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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 14.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
- Las tabletas de 25 mg / 15 mg son amarillas, redondas, biconvexas y recubierto con película, con "A / P" y "25/15" impresos en un lado.
- Las tabletas de 25 mg / 30 mg son durazno, redondas, biconvexas y recubierto con película, con "A / P" y "25/30" impresos en un lado.
- Las tabletas de 25 mg / 45 mg son rojas, redondas, biconvexas y recubierto con película, con "A / P" y "25/45" impresos en un lado.
- 12.5 mg / 15 mg comprimidos son de color amarillo pálido, redondos, biconvexos y recubierto con película, con "A / P" y "12.5 / 15" impresos en un lado.
- 12.5 mg / 30 mg comprimidos son durazno pálido, redondo, biconvexo y recubierto con película, con "A / P" y "12.5 / 30" impresos en un lado.
- Los comprimidos de 12,5 mg / 45 mg son de color rojo pálido, redondos, biconvexos y recubierto con película, con "A / P" y "12.5 / 45" impresos en un lado.
Almacenamiento y manejo
OSENI tabletas están disponibles en las siguientes fortalezas y paquetes:
25 mg / 15 mg comprimido: amarillo, redondo, biconvexo y recubierto con película con "A / P" y "25/15" impresos en un lado, disponibles en :
NDC 64764-251-03 Botellas de 30 tabletas
NDC 64764-251-04 Botellas de 90 tabletas
NDC 64764-251-05 Botellas de 500 tabletas
25 mg / 30 mg comprimido: durazno, redondo, biconvexo y recubierto con película con "A / P" y "25/30" impreso en un lado, disponible en :
NDC 64764-253-03 Botellas de 30 tabletas
NDC 64764-253-04 Botellas de 90 tabletas
NDC 64764-253-05 Botellas de 500 tabletas
25 mg / 45 mg comprimido: rojo, redondo, biconvexo, recubierto con película y con "A / P" y "25/45" impresos en un lado, disponibles en:
NDC 64764-254-03 Botellas de 30 tabletas
NDC 64764-254-04 Botellas de 90 tabletas
NDC 64764-254-05 Botellas de 500 tabletas
12,5 mg / 15 mg comprimido: amarillo pálido, redondo, biconvexo y recubierto con película con "A / P" y "12.5 / 15" impresos en un lado, disponibles en :
NDC 64764-121-03 Botellas de 30 tabletas
NDC 64764-121-04 Botellas de 90 tabletas
NDC 64764-121-05 Botellas de 500 tabletas
12,5 mg / 30 mg comprimido: durazno pálido, redondo, biconvexo y recubierto con película con "A / P" y "12.5 / 30" impreso en un lado, disponible en :
NDC 64764-123-03 Botellas de 30 tabletas
NDC 64764-123-04 Botellas de 90 tabletas
NDC 64764-123-05 Botellas de 500 tabletas
12,5 mg / 45 mg comprimido: rojo pálido, redondo, biconvexo y recubierto con película con "A / P" y "12.5 / 45" impresos en un lado, disponibles en :
NDC 64764-124-03 Botellas de 30 tabletas
NDC 64764-124-04 Botellas de 90 tabletas
NDC 64764-124-05 Botellas de 500 tabletas
Almacenamiento
Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Mantener contenedor bien cerrado y protegido de la humedad y la humedad.
Distribuido por Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield IL 60015. Revisado: diciembre de 2017
Monoterapia y terapia combinada
OSENI está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio Mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con alogliptina y pioglitazona es apropiado.
Importantes limitaciones de uso
OSENI no está indicado para el tratamiento del tipo 1 diabetes mellitus o cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en Estas configuraciones.
Recomendaciones para todos los pacientes
OSENI debe tomarse una vez al día y puede tomarse con o sin comida. Las tabletas no deben dividirse antes de tragarlas.
La dosis inicial recomendada para OSENI (alogliptina y pioglitazona):
- para pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio es 25 mg / 15 mg o 25 mg / 30 mg
- para pacientes controlados inadecuadamente con metformina la monoterapia es de 25 mg / 15 mg o 25 mg / 30 mg
- para pacientes con alogliptina que requieren más el control glucémico es de 25 mg / 15 mg o 25 mg / 30 mg
- para pacientes con pioglitazona que requieren más el control glucémico es de 25 mg / 15 mg, 25 mg / 30 mg o 25 mg / 45 mg, según corresponda basado en la terapia actual,
- para pacientes que cambian de alogliptina coadministrada con pioglitazona, OSENI puede iniciarse a la dosis de alogliptina y pioglitazona basada en la terapia actual
- para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Clase I o II) es de 25 mg / 15 mg.
La dosis de OSENI se puede valorar hasta un máximo de 25 mg / 45 mg una vez al día según la respuesta glucémica según lo determinado por hemoglobina A1c (A1C).
Después del inicio de OSENI o con aumento de dosis, monitor pacientes cuidadosamente para reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos como ha sido visto con pioglitazona (p. ej., aumento de peso, edema y signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva).
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis de OSENI en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] ≥60 ml / min).
La dosis de OSENI es de 12.5 mg / 15 mg, 12.5 mg / 30 mg o 12.5 mg / 45 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl ≥30 a <60 ml / min).
OSENI no se recomienda para pacientes con insuficiencia renal grave deterioro o ESRD. Administración conjunta de pioglitazona y alogliptina 6.25 mg una vez diariamente según los requisitos individuales puede considerarse en estos pacientes.
Porque existe la necesidad de un ajuste de dosis basado en función renal, se recomienda evaluar la función renal antes del inicio de terapia con OSENI y periódicamente a partir de entonces.
Administración conjunta con inhibidores potentes de CYP2C8
Administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo, a inhibidor fuerte de CYP2C8, aumenta aproximadamente la exposición a pioglitazona triple. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada de OSENI es de 25 mg / 15 mg diariamente cuando se usa en combinación con gemfibrozilo u otro CYP2C8 fuerte inhibidores.
Historia de una reacción de hipersensibilidad grave a alogliptina o pioglitazona, componentes de OSENI, como anafilaxia angioedema o reacciones adversas cutáneas graves.
No iniciar en pacientes con NYHA Clase III o IV insuficiencia cardíaca.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Insuficiencia cardíaca congestiva
Considere los riesgos y beneficios de OSENI antes de iniciar el tratamiento en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca, como aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca y antecedentes de insuficiencia renal, y observar estos pacientes para signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Pacientes debe informarse sobre los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca congestiva y se le debe indicar que informe inmediatamente de tales síntomas. Si es congestivo la insuficiencia cardíaca se desarrolla, debe gestionarse de acuerdo con los estándares actuales de cuidar y considerar la interrupción de OSENI .
Alogliptina
En el ensayo EXAMINE que inscribió pacientes con tipo 2 diabetes y síndrome coronario agudo reciente, 106 (3,9%) de los pacientes tratados con alogliptina y 89 (3.3%) de los pacientes tratados con placebo fueron hospitalizado por insuficiencia cardíaca congestiva.
Pioglitazona
La pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede causar retención de líquidos relacionada con la dosis cuando se usa solo o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos y es más común cuando se usa pioglitazona combinación con insulina. La retención de líquidos puede conducir o exacerbar a los congestivos insuficiencia cardíaca.
Pancreatitis
Se ha informado de pancreatitis aguda en la postcomercialización fraguado y en ensayos clínicos aleatorios. En ensayos de control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, se notificó pancreatitis aguda en seis (0.2%) pacientes tratados con alogliptina 25 mg y dos (<0.1%) pacientes tratados con comparadores activos o placebo. En el ensayo EXAMINE (resultados cardiovasculares ensayo de pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular (CV), se informó pancreatitis aguda en diez (0,4%) pacientes tratados con alogliptina y en siete (0.3%) pacientes tratados con placebo.
Se desconoce si los pacientes con antecedentes de la pancreatitis tiene un mayor riesgo de pancreatitis mientras usa OSENI
Después del inicio de OSENI, se debe observar a los pacientes para signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, OSENI debe suspenderse rápidamente y debe iniciarse la gestión adecuada.
Reacciones de hipersensibilidad
Ha habido informes posteriores a la comercialización de graves reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con alogliptina. Estas reacciones incluye anafilaxia, angioedema y reacciones adversas cutáneas graves incluido el síndrome de Stevens-Johnson. Si es una reacción de hipersensibilidad grave sospechado, descontinuar OSENI, evaluar otras causas potenciales para el evento e instituir un tratamiento alternativo para la diabetes. Tenga precaución en pacientes con antecedentes de angioedema con otro dipeptidilo inhibidor de la peptidasa-4 (DPP-4) porque se desconoce si dichos pacientes lo harán estar predispuesto a angioedema con OSENI .
Efectos hepáticos
Ha habido informes posteriores a la comercialización de fatal y insuficiencia hepática no mortal en pacientes que toman pioglitazona o alogliptina aunque algunos de los informes contienen información insuficiente necesaria para hacerlo establecer la causa probable.
En ensayos de control glucémico de alogliptina en pacientes con diabetes tipo 2, elevaciones séricas de alanina aminotransferasa (ALT) mayores que tres veces el límite superior de la normalidad (ULN) se informó en el 1.3% de los pacientes tratado con alogliptina 25 mg y 1.7% de pacientes tratados con activo comparadores o placebo. En el ensayo EXAMINE (un ensayo de resultados cardiovasculares de pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular (CV), aumenta en alanina aminotransferasa sérica tres veces el límite superior de la referencia el rango ocurrió en 2.4% de los pacientes tratados con alogliptina y en 1.8% de pacientes tratados con placebo.
Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener hígado graso enfermedad o enfermedad cardíaca con insuficiencia cardíaca congestiva episódica, ambas que puede causar anomalías en las pruebas hepáticas, y también pueden tener otras formas de enfermedad hepática, muchas de las cuales pueden tratarse o manejarse. Por lo tanto, obtener a panel de prueba de hígado (ALT, aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y bilirrubina total) y se recomienda evaluar al paciente antes de iniciar Terapia OSENI. En pacientes con pruebas hepáticas anormales, se debe iniciar OSENI con precaución.
Mida las pruebas hepáticas rápidamente en pacientes que informan síntomas que pueden indicar lesión hepática, incluyendo fatiga, anorexia, derecha molestias abdominales superiores, orina oscura o ictericia. En este contexto clínico, si se descubre que el paciente tiene pruebas hepáticas anormales (ALT mayor que tres multiplicado por el límite superior del rango de referencia), debe ser el tratamiento con OSENI interrumpido y una investigación realizada para establecer la causa probable. OSENI no debe reiniciarse en estos pacientes sin otra explicación para el anormalidades de la prueba hepática.
Edema
Pioglitazona
En ensayos clínicos controlados, se informó más edema frecuentemente en pacientes tratados con pioglitazona que en tratados con placebo pacientes y está relacionado con la dosis. En postmarketing experiencia, se han recibido informes de nuevos inicios o empeoramiento del edema.
OSENI debe usarse con precaución en pacientes con edema. Porque las tiazolidinedionas, incluida la pioglitazona, pueden causar retención de líquidos que puede exacerbar o provocar insuficiencia cardíaca congestiva, se debe usar OSENI con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. Pacientes tratados con OSENI se debe controlar para detectar signos y síntomas de corazón congestivo fracaso.
Fracturas
Pioglitazona
En PROactive (el ensayo clínico prospectivo de pioglitazona en eventos macrovasculares), 5238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de la enfermedad macrovascular se asignó al azar a pioglitazona (N = 2605), titulada por la fuerza hasta 45 mg diarios o placebo (N = 2633) además del estándar de atención. Durante a seguimiento medio de 34,5 meses, la incidencia de fractura ósea en las mujeres fue 5.1% (44/870) para pioglitazona versus 2.5% (23/905) para placebo. Esta se observó diferencia después del primer año de tratamiento y persistió durante el curso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en pacientes femeninas fueron fracturas no vertebrales que incluyen extremidad inferior y extremidad superior distal. Sin aumento en Se observó la incidencia de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) versus placebo (2.1%). El riesgo de fractura debe considerarse en el cuidado de pacientes, especialmente pacientes femeninos, tratados con pioglitazona y atención debe administrarse para evaluar y mantener la salud ósea de acuerdo con la corriente normas de atención.
Tumores de vejiga urinaria
Pioglitazona
Se observaron tumores en la vejiga urinaria de ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años. En Además, durante el ensayo clínico PROactive de tres años, 14 pacientes de 2605 (0.54%) asignados al azar a pioglitazona y 5 de 2633 (0.19%) asignados al azar placebo fueron diagnosticados con cáncer de vejiga. Después de excluir pacientes en quienes la exposición al fármaco del estudio fue inferior a un año al momento del diagnóstico cáncer de vejiga, hubo 6 (0.23%) casos de pioglitazona y dos (0.08%) casos con placebo. Después de completar el ensayo, un gran subconjunto de pacientes fue observado por hasta 10 años adicionales, con poca exposición adicional a pioglitazona. Durante los 13 años de PROactive y observacional seguimiento, la aparición de cáncer de vejiga no difirió entre los pacientes aleatorizado a pioglitazona o placebo (HR = 1.00; [IC 95%: 0.59– 1.72]).
Hallazgos sobre el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes expuesto a pioglitazona varían entre los estudios observacionales; algunos no encontraron un mayor riesgo de cáncer de vejiga asociado con pioglitazona, mientras que otros hizo.
Un gran estudio de cohorte observacional prospectivo de 10 años realizado en los Estados Unidos no encontró un aumento estadísticamente significativo en El riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos siempre expuestos a pioglitazona en comparación con los nunca expuestos a pioglitazona (HR = 1.06 [IC 95% 0.89–1.26]).
Un estudio de cohorte retrospectivo realizado con datos de la Reino Unido encontró una asociación estadísticamente significativa entre siempre exposición a pioglitazona y cáncer de vejiga (HR: 1.63; [IC 95%: 1.22–2.19]).
Asociaciones entre dosis acumulativa o acumulativa no se detectó la duración de la exposición a pioglitazona y cáncer de vejiga algunos estudios, incluido el estudio observacional de 10 años en los EE. UU., Pero estaban en otros. Hallazgos inconsistentes y limitaciones inherentes a estos y otros los estudios impiden interpretaciones concluyentes de los datos de observación.
La pioglitazona puede estar asociada con un aumento en el riesgo de tumores de vejiga urinaria. No hay datos suficientes para determinar si la pioglitazona es un promotor tumoral para tumores de vejiga urinaria.
En consecuencia, OSENI no debe usarse en pacientes con cáncer de vejiga activo y los beneficios del control glucémico versus riesgos desconocidos para la recurrencia del cáncer con OSENI debe considerarse en pacientes con experiencia previa antecedentes de cáncer de vejiga.
Uso con medicamentos conocidos para causar hipoglucemia
Secretagogos de insulina e insulina, como sulfonilureas se sabe que causan hipoglucemia. Por lo tanto, una dosis más baja de insulina o insulina Se puede requerir que el secretagogo minimice el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con OSENI .
Edema macular
Pioglitazona
Se ha informado edema macular en postmarketing experiencia en pacientes diabéticos que tomaban pioglitazona u otro tiazolidindiona. Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminuyeron agudeza visual, pero otros fueron diagnosticados en un examen oftalmológico de rutina.
La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el momento macular edema fue diagnosticado. Algunos pacientes tuvieron mejoría en su edema macular después interrupción de su tiazolidinediona.
Los pacientes con diabetes deben hacerse exámenes oculares regulares un oftalmólogo de acuerdo con los estándares actuales de atención. Pacientes con la diabetes que informa cualquier síntoma visual debe ser referida de inmediato a un oftalmólogo, independientemente de los medicamentos subyacentes del paciente u otros medicamentos físicos hallazgos.
Artralgia severa e incapacitante
Ha habido informes posteriores a la comercialización de severos y deshabilitar la artralgia en pacientes que toman inhibidores de DPP-4. El tiempo de inicio de Los síntomas después del inicio de la terapia con medicamentos variaron de un día a años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al suspender el medicamento. Un subconjunto de pacientes experimentó una recurrencia de los síntomas al reiniciar el mismo fármaco o un inhibidor DPP-4 diferente. Considere los inhibidores de DPP-4 como a posible causa de dolor articular intenso y suspender el fármaco si corresponde.
Pemfigoide torpe
Casos posteriores a la comercialización de pefigoides ampollosos que requieren Se ha informado hospitalización con el uso de inhibidores de DPP-4. En casos reportados, pacientes típicamente recuperados con inmunosupresores tópicos o sistémicos tratamiento y interrupción del inhibidor DPP-4. Dígales a los pacientes que informen desarrollo de ampollas o erosiones mientras se recibe OSENI. Si es torous se sospecha que la pempigoide, OSENI debe suspenderse y derivarse a a El dermatólogo debe considerarse para el diagnóstico y el tratamiento adecuado.
Resultados macrovasculares
No se han establecido estudios clínicos evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con OSENI
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea al paciente aprobado por la FDA etiquetado (Guía de medicación).
Informar a los pacientes sobre los posibles riesgos y beneficios de OSENI .
Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Pacientes que experimentan un aumento inusualmente rápido de peso o edema o que desarrollan dificultad para respirar u otros síntomas de insuficiencia cardíaca mientras esté en OSENI debe informar inmediatamente estos síntomas a su médico. Antes de iniciar OSENI, se debe preguntar a los pacientes sobre un historial de corazón insuficiencia u otros factores de riesgo de insuficiencia cardíaca, incluidos moderado a grave insuficiencia renal.
Se debe informar a los pacientes que tiene pancreatitis aguda se ha informado durante el uso de alogliptina. Se debe informar a los pacientes que persisten dolor abdominal intenso, a veces irradiando hacia la espalda, que puede o no ser acompañado de vómitos, es el síntoma distintivo de la pancreatitis aguda. Se debe indicar a los pacientes que suspendan rápidamente OSENI y se pongan en contacto con ellos médico si se produce dolor abdominal intenso persistente.
Se debe informar a los pacientes que tienen reacciones alérgicas se ha informado durante el uso de alogliptina y pioglitazona. Si síntomas de reacciones alérgicas (incluyendo erupción cutánea, urticaria e hinchazón de la cara, labios, etc se producen lengua y garganta que pueden causar dificultad para respirar o tragar) los pacientes deben recibir instrucciones de suspender OSENI y buscar asesoramiento médico prontamente.
Se debe informar a los pacientes sobre los informes posteriores a la comercialización Se ha informado lesión hepática, a veces mortal, durante el uso de alogliptina y pioglitazona. Si se presentan signos o síntomas de lesión hepática (p. Ej., inexplicable náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura), pacientes se le debe indicar que suspenda OSENI y busque atención médica de inmediato.
Dígales a los pacientes que informen de inmediato cualquier signo de macroscopia hematuria u otros síntomas como disuria o urgencia urinaria que se desarrollan o aumento durante el tratamiento, ya que estos pueden deberse a cáncer de vejiga.
Informe a los pacientes que puede ocurrir hipoglucemia, particularmente cuando se usa un secretagogo de insulina o insulina en combinación con OSENI Explique los riesgos, síntomas y manejo apropiado de la hipoglucemia.
Informar a las pacientes femeninas que el tratamiento con pioglitazona, Al igual que otras tiazolidinedionas, puede provocar un embarazo no deseado en algunas hembras anovulatorias premenopáusicas debido a su efecto sobre la ovulación.
Informe a los pacientes que el dolor articular severo e incapacitante puede ocurrir con esta clase de drogas. El tiempo de aparición de los síntomas puede variar desde un día a años. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si tiene dolor articular intenso ocurre.
Informe a los pacientes con qué puede ocurrir un pefigoide ampolloso Esta clase de drogas. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si hay ampollas o ocurren erosiones.
Indique a los pacientes que tomen OSENI solo según lo prescrito diariamente. OSENI se puede tomar con o sin comidas. Si se omite una dosis, aconseje a los pacientes no duplicar su próxima dosis. Se debe informar a los pacientes que las tabletas nunca debe dividirse.
Indique a los pacientes que lean la Guía de medicamentos antes comenzar la terapia con OSENI y volver a leer cada vez que se vuelva a llenar la receta. Indique a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si hay un síntoma inusual se desarrolla o si un síntoma persiste o empeora.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Alogliptina y pioglitazona
Sin carcinogenicidad, mutagenicidad o deterioro de la fertilidad Se han realizado estudios con OSENI. Los siguientes datos se basan en hallazgos en estudios realizados con alogliptina o pioglitazona individualmente.
Alogliptina
A las ratas se les administraron dosis orales de 75, 400 y 800 mg / kg de alogliptina durante dos años. No se observaron tumores relacionados con drogas hasta 75 mg / kg o aproximadamente 32 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg basado en el área bajo la exposición a la curva de concentración plasmática (AUC). En más alto dosis (aproximadamente 308 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg) Una combinación de adenomas y carcinomas de células C tiroideas aumentó en hombres pero No ratas hembras. No se observaron tumores relacionados con drogas en ratones después administración de 50, 150 o 300 mg / kg de alogliptina durante dos años, o hasta aproximadamente 51 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg, según Exposición al AUC.
La alogliptina no fue mutagénica ni clastogénica, con y sin activación metabólica, en la prueba de Ames con S. typhimurium y E. coli o El ensayo citogenético en las células de linfoma de ratón. La alogliptina fue negativa en el in estudio de micronúcleos de ratón vivo.
En un estudio de fertilidad en ratas, la alogliptina no tuvo efectos adversos efectos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento o la fertilidad a dosis de hasta 500 mg / kg, o aproximadamente 172 veces la dosis clínica basada en fármaco plasmático exposición (AUC).
Pioglitazona
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en hombres y ratas hembras a dosis orales de hasta 63 mg / kg (aproximadamente 14 veces el MRHD de 45 mg a base de mg / m²). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano a excepción de la vejiga urinaria. Celda de transición benigna y / o maligna Se observaron neoplasias en ratas macho a 4 mg / kg y superiores (aproximadamente iguales al MRHD basado en mg / m²). Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años ratones machos y hembras a dosis orales de hasta 100 mg / kg (aproximadamente 11 veces el MRHD basado en mg / m²). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano.
La pioglitazona no fue mutagénica en una batería genética estudios de toxicología, incluido el ensayo bacteriano Ames, una célula de mamíferos ensayo de mutación genética directa (CHO / HPRT y AS52 / XPRT), una citogenética in vitro ensayo utilizando células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programado y un micronúcleo in vivo ensayo.
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en el hombre y ratas hembras a dosis orales de hasta 40 mg / kg de pioglitazona diariamente antes y durante el apareamiento y la gestación (aproximadamente nueve veces el MRHD basado en mg / m²).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Los datos limitados con OSENI en mujeres embarazadas no lo son suficiente para informar un riesgo asociado a medicamentos para defectos de nacimiento mayores o aborto involuntario. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con mal diabetes controlada en el embarazo.
En estudios de reproducción animal, no hay desarrollo adverso se observaron efectos cuando se administró pioglitazona a ratas preñadas y conejos durante la organogénesis a exposiciones de hasta 5 y 35 veces los 45 mg dosis clínica, respectivamente, basada en el área de superficie corporal. No adverso Se observaron efectos sobre el desarrollo cuando se administró alogliptina ratas y conejos preñados durante la organogénesis a exposiciones 180 y 149 veces la dosis clínica de 25 mg, respectivamente, basada en la exposición al fármaco plasmático (AUC).
El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores es 6-10% en mujeres con diabetes pre-gestacional con un HbA1c> 7 y lo ha sido se informa que es tan alto como 20-25% en mujeres con un HbA1c> 10. El estimado Se desconoce el riesgo de aborto involuntario para la población indicada. En los Estados Unidos población general, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20% respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades
La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos parto prematuro, todavía complicaciones de parto y parto. Mal controlado la diabetes aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, nacimiento y nacimiento morbilidad relacionada con la macrosomia.
Datos
Datos animales
Alogliptina y pioglitazona
Administración conjunta de 100 mg / kg de alogliptina y 40 mg / kg pioglitazona (39 y 10 veces las dosis clínicas de 25 mg y 45 mg, respectivamente) basado en el área de superficie corporal) a ratas preñadas durante la organogénesis ligeramente efectos fetales aumentados relacionados con la pioglitazona del desarrollo retrasado y reducidos pesos fetales pero no resultaron en mortalidad embriofetal o teratogenicidad.
Alogliptina
Alogliptina administrada a conejos y ratas preñadas durante el período de organogénesis no causó efectos adversos en el desarrollo a dosis de hasta 200 mg / kg y 500 mg / kg, o 149 veces y 180 veces, los 25 mg dosis clínica, respectivamente, basada en la exposición al fármaco plasmático (AUC). Placentario se observó transferencia de alogliptina al feto después de la administración oral ratas preñadas.
No se observaron resultados adversos para el desarrollo descendencia cuando se administró alogliptina a ratas preñadas durante la gestación y lactancia a dosis de hasta 250 mg / kg (~ 95 veces la dosis clínica de 25 mg) basado en AUC).
Pioglitazona
Pioglitazona administrada a ratas preñadas durante la organogénesis no causó efectos adversos para el desarrollo a una dosis de 20 mg / kg (~ 5 veces la dosis clínica de 45 mg), pero retraso en el parto y reducción viabilidad embriofetal a 40 y 80 mg / kg, o ≥9 veces la clínica de 45 mg dosis, por área de superficie corporal. En conejos preñadas se administró pioglitazona durante organogénesis, no se observaron efectos adversos para el desarrollo a 80 mg / kg (~ 35 veces la dosis clínica de 45 mg), pero redujo la viabilidad embriofetal a 160 mg / kg, o ~ 69 veces la dosis clínica de 45 mg, por área de superficie corporal. Cuando las ratas preñadas recibieron pioglitazona durante la gestación tardía y la lactancia se produjo un retraso en el desarrollo postnatal, atribuido a la disminución del peso corporal descendencia a dosis maternas de 10 mg / kg y superiores o ≥2 veces los 45 mg dosis clínica, por área de superficie corporal.
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de pioglitazona o alogliptina en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. La pioglitazona y la alogliptina están presentes en leche de rata; sin embargo, debido a diferencias específicas de la especie en la fisiología de la lactancia, los datos de animales pueden no predecir de manera confiable los niveles de drogas en la leche humana. Los Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse a lo largo con la necesidad clínica de la madre de OSENI y cualquier posible efecto adverso el lactante de OSENI o de la condición materna subyacente.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Discuta el potencial de embarazo no deseado con mujeres premenopáusicas como terapia con pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.
Uso pediátrico
Seguridad y efectividad de OSENI en pacientes pediátricos No se han establecido.
OSENI no está recomendado para uso en pacientes pediátricos basado en los efectos adversos observados en adultos, incluida la retención de líquidos y insuficiencia cardíaca congestiva, fracturas y tumores de vejiga urinaria.
Uso geriátrico
Alogliptina y pioglitazona
Del número total de pacientes (N = 1533) en clínica estudios de seguridad y eficacia tratados con alogliptina y pioglitazona, 248 (16,2%) los pacientes tenían 65 años o más y 15 (1%) los pacientes tenían 75 años y mayor. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre ellas estos pacientes y pacientes más jóvenes. Mientras que este y otros informaron clínica Las experiencias no han identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y pacientes más jóvenes, no puede ser una mayor sensibilidad de algunas personas mayores excluido.
Alogliptina
Del número total de pacientes (N = 9052) en clínica estudios de seguridad y eficacia tratados con alogliptina, 2257 (24,9%) pacientes fueron ≥65 años y 386 (4.3%) pacientes tenían ≥75 años. No Se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre los pacientes ≥65 años y pacientes más jóvenes.
Pioglitazona
Un total de 92 pacientes (15,2%) tratados con pioglitazona en los tres agrupados, de 16 a 26 semanas, doble ciego, controlados con placebo los ensayos de monoterapia tenían ≥65 años y dos pacientes (0.3%) sí ≥75 años de edad. En los dos agrupados de 16 a 24 semanas adicionales a la sulfonilurea ensayos, 201 pacientes (18,7%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 19 (1.8%) tenían ≥75 años. En los dos agrupados de 16 a 24 semanas adicionales Para los ensayos de metformina, 155 pacientes (15.5%) tratados con pioglitazona fueron ≥65 años y 19 (1.9%) tenían ≥75 años. En los dos agrupados Complemento de 16 a 24 semanas para ensayos de insulina, 272 pacientes (25,4%) tratados la pioglitazona tenía ≥65 años y 22 (2.1%) tenían ≥75 años.
En PROactive, 1068 pacientes (41%) tratados con la pioglitazona tenía ≥65 años y 42 (1.6%) tenían ≥75 años.
En estudios farmacocinéticos con pioglitazona, no Se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes mayores y menores. Estas experiencias clínicas no se han identificado diferencias en efectividad y seguridad entre los ancianos (≥65 años) y pacientes más jóvenes, aunque pequeños tamaños de muestra para pacientes ≥75 años viejas conclusiones límite.
Deterioro renal
Alogliptina
Un total de 602 pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGE ≥30 y <60 ml / min / 1,73 m²) y cuatro pacientes con insuficiencia renal grave insuficiencia / enfermedad renal en etapa terminal (TFG <30 ml / min / 1,73 m² o <15 ml / min / 1.73 m², respectivamente) al inicio del estudio se trataron con alogliptina ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 2. Las reducciones en HbA1c fueron generalmente similar en este subgrupo de pacientes. La incidencia general de Las reacciones adversas fueron generalmente equilibradas entre alogliptina y placebo tratamientos en este subgrupo de pacientes.
En el ensayo EXAMINE de diabetes tipo 2 de alto riesgo CV pacientes, 694 pacientes tenían insuficiencia renal moderada y 78 pacientes tenían insuficiencia renal grave insuficiencia renal o enfermedad renal en etapa terminal al inicio del estudio. Las incidencias generales de reacciones adversas, reacciones adversas graves y reacciones adversas estudiar la interrupción del fármaco fue generalmente similar entre el tratamiento grupos.
Insuficiencia hepática
Alogliptina
No se requieren ajustes de dosis en pacientes con leve a insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Grado A y B) basada en insignificante cambio en las exposiciones sistémicas (p. ej., AUC) en comparación con sujetos con normalidad función hepática en un estudio farmacocinético. La alogliptina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Grado C). Tenga precaución cuando administrar alogliptina a pacientes con enfermedad hepática.
Pioglitazona
No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática deterioro (Child-Pugh Grado B y C) basado en un cambio insignificante en el sistema exposiciones (p. ej., AUC) en comparación con sujetos con función hepática normal en a estudio farmacocinético. Sin embargo, usar con precaución en pacientes con enfermedad hepática .
Administración conjunta de alogliptina 25 mg una vez al día con a El sustrato de CYP2C8, la pioglitazona 45 mg una vez al día durante 12 días no tuvo clínicamente efectos significativos sobre la farmacocinética de pioglitazona y su actividad metabolitos.
Estudios específicos de interacción farmacocinética con medicamentos OSENI no se ha realizado, aunque dichos estudios se han realizado con Los componentes individuales de OSENI (alogliptina y pioglitazona).
Alogliptina
Evaluación in vitro de interacciones farmacológicas
Los estudios in vitro indican que la alogliptina no es ni un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, ni inhibidor de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 en clínicamente relevante concentraciones.
Evaluación en vivo de interacciones farmacológicas
Efectos de la alogliptina sobre la farmacocinética de otros Drogas
En estudios clínicos, la alogliptina no fue significativa Aumentar la exposición sistémica a los siguientes fármacos que se metabolizan Isoenzimas CYP o excretadas sin cambios en la orina (Figura 1). Sin ajuste de dosis de Se recomienda la alogliptina en función de los resultados de la farmacocinética descrita estudios.
Figura 1: Efecto de la alogliptina en la farmacocinética
Exposición a otras drogas
* La warfarina se administró una vez al día a una dosis estable en el
rango de 1 mg a 10 mg. La alogliptina no tuvo un efecto significativo sobre la protrombina
tiempo (PT) o relación internacional normalizada (INR).
** Cafeína (sustrato 1A2), tolbutamida (sustrato 2C9), dextrometorfano (2D6
sustrato), midazolam (sustrato 3A4) y fexofenadina (sustrato P-gp) fueron
administrado como un cóctel.
Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la alogliptina
No hay cambios clínicamente significativos en el farmacocinética de alogliptina cuando se administra alogliptina concomitantemente con los medicamentos descritos a continuación (Figura 2).
Figura 2: Efecto de otros medicamentos en la farmacocinética
Exposición de alogliptina
Pioglitazona
Tabla 8: Efecto de la administración conjunta de pioglitazona en
Exposición sistémica de otras drogas
Cambio en AUC †
Cambio en Cmax †
Régimen de dosificación de pioglitazona (mg) * | Droga coadministrada | ||||||
Régimen de nombre y dosis | |||||||
45 mg (N = 12) | Warfarina ‡ | ||||||
Carga diaria y luego dosis de mantenimiento basadas en valores de PT e INR Valor de Quick = 35 ± 5% | R-Warfarina | ↓ 3% | R-Warfarina | ↓ 2% | |||
S-Warfarina | ↓ 1% | S-Warfarina | ↑ 1% | ||||
45 mg (N = 12) | Digoxina | ||||||
0.200 mg dos veces al día (dosis de carga) y luego 0.250 mg al día (dosis de mantenimiento, 7 días) | ↑ 15% | ↑ 17% | |||||
45 mg diarios durante 21 días (N = 35) | Anticonceptivo oral | ||||||
[Etinil Estradiol (EE) 0.035 mg más Noretindrona (NE) 1 mg] durante 21 días | EE | ↓ 11% | EE | ↓ 13% | |||
NE | ↑ 3% | NE | ↓ 7% | ||||
45 mg (N = 23) | Fexofenadina | ||||||
60 mg dos veces al día durante 7 días | ↑ 30% | ↑ 37% | |||||
45 mg (N = 14) | Glipizida | ||||||
5 mg diarios durante 7 días | ↓ 3% | ↓ 8% | |||||
45 mg diarios durante 8 días (N = 16) | Metformina | ||||||
Dosis única de 1000 mg en 8 días | ↓ 3% | ↓ 5% | |||||
45 mg (N = 21) | Midazolam | ||||||
7,5 mg dosis única el día 15 | ↓ 26% | ↓ 26% | |||||
45 mg (N = 24) | Ranitidina | ||||||
150 mg dos veces al día durante 7 días | ↑ 1% | ↓ 1% | |||||
45 mg diarios durante 4 días (N = 24) | Nifedipina ER | ||||||
30 mg diarios durante 4 días | ↓ 13% | ↓ 17% | |||||
45 mg (N = 25) | Atorvastatina Ca | ||||||
80 mg diarios durante 7 días | ↓ 14% | ↓ 23% | |||||
45 mg (N = 22) | Teofilina | ||||||
400 mg dos veces al día durante 7 días | ↑ 2% | ↑ 5% | |||||
* Diariamente durante siete días a menos que se indique lo contrario †% de cambio (con / sin fármaco coadministrado y sin cambio = 0%); símbolos de ↑ y ↓ indican el aumento y la disminución de la exposición, respectivamente ‡ La pioglitazona no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina |
Tabla 9: Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente
Exposición sistémica de pioglitazona
Régimen de drogas y dosis coadministrado | Pioglitazona | ||
Régimen de dosis (mg) * | Cambio en AUC † | Cambio en Cmax † | |
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día durante 2 días (N = 12) | Dosis única de 30 mg | ↑ 3.4 veces ‡ | ↑ 6% |
Ketoconazol 200 mg dos veces al día durante 7 días (N = 28) | 45 mg | ↑ 34% | ↑ 14% |
Rifampina 600 mg diarios durante 5 días (N = 10) | Dosis única de 30 mg | ↓ 54% | ↓ 5% |
Fexofenadina 60 mg dos veces al día durante 7 días (N = 23) | 45 mg | ↑ 1% | 0% |
Ranitidina 150 mg dos veces al día durante 4 días (N = 23) | 45 mg | ↓ 13% | ↓ 16% |
Nifedipina ER 30 mg diarios durante 7 días (N = 23) | 45 mg | ↑ 5% | ↑ 4% |
Atorvastatina Ca 80 mg diarios durante 7 días (N = 24) | 45 mg | ↓ 24% | ↓ 31% |
Teofilina 400 mg dos veces al día durante 7 días (N = 22) | 45 mg | ↓ 4% | ↓ 2% |
Topiramato 96 mg dos veces al día durante 7 días§ (N = 26) | 30 mg § | ↓ 15% ¶ | 0% |
* Diariamente durante siete días a menos que se indique lo contrario † Proporción media (con / sin fármaco coadministrado y sin cambio = una sola vez)% de cambio (con / sin fármaco coadministrado y sin cambio = 0%); símbolos de ↑ y ↓ indica el aumento y la disminución de la exposición, respectivamente ‡ La vida media de la pioglitazona aumentó de 6.5 horas a 15.1 horas en el presencia de gemfibrozilo §Indica la duración de la administración concomitante con la dosis más alta dos veces al día de topiramato desde el día 14 en adelante durante los 22 días de estudio ¶ Disminución adicional en metabolitos activos; 60% para M-III y 16% para M-IV |
Resumen de riesgos
Los datos limitados con OSENI en mujeres embarazadas no lo son suficiente para informar un riesgo asociado a medicamentos para defectos de nacimiento mayores o aborto involuntario. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con mal diabetes controlada en el embarazo.
En estudios de reproducción animal, no hay desarrollo adverso se observaron efectos cuando se administró pioglitazona a ratas preñadas y conejos durante la organogénesis a exposiciones de hasta 5 y 35 veces los 45 mg dosis clínica, respectivamente, basada en el área de superficie corporal. No adverso Se observaron efectos sobre el desarrollo cuando se administró alogliptina ratas y conejos preñados durante la organogénesis a exposiciones 180 y 149 veces la dosis clínica de 25 mg, respectivamente, basada en la exposición al fármaco plasmático (AUC).
El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores es 6-10% en mujeres con diabetes pre-gestacional con un HbA1c> 7 y lo ha sido se informa que es tan alto como 20-25% en mujeres con un HbA1c> 10. El estimado Se desconoce el riesgo de aborto involuntario para la población indicada. En los Estados Unidos población general, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20% respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades
La diabetes mal controlada en el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos parto prematuro, todavía complicaciones de parto y parto. Mal controlado la diabetes aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, nacimiento y nacimiento morbilidad relacionada con la macrosomia.
Datos
Datos animales
Alogliptina y pioglitazona
Administración conjunta de 100 mg / kg de alogliptina y 40 mg / kg pioglitazona (39 y 10 veces las dosis clínicas de 25 mg y 45 mg, respectivamente) basado en el área de superficie corporal) a ratas preñadas durante la organogénesis ligeramente efectos fetales aumentados relacionados con la pioglitazona del desarrollo retrasado y reducidos pesos fetales pero no resultaron en mortalidad embriofetal o teratogenicidad.
Alogliptina
Alogliptina administrada a conejos y ratas preñadas durante el período de organogénesis no causó efectos adversos en el desarrollo a dosis de hasta 200 mg / kg y 500 mg / kg, o 149 veces y 180 veces, los 25 mg dosis clínica, respectivamente, basada en la exposición al fármaco plasmático (AUC). Placentario se observó transferencia de alogliptina al feto después de la administración oral ratas preñadas.
No se observaron resultados adversos para el desarrollo descendencia cuando se administró alogliptina a ratas preñadas durante la gestación y lactancia a dosis de hasta 250 mg / kg (~ 95 veces la dosis clínica de 25 mg) basado en AUC).
Pioglitazona
Pioglitazona administrada a ratas preñadas durante la organogénesis no causó efectos adversos para el desarrollo a una dosis de 20 mg / kg (~ 5 veces la dosis clínica de 45 mg), pero retraso en el parto y reducción viabilidad embriofetal a 40 y 80 mg / kg, o ≥9 veces la clínica de 45 mg dosis, por área de superficie corporal. En conejos preñadas se administró pioglitazona durante organogénesis, no se observaron efectos adversos para el desarrollo a 80 mg / kg (~ 35 veces la dosis clínica de 45 mg), pero redujo la viabilidad embriofetal a 160 mg / kg, o ~ 69 veces la dosis clínica de 45 mg, por área de superficie corporal. Cuando las ratas preñadas recibieron pioglitazona durante la gestación tardía y la lactancia se produjo un retraso en el desarrollo postnatal, atribuido a la disminución del peso corporal descendencia a dosis maternas de 10 mg / kg y superiores o ≥2 veces los 45 mg dosis clínica, por área de superficie corporal.
Se describen las siguientes reacciones adversas graves debajo o en otra parte de la información de prescripción:
- Insuficiencia cardíaca congestiva
- Pancreatitis
- Reacciones de hipersensibilidad
- Efectos hepáticos
- Artralgia severa e incapacitante
- Pemfigoide torpe
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Alogliptina y pioglitazona
Han recibido más de 1500 pacientes con diabetes tipo 2 alogliptina coadministrada con pioglitazona en cuatro grandes, aleatorizadas ensayos clínicos controlados doble ciego. La exposición media a OSENI fue de 29 semanas con más de 100 sujetos tratados durante más de un año. Los estudios consistió en dos estudios controlados con placebo de 16 a 26 semanas de duración y dos estudios controlados activos de 26 semanas y 52 semanas de duración. En el Brazo OSENI, la duración media de la diabetes fue de aproximadamente seis años, la media el índice de masa corporal (IMC) fue de 31 kg / m² (54% de los pacientes tenían un IMC ≥30 kg / m²) y la edad media fue de 54 años (16% de los pacientes ≥65 años).
En un análisis agrupado de estos cuatro clínicos controlados estudios, la incidencia general de reacciones adversas fue del 65% en pacientes tratados con OSENI en comparación con el 57% tratado con placebo. Interrupción general de la terapia debida a reacciones adversas fue del 2,5% con OSENI en comparación con el 2,0% placebo, 3.7% con pioglitazona o 1.3% con alogliptina.
Reacciones adversas notificadas en ≥4% de los pacientes tratado con OSENI y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron la alogliptina, la pioglitazona o el placebo se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ≥4% de
Pacientes tratados con OSENI y con mayor frecuencia que en pacientes que reciben
Ya sea Alogliptina, Pioglitazona o Placebo
Número de pacientes (%) | ||||
OSENI * N = 1533 |
Alogliptina † N = 446 |
Pioglitazona ‡ N = 949 |
Placebo N = 153 |
|
Nasofaringitis | 75 (4.9) | 21 (4.7) | 37 (3.9) | 6 (3.9) |
Dolor de espalda | 64 (4.2) | 9 (2.0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Infección del tracto respiratorio superior | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2.7) | 5 (3.3) |
* OSENI: incluye datos agrupados para pacientes que reciben
alogliptina 25 mg y 12.5 mg combinados con pioglitazona 15 mg, 30 mg y 45 mg † Alogliptina: incluye datos agrupados para pacientes que reciben alogliptina 25 mg y 12,5 mg ‡ Pioglitazona: incluye datos agrupados para pacientes que reciben pioglitazona 15 mg 30 mg y 45 mg |
Terapia complementaria de alogliptina a una tiazolidindiona
Además, en 26 semanas, controlado con placebo, estudio doble ciego, pacientes controlados inadecuadamente con tiazolidindiona solo o en combinación con metformina o una sulfonilurea fueron tratados terapia complementaria con alogliptina o placebo; Las reacciones adversas informadas en ≥5% de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo fue influenza (alogliptina, 5.5%; placebo, 4.1%).
Hipoglucemia
En un estudio factorial controlado con placebo de 26 semanas alogliptina en combinación con pioglitazona en terapia de fondo con metformina, la incidencia de sujetos que informaron hipoglucemia fue de 0.8%, 0% y 3.8% para alogliptina 25 mg con pioglitazona 15 mg, 30 mg o 45 mg respectivamente; 2.3% para alogliptina 25 mg; 4.7%, 0.8% y 0.8% para pioglitazona 15 mg, 30 mg o 45 mg, respectivamente; y 0.8% para placebo.
En un estudio de 26 semanas, controlado activo, doble ciego alogliptina sola, pioglitazona sola o alogliptina coadministrada con pioglitazona en pacientes inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio, el la incidencia de hipoglucemia fue del 3% con alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg 0.6% en alogliptina 25 mg y 1.8% en pioglitazona 30 mg.
En un estudio de 52 semanas, controlado activo, doble ciego alogliptina como terapia complementaria a la combinación de pioglitazona 30 mg y metformina en comparación con la valoración de pioglitazona 30 mg a 45 mg y metformina, la incidencia de sujetos que informaron hipoglucemia fue del 4,5% en el alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg y grupo metformina versus 1.5% en el pioglitazona 45 mg y grupo metformina.
Alogliptina
Un total de 14.778 pacientes con diabetes tipo 2 participó en 14 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados de los cuales 9052 sujetos fueron tratados con alogliptina, 3469 sujetos fueron tratados con placebo y 2257 fueron tratados con un comparador activo. La duración media de la diabetes fue de siete años, el índice de masa corporal (IMC) promedio fue de 31 kg / m² (49% de los pacientes tenían un IMC ≥30 kg / m²) y la edad media era de 58 años (26% de pacientes ≥65 años de edad).
La exposición media a la alogliptina fue de 49 semanas con 3348 sujetos tratados por más de un año.
En un análisis agrupado de estos 14 clínicos controlados ensayos, la incidencia general de reacciones adversas fue del 73% en pacientes tratados con alogliptina 25 mg en comparación con 75% con placebo y 70% con activo comparador. La interrupción general de la terapia debido a reacciones adversas fue 6.8% con alogliptina 25 mg en comparación con 8.4% con placebo o 6.2% con activo comparador.
Reacciones adversas notificadas en ≥4% de los pacientes tratado con alogliptina 25 mg y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron el placebo se resume en la Tabla 2.
Tabla 2: Reacciones adversas notificadas en ≥4%
Pacientes tratados con alogliptina 25 mg y más frecuentemente que en pacientes
Dado Placebo en estudios agrupados
Número de pacientes (%) | |||
Alogliptina 25 mg N = 6447 |
Placebo N = 3469 |
Comparador activo N = 2257 |
|
Nasofaringitis | 309 (4.8) | 152 (4.4) | 113 (5.0) |
Infección del tracto respiratorio superior | 287 (4.5) | 121 (3.5) | 113 (5.0) |
Dolor de cabeza | 278 (4.3) | 101 (2.9) | 121 (5.4) |
Hipoglucemia
Los eventos hipoglucemiantes se documentaron en base a una sangre valor de glucosa y / o signos y síntomas clínicos de hipoglucemia.
En el estudio de monoterapia, la incidencia de hipoglucemia fue del 1,5% en pacientes tratados con alogliptina en comparación con el 1,6% con placebo. Los el uso de alogliptina como terapia complementaria a la gliburida o la insulina no aumentó La incidencia de hipoglucemia en comparación con el placebo. En un estudio de monoterapia comparar alogliptina con una sulfonilurea en pacientes de edad avanzada, la incidencia de la hipoglucemia fue del 5,4% con alogliptina en comparación con el 26% con glipizida.
En el ensayo EXAMINE, la incidencia de investigador la hipoglucemia informada fue del 6,7% en pacientes que recibieron alogliptina y del 6,5% en pacientes que reciben placebo. Se produjeron reacciones adversas graves de hipoglucemia reportado en 0.8% de pacientes tratados con alogliptina y en 0.6% de pacientes tratado con placebo.
Deterioro renal
En ensayos de control glucémico en pacientes con tipo 2 diabetes, 3.4% de los pacientes tratados con alogliptina y 1.3% de los pacientes tratados con placebo tuvo reacciones adversas a la función renal. El más comúnmente reportado las reacciones adversas fueron insuficiencia renal (0.5% para alogliptina y 0.1% para comparadores activos o placebo), disminución del aclaramiento de creatinina (1.6% para alogliptina y 0.5% para comparadores activos o placebo) y aumento de sangre creatinina (0.5% para alogliptina y 0.3% para comparadores activos o placebo).
En el ensayo EXAMINE de diabetes tipo 2 de alto riesgo CV pacientes, 23% de pacientes tratados con alogliptina y 21% de pacientes tratados con placebo un investigador informó insuficiencia renal reacción adversa. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron insuficiencia renal (7,7% para alogliptina y 6.7% para placebo), disminución de la tasa de filtración glomerular (4.9% para alogliptina y 4.3% para placebo) y disminución del aclaramiento renal (2.2% para alogliptina y 1.8% para placebo). Las medidas de laboratorio de la función renal fueron También evaluado. La tasa estimada de filtración glomerular disminuyó en un 25% o más 21,1% de los pacientes tratados con alogliptina y 18,7% de los pacientes tratados con ellos placebo. El empeoramiento de la etapa de enfermedad renal crónica se observó en el 16,8% de pacientes tratados con alogliptina y en el 15,5% de los pacientes tratados con placebo.
Pioglitazona
Más de 8500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con pioglitazona en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados incluidos 2605 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad macrovascular tratados con pioglitazona en el ensayo clínico PROactive. En estos ensayos, más de 6000 los pacientes han sido tratados con pioglitazona durante seis meses o más, más 4500 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante un año o más, y más de 3000 pacientes han sido tratados con pioglitazona durante al menos dos años.
Reacciones adversas comunes: monoterapia de 16 a 26 semanas Ensayos
Un resumen de la incidencia y el tipo de adverso común reacciones informadas en tres agrupadas de 16 a 26 semanas de monoterapia controlada con placebo los ensayos de pioglitazona se proporcionan en la Tabla 3. Términos que se informan representan aquellos que ocurrieron con una incidencia de> 5% y más comúnmente en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes que recibieron placebo. Ninguna de estas reacciones adversas se relacionaron con la dosis de pioglitazona.
Tabla 3: Tres agrupados de 16 a 26 semanas controlados por placebo
Ensayos clínicos de monoterapia con pioglitazona: reacciones adversas notificadas en un
Incidencia> 5% y más comúnmente en pacientes tratados con pioglitazona que
en pacientes tratados con placebo
% de pacientes | ||
Placebo N = 259 |
Pioglitazona N = 606 |
|
Infección del tracto respiratorio superior | 8.5 | 13.2 |
Dolor de cabeza | 6.9 | 9.1 |
Sinusitis | 4.6 | 6.3 |
Mialgia | 2.7 | 5.4 |
Faringitis | 0.8 | 5.1 |
Insuficiencia cardíaca congestiva
Un resumen de la incidencia de reacciones adversas relacionadas a insuficiencia cardíaca congestiva para el complemento de sulfonilurea de 16 a 24 semanas ensayos, para el complemento de 16 a 24 semanas para ensayos de insulina, y para los 16 a 24 el complemento semanal de los ensayos de metformina fue (al menos una insuficiencia cardíaca congestiva) 0.2% a 1.7%; hospitalizado debido a insuficiencia cardíaca congestiva, 0.2% a 0.9%). Ninguna de las reacciones fueron fatales.
Pacientes con diabetes tipo 2 y NYHA clase II o temprano La insuficiencia cardíaca congestiva de clase III se aleatorizó para recibir 24 semanas de tratamiento doble ciego con pioglitazona a dosis diarias de 30 mg a 45 mg (N = 262) o gliburida a dosis diarias de 10 mg a 15 mg (N = 256). Un resumen de La incidencia de reacciones adversas relacionadas con insuficiencia cardíaca congestiva informada en este estudio se proporciona en la Tabla 4.
Tabla 4: Reacciones adversas emergentes del tratamiento de
Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en pacientes con congestión clase II o III de la NYHA
Insuficiencia cardíaca tratada con pioglitazona o gliburida
Número (%) de sujetos | ||
Pioglitazona N = 262 |
Gliburida N = 256 |
|
Muerte por causas cardiovasculares (adjudicado) | 5 (1,9%) | 6 (2.3%) |
Hospitalización nocturna por empeoramiento de CHF (adjudicado) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Visita a la sala de emergencias por CHF (adjudicado) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Pacientes con progresión de CHF durante el estudio | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Eventos de insuficiencia cardíaca congestivos que conducen a La hospitalización que ocurrió durante el ensayo PROactive se resume en la Tabla 5.
Tabla 5: Reacciones adversas emergentes del tratamiento de
Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) en prueba PROactive
Número (%) de pacientes | ||
Placebo N = 2633 |
Pioglitazona N = 2605 |
|
Al menos un evento hospitalizado de insuficiencia cardíaca congestiva | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Fatal | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Hospitalizado, no fatal | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Seguridad cardiovascular
En el ensayo PROactive, 5238 pacientes con tipo 2 La diabetes y los antecedentes de enfermedad macrovascular se asignaron al azar a la pioglitazona (N = 2605), titulados por la fuerza hasta 45 mg diarios o placebo (N = 2633) además de estándar de atención. Casi todos los pacientes (95%) estaban recibiendo cardiovascular medicamentos (bloqueadores beta, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas y fibratos). Al inicio del estudio, los pacientes tenían una edad media de 62 años, una duración media de la diabetes 9.5 años y media A1C de 8.1%. La duración media del seguimiento fue de 34,5 meses.
El objetivo principal de este ensayo fue examinar el efecto de la pioglitazona sobre la mortalidad y la morbilidad macrovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que tenían un alto riesgo de eventos macrovasculares. La variable de eficacia primaria fue el tiempo hasta la primera ocurrencia de cualquier evento en un criterio de valoración compuesto cardiovascular que incluía la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no fatal (IM) que incluye IM silencioso, accidente cerebrovascular, coronario agudo síndrome, intervención cardíaca, incluido el injerto de derivación de la arteria coronaria o intervención percutánea, amputación de la pierna mayor por encima del tobillo y derivación cirugía o revascularización en la pierna. Un total de 514 (19.7%) pacientes tratados con pioglitazona y 572 (21.7%) pacientes tratados con placebo experimentados al menos un evento desde el punto final compuesto primario (razón de riesgo 0.90; 95% Intervalo de confianza: 0.80, 1.02; p = 0.10).
Aunque no hubo estadísticamente significativo diferencia entre pioglitazona y placebo para la incidencia de tres años de a primer evento dentro de este compuesto, no hubo aumento en la mortalidad o en eventos macrovasculares totales con pioglitazona. El número de primeros sucesos y los eventos individuales totales que contribuyen al punto final compuesto primario es se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6: PROactivo: Número de eventos primero y total
para cada componente dentro del punto final compuesto cardiovascular
Eventos cardiovasculares | Placebo N = 2633 |
Pioglitazona N = 2605 |
||
Primeros eventos n (%) |
Eventos totales norte |
Primeros eventos n (%) |
Eventos totales norte |
|
Cualquier evento | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
Mortalidad de todas las causas | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarto de miocardio no fatal (IM) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4) | 131) |
Carrera | 96 (3.6) | 119) | 76 (2.9) | 92 |
Síndrome coronario agudo | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Intervención cardíaca (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Amputación de pierna mayor | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Revascularización de piernas | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115) |
CABG = injerto de derivación de arteria coronaria; PCI = percutáneo intervención |
Ganancia de peso
El aumento de peso relacionado con la dosis ocurre cuando se usa pioglitazona solo o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos. El mecanismo de el aumento de peso no está claro, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.
Edema
El edema inducido por tomar pioglitazona es reversible cuando la pioglitazona se suspende. El edema generalmente no requiere hospitalización a menos que haya insuficiencia cardíaca congestiva coexistente.
Efectos hepáticos
No ha habido evidencia de inducida por pioglitazona hepatotoxicidad en la base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona hasta la fecha. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de tres años que compara la pioglitazona con La gliburida como complemento de la terapia con metformina e insulina fue diseñada específicamente evaluar la incidencia de elevación de ALT en suero a más de tres veces El límite superior del rango de referencia, medido cada ocho semanas para el primeras 48 semanas de la prueba y luego cada 12 semanas a partir de entonces. Un total de 3/1051 (0.3%) pacientes tratados con pioglitazona y 9/1046 (0.9%) pacientes tratados con valores de ALT desarrollados con gliburida superiores a tres veces el límite superior de El rango de referencia. Ninguno de los pacientes tratados con pioglitazona en el La base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona hasta la fecha ha tenido un ALT sérico mayor de tres veces el límite superior del rango de referencia y a bilirrubina total correspondiente mayor de dos veces el límite superior de la rango de referencia, una combinación predictiva del potencial de gravedad lesión hepática inducida por fármacos.
Hipoglucemia
En los ensayos clínicos con pioglitazona, reacciones adversas de se informó hipoglucemia según el juicio clínico de los investigadores y no requirió confirmación con las pruebas de glucosa con barra de dedo. En las 16 semanas complemento del ensayo de sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia informada fue del 3,7% con pioglitazona 30 mg y 0.5% con placebo. En el complemento de 16 semanas a la insulina ensayo, la incidencia de hipoglucemia informada fue del 7,9% con pioglitazona 15 mg 15.4% con pioglitazona 30 mg y 4.8% con placebo. La incidencia de reportado la hipoglucemia fue mayor con pioglitazona 45 mg en comparación con la pioglitazona 30 mg tanto en el complemento de 24 semanas para el ensayo de sulfonilurea (15.7% versus 13.4%) como en el complemento de 24 semanas para el ensayo de insulina (47.8% versus 43.5%). Tres pacientes adentro Estos cuatro ensayos fueron hospitalizados debido a la hipoglucemia. Los tres pacientes estaban recibiendo pioglitazona 30 mg (0.9%) en el complemento de 24 semanas a la insulina juicio. Otros 14 pacientes informaron hipoglucemia severa (definida como causando una interferencia considerable con las actividades habituales del paciente) que no lo hizo requieren hospitalización. Estos pacientes estaban recibiendo pioglitazona 45 mg adentro combinación con sulfonilurea (N = 2) o pioglitazona 30 mg o 45 mg pulg combinación con insulina (N = 12).
Tumores de vejiga urinaria
Se observaron tumores en la vejiga urinaria de ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años. Durante el ensayo clínico PROactive de tres años, 14 pacientes de 2605 (0,54%) aleatorizado a pioglitazona y 5 de 2633 (0.19%) aleatorizado a placebo fueron diagnosticado con cáncer de vejiga. Después de excluir a los pacientes a quienes exposición el fármaco del estudio tenía menos de un año al momento del diagnóstico de cáncer de vejiga hubo 6 (0.23%) casos de pioglitazona y dos (0.08%) casos de placebo. Después de completar el ensayo, se observó un gran subconjunto de pacientes para arriba a 10 años adicionales, con poca exposición adicional a pioglitazona. Durante los 13 años de seguimiento tanto PROactivo como observacional, la ocurrencia de el cáncer de vejiga no difirió entre los pacientes asignados al azar a pioglitazona o placebo (HR = 1.00; IC 95%: 0.59-1.72).
Anomalías de laboratorio
Pioglitazona
Efectos hematológicos
La pioglitazona puede causar disminuciones en la hemoglobina y hematocrito. En ensayos de monoterapia controlados con placebo, los valores medios de hemoglobina disminuyó en un 2% a 4% en pacientes tratados con pioglitazona en comparación con una media cambio en la hemoglobina de -1% a + 1% en pacientes tratados con placebo. Estos cambios ocurrió principalmente dentro de las primeras cuatro a 12 semanas de tratamiento y permaneció relativamente constante a partir de entonces. Estos cambios pueden estar relacionados con el aumento volumen plasmático asociado con la terapia con pioglitazona y no es probable que lo sea asociado con cualquier efecto hematológico clínicamente significativo.
Creatina Fosfoquinasa
Durante la medición especificada por protocolo de creatina sérica fosfoquinasa (CPK) en ensayos clínicos de pioglitazona, una elevación aislada en CPK a más de 10 veces se observó el límite superior del rango de referencia en nueve (0.2%) pacientes tratados con pioglitazona (valores de 2150 a 11400 IU / L) y en pacientes sin tratamiento comparativo. Seis de estos nueve pacientes continuó recibiendo pioglitazona, se observó que dos pacientes tenían la CPK elevación en el último día de dosificación y un paciente interrumpió la pioglitazona debido a la elevación. Estas elevaciones se resolvieron sin ninguna clínica aparente secuelas. Se desconoce la relación de estos eventos con la terapia con pioglitazona.
Experiencia de postmarketing
Alogliptina
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la comercialización de alogliptina. Porque estas reacciones son reportado voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es así posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer un causal relación con la exposición a drogas.
Pancreatitis aguda, reacciones de hipersensibilidad, incluidas anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, urticaria y adversos cutáneos graves reacciones, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, elevaciones de enzimas hepáticas, insuficiencia hepática fulminante, artralgia severa e incapacitante y ampollosa penfigoide, diarrea, estreñimiento, náuseas e íleo.
Pioglitazona
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la comercialización de pioglitazona. Porque estas reacciones son reportado voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es así posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer un causal relación con la exposición a drogas.
Nuevo inicio o empeoramiento del edema macular diabético con disminución de la agudeza visual.
Insuficiencia hepática fatal y no mortal.
Los informes posteriores a la comercialización de insuficiencia cardíaca congestiva tienen se ha informado en pacientes tratados con pioglitazona, con y sin enfermedad cardíaca previamente conocida y con y sin insulina concomitante administración.
En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido informes de aumentos inusualmente rápidos de peso y aumentos superiores a los de general observado en ensayos clínicos. Los pacientes que experimentan tales aumentos deben serlo evaluado para acumulación de fluido y eventos relacionados con el volumen, como el excesivo edema e insuficiencia cardíaca congestiva.
Alogliptina
Las dosis más altas de alogliptina administradas en clínica los ensayos fueron dosis únicas de 800 mg a sujetos sanos y dosis de 400 mg una vez diariamente durante 14 días a pacientes con diabetes tipo 2 (equivalente a 32 veces y 16 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg, respectivamente). No Se observaron reacciones adversas graves a estas dosis.
En caso de sobredosis, es razonable hacerlo instituir la monitorización clínica necesaria y la terapia de apoyo según lo dictado por el estado clínico del paciente. Por juicio clínico, puede ser razonable iniciar la eliminación de material no absorbido del tracto gastrointestinal.
La alogliptina es mínimamente dializable; durante tres horas sesión de hemodiálisis, aproximadamente el 7% del medicamento fue retirado. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea beneficiosa en una situación de sobredosis. No es conocido si la alogliptina es dializable por diálisis peritoneal.
Pioglitazona
Durante ensayos clínicos controlados, un caso de sobredosis con pioglitazona fue reportado. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante cuatro días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó cualquier síntoma clínico durante este periodo.
En caso de sobredosis, apoyo apropiado el tratamiento debe iniciarse de acuerdo con los signos clínicos del paciente y síntomas.
Alogliptina y pioglitazona
En un estudio aleatorizado, controlado activo de 26 semanas los pacientes con diabetes tipo 2 recibieron alogliptina 25 mg administrados conjuntamente con pioglitazona 30 mg, alogliptina 12,5 mg coadministrada con pioglitazona 30 mg alogliptina 25 mg sola o pioglitazona 30 mg sola. Pacientes que fueron aleatorizado a alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg logró un 26,2% disminución en los niveles de triglicéridos desde un valor basal medio de 214,2 mg / dL en comparación con una disminución del 11.5% para la alogliptina sola y una disminución del 21.8% para la pioglitazona solo. Además, un aumento del 14,4% en los niveles de colesterol HDL de una media También se observó un valor inicial de 43,2 mg / dL para alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg en comparación con un aumento del 1.9% para la alogliptina sola y un aumento del 13.2% para pioglitazona sola. Los cambios en las medidas de colesterol LDL y total el colesterol fue similar entre alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg versus alogliptina sola y pioglitazona sola. Un patrón similar de lípidos Se observaron efectos en un estudio factorial controlado con placebo de 26 semanas.
Alogliptina
Administración de dosis única de alogliptina a saludable los sujetos dieron como resultado una inhibición máxima de DPP-4 dentro de las dos o tres horas posteriores dosificación. La inhibición máxima de DPP-4 superó el 93% en dosis de 12.5 mg a 800 mg. La inhibición de DPP-4 se mantuvo por encima del 80% a las 24 horas para dosis mayores igual o igual a 25 mg. Pico y exposición total durante 24 horas a GLP-1 activo fueron tres a cuatro veces mayores con alogliptina (a dosis de 25 a 200 mg) que placebo. En un estudio doble ciego, controlado con placebo, alogliptina 25 mg disminución demostrada en el glucagón posprandial al tiempo que aumenta el posprandial niveles activos de GLP-1 en comparación con placebo durante un período de ocho horas después de a comida estandarizada. No está claro cómo se relacionan estos hallazgos con los cambios en control glucémico general en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En esto estudio, la alogliptina 25 mg demostró disminuciones en la glucosa posprandial de dos horas en comparación con placebo (-30 mg / dL versus 17 mg / dL respectivamente).
Administración de dosis múltiples de alogliptina a pacientes con diabetes tipo 2 también resultó en una inhibición máxima de DPP-4 dentro de uno a dos horas y excedió el 93% en todas las dosis (25 mg, 100 mg y 400 mg) después de a dosis única y después de 14 días de dosificación una vez al día. A estas dosis de la alogliptina, la inhibición de DPP-4 se mantuvo por encima del 81% a las 24 horas después de los 14 días de dosificación.
Pioglitazona
Los estudios clínicos demuestran que la pioglitazona mejora sensibilidad a la insulina en pacientes resistentes a la insulina. La pioglitazona mejora capacidad de respuesta celular a la insulina, aumenta la glucosa dependiente de insulina eliminación y mejora la sensibilidad hepática a la insulina. En pacientes con tipo 2 diabetes, la disminución de la resistencia a la insulina producida por la pioglitazona da como resultado concentraciones plasmáticas más bajas de glucosa, concentraciones plasmáticas más bajas de insulina y valores inferiores de A1C. En ensayos clínicos controlados, la pioglitazona tenía un aditivo efecto sobre el control glucémico cuando se usa en combinación con una sulfonilurea metformina o insulina. Pacientes con lípidos Se incluyeron anormalidades en ensayos clínicos con pioglitazona. En general, los pacientes tratados con pioglitazona tuvieron disminuciones medias en los triglicéridos séricos aumentos medios en el colesterol HDL y sin cambios medios consistentes en LDL y colesterol total. No hay evidencia concluyente de beneficio macrovascular con pioglitazona.
En 26 semanas, controlado con placebo, que varía en dosis estudio de monoterapia, los triglicéridos séricos medios disminuyeron en la pioglitazona 15 mg, grupos de dosis de 30 mg y 45 mg en comparación con un aumento medio en el placebo grupo. El colesterol medio HDL aumentó en mayor medida en los pacientes tratados con pioglitazona que en los pacientes tratados con placebo. No hubo diferencias consistentes para LDL y colesterol total en pacientes tratados con pioglitazona en comparación con placebo (Tabla 7).
Tabla 7: Lípidos en 26 semanas, controlados por placebo,
Monoterapia, estudio de rango de dosis
Placebo | Pioglitazona 15 mg una vez al día | Pioglitazona 30 mg una vez al día | Pioglitazona 45 mg una vez al día | |
Triglicéridos (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Línea de base (media) | 263 | 284 | 261 | 260 |
Porcentaje de cambio desde el inicio (media ajustada *) | 4.8% | -9% † | -9.6% † | -9.3% † |
Colesterol HDL (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Línea de base (media) | 42 | 40 | 41 | 41 |
Porcentaje de cambio desde el inicio (media ajustada *) | 8.1% | 14,1% † | 12,2% | 19.1% † |
Colesterol LDL (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Línea de base (media) | 139) | 132) | 136) | 127) |
Porcentaje de cambio desde el inicio (media ajustada *) | 4.8% | 7.2% | 5.2% | 6% |
Colesterol total (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Línea de base (media) | 225 | 220 | 223 | 214 |
Porcentaje de cambio desde el inicio (media ajustada *) | 4.4% | 4.6% | 3.3% | 6.4% |
* Ajustado para línea de base, centro agrupado y centro agrupado
por interacción de tratamiento † p <0.05 versus placebo |
En los otros dos estudios de monoterapia (16 semanas y 24 semanas) y en estudios de terapia combinada con sulfonilurea (16 semanas y 24 semanas), metformina (16 semanas y 24 semanas) o insulina (16 semanas y 24 semanas) Los resultados lipídicos fueron generalmente consistentes con los datos anteriores.
Absorción y biodisponibilidad
Alogliptina y pioglitazona
En estudios de bioequivalencia de OSENI, el área bajo el curva de concentración plasmática (AUC) y concentración máxima (Cmax) de ambos alogliptina y el componente de pioglitazona después de una dosis única de la comprimido combinado (12.5 mg / 15 mg o 25 mg / 45 mg) fueron bioequivalentes a alogliptina (12.5 mg o 25 mg) administrada concomitantemente con pioglitazona (15 mg o 45 mg respectivamente) tabletas en ayunas en sujetos sanos.
La administración de OSENI 25 mg / 45 mg con alimentos resultó en sin cambios significativos en la exposición general de alogliptina o pioglitazona. OSENI por lo tanto, puede administrarse con o sin alimentos.
Alogliptina
La biodisponibilidad absoluta de alogliptina es aproximadamente 100%. Administración de alogliptina con resultados de comidas altas en grasas sin cambios significativos en la exposición total y máxima a la alogliptina. Alogliptina por lo tanto, puede administrarse con o sin alimentos.
Pioglitazona
Después de la administración oral de pioglitazona clorhidrato, se observaron concentraciones máximas de pioglitazona dentro de dos horas. Los alimentos retrasan ligeramente el tiempo hasta la concentración sérica máxima (Tmax) tres a cuatro horas pero no altera el grado de absorción (AUC).
Distribución
Alogliptina
Después de una sola infusión intravenosa de 12.5 mg alogliptina a sujetos sanos, el volumen de distribución durante el terminal la fase fue de 417 L, lo que indica que el fármaco está bien distribuido en los tejidos.
La alogliptina se une en un 20% a las proteínas plasmáticas.
Pioglitazona
La media aparente Vd / F de seguimiento de pioglitazona la administración de dosis única es de 0.63 ± 0.41 (media ± DE) L / kg de peso corporal. La pioglitazona se une ampliamente a proteínas (> 99%) en el suero humano, principalmente a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también están ampliamente unidos (> 98%) a la albúmina sérica.
Metabolismo
Alogliptina
La alogliptina no sufre un metabolismo extenso y un 60% al 71% de la dosis se excreta como fármaco inalterado en la orina.
Se detectaron dos metabolitos menores después administración de una dosis oral de [14C] alogliptina, N-desmetilada, M-I (menos del 1% del compuesto original) y alogliptina N-acetilada, M-II (menos del 6% del compuesto original). M-I es un metabolito activo y es un inhibidor de DPP-4 similar a la molécula original; M-II no muestra ninguno actividad inhibitoria hacia DPP-4 u otras enzimas relacionadas con DPP. Datos in vitro indique que CYP2D6 y CYP3A4 contribuyen al metabolismo limitado de alogliptina.
La alogliptina existe predominantemente como el enantiómero (R) (más del 99%) y sufre poca o ninguna conversión quiral in vivo al enantiómero (S). El enantiómero (S) no es detectable a la dosis de 25 mg.
Pioglitazona
La pioglitazona se metaboliza ampliamente por hidroxilación y oxidación; Los metabolitos también se convierten parcialmente en glucurónido o sulfato conjugados. Los metabolitos M-III y M-IV son los principales metabolitos activos circulantes en humanos. Después de la administración una vez al día de pioglitazona, en estado estacionario concentraciones séricas de pioglitazona y sus principales metabolitos activos M-III (derivado de keto de pioglitazona) y M-IV (derivado de hidroxilo de pioglitazona), se logran dentro de los siete días. En estado estacionario, M-III y M-IV alcanzar concentraciones séricas iguales o mayores que las de pioglitazona. A estado estacionario, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2 la pioglitazona comprende aproximadamente del 30% al 50% de la pioglitazona total máxima concentraciones séricas (pioglitazona más metabolitos activos) y del 20% al 25% de el total de AUC .
Concentración sérica máxima (Cmáx), AUC y suero a través las concentraciones (Cmin) para pioglitazona y M-III y M-IV aumentaron proporcionalmente con dosis administradas de 15 mg y 30 mg por día.
Los datos in vitro demuestran que son múltiples isoformas CYP involucrado en el metabolismo de la pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 involucrados son CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con adicional contribuciones de una variedad de otras isoformas, incluidas las principalmente CYP1A1 extrahepático. Estudios in vivo de pioglitazona en combinación con gemfibrozilo, un fuerte inhibidor de CYP2C8, mostró que la pioglitazona es un CYP2C8 sustrato. Relaciones urinarias 6β-hidroxicortisol / cortisol medidas en pacientes tratados con pioglitazona demostró que la pioglitazona no es una enzima CYP3A4 fuerte inductor.
Excreción y Eliminación
Alogliptina
La ruta principal de eliminación de [14C] La radiactividad derivada de alogliptina ocurre a través de la excreción renal (76%) con 13% recuperado en las heces, logrando una recuperación total del 89% de los administrados dosis radiactiva. El aclaramiento renal de alogliptina (9.6 L / h) indica algunos la secreción tubular renal activa y el aclaramiento sistémico fueron 14.0 L / h.
Pioglitazona
Después de la administración oral, aproximadamente del 15% al 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. Eliminación renal de la pioglitazona es insignificante y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis sin cambios o como metabolitos y eliminados en las heces.
La vida media sérica media de pioglitazona y su los metabolitos (M-III y M-IV) varían de tres a siete horas y de 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un aclaramiento aparente, CL / F, calculado ser de 5 a 7 L / h.