14C] la radiactividad derivada de alogliptina ocurre a través de la excreción renal (76%) con un 13% recuperado en las heces, logrando una recuperación total del 89% de la dosis radiactiva administrada. El aclaramiento renal de alogliptina (9.6 L / h) indica cierta secreción tubular renal activa y el aclaramiento sistémico fue de 14.0 L / h.
Pioglitazona
Después de la administración oral, aproximadamente del 15% al 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de pioglitazona es insignificante, y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis sin cambios o como metabolitos y se elimina en las heces.
La vida media sérica media de la pioglitazona y sus metabolitos (M-III y M-IV) varía de tres a siete horas y de 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un aclaramiento aparente, CL / F, calculado de 5 a 7 L / h.