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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 03.04.2022
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Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de abacavir (como sulfato), 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.
Para ver la lista completa de excipientes, consulte la sección 6.1.
Abacavir / Lamivudina / Zidovudina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver secciones 4.4 y 5.1). Esta combinación fija reemplaza los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) utilizados por separado a las mismas dosis. Se recomienda comenzar el tratamiento con la ingesta separada de abacavir, lamivudina y zidovudina durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento (ver sección 4.4). La elección de esta combinación fija debe basarse no solo en criterios potenciales para la adhesión al tratamiento, sino también y sobre todo en la eficacia esperada y el riesgo asociado con la toma de estos tres análogos de nucleósidos.
La demostración del beneficio de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina se basa principalmente en los resultados de estudios realizados en pacientes con una etapa no avanzada de la enfermedad, que nunca recibieron pequeños antirretrovirales. En pacientes con una alta carga viral (> 100,000 copias / ml), se debe prestar especial atención a la elección de este tratamiento (ver sección 5.1).
Basado en los datos disponibles, parece que la supresión virológica obtenida con la asociación fija de estos tres nucleósidos puede ser menor que la obtenida con otras multiterapias, incluidos en particular los inhibidores de la proteasa potenciados o los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa ; En consecuencia, El uso de abacavir / lamivudina / zidovudina solo debe considerarse en ciertas circunstancias (por ejemplo, en caso de coinfección con tuberculosis).
Antes de comenzar el tratamiento con abacavir, la detección del alelo HLA-B * 5701 debe realizarse en cualquier paciente infectado por el VIH, independientemente de su origen étnico (ver sección 4.4). Abacavir no debe usarse en pacientes con el alelo HLA-B * 5701.
Abacavir / Lamivudina / Zidovudina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver secciones 4.4 y 5.1). Esta combinación fija reemplaza los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) utilizados por separado a las mismas dosis. Se recomienda comenzar el tratamiento con la ingesta separada de abacavir, lamivudina y zidovudina durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento (ver sección 4.4). La elección de esta combinación fija debe basarse no solo en criterios potenciales para la adhesión al tratamiento, sino también y sobre todo en la eficacia esperada y el riesgo asociado con la toma de estos tres análogos de nucleósidos.
La demostración del beneficio de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina se basa principalmente en los resultados de estudios realizados en pacientes con una etapa no avanzada de la enfermedad, que nunca recibieron pequeños antirretrovirales. En pacientes con una alta carga viral (> 100,000 copias / ml), se debe prestar especial atención a la elección de este tratamiento (ver sección 5.1).
Basado en los datos disponibles, parece que la supresión virológica obtenida con la asociación fija de estos tres nucleósidos puede ser menor que la obtenida con otras multiterapias, incluidos en particular los inhibidores de la proteasa potenciados o los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa ; En consecuencia, El uso de abacavir / lamivudina / zidovudina solo debe considerarse en ciertas circunstancias (por ejemplo, en caso de coinfección con tuberculosis).
Antes de comenzar el tratamiento con abacavir, la detección del alelo HLA-B * 5701 debe realizarse en cualquier paciente infectado por el VIH, independientemente de su origen étnico (ver sección 4.4). Abacavir no debe usarse en pacientes con el alelo HLA-B * 5701.
Pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal.
Debido a la presencia de zidovudina, ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg, la tableta recubierta con película está contraindicada en pacientes con un nivel anormalmente bajo de neutrófilos (<0.75 x 109 / l) o un nivel anormalmente bajo de hemoglobina <5.
Les mises en garde et précautions particulières d’emploi liées à l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont décrites ci-dessous. Il n’y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l’association fixe d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine. Réactions d’hypersensibilité (voir également rubrique 4.8) :
L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.8) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte multiorgane. Des réactions d’hypersensibilité ont été observées avec l’abacavir ; certaines d’entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dans de rares cas, ont été fatales lorsqu’elles n’ont pas été prises en charge de façon appropriée.
Le risque de développer une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est élevé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été rapportées chez des patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.
Par conséquent, les recommandations suivantes doivent être respectées :
· Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.
· Abacavir/lamivudine/zidovudine ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLAB* 5701 positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir au cours d’un traitement précédent contenant de l’abacavir.
· Le traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine doit être immédiatement interrompu si une réaction d’hypersensibilité est suspectée, même en l’absence de l’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt du traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine après l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital.
· Après l’arrêt du traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine lié à une suspicion de réaction d’hypersensibilité, abacavir/lamivudine/zidovudine ou tout autre médicament contenant de l’abacavir ne doit jamais être réintroduit .
· La reprise d’un traitement contenant de l’abacavir après une suspicion de réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès.
· Afin d'éviter toute reprise d’abacavir, il sera demandé aux patients ayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité, de restituer les comprimés restants d’abacavir/lamivudine/zidovudine.
Description clinique d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir
Les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d’hypersensibilité à l’abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8, notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.
Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement par abacavir.
Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réaction d’hypersensibilité ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement par l’abacavir (voir rubrique 4.8. La reprise de l’abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.
Acidose lactique
Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration de zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).
L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.
L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.
Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.
L’administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.
Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques, il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Lipoatrophie
Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette perte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine. Le traitement doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d’une lipoatrophie.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si, pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Effets indésirables hématologiques
Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peut survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux doses les plus élevées de zidovudine (1 200-1 500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l’infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine (voir rubrique 4.3). Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis au moins tous les mois.
Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l’état général du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, par exemple mensuelle ou trimestrielle. En outre, en cas d’anémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan, ou en cas d’insuffisance médullaire préexistante (taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieur à 1,0 x 109/l) (voir rubrique 4.2), une adaptation des doses de zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant qu’une adaptation des doses avec une association à dose fixe n’est pas possible, l’administration séparée de la zidovudine, de l’abacavir et de la lamivudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant à chaque médicament.
Pancréatite
De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par l’abacavir, la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives de ces traitements médicamenteux et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques, de symptômes ou d’anomalies biologiques évocateurs de pancréatite.
Atteinte hépatique
Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la lamivudine.
La tolérance et l’efficacité d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Si le traitement par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de l'hépatite (cf. RCP de la lamivudine).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C
L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique
Les données disponibles étant insuffisantes, l'utilisation d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents. En outre, chez ces patients, les réactions d’hypersensibilité sont particulièrement difficiles à évaluer.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et peut être de plusieurs mois après l'initiation du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Infections opportunistes
Les patients devront être informés qu’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l’infection par le VIH, et que l’apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Aussi, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.
Infarctus du myocarde
Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque. Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés, présentent un manque de cohérence, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. À ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'a été identifié. La prescription d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine doit s’accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).
Transmission
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Interactions médicamenteuses
À ce jour, les données sur l’efficacité et la tolérance d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine co-administré avec des INNTI, ou avec des IP, sont insuffisantes (voir rubrique 5.1).
ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l’emtricitabine.
L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).
L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Abacavir / Lamivudine / Zidovudine Mylan contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».
Resumen del perfil de seguridad Se han informado efectos indeseables durante el tratamiento de la infección por VIH con abacavir, lamivudina y zidovudina, tomados por separado o en combinación. ABACAVIR / LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg, comprimido recubierto con película que contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, se esperan los efectos secundarios asociados con estas moléculas.
Tabla resumen de reacciones adversas notificadas con cada una de las sustancias activas
Los efectos secundarios informados con abacavir, lamivudina y zidovudina se presentan en la Tabla 1. Están clasificados por sistemas y órganos y en frecuencia absoluta.. Las frecuencias se definen de acuerdo con las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), poco frecuentes (> 1/1000 a <1/100), raras (> 1 / 10,000 a <1 / 1,000) y muy raras (<01 /1. Se debe tener cuidado para eliminar una posible reacción de hipersensibilidad si se observa alguno de estos síntomas.
Tabla 1: Reacciones adversas informadas con cada uno de los tres componentes de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan. Abacavir Lamivudina Zidovudina IMPORTANTE: para cualquier información sobre hipersensibilidad al abacavir, consulte la información a continuación y al nivel del párrafo "Descripción de ciertos efectos no deseados"
Hipersensibilidad al abacavir Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: neutropenia, anemia (ambas a veces graves), trombocitopenia.
Muy raros: eritroblastopenia. Frecuentes: anemia, neutropenia y leucopenia.
Poco frecuentes: trombocitopenia y pancitopenia con hipoplasia de la médula espinal.
Raras: eritroblastopenia.
Muy raros: anemia aplásica. Trastornos del sistema inmunitario Frecuentes: hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: anorexia
Muy raros: acidosis láctica Muy raros: acidosis láctica Raras: anorexia, acidosis láctica en ausencia de hipoxemia. Trastornos psiquiátricos Raras: ansiedad, depresión Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza. Frecuentes: dolor de cabeza, insomnio.
Muy raros: neuropatía periférica (parestesia). Muy frecuentes: dolor de cabeza.
Frecuentes: mareos.
Raras: insomnio, parestesia, somnolencia, disminución de la agudeza intelectual, convulsiones. Condiciones del corazón Raras: miocardiopatía. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: tos, síntomas nasales. Poco frecuentes: disnea.
Raras: tos. Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea.
Raras: pancreatitis. Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.
Raras: hiperamilasemia, pancreatitis. Muy frecuentes: náuseas.
Frecuentes: vómitos, dolor abdominal y diarrea.
Poco frecuentes: flatulencia.
Raras: pigmentación de la mucosa oral, sabor alterado, dispepsia, pancreatitis. Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: elevaciones transitorias en enzimas hepáticas (ASAT, ALAT).
Raras: hepatitis. Frecuentes: niveles elevados en sangre de enzimas hepáticas y bilirrubina.
Raras: anomalías hepáticas como hepatomegalia significativa con esteatosis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: erupción cutánea (sin síntomas sistémicos).
Muy raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell. Frecuentes: erupción cutánea, alopecia. Poco frecuentes: erupción cutánea y prurito.
Raras: pigmentación de uñas y piel, urticaria y sudoración. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Frecuentes: artralgia, trastornos musculares.
Raras: rabdomiólisis. Frecuentes: mialgia.
Poco frecuentes: miopatía. Trastornos del riñón y del tracto urinario Raras: polaquiuria. Trastornos del sistema reproductor y de las mamas Raras: ginecomastia. Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración Frecuentes: fiebre, letargo, fatiga. Frecuentes: fatiga, malestar general, fiebre. Frecuentes: inquietud.
Poco frecuentes: fiebre, dolor generalizado y astenia.
Raras: escalofríos, dolor en el pecho y síndrome similar a la gripe.
La mayoría de los efectos enumerados en la tabla ocurren con frecuencia (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción cutánea) en pacientes con reacción de hipersensibilidad al abacavir. Por lo tanto, en pacientes con cualquiera de estos síntomas, se debe investigar cuidadosamente la presencia de una reacción de hipersensibilidad (ver sección 4.4). Raramente se han notificado casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson o síndrome de Lyell, para los cuales no se pudo excluir la hipótesis de una reacción de hipersensibilidad al abacavir. En estos casos, los medicamentos que contienen abacavir deben suspenderse permanentemente.
Descripción de ciertos efectos indeseables:
Hipersensibilidad al abacavir
Los signos y síntomas asociados con una reacción de hipersensibilidad al abacavir se enumeran a continuación. Estos se identificaron durante ensayos clínicos o durante el seguimiento posterior a la comercialización. Las reacciones adversas notificadas en al menos el 10% de los pacientes con una reacción de hipersensibilidad aparecen en negrita.
En casi todos los pacientes con una reacción de hipersensibilidad, el síndrome tiene fiebre y / o erupción cutánea (generalmente maculopapular o urticaria). Sin embargo, algunos pacientes experimentaron una reacción sin fiebre ni erupción cutánea. Otros síntomas sugestivos de hipersensibilidad incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales como letargo y malestar general. Fiel Rash (generalmente maculopapular o urticaria) Tracto gastrointestinal Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucales Disnea del tracto respiratorio, tos , dolor de garganta, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, insuficiencia respiratoria Varios efectos Fiebre, letargo, inquietud , edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia Efectos neurológicos / psiquiátricos Dolor de cabeza, parestesia Efectos hematológicos Linfopenia hepática / páncreas Altos resultados de las pruebas de función hepática , hepatitis, insuficiencia hepática Efectos musculoesqueléticos Mialgia , rara vez la miólisis, artralgia, elevación de la creatina fosfoquinasa Urología Elevación de creatinina, insuficiencia renal
Los síntomas asociados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran con el tratamiento continuo y pueden poner en peligro la vida; en casos raros, han sido fatales.
La reanudación de la terapia con abacavir después de una reacción de hipersensibilidad produce una recurrencia rápida de los síntomas en cuestión de horas. Esta recurrencia es generalmente más severa que el episodio inicial y puede conducir a una hipotensión potencialmente mortal y conducir a la muerte. En casos raros, También se han producido reacciones similares en pacientes después de la reanudación del tratamiento con abacavir, cuando habían presentado solo uno de los síntomas sugestivos de una reacción de hipersensibilidad (ver arriba) antes de suspender el tratamiento con abacavir ; muy raramente también se han observado reacciones en pacientes para quienes se ha reintroducido el tratamiento cuando anteriormente no mostraron síntomas de hipersensibilidad (es decir, pacientes previamente considerados tolerantes al abacavir).
Efectos hematológicos notificados con zidovudina:
Anemia, neutropenia y leucopenia, más común a dosis más altas (1.200 - 1.500 mg / día) y en pacientes con infección por VIH en una etapa avanzada de su enfermedad (especialmente en pacientes con insuficiencia de la médula espinal antes del tratamiento) y particularmente en sujetos con un recuento de linfocitos CD4 de menos de 100 / mm3. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4). La anemia puede requerir transfusiones.
La incidencia de neutropenia también es mayor en pacientes con bajos niveles de neutrófilos, hemoglobina y vitamina B12 al inicio del tratamiento con zidovudina.
Acidosis láctica :
Se ha observado acidosis láctica, a veces mortal, generalmente asociada con hepatomegalia significativa y enfermedad del hígado graso después de la administración de zidovudina (ver sección 4.4).
Lipoatrofia
El tratamiento con zidovudina se asoció con la pérdida más visible de grasa subcutánea en la cara, las extremidades y las nalgas. Los pacientes tratados con abacavir / lamivudina / zidovudina deben ser examinados y cuestionados con frecuencia para detectar cualquier signo que sugiera lipoatrofia. En el caso de un desarrollo comprobado de lipoatrofia, no se debe continuar el tratamiento con abacavir / lamivudina / zidovudina (ver sección 4.4).
Parámetros metabólicos
Puede producirse un aumento en el peso corporal, así como niveles de lípidos y glucosa en sangre durante la terapia antirretroviral (ver sección 4.4).
Síndrome de restauración inmune:
En pacientes con infección por VIH que tienen una inmunodeficiencia grave al comenzar el tratamiento con una combinación de antirretrovirales, puede ocurrir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. Las condiciones autoinmunes (como la enfermedad de Basedow) también se han informado en un contexto de restauración inmune; sin embargo, el tiempo de inicio informado varía más, y estos eventos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).
Osteonecrosis:
Se ha informado de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, etapa avanzada de enfermedad relacionada con el VIH o terapia combinada a largo plazo con antirretrovirales. Se desconoce su frecuencia de ocurrencia (ver sección 4.4).
Declaración de sospechas de reacciones adversas
El informe de sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud informan sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de informes: Agencia Nacional para la Seguridad de Medicamentos y Productos de Salud (ANSM) y la red de Centros Regionales de Farmacovigilancia - Sitio web: www.ansm.sante.fr.
Absorción
Después de la administración oral, abacavir, lamivudina y zidovudina se absorben rápida y efectivamente en el tracto gastrointestinal. En adultos, la biodisponibilidad absoluta después de la administración oral de abacavir, lamivudina y zidovudina es aproximadamente del 83%, del 80 al 85% y del 60 al 70%, respectivamente.
En un estudio farmacocinético en pacientes infectados con VIH-1, los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de abacavir, lamivudina y zidovudina después de la administración conjunta de una tableta que combina lamivudina y zidovudina y una tableta de abacavir fueron comparables a los medidos después de la administración de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina sola. Estos parámetros también fueron comparables a los obtenidos en el estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos que reciben Abacavir / Lamivudina / Zidovudina.
Un estudio evaluó la bioequivalencia entre la tableta de abacavir / lamivudina / zidovudina y la administración conjunta de la tableta de abacavir 300 mg - tableta de lamivudina 150 mg - tableta de zidovudina 300 mg. También se ha estudiado la influencia de los alimentos en la tasa y tasa de absorción. Se ha demostrado la bioequivalencia basada en AUC0-∞ y Cmax entre Abacavir / Lamivudina / Zidovudina y la administración conjunta de tabletas de 300 mg de abacavir - tabletas de 150 mg de lamivudina - tabletas de 300 mg de zidovudina administrados por separado. Los alimentos disminuyen la tasa de absorción de abacavir / lamivudina / zidovudina con una ligera disminución de la Cmáx (promedio: 18 - 32%) y un aumento de la Tmáx (aproximadamente 1 hora) pero no en la tasa de absorción (AUC0 -∞). Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes y no se recomiendan restricciones dietéticas al administrar Abacavir / Lamivudina / Zidovudina.
Los valores plasmáticos en estado estacionario (CV) de Cmax de abacavir, lamivudina y zidovudina medidos en pacientes después de la administración de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina a la dosis recomendada (una tableta dos veces al día) son 3,49 μg / ml (45%), 1,33 μg / ml respectivamente. Los valores de Cmin correspondientes no se pudieron establecer para abacavir y son: 0.14 μg / ml (CV: 70%) para lamuvudina y 0.01 μg / ml (CV: 64%) para zidovudina. Los valores medios (CV) del área bajo la curva de Abacavir, lamivudina y zidovudina en un rango de administración de 12 horas son 6.39 μg.h / ml (31%), respectivamente 5.73 μg.h / ml (31%) y 1.50 μg.h / ml.
Se observó un aumento moderado en la Cmáx (28%) de zidovudina cuando se administró conjuntamente con lamivudina. Sin embargo, la exposición general (AUC) no cambió significativamente. La zidovudina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de lamivudina. Se observó una disminución en la Cmáx de zidovudina (20%) y lamivudina (35%) con abacavir.
Distribución
Después de la inyección intravenosa de abacavir, lamivudina y zidovudina, el volumen promedio de distribución es de 0.8 l / kg, 1.3 l / kg y 1.6 l / kg, respectivamente. A dosis terapéuticas, lamivudina tiene farmacocinética lineal. La unión de lamivudina a la albúmina, la principal proteína plasmática, es débil. (<36% de unión a la albúmina sérica, in vitro). La unión de zidovudina a proteínas plasmáticas es del 34 al 38%. Los estudios de unión a proteínas plasmáticas in vitro han demostrado una unión baja a moderada de abacavir a proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 49%) a concentraciones terapéuticas de abacavir. Esto indica un bajo riesgo de interacciones farmacológicas por el desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.
Las interacciones que implican el desplazamiento de los sitios de unión son poco probables con Abacavir / Lamivudina / Zidovudina.
Los datos muestran que abacavir, lamivudina y zidovudina cruzan el sistema nervioso central (SNC) la barrera hematoencefálica y se difunden en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Dos a cuatro horas después de la administración oral, la proporción promedio de LCR / concentraciones séricas de lamivudina y zidovudina es de aproximadamente 0.12 y 0.50, respectivamente. Se desconoce la relación entre la importancia real de la penetración de lamivudina en el SNC y cualquier beneficio clínico.
Los estudios con abacavir han mostrado una relación AUC de abacavir de "LCR / plasma" entre 30 y 44%. Los valores medidos para los picos de concentración son 9 veces más altos que los valores CI50 de abacavir (0.08 μg / ml o 0.26 μM) cuando se administró abacavir a una dosis de 600 mg dos veces al día.
Biotransformación
La lamivudina está poco metabolizada. Se elimina principalmente por excreción renal en forma inalterada. La posibilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja debido al metabolismo hepático limitado (5-10%) y los bajos niveles de unión plasmática.
El compuesto de 5'-glucuronoconjugato de zidovudina es el principal metabolito que se encuentra en los niveles plasmático y urinario. Representa aproximadamente del 50 al 80% de la dosis administrada excretada a través de los riñones. Se ha identificado otro metabolito de zidovudina, 3'-amino 3'-desoxitimidina (AMT) después de la administración intravenosa.
El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Alrededor del 2% de la dosis administrada se excreta en el nivel renal sin cambios. En humanos, el abacavir se metaboliza principalmente por la alcohol deshidrogenasa y la glucuronil transferasa. Esto conduce a la formación de ácido 5'-carboxílico y 5'-glucuronoconjugate que representan aproximadamente el 66% de la dosis administrada que se encuentra en la orina.
Eliminación
La vida media de eliminación de lamivudina es de entre 5 y 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l / h / kg, con eliminación esencialmente renal (> 70%) por el sistema de transporte de cationes orgánicos. Los estudios en pacientes con insuficiencia renal han demostrado que la eliminación de lamivudina se ve afectada cuando se altera la función renal. La dosis debe reducirse en pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml / min (ver sección 4.2).
Según estudios de zidovudina intravenosa, la vida media terminal media es de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio es de 1,6 l / h / kg. El aclaramiento renal de zidovudina es de alrededor de 0,34 l / h / kg, lo que indica filtración glomerular y un mecanismo de secreción tubular activa renal. Las concentraciones de zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada.
La vida media promedio de abacavir es de aproximadamente 1,5 horas. Después de la administración de dosis repetidas de abacavir (300 mg, dos veces al día), no se observó acumulación significativa de abacavir. La eliminación de abacavir es por metabolismo hepático seguido de la excreción de los metabolitos preferentemente en la orina. A nivel urinario, el abacavir en forma inalterada y los diversos metabolitos representan aproximadamente el 83% de la dosis administrada, y el resto se elimina en las heces.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
Se obtuvieron datos farmacocinéticos para abacavir, lamivudina y zidovudina utilizados por separado. En el paciente cirrótico, los datos limitados sugieren que puede producirse una acumulación de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática debido a una disminución en la glucuronidación. Los datos de pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave muestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve significativamente afectada por la insuficiencia hepática.
El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. La farmacocinética de abacavir se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5-6) que recibieron una dosis única de 600 mg; El valor medio (intervalo) del AUC fue de 24.1 (10.4 a 54.8) µg.h / ml. Los resultados mostraron que el AUC y la vida media de eliminación del abacavir aumentaron en promedio (IC 90%) en un factor de 1.89 [1.32; 2,70] y 1,58 [1,22; 2,04]. No es posible una recomendación definitiva para la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a la amplia variabilidad en la exposición al abacavir en esta población de pacientes. Según los datos obtenidos con abacavir, no se recomienda abacavir / lamivudina / zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Insuficiencia renal
La vida media de eliminación observada para lamivudina es de entre 5 y 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l / h / kg, con eliminación esencialmente renal (> 70%) por el sistema de transporte de cationes orgánicos. Los estudios en pacientes con insuficiencia renal han demostrado que la eliminación de lamivudina se ve afectada cuando se altera la función renal.
Según estudios de zidovudina intravenosa, la vida media terminal media es de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio es de 1,6 l / h / kg. El aclaramiento renal de zidovudina es de alrededor de 0,34 l / h / kg, lo que indica filtración glomerular y un mecanismo de secreción tubular activa renal. Las concentraciones de zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada.
El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado con aproximadamente el 2% de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes en etapa terminal con insuficiencia renal es similar a la de los pacientes con función renal normal. Por lo tanto, no es necesaria una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml / min), se recomienda administrar abacavir, lamivudina y zidovudina por separado ya que las dosis de lamivudina y zidovudina deben adaptarse. La administración de abacavir / lamivudina / zidovudina está contraindicada en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ver sección 4.3).
Sujetos de edad avanzada
No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes mayores de 65 años.