Lamivudine/Zidovudine Teva

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de abacavir (como sulfato), 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.

Para ver la lista completa de excipientes, consulte la sección 6.1.

Abacavir / Lamivudina / Zidovudina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver secciones 4.4 y 5.1). Esta combinación fija reemplaza los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) utilizados por separado a las mismas dosis. Se recomienda comenzar el tratamiento con la ingesta separada de abacavir, lamivudina y zidovudina durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento (ver sección 4.4). La elección de esta combinación fija debe basarse no solo en criterios potenciales para la adhesión al tratamiento, sino también y sobre todo en la eficacia esperada y el riesgo asociado con la toma de estos tres análogos de nucleósidos.

La demostración del beneficio de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina se basa principalmente en los resultados de estudios realizados en pacientes con una etapa no avanzada de la enfermedad, que nunca recibieron pequeños antirretrovirales. En pacientes con una alta carga viral (> 100,000 copias / ml), se debe prestar especial atención a la elección de este tratamiento (ver sección 5.1).

Basado en los datos disponibles, parece que la supresión virológica obtenida con la asociación fija de estos tres nucleósidos puede ser menor que la obtenida con otras multiterapias, incluidos en particular los inhibidores de la proteasa potenciados o los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa ; En consecuencia, El uso de abacavir / lamivudina / zidovudina solo debe considerarse en ciertas circunstancias (por ejemplo, en caso de coinfección con tuberculosis).

Antes de comenzar el tratamiento con abacavir, la detección del alelo HLA-B * 5701 debe realizarse en cualquier paciente infectado por el VIH, independientemente de su origen étnico (ver sección 4.4). Abacavir no debe usarse en pacientes con el alelo HLA-B * 5701.

Abacavir / Lamivudina / Zidovudina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver secciones 4.4 y 5.1). Esta combinación fija reemplaza los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) utilizados por separado a las mismas dosis. Se recomienda comenzar el tratamiento con la ingesta separada de abacavir, lamivudina y zidovudina durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento (ver sección 4.4). La elección de esta combinación fija debe basarse no solo en criterios potenciales para la adhesión al tratamiento, sino también y sobre todo en la eficacia esperada y el riesgo asociado con la toma de estos tres análogos de nucleósidos.

La demostración del beneficio de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina se basa principalmente en los resultados de estudios realizados en pacientes con una etapa no avanzada de la enfermedad, que nunca recibieron pequeños antirretrovirales. En pacientes con una alta carga viral (> 100,000 copias / ml), se debe prestar especial atención a la elección de este tratamiento (ver sección 5.1).

Basado en los datos disponibles, parece que la supresión virológica obtenida con la asociación fija de estos tres nucleósidos puede ser menor que la obtenida con otras multiterapias, incluidos en particular los inhibidores de la proteasa potenciados o los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa ; En consecuencia, El uso de abacavir / lamivudina / zidovudina solo debe considerarse en ciertas circunstancias (por ejemplo, en caso de coinfección con tuberculosis).

Antes de comenzar el tratamiento con abacavir, la detección del alelo HLA-B * 5701 debe realizarse en cualquier paciente infectado por el VIH, independientemente de su origen étnico (ver sección 4.4). Abacavir no debe usarse en pacientes con el alelo HLA-B * 5701.

Pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal.

Debido a la presencia de zidovudina, ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg, la tableta recubierta con película está contraindicada en pacientes con un nivel anormalmente bajo de neutrófilos (<0.75 x 109 / l) o un nivel anormalmente bajo de hemoglobina <5.

A continuación se describen las advertencias y precauciones especiales de uso relacionadas con abacavir, lamivudina y zidovudina. No hay advertencia ni precaución adicional específica para la combinación fija de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina. Reacciones de hipersensibilidad (ver también la sección 4.8) :

El abacavir está asociado con un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.8) caracterizadas por fiebre y / o erupción cutánea, así como otros síntomas que reflejan el daño de múltiples escamas. Se han observado reacciones de hipersensibilidad con abacavir; algunos de ellos involucraron la afección potencialmente mortal del paciente y, en casos raros, fueron fatales cuando no se manejaron adecuadamente.

El riesgo de desarrollar una reacción de hipersensibilidad al abacavir es alto en pacientes con alelo HLA-B * 5701. Sin embargo, se han informado reacciones de hipersensibilidad al abacavir en pacientes que no tienen este alelo pero con baja frecuencia.

Por lo tanto, se deben seguir las siguientes recomendaciones:

· El estado HLA-B * 5701 del paciente siempre debe buscarse antes de comenzar el tratamiento.

Abacavir / lamivudina / zidovudina nunca debe iniciarse en pacientes con HLAB * 5701 estado positivo, o en pacientes con HLA-B * 5701 negativo que sospecharon reacción de hipersensibilidad al abacavir durante un tratamiento previo que contenía abacavir.

· El tratamiento con abacavir / lamivudina / zidovudina debe suspenderse inmediatamente si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, incluso en ausencia del alelo HLA-B * 5701. La interrupción tardía de la terapia con abacavir / lamivudina / zidovudina después del inicio de una reacción de hipersensibilidad puede causar una reacción potencialmente mortal.

· Después de suspender el tratamiento con abacavir / lamivudina / zidovudina relacionado con una sospecha de reacción de hipersensibilidad, abacavir / lamivudina / zidovudina o cualquier otro medicamento que contenga abacavir nunca debe reintroducirse .

· La reanudación del tratamiento que contiene abacavir después de sospecha de reacción de hipersensibilidad puede causar una recurrencia rápida de los síntomas en cuestión de horas. Esta recurrencia es generalmente más severa que el episodio inicial y puede conducir a una hipotensión potencialmente mortal y conducir a la muerte.

· Para evitar la reanudación de abacavir, se pedirá a los pacientes que hayan tenido una sospecha de reacción de hipersensibilidad que devuelvan los comprimidos restantes de abacavir / lamivudina / zidovudina.

Descripción clínica de una reacción de hipersensibilidad al abacavir

Las reacciones de hipersensibilidad al abacavir se han caracterizado bien en estudios clínicos y en el seguimiento posterior a la comercialización. Los síntomas generalmente aparecen durante las primeras seis semanas de tratamiento con abacavir (la mediana del tiempo de inicio es de 11 días), aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi todas las reacciones de hipersensibilidad al abacavir tienen fiebre y / o erupción cutánea. Otros signos y síntomas observados en las reacciones de hipersensibilidad al abacavir se detallan en la sección 4.8, incluidos los síntomas respiratorios y gastrointestinales. Tenga en cuenta que tales síntomas pueden provocar un error de diagnóstico entre la reacción de hipersensibilidad y la afección respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis.

Los síntomas asociados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran con el tratamiento continuo y pueden poner en peligro la vida. Estos síntomas generalmente desaparecen al interrumpir el tratamiento con abacavir.

En casos raros, los pacientes que han interrumpido el tratamiento con abacavir por razones distintas a los síntomas de la reacción de hipersensibilidad también han experimentado reacciones potencialmente mortales a las pocas horas de la reintroducción del tratamiento con abacavir (ver sección 4.8. La reanudación de abacavir en este tipo de paciente debe llevarse a cabo en un entorno donde la asistencia médica sea rápidamente accesible.

Acidosis láctica

La acidosis láctica, generalmente asociada con hepatomegalia e hígado graso, se ha informado después de la administración de zidovudina. Los síntomas tempranos (hiperlactatemia sintomática) incluyen trastornos digestivos leves (náuseas, vómitos y dolor abdominal), sensación general de incomodidad, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y / o profunda) o neurológica (incluido el déficit motor).

La acidosis láctica causa una alta mortalidad y puede estar asociada con pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos, si no varios, meses de tratamiento.

El tratamiento con zidovudina debe suspenderse en caso de hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica / láctica, hepatomegalia activa o elevación rápida de las transaminasas.

La administración de zidovudina se realizará con especial precaución en todos los pacientes (especialmente las mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis o cualquier otro factor de riesgo conocido de daño hepático y enfermedad del hígado graso (incluidos ciertos medicamentos o alcohol). Los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina están particularmente expuestos.

Los pacientes de alto riesgo deben ser monitoreados de cerca.

Disfunción mitocondrial después de una exposición en el útero

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden tener un impacto más o menos severo en la función mitocondrial, observándose el efecto más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. La disfunción mitocondrial se ha informado en bebés no infectados con VIH, expuestos en el útero y / o en el período postnatal a análogos de nucleósidos, la mayoría de los cuales fueron asociaciones con zidovudina. Los efectos secundarios informados principalmente son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos efectos secundarios a menudo han sido transitorios. Se han notificado trastornos neurológicos de inicio tardío en casos raros (hipertonía, convulsiones, trastornos del comportamiento). La naturaleza transitoria o permanente de estos trastornos neurológicos no se ha establecido hasta la fecha. Estos datos deben tenerse en cuenta en todos los niños expuestos en el útero a análogos de nucleósidos o nucleótidos, que exhiben manifestaciones clínicas severas de etiología desconocida, en particular manifestaciones neurológicas. Estos datos no modifican las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas en la prevención de la transmisión materno-fetal del VIH

Lipoatrofia

El tratamiento con zidovudina se asoció con una pérdida de grasa subcutánea, relacionada con la toxicidad mitocondrial. La incidencia y la gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulativa. Esta pérdida de grasa, que es más visible en la cara, las extremidades y las nalgas, puede ser irreversible a pesar de la transición al tratamiento sin zidovudina. Los pacientes deben ser monitoreados regularmente para detectar cualquier signo sugestivo de lipoatrofia durante el tratamiento con zidovudina o con medicamentos que contengan zidovudina. El tratamiento debe reemplazarse por otro tratamiento si se desarrolla sospecha de lipoatrofia.

Peso corporal y parámetros metabólicos

Puede aumentar el peso corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre durante la terapia antirretroviral. Dichos cambios pueden estar relacionados en parte con el control de enfermedades y el estilo de vida. Si, para aumentar los niveles de lípidos, está bien establecido en algunos casos que hay un efecto del tratamiento, no se establece un vínculo claro entre el aumento de peso y cualquier terapia antirretroviral. El control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe tener en cuenta las recomendaciones vigentes que rigen los tratamientos contra el VIH. Los trastornos lipídicos deben manejarse de acuerdo con el cuadro clínico.

Efectos secundarios hematológicos

La anemia, la neutropenia o la leucopenia (generalmente secundaria a la neutropenia) pueden ocurrir en pacientes tratados con zidovudina. Estos efectos secundarios son más comunes en las dosis más altas de zidovudina (1,200-1,500 mg / día) y en pacientes con lesión de la médula espinal antes del tratamiento, especialmente en una etapa avanzada de infección por VIH. Por lo tanto, los parámetros hematológicos deben controlarse cuidadosamente en pacientes tratados con abacavir / lamivudina / zidovudina (ver sección 4.3). Estos trastornos hematológicos generalmente no se observan antes de las 4 a 6 semanas de tratamiento. En pacientes sintomáticos con enfermedad avanzada, generalmente es aconsejable realizar un control hematológico al menos cada 15 días durante el primer trimestre del tratamiento, y al menos cada mes.

En pacientes tratados con una etapa temprana de la enfermedad, los efectos secundarios hematológicos son poco frecuentes. Dependiendo del estado general del paciente, el monitoreo hematológico puede ser menos frecuente, por ejemplo, mensual o trimestral. Además, en caso de anemia severa o mielosupresión durante el tratamiento con Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan, o en caso de insuficiencia preexistente de la médula espinal (nivel de hemoglobina <9 g / dl (5.59 mmol / l) o recuento de neutrófilos inferior a 1,0 x 109 / l) (ver sección 4.2) Se puede recomendar un ajuste de dosis de zidovudina. En este caso, y sabiendo que el ajuste de la dosis con una combinación de dosis fija no es posible, se recomienda la administración por separado de zidovudina, abacavir y lamivudina. El médico debe consultar el resumen de las características del producto correspondientes a cada medicamento.

Pancreatitis

Se han observado casos raros de pancreatitis en pacientes tratados con abacavir, lamivudina o zidovudina. Sin embargo, las responsabilidades respectivas para estos tratamientos farmacológicos y el curso de la infección por VIH no se pudieron establecer formalmente. El tratamiento con abacavir / lamivudina / zidovudina debe suspenderse inmediatamente en caso de signos clínicos, síntomas o anomalías de laboratorio que sugieran pancreatitis.

Daño hepático

Si la lamivudina se usa concomitantemente para el tratamiento de la infección por VIH y el virus de la hepatitis B, en el Resumen de características del producto (SPC) para la lamivudina se encuentra disponible información adicional sobre el uso de lamivudina en el tratamiento de la hepatitis B.

La seguridad y eficacia de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina no se han establecido en pacientes con trastornos subyacentes significativos de la función hepática. Abacavir / Lamivudina / Zidovudina no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver secciones 4.2 y 5.2).

Los pacientes con hepatitis B o C crónica que son tratados con antirretrovirales combinados tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios hepáticos graves y potencialmente fatales. Si se administra conjuntamente con terapia antiviral para la hepatitis B o C, consulte el Resumen de características del producto (SPC) para estos medicamentos.

Si el tratamiento con Abacavir / Lamivudina / Zidovudina se suspende en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se recomienda controlar regularmente la función hepática y los marcadores de replicación del VHB, interrupción de la lamivudina que puede causar exacerbación grave de la hepatitis (cf. SPC de lamivudina).

Los pacientes con trastornos de la función hepática preexistentes (incluida la hepatitis crónica activa) tienen una mayor frecuencia de función hepática anormal durante el tratamiento con antirretrovirales combinados y deben estar sujetos a '' un monitoreo adecuado. En estos pacientes, en caso de un empeoramiento confirmado del daño hepático, se debe considerar la interrupción o interrupción del tratamiento.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B o C

No se recomienda el uso concomitante de ribavirina y zidovudina debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.5).

Población pediátrica

Como los datos disponibles son insuficientes, no se recomienda el uso de abacavir / lamivudina / zidovudina en niños y adolescentes. Además, en estos pacientes, las reacciones de hipersensibilidad son particularmente difíciles de evaluar.

Síndrome de restauración inmune

En pacientes con infección por VIH que tienen una inmunodeficiencia grave al comenzar el tratamiento con antirretrovirales combinados, puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales y provocar manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas . Dichas reacciones se han observado convencionalmente en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia combinada con antirretrovirales. Ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y / o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jirovecii . Se deben evaluar los síntomas inflamatorios y se debe iniciar el tratamiento si es necesario. Las condiciones autoinmunes (como la enfermedad de Basedow) también se han informado en un contexto de restauración inmune; sin embargo, el tiempo de inicio informado varía más y puede ser varios meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

La etiología se considera multifactorial (incluido el uso de corticosteroides, el consumo de alcohol, la inmunosupresión severa, un alto índice de masa corporal). Sin embargo, se han notificado casos de osteonecrosis, en particular en pacientes con enfermedad avanzada relacionada con el VIH y / o con terapia combinada a largo plazo. Se recomienda a los pacientes que busquen consejo médico si experimentan dolor y artralgia, rigidez articular o dificultad para moverse.

Infecciones oportunistas

Se debe informar a los pacientes que Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan, como cualquier otra terapia antirretroviral, no cura la infección por VIH y que el desarrollo de infecciones oportunistas u otras complicaciones relacionadas con el curso de la infección por VIH sigue siendo posible. Además, los pacientes deben ser monitoreados de cerca por un médico con experiencia en el cuidado de pacientes infectados por el VIH

Infarto de miocardio

Los estudios de observadores han demostrado una combinación de infarto de miocardio y toma de abacavir. Los sujetos estudiados fueron principalmente pacientes tratados previamente con antirretrovirales. Los datos de ensayos clínicos han mostrado un número limitado de infarto de miocardio y no excluyen un ligero aumento en este riesgo. En general, los datos disponibles de cohortes de observación y ensayos aleatorios muestran una falta de consistencia y, de hecho, no confirman ni refutan un vínculo causal entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de infarto. miocardio. Hasta la fecha, no se ha identificado ningún mecanismo biológico que explique un posible aumento en este riesgo. La prescripción de abacavir / lamivudina / zidovudina debe ir acompañada de medidas para reducir todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo: tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia).

Transmisión

Aunque se ha demostrado que la eficacia virológica de la terapia antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual del VIH, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones de acuerdo con las recomendaciones nacionales para evitar la transmisión.

Interacciones farmacológicas

Hasta la fecha, los datos sobre la eficacia y seguridad de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina coadministrados con INNTI, o con IP, son insuficientes (ver sección 5.1).

ABACAVIR / LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg comprimido recubierto con película no debe tomarse con ningún otro medicamento que contenga lamivudina o un medicamento que contenga emtricitabina.

Se debe evitar el uso concomitante de estavudina y zidovudina (ver sección 4.5).

No se recomienda la combinación de lamivudina y cladribina (ver sección 4.5).

Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, esencialmente "libre de sodio".

Resumen del perfil de seguridad Se han informado efectos indeseables durante el tratamiento de la infección por VIH con abacavir, lamivudina y zidovudina, tomados por separado o en combinación. ABACAVIR / LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg, comprimido recubierto con película que contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, se esperan los efectos secundarios asociados con estas moléculas.

Tabla resumen de reacciones adversas notificadas con cada una de las sustancias activas

Los efectos secundarios informados con abacavir, lamivudina y zidovudina se presentan en la Tabla 1. Están clasificados por sistemas y órganos y en frecuencia absoluta.. Las frecuencias se definen de acuerdo con las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), poco frecuentes (> 1/1000 a <1/100), raras (> 1 / 10,000 a <1 / 1,000) y muy raras (<01 /1. Se debe tener cuidado para eliminar una posible reacción de hipersensibilidad si se observa alguno de estos síntomas.

Tabla 1: Reacciones adversas informadas con cada uno de los tres componentes de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan. Abacavir Lamivudina Zidovudina IMPORTANTE: para cualquier información sobre hipersensibilidad al abacavir, consulte la información a continuación y al nivel del párrafo "Descripción de ciertos efectos no deseados"

Hipersensibilidad al abacavir Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: neutropenia, anemia (ambas a veces graves), trombocitopenia.

Muy raros: eritroblastopenia. Frecuentes: anemia, neutropenia y leucopenia.

Poco frecuentes: trombocitopenia y pancitopenia con hipoplasia de la médula espinal.

Raras: eritroblastopenia.

Muy raros: anemia aplásica. Trastornos del sistema inmunitario Frecuentes: hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: anorexia

Muy raros: acidosis láctica Muy raros: acidosis láctica Raras: anorexia, acidosis láctica en ausencia de hipoxemia. Trastornos psiquiátricos Raras: ansiedad, depresión Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza. Frecuentes: dolor de cabeza, insomnio.

Muy raros: neuropatía periférica (parestesia). Muy frecuentes: dolor de cabeza.

Frecuentes: mareos.

Raras: insomnio, parestesia, somnolencia, disminución de la agudeza intelectual, convulsiones. Condiciones del corazón Raras: miocardiopatía. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: tos, síntomas nasales. Poco frecuentes: disnea.

Raras: tos. Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea.

Raras: pancreatitis. Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.

Raras: hiperamilasemia, pancreatitis. Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: vómitos, dolor abdominal y diarrea.

Poco frecuentes: flatulencia.

Raras: pigmentación de la mucosa oral, sabor alterado, dispepsia, pancreatitis. Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: elevaciones transitorias en enzimas hepáticas (ASAT, ALAT).

Raras: hepatitis. Frecuentes: niveles elevados en sangre de enzimas hepáticas y bilirrubina.

Raras: anomalías hepáticas como hepatomegalia significativa con esteatosis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: erupción cutánea (sin síntomas sistémicos).

Muy raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell. Frecuentes: erupción cutánea, alopecia. Poco frecuentes: erupción cutánea y prurito.

Raras: pigmentación de uñas y piel, urticaria y sudoración. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Frecuentes: artralgia, trastornos musculares.

Raras: rabdomiólisis. Frecuentes: mialgia.

Poco frecuentes: miopatía. Trastornos del riñón y del tracto urinario Raras: polaquiuria. Trastornos del sistema reproductor y de las mamas Raras: ginecomastia. Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración Frecuentes: fiebre, letargo, fatiga. Frecuentes: fatiga, malestar general, fiebre. Frecuentes: inquietud.

Poco frecuentes: fiebre, dolor generalizado y astenia.

Raras: escalofríos, dolor en el pecho y síndrome similar a la gripe.

La mayoría de los efectos enumerados en la tabla ocurren con frecuencia (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción cutánea) en pacientes con reacción de hipersensibilidad al abacavir. Por lo tanto, en pacientes con cualquiera de estos síntomas, se debe investigar cuidadosamente la presencia de una reacción de hipersensibilidad (ver sección 4.4). Raramente se han notificado casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson o síndrome de Lyell, para los cuales no se pudo excluir la hipótesis de una reacción de hipersensibilidad al abacavir. En estos casos, los medicamentos que contienen abacavir deben suspenderse permanentemente.

Descripción de ciertos efectos indeseables:

Hipersensibilidad al abacavir

Los signos y síntomas asociados con una reacción de hipersensibilidad al abacavir se enumeran a continuación. Estos se identificaron durante ensayos clínicos o durante el seguimiento posterior a la comercialización. Las reacciones adversas notificadas en al menos el 10% de los pacientes con una reacción de hipersensibilidad aparecen en negrita.

En casi todos los pacientes con una reacción de hipersensibilidad, el síndrome tiene fiebre y / o erupción cutánea (generalmente maculopapular o urticaria). Sin embargo, algunos pacientes experimentaron una reacción sin fiebre ni erupción cutánea. Otros síntomas sugestivos de hipersensibilidad incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales como letargo y malestar general. Fiel Rash (generalmente maculopapular o urticaria) Tracto gastrointestinal Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucales Disnea del tracto respiratorio, tos , dolor de garganta, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, insuficiencia respiratoria Varios efectos Fiebre, letargo, inquietud , edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia Efectos neurológicos / psiquiátricos Dolor de cabeza, parestesia Efectos hematológicos Linfopenia hepática / páncreas Altos resultados de las pruebas de función hepática , hepatitis, insuficiencia hepática Efectos musculoesqueléticos Mialgia , rara vez la miólisis, artralgia, elevación de la creatina fosfoquinasa Urología Elevación de creatinina, insuficiencia renal

Los síntomas asociados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran con el tratamiento continuo y pueden poner en peligro la vida; en casos raros, han sido fatales.

La reanudación de la terapia con abacavir después de una reacción de hipersensibilidad produce una recurrencia rápida de los síntomas en cuestión de horas. Esta recurrencia es generalmente más severa que el episodio inicial y puede conducir a una hipotensión potencialmente mortal y conducir a la muerte. En casos raros, También se han producido reacciones similares en pacientes después de la reanudación del tratamiento con abacavir, cuando habían presentado solo uno de los síntomas sugestivos de una reacción de hipersensibilidad (ver arriba) antes de suspender el tratamiento con abacavir ; muy raramente también se han observado reacciones en pacientes para quienes se ha reintroducido el tratamiento cuando anteriormente no mostraron síntomas de hipersensibilidad (es decir, pacientes previamente considerados tolerantes al abacavir).

Efectos hematológicos notificados con zidovudina:

Anemia, neutropenia y leucopenia, más común a dosis más altas (1.200 - 1.500 mg / día) y en pacientes con infección por VIH en una etapa avanzada de su enfermedad (especialmente en pacientes con insuficiencia de la médula espinal antes del tratamiento) y particularmente en sujetos con un recuento de linfocitos CD4 de menos de 100 / mm3. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4). La anemia puede requerir transfusiones.

La incidencia de neutropenia también es mayor en pacientes con bajos niveles de neutrófilos, hemoglobina y vitamina B12 al inicio del tratamiento con zidovudina.

Acidosis láctica :

Se ha observado acidosis láctica, a veces mortal, generalmente asociada con hepatomegalia significativa y enfermedad del hígado graso después de la administración de zidovudina (ver sección 4.4).

Lipoatrofia

El tratamiento con zidovudina se asoció con la pérdida más visible de grasa subcutánea en la cara, las extremidades y las nalgas. Los pacientes tratados con abacavir / lamivudina / zidovudina deben ser examinados y cuestionados con frecuencia para detectar cualquier signo que sugiera lipoatrofia. En el caso de un desarrollo comprobado de lipoatrofia, no se debe continuar el tratamiento con abacavir / lamivudina / zidovudina (ver sección 4.4).

Parámetros metabólicos

Puede producirse un aumento en el peso corporal, así como niveles de lípidos y glucosa en sangre durante la terapia antirretroviral (ver sección 4.4).

Síndrome de restauración inmune:

En pacientes con infección por VIH que tienen una inmunodeficiencia grave al comenzar el tratamiento con una combinación de antirretrovirales, puede ocurrir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. Las condiciones autoinmunes (como la enfermedad de Basedow) también se han informado en un contexto de restauración inmune; sin embargo, el tiempo de inicio informado varía más, y estos eventos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis:

Se ha informado de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, etapa avanzada de enfermedad relacionada con el VIH o terapia combinada a largo plazo con antirretrovirales. Se desconoce su frecuencia de ocurrencia (ver sección 4.4).

Declaración de sospechas de reacciones adversas

El informe de sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud informan sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de informes: Agencia Nacional para la Seguridad de Medicamentos y Productos de Salud (ANSM) y la red de Centros Regionales de Farmacovigilancia - Sitio web: www.ansm.sante.fr.

Absorción

Después de la administración oral, abacavir, lamivudina y zidovudina se absorben rápida y efectivamente en el tracto gastrointestinal. En adultos, la biodisponibilidad absoluta después de la administración oral de abacavir, lamivudina y zidovudina es aproximadamente del 83%, del 80 al 85% y del 60 al 70%, respectivamente.

En un estudio farmacocinético en pacientes infectados con VIH-1, los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de abacavir, lamivudina y zidovudina después de la administración conjunta de una tableta que combina lamivudina y zidovudina y una tableta de abacavir fueron comparables a los medidos después de la administración de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina sola. Estos parámetros también fueron comparables a los obtenidos en el estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos que reciben Abacavir / Lamivudina / Zidovudina.

Un estudio evaluó la bioequivalencia entre la tableta de abacavir / lamivudina / zidovudina y la administración conjunta de la tableta de abacavir 300 mg - tableta de lamivudina 150 mg - tableta de zidovudina 300 mg. También se ha estudiado la influencia de los alimentos en la tasa y tasa de absorción. Se ha demostrado la bioequivalencia basada en AUC0-∞ y Cmax entre Abacavir / Lamivudina / Zidovudina y la administración conjunta de tabletas de 300 mg de abacavir - tabletas de 150 mg de lamivudina - tabletas de 300 mg de zidovudina administrados por separado. Los alimentos disminuyen la tasa de absorción de abacavir / lamivudina / zidovudina con una ligera disminución de la Cmáx (promedio: 18 - 32%) y un aumento de la Tmáx (aproximadamente 1 hora) pero no en la tasa de absorción (AUC0 -∞). Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes y no se recomiendan restricciones dietéticas al administrar Abacavir / Lamivudina / Zidovudina.

Los valores plasmáticos en estado estacionario (CV) de Cmax de abacavir, lamivudina y zidovudina medidos en pacientes después de la administración de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina a la dosis recomendada (una tableta dos veces al día) son 3,49 μg / ml (45%), 1,33 μg / ml respectivamente. Los valores de Cmin correspondientes no se pudieron establecer para abacavir y son: 0.14 μg / ml (CV: 70%) para lamuvudina y 0.01 μg / ml (CV: 64%) para zidovudina. Los valores medios (CV) del área bajo la curva de Abacavir, lamivudina y zidovudina en un rango de administración de 12 horas son 6.39 μg.h / ml (31%), respectivamente 5.73 μg.h / ml (31%) y 1.50 μg.h / ml.

Se observó un aumento moderado en la Cmáx (28%) de zidovudina cuando se administró conjuntamente con lamivudina. Sin embargo, la exposición general (AUC) no cambió significativamente. La zidovudina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de lamivudina. Se observó una disminución en la Cmáx de zidovudina (20%) y lamivudina (35%) con abacavir.

Distribución

Después de la inyección intravenosa de abacavir, lamivudina y zidovudina, el volumen promedio de distribución es de 0.8 l / kg, 1.3 l / kg y 1.6 l / kg, respectivamente. A dosis terapéuticas, lamivudina tiene farmacocinética lineal. La unión de lamivudina a la albúmina, la principal proteína plasmática, es débil. (<36% de unión a la albúmina sérica, in vitro). La unión de zidovudina a proteínas plasmáticas es del 34 al 38%. Los estudios de unión a proteínas plasmáticas in vitro han demostrado una unión baja a moderada de abacavir a proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 49%) a concentraciones terapéuticas de abacavir. Esto indica un bajo riesgo de interacciones farmacológicas por el desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

Las interacciones que implican el desplazamiento de los sitios de unión son poco probables con Abacavir / Lamivudina / Zidovudina.

Los datos muestran que abacavir, lamivudina y zidovudina cruzan el sistema nervioso central (SNC) la barrera hematoencefálica y se difunden en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Dos a cuatro horas después de la administración oral, la proporción promedio de LCR / concentraciones séricas de lamivudina y zidovudina es de aproximadamente 0.12 y 0.50, respectivamente. Se desconoce la relación entre la importancia real de la penetración de lamivudina en el SNC y cualquier beneficio clínico.

Los estudios con abacavir han mostrado una relación AUC de abacavir de "LCR / plasma" entre 30 y 44%. Los valores medidos para los picos de concentración son 9 veces más altos que los valores CI50 de abacavir (0.08 μg / ml o 0.26 μM) cuando se administró abacavir a una dosis de 600 mg dos veces al día.

Biotransformación

La lamivudina está poco metabolizada. Se elimina principalmente por excreción renal en forma inalterada. La posibilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja debido al metabolismo hepático limitado (5-10%) y los bajos niveles de unión plasmática.

El compuesto de 5'-glucuronoconjugato de zidovudina es el principal metabolito que se encuentra en los niveles plasmático y urinario. Representa aproximadamente del 50 al 80% de la dosis administrada excretada a través de los riñones. Se ha identificado otro metabolito de zidovudina, 3'-amino 3'-desoxitimidina (AMT) después de la administración intravenosa.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Alrededor del 2% de la dosis administrada se excreta en el nivel renal sin cambios. En humanos, el abacavir se metaboliza principalmente por la alcohol deshidrogenasa y la glucuronil transferasa. Esto conduce a la formación de ácido 5'-carboxílico y 5'-glucuronoconjugate que representan aproximadamente el 66% de la dosis administrada que se encuentra en la orina.

Eliminación

La vida media de eliminación de lamivudina es de entre 5 y 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l / h / kg, con eliminación esencialmente renal (> 70%) por el sistema de transporte de cationes orgánicos. Los estudios en pacientes con insuficiencia renal han demostrado que la eliminación de lamivudina se ve afectada cuando se altera la función renal. La dosis debe reducirse en pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml / min (ver sección 4.2).

Según estudios de zidovudina intravenosa, la vida media terminal media es de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio es de 1,6 l / h / kg. El aclaramiento renal de zidovudina es de alrededor de 0,34 l / h / kg, lo que indica filtración glomerular y un mecanismo de secreción tubular activa renal. Las concentraciones de zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada.

La vida media promedio de abacavir es de aproximadamente 1,5 horas. Después de la administración de dosis repetidas de abacavir (300 mg, dos veces al día), no se observó acumulación significativa de abacavir. La eliminación de abacavir es por metabolismo hepático seguido de la excreción de los metabolitos preferentemente en la orina. A nivel urinario, el abacavir en forma inalterada y los diversos metabolitos representan aproximadamente el 83% de la dosis administrada, y el resto se elimina en las heces.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Se obtuvieron datos farmacocinéticos para abacavir, lamivudina y zidovudina utilizados por separado. En el paciente cirrótico, los datos limitados sugieren que puede producirse una acumulación de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática debido a una disminución en la glucuronidación. Los datos de pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave muestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve significativamente afectada por la insuficiencia hepática.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. La farmacocinética de abacavir se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5-6) que recibieron una dosis única de 600 mg; El valor medio (intervalo) del AUC fue de 24.1 (10.4 a 54.8) µg.h / ml. Los resultados mostraron que el AUC y la vida media de eliminación del abacavir aumentaron en promedio (IC 90%) en un factor de 1.89 [1.32; 2,70] y 1,58 [1,22; 2,04]. No es posible una recomendación definitiva para la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a la amplia variabilidad en la exposición al abacavir en esta población de pacientes. Según los datos obtenidos con abacavir, no se recomienda abacavir / lamivudina / zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia renal

La vida media de eliminación observada para lamivudina es de entre 5 y 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l / h / kg, con eliminación esencialmente renal (> 70%) por el sistema de transporte de cationes orgánicos. Los estudios en pacientes con insuficiencia renal han demostrado que la eliminación de lamivudina se ve afectada cuando se altera la función renal.

Según estudios de zidovudina intravenosa, la vida media terminal media es de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio es de 1,6 l / h / kg. El aclaramiento renal de zidovudina es de alrededor de 0,34 l / h / kg, lo que indica filtración glomerular y un mecanismo de secreción tubular activa renal. Las concentraciones de zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado con aproximadamente el 2% de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes en etapa terminal con insuficiencia renal es similar a la de los pacientes con función renal normal. Por lo tanto, no es necesaria una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml / min), se recomienda administrar abacavir, lamivudina y zidovudina por separado ya que las dosis de lamivudina y zidovudina deben adaptarse. La administración de abacavir / lamivudina / zidovudina está contraindicada en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ver sección 4.3).

Sujetos de edad avanzada

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes mayores de 65 años.