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Usado en tratamiento:
Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
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Alogliptina Y Pioglitazona
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Monoterapia y terapia combinada
Alogliptina y pioglitazona están indicados como suplementos de la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2 Cuando el tratamiento con alogliptina y pioglitazona es adecuado.
Restricciones importantes de la aplicación
Alogliptina y pioglitazona no están indicadas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 o la cetoacidosis diabética, ya que no serían eficaces en estos entornos.
Recomendaciones Para Todos Los Pacientes
Alogliptina y pioglitazona deben tomarse una vez al día y pueden tomarse con o sin alimentos. Los comprimidos no deben dividirse antes de tragarlos.
max.
La dosis de alogliptina y pioglitazona puede ajustarse una vez al día hasta un máximo de 25 mg/45 mg en función de la respuesta glucémica determinada por la hemoglobina A1c (A1C).
Tras iniciar el tratamiento con alogliptina y pioglitazona o aumentar la dosis, controlar cuidadosamente a los pacientes para detectar los efectos adversos asociados con la retención de líquidos, como fue el caso de la pioglitazona (p. ej. aumento de peso, edema y signos y síntomas de insuficiencia cardiaca).
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis de alogliptina y pioglitazona en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] ≥60 mL/min).
La dosis de alogliptina y pioglitazona es de 12,5 mg/15 mg, 12,5 mg/30 mg ó 12,5 mg / 45 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl ≥30 a <60 mL / min).
No se recomienda alogliptina ni pioglitazona en pacientes con insuficiencia renal grave o ERT. En estos pacientes se puede considerar la administración concomitante de 6,25 mg de pioglitazona y alogliptina una vez al día, en función de las necesidades individuales.
Dado que se requiere un ajuste de dosis basado en la función renal, se recomienda una evaluación de la función renal antes de iniciar el tratamiento con alogliptina y pioglitazona y posteriormente periódicamente.
Administración concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8
La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo, un potente inhibidor del CYP2C8, aumenta tres veces la exposición a pioglitazona. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada de alogliptina y pioglitazona es de 25 mg/15 mg al día en combinación con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes del CYP2C8.
Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a alogliptina o pioglitazona, componentes de alogliptina y pioglitazona, tales como anafilaxia, angioedema o reacciones adversas cutáneas graves.
no iniciar en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA.
ADVERTENCIAS DE IMAGEN
Incluido como parte de la preventivo Apartado.
preventivo
Insuficiencia Cardíaca Congestiva
Considerar los riesgos y beneficios de alogliptina y pioglitazona antes de iniciar el tratamiento en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca, E. B. Pacientes con insuficiencia cardíaca en la historia y disfunción renal en la historia, y observe a estos pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca y se les debe indicar que notifiquen dichos síntomas inmediatamente . Si se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva, se debe tratar de acuerdo con los estándares de atención actuales y se debe considerar la interrupción de alogliptina y pioglitazona
Alogliptina
En el estudio, que examinó a pacientes con diabetes tipo 2 y recientemente síndrome coronario agudo, 106 (3,9%) de los pacientes tratados con alogliptina y 89 (3,3%) de los pacientes tratados con placebo fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca congestiva.
Pioglitazona
La pioglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, puede causar retención de líquidos relacionada con la dosis cuando se usa sola o en combinación con otros agentes antidiabéticos, y es más común cuando se usa en combinación con insulina. La retención de líquidos puede provocar o exacerbar la insuficiencia cardíaca congestiva.
Pancreatitis
Se ha notificado pancreatitis aguda en el entorno postcomercialización y en ensayos clínicos aleatorizados . En ensayos de control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, se notificó pancreatitis aguda en seis (0,2%) pacientes tratados con 25 mg de alogliptina y en dos (<0,1%) pacientes tratados con comparadores activos o placebo. En el estudio (un estudio de resultados cardiovasculares En pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular (CV)), se notificó pancreatitis aguda en diez (0,4%) pacientes tratados con alogliptina y siete (0,3%) pacientes tratados con placebo
Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de pancreatitis mientras usan alogliptina y pioglitazona.
Tras la aparición de alogliptina y pioglitazona, se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con alogliptina y pioglitazona e iniciar un tratamiento adecuado.
reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado casos postcomercialización de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con alogliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y efectos adversos cutáneos graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave, suspender alogliptina y pioglitazona, buscar otras posibles causas del acontecimiento e iniciar un tratamiento alternativo para la diabetes. Precaución en pacientes con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP - 4), ya que se desconoce si estos pacientes están predispuestos a angioedema con alogliptina y pioglitazona
Efectos Hepáticos
Se han notificado casos postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes tratados con pioglitazona o alogliptina, aunque algunos de los informes no contienen suficiente información necesaria para determinar la causa probable.
En ensayos de control glucémico con alogliptina en pacientes con diabetes tipo 2, se notificaron elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT) sérica por encima de tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 1,3% de los pacientes tratados con 25 mg de alogliptina y en el 1,7% de los pacientes tratados con comparadores activos o placebo. En el ensayo clínico (un ensayo de resultados cardiovasculares En pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular (CV)), el 2,4% de los pacientes tratados con alogliptina y el 1,8% de los pacientes tratados con placebo experimentaron un aumento de tres veces la alanina aminotransferasa sérica.
Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener enfermedad del hígado graso o enfermedad cardíaca con insuficiencia cardíaca episódica, ambas pueden causar disfunción hepática, y también pueden tener otras formas de enfermedad hepática, muchas de las cuales se pueden tratar o controlar. Por lo tanto, se recomienda recibir un análisis hepático (ALT, aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y bilirrubina total) antes de iniciar el tratamiento con alogliptina y pioglitazona y evaluar al paciente. En pacientes con resultados anormales en las pruebas hepáticas, se debe iniciar con precaución el tratamiento con alogliptina y pioglitazona.
Medir las pruebas hepáticas inmediatamente en pacientes que reportan síntomas que pueden indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, malestar en la parte superior derecha del abdomen, orina oscura o ictericia. En este contexto clínico, se debe interrumpir el tratamiento con alogliptina y pioglitazona y se debe realizar una investigación para determinar la causa probable si se detectan pruebas hepáticas anormales en el paciente (ALT superior a tres veces el límite superior del rango de referencia). No se debe reiniciar el tratamiento con alogliptina y pioglitazona en estos pacientes sin otra explicación de las anomalías en las pruebas hepáticas
Edema
Pioglitazona
En ensayos clínicos controlados, el edema se notificó con más frecuencia en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes tratados con placebo y es dosis-dependiente. En la experiencia postcomercialización, se recibieron informes de un nuevo inicio o empeoramiento del edema.
Alogliptina y pioglitazona deben utilizarse con precaución en pacientes con edema. Dado que las tiazolidindionas, incluida la pioglitazona, pueden causar retención de líquidos que puede provocar o exacerbar la insuficiencia cardiaca congestiva, alogliptina y pioglitazona deben utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca. Los pacientes tratados con alogliptina y pioglitazona deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.
Fractura
Pioglitazona
En el proactive (estudio clínico prospectivo de pioglitazona en acontecimientos vasculares macro) se aleatorizaron 5.238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular para recibir pioglitazona (N=2.605), ajuste de la dosis hasta 45 mg al día o placebo (N = 2.633) además del tratamiento estándar. Durante un seguimiento medio de 34.A los 5 meses, la incidencia de fracturas óseas en mujeres fue de 5.1% (44/870) para pioglitazona frente a 2.5% (23/905) para placebo. Esta diferencia se observó después del primer año de tratamiento y persistió durante el transcurso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en mujeres fueron fracturas no vertebrales incluyendo miembro inferior y miembro superior distal. No se observó un aumento de la incidencia de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1.7%) frente a placebo (2.1%). Se debe tener en cuenta el riesgo de fractura en el cuidado de los pacientes, especialmente de las mujeres tratadas con pioglitazona, y se debe tener cuidado de evaluar y mantener la salud ósea de acuerdo con los estándares de cuidado actuales
Tumores de la vejiga
Pioglitazona
En el estudio de carcinogenicidad de dos años, se observaron tumores en la vejiga urinaria de ratas macho. Además, durante el ensayo clínico proactivo de tres años, 14 pacientes de 2605 (0.54%) aleatorizados a pioglitazona y 5 de 2.633 (0.19%) aleatorizados a placebo fueron diagnosticados con cáncer de vejiga. Después de la exclusión de los pacientes en los que la exposición al fármaco fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 6 (0.23%) con pioglitazona y dos (0.08%) casos con placebo. Tras la finalización del estudio, se observó un gran subgrupo de pacientes durante un máximo de 10 años adicionales, con poca exposición adicional a pioglitazona. Durante los 13 años de seguimiento proactivo y observacional, la incidencia de cáncer de vejiga no difirió entre los pacientes aleatorizados a pioglitazona o placebo (HR =1.00, [95%]: 0.59– 1.72])
Los resultados con respecto al riesgo de cáncer de vejiga en pacientes expuestos a pioglitazona varían entre los estudios observacionales, algunos no encontraron un aumento del riesgo de cáncer de vejiga asociado con pioglitazona, mientras que otros sí.
En un estudio observacional de cohortes prospectivo amplio de 10 años realizado en los Estados Unidos, no se observó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de cáncer de vejiga en diabéticos que alguna vez estuvieron expuestos a pioglitazona en comparación con aquellos que nunca estuvieron expuestos a pioglitazona (HR =1,06 [IC 95% 0,89-1,26]).
En un estudio retrospectivo de cohortes realizado con datos del Reino Unido, se encontró una relación estadísticamente significativa entre la exposición a pioglitazona y el cáncer de vejiga (Cri: 1, 63, [IC 95%: 1, 22-2, 19]).
En algunos estudios, incluido el estudio observacional de 10 años en los Estados Unidos, no se encontraron asociaciones entre la dosis acumulada o la duración de la exposición a la pioglitazona y el cáncer de vejiga, pero en otros. Los hallazgos inconsistentes y las limitaciones inherentes a estos y otros estudios impiden la interpretación concluyente de los datos observacionales.
La pioglitazona se puede relacionar con un aumento del riesgo de tumores de vejiga urinaria. No hay suficientes datos disponibles para determinar si la pioglitazona es un promotor tumoral de los tumores de vejiga urinaria.
En consecuencia, alogliptina y pioglitazona no deben utilizarse en pacientes con cáncer de vejiga activo, y los beneficios del control de la glucosa en sangre sobre los riesgos desconocidos de recurrencia del cáncer con alogliptina y pioglitazona deben considerarse en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga.
Uso con medicamentos conocidos por causar hipoglucemia
Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas causan hipoglucemia. Por lo tanto, puede ser necesaria una dosis más baja de insulina o secretagogo de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia en combinación con alogliptina y pioglitazona.
Edema Macular
Pioglitazona
Se ha notificado edema Macular en experiencias postcomercialización en diabéticos que toman pioglitazona u otra tiazolidindiona. Algunos pacientes mostraron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero otros fueron diagnosticados durante un examen oftalmológico de rutina.
La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el momento del diagnóstico de edema macular. Algunos pacientes tuvieron una mejoría en su edema macular después de la interrupción de su tiazolidindiona.
Los pacientes con diabetes deben someterse a exámenes oculares regulares realizados por un oftalmólogo de acuerdo con los estándares actuales de atención. Los pacientes con diabetes que notifiquen síntomas visuales deben ser remitidos a un oftalmólogo inmediatamente, independientemente de la medicación subyacente u otros hallazgos físicos del paciente.
Artralgia grave e incapacitante
Se han notificado casos postcomercialización de Artralgia grave e incapacitante en pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4. El tiempo hasta la aparición de los síntomas después del inicio de la terapia farmacológica varió de un día a años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas después de la interrupción del medicamento. En un subgrupo de pacientes, los síntomas reaparecieron cuando se reinició el mismo fármaco u otro inhibidor de la DPP-4. Considere los inhibidores de la DPP-4 como una posible causa de dolor articular severo y suspenda el medicamento si es necesario.
Penfigoide Bulloso
Se han notificado casos de penfigoide bulloso que requirieron hospitalización después de la comercialización con el inhibidor de DPP-4. En los casos notificados, los pacientes generalmente se recuperaron con tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y la interrupción del inhibidor de la DPP-4. Indicar a los pacientes que notifiquen la aparición de ampollas o erosiones mientras reciben alogliptina y pioglitazona. Si se sospecha de penfigoide bulloso, la alogliptina y la pioglitazona deben suspenderse y remitirse a un dermatólogo para el diagnóstico y el tratamiento adecuado.
Resultados Macrovasculares
No hubo ensayos clínicos que demostraran evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con alogliptina y pioglitazona.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (Guía del medicamento ).
Informar a los pacientes sobre los riesgos y beneficios potenciales de alogliptina y pioglitazona.
Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes que experimenten un aumento de peso inusualmente rápido o edema mientras toman alogliptina y pioglitazona, o que experimenten dificultad para respirar u otros síntomas de insuficiencia cardíaca, deben informar estos síntomas a su médico inmediatamente. Antes de iniciar el tratamiento con alogliptina y pioglitazona, se debe entrevistar a los pacientes para determinar si tienen antecedentes de insuficiencia cardiaca u otros factores de riesgo de insuficiencia cardiaca, incluyendo insuficiencia renal de moderada a grave.
Se debe informar a los pacientes de que se ha notificado pancreatitis aguda durante el uso de alogliptina. Se debe informar a los pacientes que el dolor abdominal persistente y severo, que a veces se irradia hacia la espalda y puede o no estar asociado con vómitos, es el síntoma característico de la pancreatitis aguda. Se debe indicar a los pacientes que interrumpan inmediatamente el tratamiento con alogliptina y pioglitazona y que se pongan en contacto con su médico si se produce dolor abdominal grave persistente.
Se debe informar a los pacientes de que se han notificado reacciones alérgicas durante el uso de alogliptina y pioglitazona. Si aparecen síntomas de reacciones alérgicas (incluyendo erupción cutánea, urticaria e hinchazón de la cara, labios, lengua y garganta que puede causar dificultad para respirar o tragar), se debe indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con alogliptina y pioglitazona y busquen atención médica inmediata.
Se debe informar a los pacientes de que durante el uso de alogliptina y pioglitazona se han notificado informes postcomercialización de daños hepáticos, en ocasiones mortales. Si aparecen signos o síntomas de daño hepático (p. ej. náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura), se debe indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con alogliptina y pioglitazona y busquen atención médica inmediata.
Indique a los pacientes que informen inmediatamente los signos de hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o micción que se desarrollan o intensifican durante el tratamiento, ya que pueden deberse al cáncer de vejiga.
Informar a los pacientes que la hipoglucemia puede ocurrir, especialmente si la secreción de insulina o la insulina se utiliza en combinación con alogliptina y pioglitazona. Explique los riesgos, los síntomas y el manejo adecuado de la hipoglucemia.
Informar a las pacientes de que el tratamiento con pioglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, puede provocar un embarazo no deseado en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias debido a su efecto sobre la ovulación.
Informar a los pacientes que el dolor articular grave e incapacitante puede ocurrir en esta clase de medicamentos. El tiempo hasta la aparición de los síntomas puede variar de un día a años. Indique a los pacientes que busquen consejo médico en caso de dolor articular severo.
Informe a los pacientes que el penfigoide bulloso puede ocurrir en esta clase de medicamentos. Indique a los pacientes que busquen asesoramiento médico si se producen ampollas o erosiones.
Indique a los pacientes que tomen alogliptina y pioglitazona solo según lo prescrito diariamente. Alogliptina y pioglitazona se pueden tomar con o sin comidas. Si se olvida una dosis, aconseje a los pacientes que no dupliquen la siguiente dosis. Se debe informar a los pacientes de que los comprimidos nunca se deben dividir.
Indique a los pacientes que lean la guía del medicamento antes de comenzar el tratamiento con alogliptina y pioglitazona, y que la vuelvan a leer cada vez que se vuelva a surtir la receta. Indique a los pacientes que informen a su médico si se desarrolla un síntoma inusual, o si un síntoma persiste o empeora.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad
Alogliptina Y Pioglitazona
No se han realizado estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o fertilidad con alogliptina y pioglitazona. Los siguientes datos se basan en los hallazgos de estudios realizados individualmente con alogliptina o pioglitazona.
Alogliptina
Las ratas recibieron dosis orales de 75, 400 y 800 mg / kg de alogliptina durante dos años. No se observaron tumores relacionados con el fármaco de hasta 75 mg/kg o aproximadamente 32 veces La dosis clínica máxima recomendada de 25 mg en función del área bajo la curva de concentración plasmática (AUC).). A dosis más altas (aproximadamente 308 veces La dosis clínica máxima recomendada de 25 mg), una combinación de adenomas y carcinomas de células C tiroideas aumentó en ratas macho pero no en ratas hembra. No se observaron tumores relacionados con el fármaco en ratones después de la administración de 50, 150 o 300 mg / kg de alogliptina durante un período de dos años o hasta aproximadamente 51 veces La dosis clínica máxima recomendada de 25 mg basada en la exposición AUC
Alogliptina no fue mutagénica ni clastogénica en la prueba de Ames con S. typhimurium y E. coli ni en el ensayo citogenético en células de linfoma de ratón, con y sin activación metabólica. Alogliptina fue negativa en el estudio in vivo de micronúcleos en ratones.
En un estudio de fertilidad en ratas, alogliptina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento o LA FERTILIDAD A dosis de hasta 500 mg/kg, o aproximadamente 172 veces La dosis clínica basada en la exposición plasmática al fármaco (AUC).
Pioglitazona
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 63 mg / kg (aproximadamente 14 veces La MRHD de 45 mg en base a mg/m2).). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano excepto en la vejiga. Se observaron neoplasias benignas y / o malignas de células de transición en ratas macho a dosis de 4 mg/kg y superiores (aproximadamente igual a la MRHD basada en mg / m2). Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones machos y hembras a dosis orales de hasta 100 mg / kg (aproximadamente 11 veces La MRHD basada en mg/m2).). No se observaron tumores inducidos por fármacos en ningún órgano
La pioglitazona no fue mutagénica en varios estudios toxicológicos genéticos, incluyendo el ensayo de Ames bacteriano, un ensayo de mutación génica en mamíferos (CHO/HPRT y AS52/XPRT), un ensayo citogenético in vitro utilizando células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programada y un ensayo de micronúcleos in vivo.
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 40 mg/kg diarios de pioglitazona antes y durante el apareamiento y el embarazo (aproximadamente nueve veces La MRHD basada en mg/m2).
Uso en determinadas poblaciones
Embarazo
Resumen de riesgos
Los datos limitados con alogliptina y pioglitazona en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar el riesgo de defectos congénitos graves o abortos espontáneos. Hay riesgos para la madre y el feto asociados con la diabetes mal controlada durante el embarazo.
No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo en estudios de reproducción en animales cuando se administró pioglitazona a ratas y conejos preñadas durante la organogénesis a exposiciones de hasta 5 y 35 veces La dosis clínica de 45 mg, dependiendo de la superficie corporal. No se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando se administró alogliptina a ratas y conejos gestantes durante la organogénesis a exposiciones 180 y 149 veces La dosis clínica de 25 mg basada en la exposición plasmática al fármaco (AUC), respectivamente.
El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves es del 6-10% en mujeres con diabetes gestacional con HbA1c >7 y se ha notificado que es tan alto como del 20-25% en mujeres con HbA1c >10. Se desconoce el riesgo de fondo estimado de aborto espontáneo para la población en cuestión. En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de antecedentes estimado de defectos congénitos graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es de 2-4% y 5%, respectivamente.
Consideraciones Clínicas
Riesgo materno y / o embrionario / fetal asociado a la enfermedad
La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, preeclampsia, aborto espontáneo, parto prematuro, muerte fetal y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos graves, mortinatalidad y morbilidad relacionada con la macrosomía.
Datos
Datos animales
Alogliptina Y Pioglitazona
La administración concomitante de 100 mg / kg de alogliptina y 40 mg/kg de pioglitazona (39 y 10 veces las dosis clínicas de 25 mg y 45 mg, respectivamente, en relación con la superficie corporal) a ratas preñadas durante la organogénesis aumentó ligeramente los efectos fetales relacionados con pioglitazona de retraso en el desarrollo y reducción del peso fetal, pero no produjo mortalidad embriofetal ni teratogenicidad.
Alogliptina
Alogliptina se administró a conejos y ratas preñadas durante la organogénesis y causó efectos adversos en el desarrollo a dosis de hasta 200 mg/kg y 500 mg / kg o 149 y 180 veces La dosis clínica de 25 mg, en base a la exposición plasmática al fármaco (AUC). Se observó transferencia placentaria de alogliptina al feto después de la administración oral a ratas gestantes.
No se observaron resultados adversos en el desarrollo de las crías cuando se administró alogliptina a ratas preñadas durante la gestación y la lactancia a dosis de hasta 250 mg/kg (~95 veces La dosis clínica de 25 mg basada en el AUC).
Pioglitazona
La pioglitazona administrada a ratas preñadas durante la organogénesis no produjo efectos adversos en el desarrollo a dosis de 20 mg/kg (~5 veces La dosis clínica de 45 mg), pero retrasó el nacimiento y disminuyó la viabilidad embrionaria a dosis de 40 y 80 mg / kg o ≥9 veces La dosis clínica de 45 mg después del área de superficie corporal. En conejas preñadas que recibieron pioglitazona durante la organogénesis, no se observaron efectos adversos en el desarrollo con 80 mg / kg (~35 veces La dosis clínica de 45 mg), pero redujeron la viabilidad del embrión con 160 mg / kg o ~ 69 veces La dosis clínica de 45 mg después de la superficie corporal. Cuando las ratas preñadas recibieron pioglitazona durante el final de la gestación y la lactancia, se produjo un retraso del desarrollo postnatal debido a la disminución del peso corporal en las crías a dosis maternas de 10 mg/kg o superiores, o ≥2 veces La dosis clínica de 45 mg, según la superficie corporal
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay información sobre la presencia de pioglitazona o alogliptina en la leche materna, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche . La pioglitazona y la alogliptina están presentes en la leche de rata, pero debido a las diferencias específicas de la especie en la fisiología de LA LACTANCIA, Los datos en animales no pueden predecir de forma fiable los niveles de fármacos en la leche materna. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de alogliptina y pioglitazona de la madre y los posibles efectos adversos de alogliptina y pioglitazona en el niño amamantado o por la afección materna subyacente
Hembras y machos con potencial reproductivo
Discuta el potencial de un embarazo no deseado con mujeres premenopáusicas, ya que la terapia con pioglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, puede conducir a la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de alogliptina y pioglitazona en pacientes pediátricos.
No se recomienda el uso de alogliptina y pioglitazona en pacientes pediátricos debido a los efectos adversos observados en adultos, incluyendo retención de líquidos e insuficiencia cardíaca, fracturas y tumores de vejiga urinaria.
Aplicación Geriátrica
Alogliptina Y Pioglitazona
Del número total de pacientes (N=1.533) en los ensayos clínicos de seguridad y eficacia tratados con alogliptina y pioglitazona, 248 (16,2%) pacientes tenían 65 años o más y 15 (1%) pacientes tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. Si bien estas y otras experiencias clínicas notificadas no han encontrado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.
Alogliptina
Del número total de pacientes (N=9.052) en los ensayos clínicos de seguridad y eficacia tratados con alogliptina, 2.257 (24,9%) pacientes tenían 65 años de edad y 386 (4,3%) pacientes tenían 75 años de edad. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre los pacientes de 65 años y los pacientes más jóvenes.
Pioglitazona
Total 92 pacientes (15.2%) que fueron tratados con pioglitazona en los tres ensayos de monoterapia doble ciego, controlados con placebo, agrupados, de 16 a 26 semanas, tenían 65 años de edad y dos pacientes (0.3%) tenían ≥75 años de edad. En los dos estudios combinados de 16 a 24 semanas de adición a sulfonilurea, 201 pacientes (18.7%) fueron tratados con pioglitazona ≥65 años de edad y 19 (1.8%) tenían ≥75 años de edad. En los dos estudios combinados de 16 a 24 semanas de tratamiento adicional a metformina, 155 pacientes (15.5%) fueron tratados con pioglitazona ≥65 años de edad y 19 (1.9%) tenían ≥75 años de edad. En los dos estudios combinados de 16 a 24 semanas de adición a insulina, 272 pacientes (25.4%) fueron tratados con pioglitazona ≥65 años de edad y 22 (2.1%) tenían ≥75 años de edad
En el estudio Proactive, 1.068 pacientes (41%) tratados con pioglitazona tenían ≥65 años y 42 (1,6%) tenían ≥75 años.
En estudios farmacocinéticos con pioglitazona, no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes de edad avanzada y jóvenes. Estas experiencias clínicas no revelaron ninguna diferencia en la eficacia y la seguridad entre las personas de edad avanzada (≥65 años) y los pacientes más jóvenes, aunque los tamaños de muestra de los pacientes ≥75 años eran pequeños.
Disfunción Renal
Alogliptina
Un total de 602 pacientes con insuficiencia renal moderada (tfge - ≥30 y < 60 mL / min / 1,73 m
En el estudio con pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo, 694 pacientes presentaban insuficiencia renal moderada al comienzo del estudio y 78 pacientes presentaban insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal. La incidencia general de efectos secundarios, Efectos secundarios graves y efectos secundarios que llevaron a la interrupción del medicamento fue generalmente similar entre los grupos de tratamiento.
Disfunción hepática
Alogliptina
En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (GRADO A y B De Child-Pugh), no se requieren ajustes de dosis en base a un cambio insignificante en la exposición sistémica (p. ej. AUC) en comparación con pacientes con función hepática normal en un estudio farmacocinético. No se ha estudiado alogliptina en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh grado C). Precaución al administrar alogliptina a pacientes con enfermedad hepática.
Pioglitazona
En pacientes con insuficiencia hepática (Grado B y C De Child-Pugh), no se requieren ajustes de dosis en base a un cambio insignificante en la exposición sistémica (p. ej. AUC) en comparación con pacientes con función hepática normal en un estudio farmacocinético. Sin embargo, utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
Los siguientes efectos adversos graves se describen a continuación o en otra parte de la información de prescripción:
- Falta De Disponibilidad
- Pancreatitis
- Reacciones de hipersensibilidad
- Efectos en el hígado
- Artralgia grave e incapacitante
- Penfigoide Bulloso
en ensayos clínicos
Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas observadas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Alogliptina Y Pioglitazona
Más de 1.500 pacientes con diabetes tipo 2 han administrado conjuntamente alogliptina y pioglitazona en cuatro ensayos clínicos controlados, aleatorizados, doble ciego. La exposición media a alogliptina y pioglitazona fue de 29 semanas en más de 100 sujetos tratados durante más de un año. Los estudios consistieron en dos estudios controlados con placebo de 16 a 26 semanas de duración y dos estudios controlados activamente de 26 semanas y 52 semanas de duración. En los brazos de alogliptina y pioglitazona, la duración media de la diabetes fue de aproximadamente seis años, el índice de masa corporal (IMC) medio fue de 31 kg / m
En un análisis conjunto de estos cuatro ensayos clínicos controlados, la incidencia global de acontecimientos adversos fue del 65% en los pacientes tratados con alogliptina y pioglitazona en comparación con el 57% en los tratados con placebo. La interrupción total del tratamiento debido a acontecimientos adversos fue del 2,5% con alogliptina y pioglitazona en comparación con el 2,0% con placebo fue del 3,7% con pioglitazona o del 1,3% con alogliptina.
Las reacciones adversas notificadas en ≥4% de los pacientes tratados con alogliptina y pioglitazona y más frecuentemente que en los pacientes que recibieron alogliptina, pioglitazona o placebo se resumen en la tabla 1.
Tabla 1: reacciones adversas en ≥4% de los pacientes tratados con alogliptina y pioglitazona y con más frecuencia que en los pacientes que recibieron alogliptina, pioglitazona o placebo
Número de pacientes (%) | ||||
Alogliptina Y Pioglitazona* N = 1.533 | Alogliptina† N = 446 | Pioglitazona‡ N = 949 | Placebo N = 153 | |
Nasofaringitis | 75 (4.9) | 21 (4.7) | 37 (3.9) | 6 (3.9) |
Dolor de espalda | 64 (4.2) | 9 (2.0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Infección del tracto respiratorio superior | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2.7) | 5 (3.3) |
* Alogliptina y pioglitazona-contiene datos de pacientes que toman 25 mg y 12,5 mg de alogliptina en combinación con 15 mg, 30 mg y 45 mg de pioglitazona |
Tratamiento Adicional De Alogliptina A Una Tiazolidindiona
Además, en un ensayo doble ciego controlado con placebo de 26 semanas de duración, los pacientes no controlados adecuadamente con una tiazolidindiona sola o en combinación con metformina o una sulfonilurea fueron tratados con tratamiento adicional con alogliptina o placebo, los acontecimientos adversos notificados en ≥5% de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo fueron gripe (alogliptina, 5,5%, placebo, 4,1%).
Hipoglucemia
En un ensayo factorial de 26 semanas controlado con placebo de alogliptina en combinación con pioglitazona en el tratamiento de base con metformina, la incidencia de pacientes que notificaron hipoglucemia, 0,8%, 0% y 3,8% para alogliptina fue de 25 mg con pioglitazona 15 mg, 30 mg ó 45 mg, 2,3% para alogliptina 25 mg, 4,7%, 0,8% y 0,8% para pioglitazona 15 mg, 30 mg ó 45 mg, y 0,8% para placebo.
En un ensayo doble ciego, controlado con comparador activo, de 26 semanas con alogliptina sola, pioglitazona sola o alogliptina en combinación con pioglitazona en pacientes no controlados adecuadamente con dieta y ejercicio, la incidencia de hipoglucemia fue del 3% para alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg, del 0,6% para alogliptina 25 mg y del 1,8% con pioglitazona 30 mg.
En un ensayo doble ciego de 52 semanas, controlado activamente con alogliptina como terapia concomitante a la combinación de 30 mg de pioglitazona y metformina en comparación con el ajuste de la dosis de 30 mg de pioglitazona a 45 mg y metformina, la incidencia de sujetos que notificaron hipoglucemia fue del 4,5% en el grupo de 25 mg de alogliptina con 30 mg de pioglitazona y metformina en comparación con el 1,5% en el grupo de 45 mg de pioglitazona y metformina.
Alogliptina
Un total de 14.778 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en 14 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados, de los cuales 9.052 sujetos con alogliptina fueron tratados, 3.469 sujetos con placebo y 2.257 con un comparador activo fueron tratados. La duración media de la diabetes fue de siete años, el índice de masa corporal (IMC) medio fue de 31 kg/m2 (el 49% de los pacientes tenían un IMC ≥30 kg/m2) y la Edad Media fue de 58 años (el 26% de los pacientes ≥65 años).
La exposición media a alogliptina fue de 49 semanas en 3.348 sujetos tratados durante más de un año.
En un análisis conjunto de estos 14 ensayos clínicos controlados, la incidencia global de acontecimientos adversos fue del 73% en los pacientes tratados con alogliptina 25 mg en comparación con el 75% con placebo y el 70% con el comparador activo. La interrupción total del tratamiento debido a acontecimientos adversos fue del 6,8%, en comparación con alogliptina 25 mg en comparación con el 8,4% con placebo, o el 6,2% con el comparador activo.
Las reacciones adversas notificadas en ≥4% de los pacientes tratados con 25 mg de alogliptina y con más frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2: reacciones adversas notificadas en ≥4% de los pacientes tratados con 25 mg de alogliptina y con más frecuencia que los pacientes tratados con placebo en los ensayos agrupados
Número de pacientes (%) | |||
Alogliptina 25 mg N = 6.447 | Placebo N = 3.469 | Comparación De Activos N = 2.257 | |
Nasofaringitis | 309 (4.8) | 152 (4.4) | 113 (5.0) |
Infección del tracto respiratorio superior | 287 (4.5) | 121 (3.5) | 113 (5.0) |
278 (4.3) | 101 (2.9) | 121 (5.4) |
Hipoglucemia
Se han documentado acontecimientos hipoglucémicos basados en los niveles de glucosa en sangre y / o en los signos y síntomas clínicos de hipoglucemia.
En el estudio en monoterapia, la incidencia de hipoglucemia en pacientes tratados con alogliptina fue del 1,5% en comparación con el 1,6% con placebo. El uso de alogliptina como terapia adyuvante a gliburida o insulina no aumentó la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo. En un estudio en monoterapia de alogliptina con una sulfonilurea en pacientes de edad avanzada se comparó la incidencia de hipoglucemia del 5,4% con alogliptina frente al 26% con glipizida.
En el estudio estudiado, la incidencia de hipoglucemia fue del 6,7% en los pacientes que recibieron alogliptina y del 6,5% en los pacientes que recibieron placebo. Se notificaron efectos adversos graves de hipoglucemia en el 0,8% de los pacientes tratados con alogliptina y en el 0,6% de los pacientes tratados con placebo.
Disfunción Renal
En estudios de control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, el 3,4% de los pacientes tratados con alogliptina y el 1,3% de los pacientes tratados con placebo presentaron efectos adversos sobre la función renal. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron insuficiencia renal (0,5% para alogliptina y 0,1% para comparadores activos o placebo), disminución del aclaramiento de creatinina (1,6% para alogliptina y 0,5% para comparadores activos o placebo) y aumento de la creatinina en sangre (0,5% para alogliptina y 0,3% para comparadores activos o placebo).
En el ensayo clínico con pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo, El 23% de los pacientes tratados con alogliptina y el 21% de los pacientes tratados con placebo presentaron efectos adversos relacionados con la disfunción renal. Los efectos adversos notificados con más frecuencia fueron disfunción renal (7.7% para alogliptina y 6.7% para placebo), disminución de la tasa de filtración glomerular (4.9% para alogliptina y 4.3% para placebo), y disminución del aclaramiento renal (2.2% para alogliptina y 1.8% para placebo). También se evaluaron las mediciones de laboratorio de la función renal. La tasa de filtración glomerular estimada disminuyó en un 25% o más en 21.1% de los pacientes tratados con alogliptina y 18.7% de los pacientes tratados con placebo. Se observó deterioro del estadio de la enfermedad renal crónica a los 16 años.8% de los pacientes tratados con alogliptina y en 15.5% de los pacientes tratados con placebo
Pioglitazona
Más de 8.500 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados con pioglitazona en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados, incluyendo 2.605 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad macrovascular que fueron tratados con pioglitazona en el ensayo clínico Proactive. En estos ensayos, más de 6.000 pacientes fueron tratados con pioglitazona durante seis meses o más,más de 4.500 pacientes durante un año o más con pioglitazona y más de 3.000 pacientes durante al menos dos años con pioglitazona.
Efectos secundarios comunes: 16 a 26 semanas de ensayos en monoterapia
En la Tabla 3 se incluye un resumen de la frecuencia y el tipo de reacciones adversas frecuentes notificadas en tres ensayos combinados de 16 a 26 semanas de duración controlados con placebo en monoterapia con pioglitazona. Los Términos notificados son aquellos que ocurrieron con una incidencia >5% y son más frecuentes en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes que recibieron placebo. Ninguno de estos efectos adversos se relacionó con la dosis de pioglitazona.
Tabla 3: tres ensayos clínicos agrupados de 16 a 26 semanas controlados con placebo de pioglitazona en mono terapia: incidencia notificada de acontecimientos adversos >5% y más frecuentemente en pacientes tratados con pioglitazona que en pacientes tratados con placebo
% paciente | ||
Placebo N = 259) | Pioglitazona N = 606 | |
Infección del tracto respiratorio superior | 8.5 | 13.2 |
3 | 6.9 | 9.1 |
Inflamación de los senos paranasales | 4.6 | 6.3 |
Mialgia | 2.7 | 5.4 |
Faringitis | 0.8 | 5.1 |
Congestiva
Un resumen de la frecuencia de las reacciones adversas asociadas con la insuficiencia cardíaca congestiva para el de 16 a 24 semanas de agregar-en estudios con sulfonilurea, para el de 16 a 24 semanas de agregar-en estudios con insulina y para el de 16 a 24 semanas de agregar-en estudios con metformina resultado en (al menos una insuficiencia cardíaca congestiva, 0, 2% 1, 7%, hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva, 0, 2% y 0, 9%). Ninguna de las reacciones fue mortal.
Los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca congestiva clase II de la NYHA o clase III temprana fueron aleatorizados para recibir tratamiento doble ciego de 24 semanas con pioglitazona en dosis diarias de 30 mg a 45 mg (N=262) o gliburida en dosis diarias de 10 mg a 15 mg (N=256). En la Tabla 4 se presenta un resumen de la frecuencia de acontecimientos adversos relacionados con la insuficiencia cardiaca congestiva notificados en este estudio.
Tabla 4: Efectos secundarios del tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva DE CLASE II o III de la NYHA tratados con pioglitazona o gliburida
Número ( % ) de sujetos | ||
Pioglitazona N = 262 | Gliburida N = 256 | |
Muerte por causas cardiovasculares (decidido) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Hospitalización durante la noche debido al deterioro de la ICC (adjudicado) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Visita a la sala de emergencias para CHF (acerca de) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Pacientes con progresión de la ICC durante el estudio | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Los eventos de insuficiencia cardiaca congestiva que motivaron la hospitalización durante el estudio proactive se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5: efectos secundarios del tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en el estudio Proactive
Número ( % ) de pacientes | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | |
al menos un evento en insuficiencia cardiaca congestiva en el hospital | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fatal | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Hospital, no - | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Seguridad Cardiovascular
En el estudio Proactive, 5.238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron aleatorizados a recibir pioglitazona (N=2.605), ajuste de la dosis hasta 45 mg diarios o placebo (N = 2.633) además del tratamiento estándar. Casi todos los pacientes (95%) recibieron fármacos cardiovasculares (betabloqueantes, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas y fibratos). Al comienzo del estudio, los pacientes tenían una edad media de 62 años, una duración media de la diabetes de 9, 5 años y un valor de A1C de 8, 1%. La duración media del seguimiento fue de 34,5 meses
El objetivo principal de este estudio fue investigar el efecto de la pioglitazona sobre la mortalidad y la morbilidad macrovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que presentaban un alto riesgo de acontecimientos macrovasculares. La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta la primera aparición de un evento en una variable cardiovascular compuesta de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio (IM) no ataleno incluyendo im silencioso, ictus, síndrome coronario agudo, intervención cardíaca incluyendo injerto de bypass de arteria coronaria o intervención percutánea, amputación mayor de pierna por encima del tobillo, y Cirugía de bypass o revascularización en la pierna pierna pierna incluida. Total 514 (19.7%) pacientes tratados con pioglitazona y 572 (21.7%) los pacientes tratados con placebo experimentaron al menos un acontecimiento desde la variable principal combinada (razón de riesgo 0.Intervalo De Confianza Del 90,95%: 0.80, 1.02, p = 0,.10)
Aunque no hubo diferencia estadísticamente significativa entre pioglitazona y placebo en la incidencia a tres años de un primer acontecimiento dentro de esta asociación, no hubo aumento de la mortalidad ni de los acontecimientos macrovasculares globales con pioglitazona. En la tabla 6 se muestra el número de primeras ocurrencias y el total de eventos individuales que contribuyen a la variable principal compuesta.
Tabla 6: proactive: número de primeros eventos y total de cada componente dentro de la variable compuesta cardiovascular
eventos cardiovasculares | Placebo N = 2633 | Pioglitazona N = 2605 | ||
Primeros Eventos siguiente (%) | Total de eventos siguiente | td > | primeros eventos Siguiente (%) | Total Eventos Siguiente |
todos los eventos | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
Mortalidad por todas las causas | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarto de miocardio mortal (im) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4) | 131 |
157 | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Síndrome Coronario Agudo | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Intervención cárdica (CABG / ICP) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
amputación severa de la pierna | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Revascularización De La Pierna | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = injerto de revascularización coronaria, ICP = intervención percutánea |
Aumento de peso
Se produce un aumento de peso dosis-dependiente cuando la pioglitazona se utiliza sola o en combinación con otros agentes antidiabéticos. El mecanismo de aumento de peso no está claro, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.
Edema
Edema causado por tomar pioglitazona, son reversibles cuando se interrumpe la pioglitazona. El edema generalmente no requiere hospitalización, a menos que haya insuficiencia cardíaca congestiva.
Efectos Hepáticos
Hasta la fecha, no ha habido evidencia de hepatotoxicidad inducida por pioglitazona en la base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona. Se diseñó un estudio aleatorizado, doble ciego, de tres años de duración, que comparaba pioglitazona con gliburida como complemento de metformina y tratamiento con insulina, específicamente para evaluar la incidencia de elevación de ALT sérica a más de tres veces el límite superior del rango de referencia, medido cada ocho semanas durante las primeras 48 semanas del estudio y cada 12 semanas a partir de entonces. Un total de 3/1051 (0.3%) pacientes tratados con pioglitazona y 9/1046 (0) .9%) los pacientes tratados con gliburida desarrollaron valores de ALT superiores a tres veces el límite superior del rango de referencia . Ninguno de los pacientes tratados con pioglitazona en la base de datos de ensayos clínicos controlados con pioglitazona presentó ALT sérica superior a tres veces el límite superior del rango de referencia y bilirrubina total correspondiente superior a dos veces el límite superior del rango de referencia, una combinación que predice el potencial de daño hepático grave inducido por el fármaco
Hipoglucemia
En los ensayos clínicos con pioglitazona, los efectos secundarios de la hipoglucemia se notificaron en función de los juicios clínicos de los investigadores y no requirieron confirmación mediante pruebas de glucosa con el dedo. En el estudio adicional de 16 semanas con sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia notificada fue de 3.7% con pioglitazona 30 mg y 0,.5% con placebo. En el estudio de insulina adicional de 16 semanas, la incidencia de hipoglucemia notificada fue de 7.9% con pioglitazona 15 mg, 15.4% con pioglitazona 30 mg y 4.8% con placebo. La incidencia de hipoglucemia notificada en pioglitazona fue 45 mg mayor que en pioglitazona 30 mg tanto en los ensayos de adición como en los de sulfonilurea de 24 semanas de duración (15.7% en comparación con 13.4%) y en el estudio complementario de 24 semanas con insulina (47.8% frente a 43.5%). Tres pacientes en estos cuatro estudios fueron hospitalizados por hipoglucemia. Los tres pacientes recibieron 30 mg de pioglitazona (0.9%) en el estudio complementario de 24 semanas con insulina. Otros 14 pacientes informaron hipoglucemia grave (definida como interrupción significativa de las actividades habituales del paciente) que no requirió hospitalización. Estos pacientes recibieron 45 mg de pioglitazona en combinación con sulfonilurea (N=2) o 30 mg o 45 mg de pioglitazona en combinación con insulina (N = 12)
Tumores de la vejiga
En el estudio de carcinogenicidad de dos años, se observaron tumores en la vejiga urinaria de ratas macho. Durante el ensayo clínico proactivo de tres años, 14 de 2605 pacientes (0.54%) aleatorizados a pioglitazona y 5 de 2.633 (0.19%) aleatorizados a placebo fueron diagnosticados con cáncer de vejiga. Después de la exclusión de los pacientes en los que la exposición al fármaco fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 6 (0.23%) con pioglitazona y dos (0.08%) casos con placebo. Tras la finalización del estudio, se observó un gran subgrupo de pacientes durante un máximo de 10 años adicionales, con poca exposición adicional a pioglitazona. Durante los 13 años de seguimiento proactivo y observacional, la incidencia de cáncer de vejiga no difirió entre los pacientes aleatorizados a pioglitazona o placebo (HR =1.00, IC del 95%: 0.59-1.72)
Anomalías de laboratorio
Pioglitazona
Efectos hematológicos
La pioglitazona puede llevar a una disminución de la hemoglobina y el hematocrito. En ensayos de monoterapia controlados con placebo, los niveles medios de hemoglobina en pacientes tratados con pioglitazona disminuyeron entre un 2% y un 4% en comparación con los cambios medios de hemoglobina de -1% a 1% en pacientes tratados con placebo. Estos cambios ocurrieron principalmente dentro de las primeras cuatro a 12 semanas de tratamiento y permanecieron relativamente constantes a partir de entonces. Estos cambios pueden estar relacionados con un aumento del volumen plasmático asociado al tratamiento con pioglitazona y no es probable que se asocien con efectos hematológicos clínicamente significativos
Creatinfosfoquinasa
Durante la medición específica del Protocolo de creatina fosfoquinasa sérica (CPK) en ensayos clínicos con pioglitazona, se observó un aumento aislado de CPK a más de 10 veces el límite superior del rango de referencia en nueve (0) casos.2%) pacientes tratados con pioglitazona (valores de 2150 a 11400 UI/ L) y pacientes no tratados con comparadores. Seis de estos nueve pacientes continuaron recibiendo pioglitazona, se encontró que dos pacientes presentaron un aumento de la CPK en el último día de la administración y un paciente interrumpió el tratamiento con pioglitazona debido al aumento de la CPK.. Estas encuestas se resolvieron sin consecuencias clínicas aparentes. Se desconoce la relación de estos acontecimientos con el tratamiento con pioglitazona
Experiencia Postcomercialización
Alogliptina
Los siguientes efectos adversos se observaron durante el uso postcomercialización de alogliptina. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Pancreatitis aguda, reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, urticaria y efectos adversos cutáneos graves incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, elevación de las enzimas hepáticas , insuficiencia hepática fulminante, Artralgia grave e incapacitante y penfigoide ampolloso, diarrea, estreñimiento, náuseas e IEO.
Pioglitazona
Se observaron los siguientes efectos adversos durante la aplicación postcomercialización de pioglitazona. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Edema macular diabético de Nueva aparición o empeoramiento con disminución de la agudeza visual.
Insuficiencia hepática mortal y no mortal.
Se han notificado informes postcomercialización de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes tratados con pioglitazona, tanto con como sin cardiopatía previamente conocida y tanto con como sin administración concomitante de insulina.
En la experiencia postcomercialización, hubo informes de aumento de peso inusualmente rápido y aumento de peso que fue más allá de los aumentos observados comúnmente en los ensayos clínicos. Los pacientes que experimenten tales elevaciones deben ser examinados para detectar acumulación de líquido y eventos relacionados con el volumen, como edema excesivo e insuficiencia cardíaca congestiva.
Alogliptina
Las dosis más altas de alogliptina administradas en ensayos clínicos fueron dosis únicas de 800 mg para sujetos sanos y dosis de 400 mg una vez al día durante 14 días para pacientes con diabetes tipo 2 (equivalentes a 32 veces o no se observaron efectos adversos graves a estas dosis.
En caso de sobredosis, es útil iniciar la monitorización clínica necesaria y el tratamiento de apoyo de acuerdo con el estado clínico del paciente. Después de la evaluación clínica, puede ser útil iniciar la eliminación del material no absorbido del tracto gastrointestinal.
La alogliptina es mínimamente dializable, aproximadamente el 7% del medicamento se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de tres horas. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea beneficiosa en una situación de sobredosis. Se desconoce si alogliptina es dializable mediante diálisis peritoneal.
Pioglitazona
Durante los ensayos clínicos controlados, se ha notificado un caso de sobredosis con pioglitazona. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante cuatro días y luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó todos los síntomas clínicos durante este tiempo.
En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de soporte adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.
Alogliptina Y Pioglitazona
En un ensayo aleatorizado de 26 semanas, controlado activamente, los pacientes con diabetes tipo 2 recibieron 25 mg de alogliptina junto con 30 mg de pioglitazona, alogliptina 12.5 mg administrados con pioglitazona 30 mg, alogliptina 25 mg sola o pioglitazona 30 mg sola. Los pacientes aleatorizados a 25 mg de alogliptina con 30 mg de pioglitazona alcanzaron un 26.Disminución de los niveles de triglicéridos en un 2% en comparación con un valor basal medio de 214.2 mg / dL comparado con un 11.Disminución del 5% para alogliptina sola y 21.Disminución del 8% para pioglitazona sola. Además, un 14.Aumento del 4% en el nivel de colesterol HDL en comparación con un valor basal medio de 43.También se observaron 2 mg / dL para alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg en comparación con 1.Aumento del 9% para alogliptina sola y 13.Aumento del 2% para pioglitazona en monoterapia. Los cambios en los niveles de colesterol LDL y colesterol total fueron similares entre alogliptina 25 mg y pioglitazona 30 mg en comparación con alogliptina sola y pioglitazona sola. Se observó un patrón similar de efectos lipídicos en un estudio factorial controlado con placebo de 26 semanas
Alogliptina
La administración de una dosis única de alogliptina a sujetos sanos produjo una inhibición máxima de la DPP - 4 dentro de las dos o tres horas posteriores a la administración. La inhibición máxima de DPP-4 excedió el 93% sobre dosis de 12.5 mg a 800 mg. La inhibición de DPP-4 se mantuvo por encima del 80% a las 24 horas para dosis mayores o iguales a 25 mg. La exposición máxima y total durante 24 horas al GLP-1 activo fue de tres a cuatro veces mayor en alogliptina (a dosis de 25 a 200 mg) que en placebo. En un ensayo de 16 semanas, doble ciego, controlado con placebo, alogliptina 25 mg mostró una disminución del glucagón postprandial con un aumento simultáneo de los niveles de GLP-1 activo postprandial en comparación con placebo durante un periodo de ocho horas después de una comida estandarizada. No está claro cómo se relacionan estos resultados con los cambios en el control global de la glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En este ensayo, alogliptina 25 mg mostró una disminución de la glucosa postprandial a las 2 horas en comparación con placebo (-30 mg / dL frente a 17 mg / dL)
La administración de dosis múltiples de alogliptina a pacientes con diabetes tipo 2 también dio lugar a una inhibición máxima de la DPP-4 en una o dos horas, superior al 93% en todas las dosis (25 mg, 100 mg y 400 mg) después de una dosis única y después de 14 días de administración una vez al día. A estas dosis de alogliptina, la inhibición de la DPP-4 permaneció por encima del 81% después de 24 horas y 14 días.
Pioglitazona
Los estudios clínicos muestran que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes resistentes a la insulina. La pioglitazona mejora la respuesta celular a la insulina, aumenta la entrega de glucosa dependiente de insulina y mejora la sensibilidad del hígado a la insulina. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina inducida por pioglitazona conduce a menores concentraciones plasmáticas de glucosa, menores concentraciones plasmáticas de insulina y menores niveles de A1C. En ensayos clínicos controlados, la pioglitazona tuvo un efecto aditivo sobre el control glucémico cuando se utilizó en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina. En ensayos clínicos con pioglitazona se han incluido pacientes con alteraciones lipídicas. En general, los pacientes tratados con pioglitazona presentaron una disminución media de los triglicéridos séricos, un aumento medio del colesterol HDL y ningún cambio medio consistente en el colesterol LDL y el colesterol total. No hay evidencia concluyente de beneficio macrovascular con pioglitazona
En un ensayo de monoterapia de 26 semanas, controlado con placebo y dosis dependiente, los triglicéridos séricos medios en los grupos de dosis de 15 mg, 30 mg y 45 mg de pioglitazona disminuyeron en comparación con un aumento medio en el grupo placebo. El colesterol HDL medio aumentó más en los pacientes tratados con pioglitazona que en los tratados con placebo. No hubo diferencias consistentes para LDL y colesterol total en pacientes tratados con pioglitazona en comparación con placebo (Tabla 7).
Tabla 7: lípidos en un ensayo de 26 semanas de duración, controlado con Placebo
Placebo | Pioglitazona 15 mg una vez al día | Pioglitazona 30 mg una vez al día | Pioglitazona 45 mg una vez al día | |
Triglicéridos (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Basal (Media) | 263 | 284 | 261 | 260 |
cambio porcentual respecto al valor basal (media ajustada*) | 4.8% | -9% | -9.6% | -9.3% |
Colesterol HDL (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Basal (Media) | 42 | 40 | 41 | 41|
cambio porcentual con respecto al valor basal (media ajustada*) | 8.1% | 14.1% | 12.2% | 19.1% |
Colesterol LDL (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Basal (Media) | 139 | 132 | 136 | 127 |
cambio porcentual con respecto al valor basal (media ajustada*) | 4.8% | 7.2% | 5.2% | 6% |
Colesterol Total (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Basal (Media) | 225 | 220 | 223 | 214 |
cambio porcentual con respecto al valor basal (media ajustada*) | 4.4% | 4.6% | 3.3% | 6.4% |
* Ajustado para el inicio, centro agrupado y centro agrupado por interacción del tratamiento †p<0,05 comparado con placebo |
En los otros dos estudios en monoterapia (16 semanas y 24 semanas) y en los estudios de terapia combinada con sulfonilurea (16 semanas y 24 semanas), metformina (16 semanas y 24 semanas) o insulina (16 semanas y 24 semanas) fueron consistentes con los resultados lipídicos en General, los datos anteriores.
Absorción Y Biodisponibilidad
Alogliptina Y Pioglitazona
En estudios de bioequivalencia con alogliptina y pioglitazona, el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) y la concentración máxima (Cmax) de los componentes de alogliptina y pioglitazona después de una dosis única del comprimido de combinación (12,5 mg/15 mg o 25 mg/45 mg) fueron bioequivalentes a alogliptina (12,5 mg o 25 mg), que se administró conjuntamente con pioglitazona (15 mg y 25 mg, respectivamente).
La administración de alogliptina y pioglitazona 25 mg / 45 mg con alimentos no produjo cambios significativos en la exposición global de alogliptina o pioglitazona. Por lo tanto, alogliptina y pioglitazona pueden administrarse con o sin alimentos.
Alogliptina
La biodisponibilidad absoluta de alogliptina es de aproximadamente el 100%. La administración de alogliptina con una comida rica en grasas no produce ningún cambio significativo en la exposición total y máxima a alogliptina. Por lo tanto, alogliptina puede administrarse con o sin alimentos.
Pioglitazona
Tras la administración oral de clorhidrato de pioglitazona, se observaron concentraciones máximas de pioglitazona en las dos horas siguientes. Los alimentos retrasan ligeramente el tiempo hasta el pico de la concentración sérica (Tmax) de tres a cuatro horas, pero no alteran el grado de absorción (AUC).
Distribución
Alogliptina
Después de una infusión intravenosa única de 12,5 mg de alogliptina a sujetos sanos, el volumen de distribución durante la fase terminal fue de 417 L, lo que indica que el fármaco está bien distribuido en los tejidos.
Alogliptina se une en un 20% a las proteínas plasmáticas.
Pioglitazona
La media de Vd / F aparente de pioglitazona tras la administración única es de 0,63
Metabolismo
Alogliptina
Alogliptina no está sujeta a un metabolismo extenso y del 60% al 71% de la dosis se excreta como fármaco inalterado en la orina.
Después de la administración de una dosis oral de [14Se detectaron C] alogliptina, N-desmetilada, m-I (menos del 1% del compuesto original) y N-acetilada alogliptina, M-II (menos del 6% del compuesto original) en dos metabolitos menores. M-i es un metabolito activo y un inhibidor de DPP-4 similar a la molécula madre, M-II no muestra actividad inhibitoria hacia DPP-4 u otras enzimas relacionadas con DPP. Los datos in vitro muestran que CYP2D6 y CYP3A4 contribuyen al metabolismo limitado de alogliptina.
Alogliptina existe predominantemente como enantiómero (R) (más del 99%) y experimenta poca o ninguna transformación quiral a enantiómero (S) in vivo. El (los) enantiómero (s) es indetectable a la dosis de 25 mg.
Pioglitazona
La pioglitazona se metaboliza ampliamente por hidroxilación y oxidación, los metabolitos también se convierten parcialmente en conjugados de glucurónido o sulfato. Los metabolitos m-III y M-IV son los metabolitos activos circulantes más importantes en humanos. Tras la administración de pioglitazona una vez al día en un plazo de siete días, las concentraciones séricas en estado estacionario de pioglitazona y sus principales metabolitos activos, m-III (ketoderivat de pioglitazona) y M-IV (derivado hidroxilo de pioglitazona), . En el estado estacionario, concentraciones séricas de M-III y M-IV iguales o superiores a las de pioglitazona. En el estado estacionario, la pioglitazona representa aproximadamente del 30% al 50% de las concentraciones séricas Totales de pioglitazona (pioglitazona más metabolitos activos) y del 20% al 25% del AUC total tanto en sujetos sanos como en pacientes con diabetes tipo 2.
Las concentraciones séricas máximas (Cmax), AUC y las concentraciones séricas mínimas (Cmin) de pioglitazona y m-III y M-IV aumentaron proporcionalmente con las dosis administradas de 15 mg y 30 mg al día.
Los datos in vitro muestran que varias isoformas del CYP están implicadas en el metabolismo de la pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 involucradas son CYP2C8 y en menor medida CYP3A4 con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas, incluyendo el CYP1A1 principalmente extrahepático. Los estudios In vivo con pioglitazona en combinación con gemfibrozilo, un inhibidor potente del CYP2C8, mostraron que la pioglitazona es un sustrato del CYP2C8. Orina 6
Eliminación y eliminación
Alogliptina
La vía primaria de eliminación de [14C] la radiactividad derivada de alogliptina se produce a través de la excreción renal (76%), con un 13% recuperado en las heces, lo que da como resultado una recuperación total del 89% de la dosis radiactiva administrada. El aclaramiento Renal de alogliptina (9,6 L/ h) indica secreción tubular renal activa y el aclaramiento sistémico fue de 14,0 L / H.
Pioglitazona
Tras la administración oral, aproximadamente del 15% al 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en orina. La eliminación Renal de la pioglitazona es despreciable y el fármaco se excreta principalmente en forma de metabolitos y sus conjugados. Se sospecha que la mayor parte de la dosis oral se excreta inalterada o como metabolitos en la bilis y se excreta en las heces.
La semivida sérica media de la pioglitazona y sus metabolitos (M-III y M-IV) oscila entre tres y siete horas, y la pioglitazona tiene un aclaramiento aparente, CL / F, calculado entre 5 y 7 L / H.