Kredit

Kredit Beacon está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de los 16 años con epilepsia recién diagnosticada.

Kredit Beacon está indicado como terapia complementaria

- en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de los 4 años con epilepsia.

- en el tratamiento de las convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil.

- en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

El concentrado de Kredit Beacon es una alternativa para los pacientes cuando la administración oral no es factible temporalmente.

Kredit está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de los 16 años con epilepsia recién diagnosticada.

Kredit está indicado como terapia complementaria

- en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de los 4 años con epilepsia.

- en el tratamiento de las convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil.

- en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

El concentrado de crédito es una alternativa para los pacientes cuando la administración oral no es factible temporalmente.

Posología

La terapia con Kredit Beacon puede iniciarse con administración intravenosa u oral. La conversión hacia o desde la administración oral a intravenosa se puede hacer directamente sin titulación. Se debe mantener la dosis diaria total y la frecuencia de administración.

Monoterapia para adultos y adolescentes a partir de los 16 años

La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día, que debe aumentarse a una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de dos semanas. La dosis se puede aumentar aún más en 250 mg dos veces al día cada dos semanas, dependiendo de la respuesta clínica. La dosis máxima es de 1500 mg dos veces al día.

Terapia complementaria para adultos (> 18 años) y adolescentes (12 a 17 años) que pesen 50 kg o más

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede iniciarse el primer día de tratamiento.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis diaria se puede aumentar hasta 1.500 mg dos veces al día. Se pueden realizar cambios de dosis en 500 mg dos veces al día, aumenta o disminuye cada dos o cuatro semanas.

Duración del tratamiento

No hay experiencia con la administración de Kredit intravenoso por más de 4 días.

Discontinuación

Si Kredit tiene que ser descontinuado, se recomienda retirarlo gradualmente (p.ej. en adultos y adolescentes que pesen más de 50 kg: 500 mg disminuye dos veces al día cada dos o cuatro semanas; en niños y adolescentes con un peso inferior a 50 kg: la disminución de la dosis no debe exceder los 10 mg / kg dos veces al día cada dos semanas).

Poblaciones especiales

Ancianos (65 años y mayores)

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal comprometida (ver "Insuficiencia renal" a continuación).

Insuficiencia renal

La dosis diaria debe individualizarse según la función renal.

Para pacientes adultos, consulte la siguiente tabla y ajuste la dosis como se indica. Para usar esta tabla de dosificación, se necesita una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr) del paciente en ml / min. El CLcr en ml / min puede estimarse a partir de la determinación de creatinina sérica (mg / dl), para adultos y adolescentes con un peso de 50 kg o más, la siguiente fórmula:

Luego, CLcr se ajusta para el área de superficie corporal (BSA) de la siguiente manera:

Ajuste de dosis para pacientes adultos y adolescentes que pesen más de 50 kg con insuficiencia renal:

⁽¹⁾ Se recomienda una dosis de carga de 750 mg el primer día de tratamiento con Kredit.

⁽²⁾ Después de la diálisis, se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.

Para los niños con insuficiencia renal, la dosis de Kredit debe ajustarse en función de la función renal, ya que el aclaramiento de Kredit está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal.

El CLcr en ml / min / 1.73 m² puede estimarse a partir de la determinación de creatinina sérica (mg / dl), para adolescentes y niños pequeños, utilizando la siguiente fórmula (fórmula Schwartz):

ks = 0.55 en niños a menos de 13 años y en mujeres adolescentes; ks = 0.7 en varones adolescentes

Ajuste de dosis para niños y adolescentes pacientes que pesen menos de 50 kg con insuficiencia renal:

⁽¹⁾ Se recomienda una dosis de carga de 15 mg / kg (0,15 ml / kg) el primer día de tratamiento con Kredit.

⁽²⁾ Después de la diálisis, se recomienda una dosis suplementaria de 5 a 10 mg (0.05 a 0.1 ml / kg).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando el aclaramiento de creatinina es <60 ml / min / 1.73m².

Población pediátrica

El médico debe recetar la forma farmacéutica, presentación y concentración más apropiadas según la edad, el peso y la dosis.

Monoterapia

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kredit en niños y adolescentes menores de 16 años como tratamiento de monoterapia.

No hay datos disponibles.

Terapia complementaria para niños de 4 a 11 años y adolescentes (de 12 a 17 años) que pesen menos de 50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 10 mg / kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis se puede aumentar hasta 30 mg / kg dos veces al día. Los cambios en la dosis no deben exceder los aumentos o disminuciones de 10 mg / kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe usar la dosis efectiva más baja.

La dosis en niños de 50 kg o más es la misma que en adultos.

Recomendaciones de dosis para niños y adolescentes:

⁽¹⁾ Los niños de 25 kg o menos deben comenzar preferiblemente el tratamiento con solución oral de Kredit 100 mg / ml.

⁽²⁾ Dosis en niños y adolescentes de 50 kg o más es la misma que en adultos.

Terapia complementaria para bebés y niños menores de 4 años.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kredit concentrado para solución para perfusión en lactantes y niños menores de 4 años.

Método de administración

El concentrado de Kredit Beacon es solo para uso intravenoso y la dosis recomendada debe diluirse en al menos 100 ml de un diluyente compatible y administrarse por vía intravenosa como una infusión intravenosa de 15 minutos.

Posología

La terapia de crédito puede iniciarse con administración intravenosa u oral.

La conversión hacia o desde la administración oral a intravenosa se puede hacer directamente sin titulación. Se debe mantener la dosis diaria total y la frecuencia de administración.

Monoterapia para adultos y adolescentes a partir de los 16 años

La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día, que debe aumentarse a una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de dos semanas. La dosis se puede aumentar aún más en 250 mg dos veces al día cada dos semanas, dependiendo de la respuesta clínica. La dosis máxima es de 1500 mg dos veces al día.

Terapia complementaria para adultos (> 18 años) y adolescentes (12 a 17 años) que pesen 50 kg o más

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede iniciarse el primer día de tratamiento.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis diaria se puede aumentar hasta 1.500 mg dos veces al día. Se pueden realizar cambios de dosis en 500 mg dos veces al día, aumenta o disminuye cada dos o cuatro semanas.

Duración del tratamiento

No hay experiencia con la administración de levetiracetam intravenoso durante más de 4 días.

Discontinuación

Si se debe suspender el levetiracetam, se recomienda retirarlo gradualmente (p.ej en adultos y adolescentes que pesen más de 50 kg: 500 mg disminuye dos veces al día cada dos o cuatro semanas; en niños y adolescentes con un peso inferior a 50 kg: la disminución de la dosis no debe exceder los 10 mg / kg dos veces al día cada dos semanas).

Poblaciones especiales

Ancianos (65 años y mayores)

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal comprometida (ver "Insuficiencia renal" a continuación).

Insuficiencia renal

La dosis diaria debe individualizarse según la función renal.

Para pacientes adultos, consulte la siguiente tabla y ajuste la dosis como se indica. Para usar esta tabla de dosificación, se necesita una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr) del paciente en ml / min. El CLcr en ml / min puede estimarse a partir de la determinación de creatinina sérica (mg / dl), para adultos y adolescentes con un peso de 50 kg o más, la siguiente fórmula:

Luego, CLcr se ajusta para el área de superficie corporal (BSA) de la siguiente manera:

Ajuste de dosis para pacientes adultos y adolescentes que pesen más de 50 kg con insuficiencia renal:

⁽¹⁾ Se recomienda una dosis de carga de 750 mg el primer día de tratamiento con levetiracetam.

⁽²⁾ Después de la diálisis, se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.

Para los niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse en función de la función renal, ya que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal.

El CLcr en ml / min / 1.73 m2 puede estimarse a partir de la determinación de creatinina sérica (mg / dl), para adolescentes y niños pequeños que usan la siguiente fórmula (fórmula Schwartz):

ks = 0.55 en niños a menos de 13 años y en mujeres adolescentes; ks = 0.7 en varones adolescentes

Ajuste de dosis para niños y adolescentes pacientes que pesen menos de 50 kg con insuficiencia renal:

⁽¹⁾ Se recomienda una dosis de carga de 15 mg / kg (0,15 ml / kg) el primer día de tratamiento con levetiracetam.

⁽²⁾ Después de la diálisis, se recomienda una dosis suplementaria de 5 a 10 mg / kg (0.05 a 0.10 ml / kg).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando el aclaramiento de creatinina es <60 ml / min / 1,73 m².

Población pediátrica

El médico debe recetar la forma farmacéutica, presentación y concentración más apropiadas según la edad, el peso y la dosis.

Monoterapia

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kredit en niños menores y adolescentes de 16 años como tratamiento de monoterapia.

No hay datos disponibles.

Terapia complementaria para niños de 4 a 11 años y adolescentes (de 12 a 17 años) que pesen menos de 50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 10 mg / kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis se puede aumentar hasta 30 mg / kg dos veces al día. Los cambios en la dosis no deben exceder los aumentos o disminuciones de 10 mg / kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe usar la dosis efectiva más baja.

La dosis en niños de 50 kg o más es la misma que en adultos.

Recomendaciones de dosis para niños y adolescentes:

⁽¹⁾ Los niños de 25 kg o menos deben comenzar preferiblemente el tratamiento con solución oral de Kredit 100 mg / ml.

⁽²⁾ Dosis en niños y adolescentes de 50 kg o más es la misma que en adultos.

Terapia complementaria para bebés y niños menores de 4 años

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kredit concentrado para solución para perfusión en lactantes y niños menores de 4 años.

Método de administración

El concentrado de Kredit es solo para uso intravenoso y la dosis recomendada debe diluirse en al menos 100 ml de un diluyente compatible y administrarse por vía intravenosa como una infusión intravenosa de 15 minutos.

Insuficiencia renal

La administración de Kredit a pacientes con insuficiencia renal puede requerir un ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda evaluar la función renal antes de seleccionar la dosis.

Lesión renal aguda

El uso de Kredit rara vez se ha asociado con una lesión renal aguda, con un tiempo de inicio que varía de unos pocos días a varios meses.

Recuentos de células sanguíneas

Se han descrito casos raros de disminución de los recuentos de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) en asociación con la administración de Kredit, generalmente al comienzo del tratamiento.)

Suicidio

Se han informado suicidios, intentos de suicidio, ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con agentes antiepilépticos (incluido Kredit). Un metaanálisis de ensayos aleatorios controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos ha mostrado un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.

Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos de depresión y / o ideación y comportamientos suicidas y se debe considerar un tratamiento apropiado. Se debe aconsejar a los pacientes (y cuidadores de pacientes) que busquen consejo médico en caso de que surjan signos de depresión y / o ideación o comportamiento suicida.

Población pediátrica

Los datos disponibles en niños no sugirieron impacto en el crecimiento y la pubertad. Sin embargo, los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, la inteligencia, el crecimiento, la función endocrina, la pubertad y el potencial de procreación en los niños siguen siendo desconocidos.

Excipientes

Kredit Beacon contiene 2.6 mmol (o 59.82 mg) de sodio por dosis única máxima [o 0.867 mmol (o 19.94 mg) por vial]. A tener en cuenta por los pacientes con una dieta controlada de sodio.

Insuficiencia renal

La administración de levetiracetam a pacientes con insuficiencia renal puede requerir un ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda evaluar la función renal antes de seleccionar la dosis.

Lesión renal aguda

El uso de levetiracetam se ha asociado muy raramente con daño renal agudo, con un tiempo de inicio que varía de unos pocos días a varios meses.

Recuentos de células sanguíneas

Se han descrito casos raros de disminución de los recuentos de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) en asociación con la administración de levetiracetam, generalmente al comienzo del tratamiento.).

Suicidio

Se han informado suicidios, intentos de suicidio, ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con agentes antiepilépticos (incluido levetiracetam. Un metaanálisis de ensayos aleatorios controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos ha mostrado un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.

Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos de depresión y / o ideación y comportamientos suicidas y se debe considerar un tratamiento apropiado. Se debe aconsejar a los pacientes (y cuidadores de pacientes) que busquen consejo médico en caso de que surjan signos de depresión y / o ideación o comportamiento suicida.

Población pediátrica

Los datos disponibles en niños no sugirieron impacto en el crecimiento y la pubertad. Sin embargo, los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, la inteligencia, el crecimiento, la función endocrina, la pubertad y el potencial de procreación en los niños siguen siendo desconocidos.

Excipientes

Este medicamento contiene 2,5 mmol (o 57 mg) de sodio por dosis única máxima (0,8 mmol (o 19 mg) por vial). A tener en cuenta por los pacientes con una dieta controlada de sodio.

Kredit tiene una influencia menor o moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a la posible sensibilidad individual diferente, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al comienzo del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Por lo tanto, se recomienda precaución en esos pacientes cuando realizan tareas calificadas p.ej conducir vehículos u operar maquinaria. Se aconseja a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que se establezca que su capacidad para realizar tales actividades no se ve afectada.

Levetiracetam tiene una influencia menor o moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a la posible sensibilidad individual diferente, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al comienzo del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Por lo tanto, se recomienda precaución en esos pacientes cuando realizan tareas calificadas p.ej conducir vehículos u operar maquinaria. Se aconseja a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que se establezca que su capacidad para realizar tales actividades no se ve afectada.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron nasofaringitis, somnolencia, dolor de cabeza, fatiga y mareos. El perfil de reacción adversa presentado a continuación se basa en el análisis de ensayos clínicos agrupados controlados con placebo con todas las indicaciones estudiadas, con un total de 3.416 pacientes tratados con Kredit. Estos datos se complementan con el uso de Kredit en los correspondientes estudios de extensión abiertos, así como con la experiencia posterior a la comercialización. El perfil de seguridad de Kredit es generalmente similar en todos los grupos de edad (pacientes adultos y pediátricos) y en todas las indicaciones de epilepsia aprobadas. Dado que hubo una exposición limitada para el uso intravenoso de Kredit y que las formulaciones orales e intravenosas son bioequivalentes, la información de seguridad de Kredit intravenosa dependerá del uso oral de Kredit.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas informadas en estudios clínicos (adultos, adolescentes, niños y bebés> 1 mes) y de la experiencia posterior a la comercialización se enumeran en la siguiente tabla por clasificación de órganos del sistema y por frecuencia. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad y su frecuencia se define de la siguiente manera: muy común (> 1/10); común (> 1/100 a <1/10); poco frecuentes (> 1 / 1,000 a <1/100); raro (> 1 / 10,000 a <1 /0).

* La prevalencia es significativamente mayor en pacientes japoneses en comparación con pacientes no japoneses.

Raramente se han observado casos de encefalopatía después de la administración de Kredit. Estos efectos indeseables generalmente ocurrieron al comienzo del tratamiento (pocos días a unos pocos meses) y fueron reversibles después de la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El riesgo de anorexia es mayor cuando Kredit se administra conjuntamente con topiramato.

En varios casos de alopecia, se observó recuperación cuando se suspendió Kredit.

La supresión de la médula ósea se identificó en algunos de los casos de pancitopenia.

Población pediátrica

En pacientes de 1 mes a menos de 4 años, un total de 190 pacientes han sido tratados con Kredit en estudios de extensión abiertos y controlados con placebo. Sesenta de estos pacientes fueron tratados con Kredit en estudios controlados con placebo. En pacientes de 4 a 16 años, un total de 645 pacientes han sido tratados con Kredit en estudios de extensión abiertos y controlados con placebo. 233 de estos pacientes fueron tratados con Kredit en estudios controlados con placebo. En ambos rangos de edad pediátrica, estos datos se complementan con la experiencia posterior a la comercialización del uso de Kredit.

Además, 101 bebés de menos de 12 meses han estado expuestos en un estudio de seguridad posterior a la autorización. No se identificaron nuevos problemas de seguridad para Kredit en bebés menores de 12 meses con epilepsia.

El perfil de reacción adversa de Kredit es generalmente similar en todos los grupos de edad y en las indicaciones de epilepsia aprobadas. Los resultados de seguridad en pacientes pediátricos en estudios clínicos controlados con placebo fueron consistentes con el perfil de seguridad de Kredit en adultos, excepto para las reacciones adversas conductuales y psiquiátricas que fueron más comunes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, vómitos (muy común, 11,2%) agitación (común, 3.4%) cambios de humor (común, 2.1%) afectar la labilidad (común, 1.7%) agresión (común, 8.2%) comportamiento anormal (común, 5.6%) y letargo (común, 3.9%) se informaron con mayor frecuencia que en otros rangos de edad o en el perfil de seguridad general. En bebés y niños de 1 mes a menos de 4 años, la irritabilidad (muy común, 11.7%) y la coordinación anormal (común, 3.3%) se informaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil de seguridad general.

Un estudio de seguridad pediátrica doble ciego, controlado con placebo con un diseño de no inferioridad ha evaluado los efectos cognitivos y neuropsicológicos de Kredit en niños de 4 a 16 años de edad con convulsiones de inicio parcial. Se concluyó que Kredit no era diferente (no inferior) del placebo con respecto al cambio desde el inicio de la puntuación compuesta de Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen en la población por protocolo. Los resultados relacionados con el funcionamiento conductual y emocional indicaron un empeoramiento en los pacientes tratados con Kredit en el comportamiento agresivo medido de manera estandarizada y sistemática utilizando un instrumento validado (CBCL - Lista de verificación del comportamiento infantil de Achenbach). Sin embargo, los sujetos, que tomaron Kredit en el estudio de seguimiento abierto a largo plazo, no experimentaron un empeoramiento, en promedio, en su funcionamiento conductual y emocional; en particular, las medidas de comportamiento agresivo no fueron peores que las basales.

Informe de sospechas de reacciones adversas

La notificación de sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron nasofaringitis, somnolencia, dolor de cabeza, fatiga y mareos. El perfil de reacciones adversas presentado a continuación se basa en el análisis de ensayos clínicos agrupados controlados con placebo con todas las indicaciones estudiadas, con un total de 3.416 pacientes tratados con levetiracetam. Estos datos se complementan con el uso de levetiracetam en los estudios de extensión abiertos correspondientes, así como con la experiencia posterior a la comercialización. El perfil de seguridad de levetiracetam es generalmente similar en todos los grupos de edad (pacientes adultos y pediátricos) y en todas las indicaciones de epilepsia aprobadas. Dado que hubo una exposición limitada para el uso intravenoso de Kredit y que las formulaciones orales e intravenosas son bioequivalentes, la información de seguridad de Kredit intravenosa dependerá del uso oral de Kredit.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas informadas en estudios clínicos (adultos, adolescentes, niños y bebés> 1 mes) y de la experiencia posterior a la comercialización se enumeran en la siguiente tabla por clasificación de órganos del sistema y por frecuencia. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad y su frecuencia se define de la siguiente manera: muy común (> 1/10); común (> 1/100 a <1/10); poco frecuentes (> 1 / 1,000 a <1/100); raro (> 1 / 10,000 a <1 /0).

* La prevalencia es significativamente mayor en pacientes japoneses en comparación con pacientes no japoneses.

Raramente se han observado casos de encefalopatía después de la administración de levetiracetam. Estos efectos indeseables generalmente ocurrieron al comienzo del tratamiento (pocos días a unos pocos meses) y fueron reversibles después de la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El riesgo de anorexia es mayor cuando levetiracetam se administra conjuntamente con topiramato.

En varios casos de alopecia, se observó recuperación cuando se suspendió el levetiracetam.

La supresión de la médula ósea se identificó en algunos de los casos de pancitopenia.

Población pediátrica

En pacientes de 1 mes a menos de 4 años, un total de 190 pacientes han sido tratados con levetiracetam en estudios de extensión de etiqueta abierta y controlados con placebo. Sesenta de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en estudios controlados con placebo. En pacientes de 4 a 16 años, un total de 645 pacientes han sido tratados con levetiracetam en estudios de extensión con etiqueta abierta y controlados con placebo. 233 de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en estudios controlados con placebo. En ambos rangos de edad pediátrica, estos datos se complementan con la experiencia posterior a la comercialización del uso de levetiracetam.

Además, 101 bebés de menos de 12 meses han estado expuestos en un estudio de seguridad posterior a la autorización. No se identificaron nuevos problemas de seguridad para levetiracetam en bebés menores de 12 meses con epilepsia.

El perfil de reacción adversa del levetiracetam es generalmente similar en todos los grupos de edad y en todas las indicaciones de epilepsia aprobadas. Los resultados de seguridad en pacientes pediátricos en estudios clínicos controlados con placebo fueron consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos, excepto para las reacciones adversas conductuales y psiquiátricas que fueron más comunes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, vómitos (muy común, 11,2%) agitación (común, 3.4%) cambios de humor (común, 2.1%) afectar la labilidad (común, 1.7%) agresión (común, 8.2%) comportamiento anormal (común, 5.6%) y letargo (común, 3.9%) se informaron con mayor frecuencia que en otros rangos de edad o en el perfil de seguridad general. En bebés y niños de 1 mes a menos de 4 años, la irritabilidad (muy común, 11.7%) y la coordinación anormal (común, 3.3%) se informaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil de seguridad general.

Un estudio de seguridad pediátrica doble ciego, controlado con placebo con un diseño de no inferioridad ha evaluado los efectos cognitivos y neuropsicológicos del levetiracetam en niños de 4 a 16 años de edad con convulsiones de inicio parcial. Se concluyó que Kredit no era diferente (no inferior) del placebo con respecto al cambio desde el inicio de la puntuación compuesta de Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen en la población por protocolo. Los resultados relacionados con el funcionamiento conductual y emocional indicaron un empeoramiento en pacientes tratados con levetiracetam en el comportamiento agresivo medido de manera estandarizada y sistemática utilizando un instrumento validado (CBCL - Lista de verificación del comportamiento infantil de Achenbach). Sin embargo, los sujetos, que tomaron levetiracetam en el estudio de seguimiento abierto a largo plazo, no experimentaron un empeoramiento, en promedio, en su funcionamiento conductual y emocional; en particular, las medidas de comportamiento agresivo no fueron peores que las basales.

Informe de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de informes:

Reino Unido

Esquema de tarjeta amarilla

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlanda

Farmacovigilancia HPRA

Earlsfort Terrace

IRL - Dublín 2

Tel: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Sitio web: www.hpra.ie

correo electrónico: [email protected]

Síntomas

Se observó somnolencia, agitación, agresión, nivel deprimido de conciencia, depresión respiratoria y coma con sobredosis de Kredit.

Manejo de sobredosis

No existe un antídoto específico para Kredit. El tratamiento de una sobredosis será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficiencia de extracción del dializador es del 60% para Kredit y del 74% para el metabolito primario.

Síntomas

Se observó somnolencia, agitación, agresión, nivel deprimido de conciencia, depresión respiratoria y coma con sobredosis de Kredit.

Manejo de sobredosis

No existe un antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento de una sobredosis será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficiencia de extracción del dializador es del 60% para levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX14.

El principio activo, Kredit, es un derivado de pirrolidona (enantiómero S de Î ± -etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), químicamente no relacionado con las sustancias activas antiepilépticas existentes.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de Kredit aún no se ha aclarado por completo. In vitro y in vivo Los experimentos sugieren que Kredit no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.

In vitro Los estudios muestran que Kredit afecta a Ca intraneuronal²⁺ niveles por inhibición parcial de N-tipo Ca²⁺ corrientes y reduciendo el lanzamiento de Ca²⁺ de tiendas intraneuronales. Además, revierte parcialmente las reducciones en las corrientes activadas por GABA y glicina inducidas por zinc y β-carbolinas. Además, se ha mostrado a Kredit in vitro estudios para unirse a un sitio específico en tejido cerebral de roedores. Este sitio de unión es la proteína de vesícula sináptica 2A, que se cree que está involucrada en la fusión de vesículas y la exocitosis del neurotransmisor. El crédito y los análogos relacionados muestran un orden de afinidad de rango para unirse a la proteína vesícula sináptica 2A que se correlaciona con la potencia de su protección anti-convulsiones en el modelo audiógeno de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre Kredit y la proteína de vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del medicamento.

Efectos farmacodinámicos

Kredit induce la protección contra las convulsiones en una amplia gama de modelos animales de convulsiones generalizadas parciales y primarias sin tener un efecto pro convulsivo. El metabolito primario es inactivo.

En el hombre, una actividad en condiciones de epilepsia parcial y generalizada (descarga epilptiforme / respuesta fotoparoxismal) ha confirmado el perfil farmacológico de amplio espectro de Kredit.

Eficacia clínica y seguridad

Terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de los 4 años con epilepsia:

En adultos, la eficacia de Kredit se ha demostrado en 3 estudios doble ciego controlados con placebo a 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg / día, administrados en 2 dosis divididas, con una duración del tratamiento de hasta 18 semanas. En un análisis agrupado, el porcentaje de pacientes que lograron una reducción del 50% o más desde el inicio en la frecuencia de ataques de inicio parcial por semana a dosis estables (12/14 semanas) fue del 27,7%, 31,6% y 41,3% para pacientes con 1000, 2000 o 3000 mg de Kredit respectivamente y del 12,6% para pacientes con placebo.

Población pediátrica

En pacientes pediátricos (de 4 a 16 años de edad), la eficacia de Kredit se estableció en un estudio doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 198 pacientes y tuvo una duración de tratamiento de 14 semanas. En este estudio, los pacientes recibieron Kredit como una dosis fija de 60 mg / kg / día (con dosificación dos veces al día).

El 44,6% de los pacientes tratados con Kredit y el 19,6% de los pacientes con placebo tuvieron una reducción del 50% o más desde el inicio en la frecuencia de ataques de inicio parcial por semana. Con el tratamiento continuo a largo plazo, el 11.4% de los pacientes estuvieron libres de convulsiones durante al menos 6 meses y el 7.2% estuvieron libres de convulsiones durante al menos 1 año.

35 lactantes de menos de 1 año con convulsiones de inicio parcial han sido expuestos en estudios clínicos con control de placebo, de los cuales solo 13 tenían <6 meses de edad.

Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes a partir de los 16 años de edad con epilepsia recién diagnosticada.

La eficacia de Kredit como monoterapia se estableció en una comparación de no inferioridad de grupo paralelo doble ciego con la liberación controlada de carbamazepina (RC) en 576 pacientes de 16 años de edad o mayores con epilepsia recién o recientemente diagnosticada. Los pacientes tuvieron que presentar ataques parciales no provocados o solo con convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Los pacientes fueron asignados al azar a carbamazepina CR 400 - 1200 mg / día o Kredit 1000 - 3000 mg / día, la duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas dependiendo de la respuesta.

Se logró la libertad de ataques de seis meses en el 73.0% de los pacientes tratados con Kredit y el 72.8% de los pacientes tratados con carbamazepina-CR; la diferencia absoluta ajustada entre tratamientos fue del 0.2% (IC del 95%: -7.8 8.2). Más de la mitad de los sujetos permanecieron libres de ataques durante 12 meses (56.6% y 58.5% de los sujetos en Kredit y en carbamazepina CR respectivamente).

En un estudio que refleja la práctica clínica, la medicación antiepiléptica concomitante podría retirarse en un número limitado de pacientes que respondieron a la terapia complementaria de Kredit (36 pacientes adultos de 69).

Terapia adyuvante en el tratamiento de las convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil.

La eficacia de Kredit se estableció en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 16 semanas de duración, en pacientes de 12 años de edad y mayores que sufren de epilepsia generalizada idiopática con convulsiones mioclónicas en diferentes síndromes. La mayoría de los pacientes presentaron epilepsia mioclónica juvenil.

En este estudio, Kredit, la dosis fue de 3000 mg / día en 2 dosis divididas.

El 58,3% de los pacientes tratados con Kredit y el 23,3% de los pacientes con placebo tuvieron al menos una reducción del 50% en los días de convulsiones mioclónicas por semana. Con el tratamiento continuo a largo plazo, el 28,6% de los pacientes estuvieron libres de convulsiones mioclónicas durante al menos 6 meses y el 21,0% estuvo libre de convulsiones mioclónicas durante al menos 1 año.

Terapia adyuvante en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

La eficacia del crédito se estableció en una doble ciego de 24 semanas, estudio controlado con placebo que incluyó adultos, adolescentes y un número limitado de niños que sufren de epilepsia generalizada idiopática con tónico-clónico generalizado primario (PGTC) convulsiones en diferentes síndromes (epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia por ausencia juvenil, epilepsia por ausencia infantil, o epilepsia con ataques de Grand Mal al despertar). En este estudio, la dosis de Kredit fue de 3000 mg / día para adultos y adolescentes o 60 mg / kg / día para niños, administrada en 2 dosis divididas.

El 72,2% de los pacientes tratados con Kredit y el 45,2% de los pacientes con placebo tuvieron una disminución del 50% o más en la frecuencia de las crisis de PGTC por semana. Con el tratamiento continuo a largo plazo, el 47.4% de los pacientes estuvieron libres de convulsiones tónico-clónicas durante al menos 6 meses y el 31.5% estuvieron libres de convulsiones tónico-clónicas durante al menos 1 año.

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX14.

El principio activo, el levetiracetam, es un derivado de pirrolidona (enantiómero S de Î ± -etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), químicamente no relacionado con las sustancias activas antiepilépticas existentes.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción del levetiracetam aún no se ha aclarado por completo. In vitro y in vivo Los experimentos sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.

In vitro Los estudios muestran que el levetiracetam afecta el Ca intraneuronal²⁺ niveles por inhibición parcial de N-tipo Ca²⁺ corrientes y reduciendo el lanzamiento de Ca²⁺ de tiendas intraneuronales. Además, revierte parcialmente las reducciones en las corrientes activadas por GABA y glicina inducidas por zinc y β-carbolinas. Además, se ha mostrado levetiracetam en in vitro estudios para unirse a un sitio específico en tejido cerebral de roedores. Este sitio de unión es la proteína de vesícula sináptica 2A, que se cree que está involucrada en la fusión de vesículas y la exocitosis del neurotransmisor. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un orden de afinidad de rango para unirse a la proteína de vesícula sináptica 2A que se correlaciona con la potencia de su protección anti-convulsiones en el modelo audiógeno de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del medicamento.

Efectos farmacodinámicos

Levetiracetam induce protección contra ataques en una amplia gama de modelos animales de convulsiones generalizadas parciales y primarias sin tener un efecto proconvulsivo. El metabolito primario es inactivo.

En el hombre, una actividad en condiciones de epilepsia parcial y generalizada (descarga epilptiforme / respuesta fotoparoxismal) ha confirmado el perfil farmacológico de amplio espectro del levetiracetam.

Eficacia clínica y seguridad

Terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de los 4 años con epilepsia.

En adultos, la eficacia de levetiracetam se ha demostrado en 3 estudios doble ciego controlados con placebo a 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg / día, administrados en 2 dosis divididas, con una duración del tratamiento de hasta 18 semanas. En un análisis agrupado, el porcentaje de pacientes que lograron una reducción del 50% o más desde el inicio en la frecuencia de ataques de inicio parcial por semana a dosis estables (12/14 semanas) fue del 27,7%, 31,6% y 41,3% para pacientes con 1000, 2000 o 3000 mg de levetiracetam respectivamente y del 12,6% para pacientes con placebo.

Población pediátrica

En pacientes pediátricos (de 4 a 16 años de edad), la eficacia de levetiracetam se estableció en un estudio doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 198 pacientes y tuvo una duración de tratamiento de 14 semanas. En este estudio, los pacientes recibieron levetiracetam como una dosis fija de 60 mg / kg / día (con dosificación dos veces al día).

El 44,6% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 19,6% de los pacientes con placebo tuvieron una reducción del 50% o más desde el inicio en la frecuencia de ataques de inicio parcial por semana. Con el tratamiento continuo a largo plazo, el 11.4% de los pacientes estuvieron libres de convulsiones durante al menos 6 meses y el 7.2% estuvieron libres de convulsiones durante al menos 1 año.

35 lactantes de menos de 1 año con convulsiones de inicio parcial han sido expuestos en estudios clínicos con control de placebo, de los cuales solo 13 tenían <6 meses de edad.

Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes a partir de los 16 años de edad con epilepsia recién diagnosticada.

La eficacia de levetiracetam como monoterapia se estableció en una comparación de no inferioridad de grupo paralelo doble ciego con la liberación controlada de carbamazepina (RC) en 576 pacientes de 16 años de edad o mayores con epilepsia recién o recientemente diagnosticada. Los pacientes tuvieron que presentar ataques parciales no provocados o solo con convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Los pacientes fueron asignados al azar a carbamazepina CR 400 - 1200 mg / día o levetiracetam 1000 - 3000 mg / día, la duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas dependiendo de la respuesta.

Se logró la libertad de ataques de seis meses en el 73.0% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 72.8% de los pacientes tratados con carbamazepina-CR; la diferencia absoluta ajustada entre tratamientos fue del 0.2% (IC del 95%: -7.8 8.2). Más de la mitad de los sujetos permanecieron libres de ataques durante 12 meses (56.6% y 58.5% de los sujetos con levetiracetam y con carbamazepina CR respectivamente).

En un estudio que refleja la práctica clínica, el medicamento antiepiléptico concomitante podría retirarse en un número limitado de pacientes que respondieron a la terapia complementaria con levetiracetam (36 pacientes adultos de 69).

Terapia adyuvante en el tratamiento de las convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil.

La eficacia de levetiracetam se estableció en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 16 semanas de duración, en pacientes de 12 años de edad y mayores que sufren de epilepsia generalizada idiopática con convulsiones mioclónicas en diferentes síndromes. La mayoría de los pacientes presentaron epilepsia mioclónica juvenil.

En este estudio, levetiracetam, la dosis fue de 3000 mg / día en 2 dosis divididas.

El 58,3% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 23,3% de los pacientes con placebo tuvieron al menos una reducción del 50% en los días de convulsiones mioclónicas por semana. Con el tratamiento continuo a largo plazo, el 28,6% de los pacientes estuvieron libres de convulsiones mioclónicas durante al menos 6 meses y el 21,0% estuvo libre de convulsiones mioclónicas durante al menos 1 año.

Terapia adyuvante en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

La eficacia de levetiracetam se estableció en una doble ciego de 24 semanas, estudio controlado con placebo que incluyó adultos, adolescentes y un número limitado de niños que sufren de epilepsia generalizada idiopática con tónico-clónico generalizado primario (PGTC) convulsiones en diferentes síndromes (epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia por ausencia juvenil, epilepsia por ausencia infantil, o epilepsia con ataques de Grand Mal al despertar). En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3000 mg / día para adultos y adolescentes o 60 mg / kg / día para niños, administrada en 2 dosis divididas.

El 72,2% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 45,2% de los pacientes con placebo tuvieron una disminución del 50% o más en la frecuencia de las crisis de PGTC por semana. Con el tratamiento continuo a largo plazo, el 47.4% de los pacientes estuvieron libres de convulsiones tónico-clónicas durante al menos 6 meses y el 31.5% estuvieron libres de convulsiones tónico-clónicas durante al menos 1 año.

El perfil farmacocinético se ha caracterizado después de la administración oral. Una dosis única de 1500 mg de Kredit diluido en 100 ml de un diluyente compatible e infundido por vía intravenosa durante 15 minutos es bioequivalente a 1500 mg de ingesta oral de Kredit, administrada en tres tabletas de 500 mg.

Se evaluó la administración intravenosa de dosis de hasta 4000 mg diluidas en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% infundido durante 15 minutos y dosis de hasta 2500 mg diluidas en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% infundido durante 5 minutos. Los perfiles farmacocinéticos y de seguridad no identificaron ningún problema de seguridad.

Kredit es un compuesto altamente soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal con baja variabilidad intra e inter-sujeto. No hay modificación de la autorización después de la administración repetida. El perfil farmacocinético independiente del tiempo de Kredit también se confirmó después de una infusión intravenosa de 1500 mg durante 4 días con dosificación dos veces al día.

No hay evidencia de ninguna variabilidad relevante de género, raza o circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Adultos y adolescentes

Distribución

Concentración plasmática máxima (C_max) observado en 17 sujetos después de una dosis intravenosa única de 1500 mg infundidos durante 15 minutos fue de 51 ± 19 Î1⁄4g / ml (promedio aritmético ± desviación estándar).

No hay datos de distribución de tejidos disponibles en humanos.

Ni Kredit ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (<10%). El volumen de distribución de Kredit es de aproximadamente 0.5 a 0.7 l / kg, un valor cercano al volumen total de agua corporal.

Biotransformación

El crédito no se metaboliza ampliamente en humanos. La vía metabólica principal (24% de la dosis) es una hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario, ucb L057, no está respaldada por el citocromo P del hígado₄₅₀ isoformas. La hidrólisis del grupo acetamida fue medible en una gran cantidad de tejidos, incluidas las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se identificaron dos metabolitos menores. Se obtuvo uno por hidroxilación del anillo de pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro por apertura del anillo de pirrolidona (0.9% de la dosis). Otros componentes no identificados representaron solo el 0.6% de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para Kredit o su metabolito primario.

In vitro, Se ha demostrado que el crédito y su metabolito primario no inhiben las principales isoformas del citocromo P450 del hígado humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), glucuronil transferasa (UGT1A1 Y UGT1A6) y actividades de epóxido hidroxilasa. Además, Kredit no afecta el in vitro glucuronidación de ácido valproico.

En los hepatocitos humanos en cultivo, Kredit tuvo poco o ningún efecto sobre CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Kredit causó una inducción leve de CYP2B6 y CYP3A4. Los in vitro datos y in vivo Los datos de interacción sobre anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera una inducción enzimática significativa in vivo Por lo tanto, la interacción de Kredit con otras sustancias, o. viceversa es improbable.

Eliminación

La vida media plasmática en adultos fue de 7 ± 1 horas y no varió ni con la dosis, la vía de administración ni la administración repetida. El aclaramiento corporal total medio fue de 0,96 ml / min / kg.

La ruta principal de excreción fue a través de la orina, lo que representa un 95% de la dosis (aproximadamente el 93% de la dosis se excretó dentro de las 48 horas). Excreción vía las heces representaron solo el 0.3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulada de Kredit y su metabolito primario representaron el 66% y el 24% de la dosis, respectivamente, durante las primeras 48 horas.

El aclaramiento renal de Kredit y ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml / min / kg, lo que indica que Kredit se excreta por filtración glomerular con reabsorción tubular posterior y que el metabolito primario también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de kredit está correlacionada con el aclaramiento de creatinina.

Ancianos

En los ancianos, la vida media aumenta en aproximadamente un 40% (10 a 11 horas). Esto está relacionado con la disminución de la función renal en esta población.

Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal aparente de Kredit y de su metabolito primario está correlacionado con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de Kredit, en función del aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.

En sujetos adultos con enfermedad renal en etapa terminal anúrica, la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 horas durante los períodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

La eliminación fraccionaria de Kredit fue del 51% durante una sesión de diálisis típica de 4 horas.

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada, no hubo modificación relevante del aclaramiento de Kredit. En la mayoría de los sujetos con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de Kredit se redujo en más del 50% debido a una insuficiencia renal concomitante.

Población pediátrica

Niños (de 4 a 12 años)

La farmacocinética en pacientes pediátricos no se ha investigado después de la administración intravenosa. Sin embargo, según las características farmacocinéticas de Kredit, la farmacocinética en adultos después de la administración intravenosa y la farmacocinética en niños después de la administración oral, se espera que la exposición (AUC) de Kredit sea similar en pacientes pediátricos de 4 a 12 años después de la administración intravenosa y oral. administración.

Después de la administración de la dosis oral única (20 mg / kg) a niños epilépticos (6 a 12 años), la vida media de Kredit fue de 6.0 horas. El aclaramiento ajustado del peso corporal aparente fue aproximadamente un 30% mayor que en los adultos epilépticos.

Después de la administración repetida de la dosis oral (20 a 60 mg / kg / día) a niños epilépticos (4 a 12 años), Kredit se absorbió rápidamente. Se observó concentración plasmática máxima de 0.5 a 1.0 horas después de la dosificación. Se observaron aumentos lineales y proporcionales a la dosis para las concentraciones plasmáticas máximas y el área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. El aclaramiento corporal aparente fue de 1,1 ml / min / kg.

El perfil farmacocinético se ha caracterizado después de la administración oral. Una dosis única de 1500 mg de levetiracetam diluido en 100 ml de un diluyente compatible e infundido por vía intravenosa durante 15 minutos es bioequivalente a 1500 mg de levetiracetam en la ingesta oral, administrada en tres tabletas de 500 mg.

Se evaluó la administración intravenosa de dosis de hasta 4000 mg diluidas en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% infundido durante 15 minutos y dosis de hasta 2500 mg diluidas en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% infundido durante 5 minutos. Los perfiles farmacocinéticos y de seguridad no identificaron ningún problema de seguridad.

Levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal con baja variabilidad intra e inter-sujeto. No hay modificación de la autorización después de la administración repetida. El perfil farmacocinético independiente del tiempo de levetiracetam también se confirmó después de una infusión intravenosa de 1500 mg durante 4 días con dosificación dos veces al día.

No hay evidencia de ninguna variabilidad relevante de género, raza o circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Adultos y adolescentes

Distribución

La concentración plasmática máxima (Cmáx) observada en 17 sujetos después de una dosis intravenosa única de 1500 mg infundidos durante 15 minutos fue de 51 ± 19 µg / ml (promedio aritmético ± desviación estándar).

No hay datos de distribución de tejidos disponibles en humanos.

Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (<10%).

El volumen de distribución de levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 l / kg, un valor cercano al volumen total de agua corporal.

Biotransformación

El levetiracetam no se metaboliza ampliamente en humanos. La vía metabólica principal (24% de la dosis) es una hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario, ucb L057, no está respaldada por el citocromo P del hígado₄₅₀ isoformas. La hidrólisis del grupo acetamida fue medible en una gran cantidad de tejidos, incluidas las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se identificaron dos metabolitos menores. Se obtuvo uno por hidroxilación del anillo de pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro por apertura del anillo de pirrolidona (0.9% de la dosis).

Otros componentes no identificados representaron solo el 0.6% de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para levetiracetam o su metabolito primario.

In vitro, se ha demostrado que levetiracetam y su metabolito primario no inhiben el citocromo P del hígado humano principal₄₅₀ isoformas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y actividades de epóxido hidroxilasa. Además, el levetiracetam no afecta el in vitro glucuronidación de ácido valproico.

En los hepatocitos humanos en cultivo, el levetiracetam tuvo poco o ningún efecto sobre CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam causó una inducción leve de CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro y in vivo Los datos de interacción sobre anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera una inducción enzimática significativa in vivo Por lo tanto, la interacción de Kredit con otras sustancias, o. viceversa es improbable.

Eliminación

La vida media plasmática en adultos fue de 7 ± 1 horas y no varió ni con la dosis, la vía de administración ni la administración repetida. El aclaramiento corporal total medio fue de 0,96 ml / min / kg.

La ruta principal de excreción fue a través de la orina, lo que representa un 95% de la dosis (aproximadamente el 93% de la dosis se excretó dentro de las 48 horas). Excreción vía las heces representaron solo el 0.3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulada de levetiracetam y su metabolito primario representaron el 66% y el 24% de la dosis, respectivamente, durante las primeras 48 horas.

El aclaramiento renal de levetiracetam y ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml / min / kg, lo que indica que levetiracetam se excreta por filtración glomerular con reabsorción tubular posterior y que el metabolito primario también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam está correlacionada con el aclaramiento de creatinina.

Ancianos

En los ancianos, la vida media aumenta en aproximadamente un 40% (10 a 11 horas). Esto está relacionado con la disminución de la función renal en esta población.

Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal aparente tanto de levetiracetam como de su metabolito primario está correlacionado con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de Kredit, en función del aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.

En sujetos adultos con enfermedad renal en etapa terminal anúrica, la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 horas durante los períodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

La eliminación fraccionaria de levetiracetam fue del 51% durante una sesión de diálisis típica de 4 horas.

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada, no hubo modificación relevante del aclaramiento de levetiracetam. En la mayoría de los sujetos con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de levetiracetam se redujo en más del 50% debido a una insuficiencia renal concomitante.

Población pediátrica

Niños (de 4 a 12 años)

La farmacocinética en pacientes pediátricos no se ha investigado después de la administración intravenosa. Sin embargo, según las características farmacocinéticas de levetiracetam, la farmacocinética en adultos después de la administración intravenosa y la farmacocinética en niños después de la administración oral, se espera que la exposición (AUC) de levetiracetam sea similar en pacientes pediátricos de 4 a 12 años después de la administración intravenosa y oral. administración.

Después de la administración de dosis oral única (20 mg / kg) a niños epilépticos (6 a 12 años), la vida media de levetiracetam fue de 6.0 horas. El aclaramiento ajustado del peso corporal aparente fue aproximadamente un 30% mayor que en los adultos epilépticos.

Después de la administración repetida de la dosis oral (20 a 60 mg / kg / día) a niños epilépticos (4 a 12 años), el levetiracetam se absorbió rápidamente. Se observó concentración plasmática máxima de 0.5 a 1.0 horas después de la dosificación. Se observaron aumentos lineales y proporcionales a la dosis para las concentraciones plasmáticas máximas y el área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. El aclaramiento corporal aparente fue de 1,1 ml / min / kg.

Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Los efectos adversos no observados en los estudios clínicos, pero observados en la rata y, en menor medida, en el ratón a niveles de exposición similares a los niveles de exposición humana y con posible relevancia para el uso clínico fueron los cambios hepáticos, indicando una respuesta adaptativa como aumento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa y aumento de enzimas hepáticas en plasma.

No se observaron reacciones adversas sobre la fertilidad masculina o femenina o el rendimiento de reproducción en ratas a dosis de hasta 1800 mg / kg / día (x 6 MRHD en mg / m2 o exposición) en padres y generación de F1.

Se realizaron dos estudios de desarrollo embriofetal (EFD) en ratas a 400, 1200 y 3600 mg / kg / día. A 3600 mg / kg / día, en solo uno de los 2 estudios de EFD, hubo una ligera disminución en el peso fetal asociado con un aumento marginal en las variaciones esqueléticas / anomalías menores. No hubo efecto sobre la embriomortalidad y no hubo una mayor incidencia de malformaciones. El NOAEL (Nivel de efecto adverso no observado) fue de 3600 mg / kg / día para ratas hembras embarazadas (x 12 MRHD en mg / m2) y 1200 mg / kg / día para fetos.

Se realizaron cuatro estudios de desarrollo embriofetal en conejos que cubren dosis de 200, 600, 800, 1200 y 1800 mg / kg / día. El nivel de dosis de 1800 mg / kg / día indujo una marcada toxicidad materna y una disminución en el peso fetal asociada con una mayor incidencia de fetos con anomalías cardiovasculares / esqueléticas. El NOAEL fue <200 mg / kg / día para las madres y 200 mg / kg / día para los fetos (igual al MRHD en mg / m2).

Se realizó un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas con dosis de Kredit de 70, 350 y 1800 mg / kg / día. El NOAEL fue> 1800 mg / kg / día para las hembras F0, y para la supervivencia, el crecimiento y el desarrollo de la descendencia F1 hasta el destete (x 6 MRHD en mg / m2).

Los estudios en animales neonatales y juveniles en ratas y perros demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los puntos finales estándar de desarrollo o maduración a dosis de hasta 1800 mg / kg / día (x 6-17 MRHD en mg / m2).

Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Los efectos adversos no observados en los estudios clínicos, pero observados en la rata y, en menor medida, en el ratón a niveles de exposición similares a los niveles de exposición humana y con posible relevancia para el uso clínico fueron los cambios hepáticos, indicando una respuesta adaptativa como aumento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa y aumento de enzimas hepáticas en plasma.

No se observaron reacciones adversas sobre la fertilidad masculina o femenina o el rendimiento de reproducción en ratas a dosis de hasta 1800 mg / kg / día (x 6 MRHD en mg / m2 o exposición) en padres y generación de F1.

Se realizaron dos estudios de desarrollo embriofetal (EFD) en ratas a 400, 1200 y 3600 mg / kg / día. A 3600 mg / kg / día, en solo uno de los 2 estudios de EFD, hubo una ligera disminución en el peso fetal asociado con un aumento marginal en las variaciones esqueléticas / anomalías menores. No hubo efecto sobre la embriomortalidad y no hubo una mayor incidencia de malformaciones. El NOAEL (Nivel de efecto adverso no observado) fue de 3600 mg / kg / día para ratas hembras embarazadas (x 12 MRHD en mg / m2) y 1200 mg / kg / día para fetos.

Se realizaron cuatro estudios de desarrollo embriofetal en conejos que cubren dosis de 200, 600, 800, 1200 y 1800 mg / kg / día. El nivel de dosis de 1800 mg / kg / día indujo una marcada toxicidad materna y una disminución en el peso fetal asociada con una mayor incidencia de fetos con anomalías cardiovasculares / esqueléticas. El NOAEL fue <200 mg / kg / día para las madres y 200 mg / kg / día para los fetos (igual al MRHD en mg / m2).

Se realizó un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas con dosis de levetiracetam de 70, 350 y 1800 mg / kg / día. El NOAEL fue> 1800 mg / kg / día para las hembras F0, y para la supervivencia, el crecimiento y el desarrollo de la descendencia F1 hasta el destete.(x 6 el MRHD en mg / m2).

Los estudios en animales neonatales y juveniles en ratas y perros demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los puntos finales estándar de desarrollo o maduración a dosis de hasta 1800 mg / kg / día (x 6-17 MRHD en mg / m2)

Consulte la Tabla 1 para ver la preparación y administración recomendadas de Kredit Beacon concentrado para solución para perfusión para lograr una dosis diaria total de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg en dos dosis divididas.

Tabla 1. Preparación y administración de concentrado de Kredit Beacon para solución para perfusión.

Este medicamento es de un solo uso, cualquier solución no utilizada debe desecharse.

Se encontró que el concentrado de Kredit Beacon para solución para perfusión era físicamente compatible y químicamente estable durante al menos 24 horas cuando se mezclaba con los siguientes diluyentes y se almacenaba en bolsas de PVC a temperatura ambiente controlada de 15-25 ° C

Diluyentes :

- Solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%) - Solución inyectable de Ringer lactato

- Dextrosa 50 mg / ml (5%) solución inyectable

No se debe usar medicamento con partículas o decoloración.

Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Consulte la Tabla 1 para ver la preparación y administración recomendadas de concentrado de Kredit para solución para perfusión para lograr una dosis diaria total de 500 mg, 1,000 mg, 2,000 mg o 3,000 mg en dos dosis divididas.

Tabla 1. Preparación y administración de concentrado Kredit para solución para perfusión

Este medicamento es de un solo uso, cualquier solución no utilizada debe desecharse.

Se encontró que el concentrado de Kredit para solución para perfusión era físicamente compatible y químicamente estable durante al menos 24 horas cuando se mezclaba con los siguientes diluyentes y se almacenaba en bolsas de PVC a temperatura ambiente controlada de 15-25 ° C

Diluyentes :

- Solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%)

- Solución inyectable de Ringer lactato

- Dextrosa 50 mg / ml (5%) solución inyectable

No se debe usar medicamento con partículas o decoloración.

Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.